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FARMACOGENÉTICA EN
LA PRÁCTICA CLÍNICA
Miguel Ángel Calleja Hernández UGC intercentros interniveles Farmacia Granada
Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada
Vicepresidente SEFH
INTRODUCCIÓN
CARTERA DE SERVICIOS – GRUPO PK/GEN
PUENTES ONCOLOGÍA-FARMACIA
EXPERIENCIA HUVN
HERRAMIENTAS
EFICIENCIA DE FARMACOGENÉTICA
Farmacogenómica
Estudio de las variaciones en las
características del ADN y del ARN en
relación a la respuesta a fármacos
Farmacogenética
Estudio de las variaciones en la
secuencia del ADN en relación a la
respuesta a fármacos
Respuesta a Fármacos
Absorción Disposición Efecto
Farmacocinética
Farmacodinámica
Efectividad del
fármaco
Efectos adversos
Conceptos
Importancia de la Farmacogenética
Seguridad
Estados Unidos:
2.2·106 hospitalizaciones por EA
Equivalencia en ESPAÑA:
300000 hospitalizaciones
12000 muertes
ENEAS 2005: 37.4% EA por
fármacos
Rev Adm Sanit. 2008;6(4):601-12
RA a medicamentos
4 billones $/ año (5% de las admisiones H.)
4ª causa de muerte (100.000 muertes/ año)
El estudio farmacogenético permite reducir
las RA en un 10-25% y se estima que llegue al
15-40% adicional
Existe información farmacogenética de aproximadamente el 25% de los fármacos utilizados (PharmGKB DATABASE)
Importancia de la Farmacogenética
Seguridad
Estados Unidos:
2.2·106 hospitalizaciones por EA
Equivalencia en ESPAÑA:
300000 hospitalizaciones
12000 muertes
ENEAS 2005: 37.4% EA por
fármacos
Efectividad
OMS: 1/3 de los tratamientos no
alcanza del objetivo terapéutico.
Rev Adm Sanit. 2008;6(4):601-12
RA a medicamentos
4 billones $/ año (5% de las admisiones H.)
4ª causa de muerte (100.000 muertes/ año)
El estudio farmacogenético permite reducir
las RA en un 10-25% y se estima que llegue al
15-40% adicional
Existe información farmacogenética de aproximadamente el 25% de los fármacos utilizados (PharmGKB DATABASE)
Biomarcadores Genómicos
Biomarcador Genómico
Característica medible en el ADN o ARN que es
indicador de:
• Procesos biológicos normales
• Procesos patológicos
• Respuesta a intervenciones terapéuticas o de
otro tipo
Biomarcadores Genómicos
Biomarcador Genómico
Característica medible en el ADN o ARN que es
indicador de:
• Procesos biológicos normales
• Procesos patológicos
• Respuesta a intervenciones terapéuticas o de
otro tipo
Medida de:
• Expresión de un gen
• Función de un gen
• Regulación de un gen
Biomarcadores Genómicos
Biomarcador Genómico
Característica medible en el ADN o ARN que es
indicador de:
• Procesos biológicos normales
• Procesos patológicos
• Respuesta a intervenciones terapéuticas o de
otro tipo
Medida de:
• Expresión de un gen
• Función de un gen
• Regulación de un gen
Características ADN
• SNPs
• Variabilidad en la repetición de pequeñas
secuencias
• Haplotipos
• Modificaciones del ADN (metilación)
• Deleciones e inserciones de nucleótido(s)
• Variaciones en el número de copias
• Reordenamientos citogenéticos
• Traslocaciones
• Duplicaciones
• Deleciones
• Inversiones
Biomarcadores Genómicos
Biomarcador Genómico
Característica medible en el ADN o ARN que es
indicador de:
• Procesos biológicos normales
• Procesos patológicos
• Respuesta a intervenciones terapéuticas o de
otro tipo
Medida de:
• Expresión de un gen
• Función de un gen
• Regulación de un gen
Características ADN
• SNPs
• Variabilidad en la repetición de pequeñas
secuencias
• Haplotipos
• Modificaciones del ADN (metilación)
• Deleciones e inserciones de nucleótido(s)
• Variaciones en el número de copias
• Reordenamientos citogenéticos
• Traslocaciones
• Duplicaciones
• Deleciones
• Inversiones
Características ARN
• Secuencia del ARN
• Niveles de expresión del
ARN
• Procesado del ARN
• Splicing
• Edición
• Niveles de microARN
Factores Genéticos determinantes de la Respuesta a Fármacos
Enzimas Metabolizadoras
Fase I
Cyt P450
CYP3A
CYP2D6
CYP1A2
CYP2C9
CYP2C19
Enzimas Metabolizadoras
Fase II
Glutation-S-transferasas
UDP-glucuroniltransferasas
Sulfotransferasas
Tiopurina metiltransferasas
N-acetil transferasas
Transportadores
Transportadores ABC
Transportadores de SLC
Receptores
Receptores dopaminérgicos: DRD3
EGFR
POTENCIAL CLÍNICO DE LA FARMACOGENÉTICA
TEST FG
Efiectividad
Terapia
Alternativa
TEST FG
Toxicidad
Terapia
Alternativa
Tratamiento
Fármaco
Biomarcadores en la respuesta a Fármacos
Clasificación de Biomarcadores Genómicos
Biomarcadores Predictivos
Informan de la respuesta a la terapia : seguridad, efectividad, respuesta metabolismo.
Biomarcadores Pronósticos
Indican pronóstico de la enfermedad.
Biomarcadores en la respuesta a Fármacos
Clasificación de Biomarcadores Genómicos
Biomarcadores Predictivos
Informan de la respuesta a la terapia : seguridad, efectividad, respuesta metabolismo.
Biomarcadores Pronósticos
Indican pronóstico de la enfermedad.
Selección de Biomarcadores Genómicos
Selección y evaluación
• Papel del marcador (predictivo/pronóstico)
• Relación del marcador con la enfermedad
• Mecanismo de acción del fármaco
Evaluación de múltiples biomarcadores
Contribución individual de cada biomarcador debe analizarse
independientemente y en combinación, ya que cada uno puede influir en la
respuesta a intervenciones independientes, o pueden existir interacciones entre
marcadores e intervenciones.
• CYP2C9, VKORC1 Y CYP4F2 – acenocumarol
• HER2 , receptores de hormonas – tratamiento hormonal en cáncer de mama
Biomarcadores en la respuesta a Fármacos
Utilidad de los Biomarcadores Genómicos
Para mejorar la definición de la enfermedad y/o su pronóstico
Identificación de pacientes con un subtipo especial de enfermedad o de grado
de severidad.
• Her-2 en cáncer de mama
• Cromosoma Filadelfia en leucemia mieloide crónica
Para excluir pacientes en riesgo de experimentar reacciones adversas severas
• HLA B*5701 y abacabir
• HLA-B*1502 y carbamazepina
• DPYD: 5-FU y capecitabina en carcinoma colorrectal
• UGT1A1: irinotecan en carcinoma colorrectal
Para predecir la respuesta al fármaco: selección de farmacoterapia
Identificación de pacientes con elevada probabilidad de experimentar beneficio
de un determinado fármaco y baja de experimentar efectos adversos.
• Sobreexpresión de Her-2 en cáncer de mama
• K-RAS: cetuximab en carcinoma colorrectal
• EGFR: erlotinib/gefitinib/afatinib en carcinoma de pulmón
• BRAF: vemurafenib en melanoma metastásico
• IL28B: peginterferón alfa en VHC
Para establecer la dosis del fármaco
• VKORC1 y CYP2C9 para warfarina y acenocumarol
ENTIDADES REGULADORAS
FDA
Reconoce la Farmacogenómica como una oportunidad de identificar
nuevos biomarcadores que determinen el proceso de desarrollo de
fármacos
• Food & Drug Administration. Innovation or stagnation: challenge and opportunity of
the critical path to new medical product.
• Food &Drug Administration. Guidance for Industry Pharmacogenomic Data
Submissions. EMA
Use of pharmacogenetic methodologies in the
pharmacokinetic evaluation of medicinal products.
EMA/CHMP/37646/2009
Adopted Guideline.
Reflection paper on co-development of
pharmacogenomic biomarkers and assays in the
context of drug development.
EMA/CHMP/641298/2008
Draft Guideline.
Reflection paper on methodological issues with
pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical
development and patient selection.
EMA/CHMP/446337/2011
Draft Guideline.
Key aspects for the use of pharmacogenomic
methodologies in the pharmacovigilance evaluation of
medicinal products.
EMA/CHMP/917570/2011
Concept Paper.
Biomarcadores y Regulación
EMA
Proceso Informal Regulador
Proceso para la Cualificación y
Validación de Biomarcadores.
Consejo Formal Regulador
Cooperación Internacional EMA-
FDA
VGDS-Evaluadores
Reuniones y Procesos de Validación y
Cualificación FDA-EMA Joint Voluntary Genomic Data
Submission
Biomarcadores y Regulación
EMA
Proceso Informal Regulador
Proceso para la Cualificación y
Validación de Biomarcadores.
Consejo Formal Regulador
Cooperación Internacional EMA-
FDA
VGDS-Evaluadores
Reuniones y Procesos de Validación y
Cualificación FDA-EMA Joint Voluntary Genomic Data
Submission FDA Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels
http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm0833
78.htm
ESTRATEGIAS DE ESTUDIO EN FARMACOGENÉTICA
Genes Candidatos
Selección de los genes de interés relacionados funcionalmente,
basándose en la Farmacología y Farmacocinética del Fármaco.
Ventajas: proporciona una asociación más significativa
biológicamente.
Inconvenientes: riesgo de obviar genes importantes.
Genome-Wide Associations Studies (GWAS)
Análisis del Genoma Completo (expresión y SNPs).
Ventajas: identifica nuevas asociaciones.
Inconvenientes: riesgo de falsos positivos. Es difícil analizar el
significado biológico.
Necesidad de Replicación en poblaciones independientes: sólo las
asociaciones farmacogenéticas documentadas en diferentes
poblaciones pueden trasladarse a la práctica clínica.
PharmGKB: NIVEL DE EVIDENCIA
Level 1A
Annotation for a variant-drug combination in a CPIC or medical society-endorsed PGx guideline, or implemented at a PGRN site or in another major
health system.
Level 1B
Annotation for a variant-drug combination where the preponderance of evidence shows an association. The association must be replicated in more than
one cohort with significant p-values, and preferably will have a strong effect size.
Level 2A
Annotation for a variant-drug combination that qualifies for level 2B where the variant is within a VIP (Very Important Pharmacogene) as defined by
PharmGKB. The variants in level 2A are in known pharmacogenes, so functional significance is more likely.
Level 2B
Annotation for a variant-drug combination with moderate evidence of an association. The association must be replicated but there may be some studies
that do not show statistical significance, and/or the effect size may be small.
Level 3
Annotation for a variant-drug combination based on a single significant (not yet replicated) or annotation for a variant-drug combination evaluated in
multiple studies but lacking clear evidence of an association.
Level 4
Annotation based on a case report, non-significant study or in vitro, molecular or functional assay evidence only.
FDA: Ficha Técnica
53 fármacos- FDA
Fármaco Enfermed
ad
Nivel de
Evidencia
Gen SNP Tipo Guías de
dosificación Efecto
Metotrexato
Leucemia Linfoma
1B MTHFR rs1801133 Toxicidad NO AA: mayor riesgo y una mayor severidad de la mucositis
Artritis Reumatoi
de 2B ATIC rs4673993 Efectividad NO Mayor respuesta: CC>CT>TT
Leucemia Linfoma
2B MTRR rs1801394 Toxicidad NO
AA (pediátricos):
- Menor riesgo de toxicidad
- disminución de la actividad
catalítica de TYMS en
linfoblastos
Gen/Polimorfismo rs Genotipo
MTHFR677 rs1801133 Genotipo TT/CT: mayor riesgo de efectos adversos.
MTHFR1298 rs1801131
• Genotipo CC: mayor riesgo de desarrollar efectos adversos comparado con
AC o AA. • Genotipo CC/AC: mayor probabilidad de desarrollar respuesta clínica.
RFC1-80 rs1051266 Genotipo GG/AG: menor mejoría de los síntomas.
ABCB1 C3435T rs1045642
• Genotipo CT: respuesta pobre, comparado con los pacientes con genotipo
CC. • Genotipo TT: mayor riesgo de desarrollar toxicidad.
Metotrexato
Fluorouracilo
Análogos FU
Capecitabina
CRC 1A
DPYD
rs67376798 Toxicidad
SÍ
AA/AT:
- deficiencia completa de DPYD
- disminución del aclaramiento
de fármacos 5-FU
- mayor riesgo y severidad de
toxicidad, en particular diarrea
Neoplasias 1A rs3918290 Toxicidad
CT/TT:
- deficiencia completa de DPYD
- riesgo de toxicidad grave o
mortal
Neoplasias 1A rs55886062 Toxicidad
AC/CC:
- deficiencia parcial/completa
DPYD
- mayor riesgo y severidad de
toxicidad
Neoplasias 2A rs2297595 Toxicidad NO CC/CT: mayor riesgo de toxicidad severa
CRC 2A MTHFR rs1801131 Efectividad NO TT: menor respuesta
TOXICIDAD SEVERA A CAPECITABINA Y FLUOROPIRIMIDINAS
Polimorfismo Genético Genotipo Efecto: Deficiencia de DPYD
rs3918290
IVS14 + 1G>A
DPYD*2A, DPYD*2
B
AA/AG
Los pacientes con este genotipo pueden
presentar riesgo grave o incluso mortal de
toxicidad a fármacos basados en
fluoropirimidinas cuando son tratados con
quimioterapia.
rs67376798 Asp949Val AA/AT Los pacientes con este genotipo pueden
presentar riesgo de toxicidad severa a
fármacos basados en fluoropirimidinas
cuando son tratados con quimioterapia.
rs55886062 DPYD*13 CC/AC
Polimorfismos Genéticos
DPYD
rs3918290
rs67376798
rs55886062
Nivel de Evidencia: 1A
DPYD: Toxicidad a Capecitabina y 5-FU
Fluorouracilo
Oxaliplatino CRC 2A GSTP1 rs1695 Efectividad
NO GG>AG>AA: mejor respuesta
Fluorouracilo
Cisplatino
Paclitaxel
Oxaliplatino
Ciclofosfamida
Neoplasias
2B TP53 rs1042522 Efectividad
Toxicidad
NO
CC:
- Menor riesgo de
toxicidad
- Mayor supervivencia
Irinotecan
Neoplasias
2A UGT1A1 rs8175347 Toxicidad SÍ
UGT1A1*28: 7 repeticiones TA
Mayor riesgo de neutropenia, diarrea o astenia
NSCLC 2B SEMA3C rs7778029 Toxicidad NO
CC/CT: aumento de la gravedad de la neutropenia
2B C8orf34 rs1517114 Toxicidad NO CC/CG: aumento de la gravedad de la diarrea
Cetuximab CRC 2B FCGR3A rs396991 Efectividad NO AA/AC: mejor respuesta 2B EGF rs4444903 Efectividad NO GG: mejor respuesta
Gemcitabina
Mesotelioma
Neoplasia
s Pancreátic
as
2B CDA rs2072671 Toxicidad NO
AC/CC:
- mayor riesgo de toxicidad
gastrointestinal
- mayor riesgo de neutropenia
Compuestos de Pt
Neoplasias
2B XRCC1 rs25487 Efectividad
Toxicidad NO
CC:
- Mayor supervivencia
- Mayor riesgo de
neutropenia grave
2B ERCC1 rs11615 Efectividad
Toxicidad NO
AA/AG:
- mayor riesgo de toxicidad
- menor supervivencia
Trastuzumab Carcinoma
Mama
2B FCGR2A rs1801274 Efectividad NO
AA:
- mejor respuesta
- mayor supervivencia libre
de progresión
2B FCGR3A rs396991 Efectividad NO
CC:
- mejor respuesta
- mayor supervivencia libre
de progresión
Tamoxifeno Carcinoma
Mama 2A CYP2D6 rs3892097
Efectividad
Toxicidad SÍ
TT:
- mayor riesgo de recidiva
- menor gravedad de los
sofocos
LABORATORIO DE FARMACOGENÉTICA, Servicio de Farmacia, Hospital
General Universitario Gregorio Marañón
Polimorfismos oncológicos analizados a nivel asistencial
ID Gen Polimorfismo Medicamento Efecto
rs3918290 DPYD *2A
Capecitabina
5-Fluorouracilo
Tegafur
Toxicidad
rs67376798 DPYD 2846A>T
Capecitabina
5-Fluorouracilo
Tegafur
Toxicidad
rs55886062 DPYD *13
Capecitabina
5-Fluorouracilo
Tegafur
Toxicidad
rs8175347 UGT1A1 *28 Irinotecan Toxicidad
rs1800462 TPMT 238 6-Mercaptopurina Toxicidad
rs1800460 TPMT 460 6-Mercaptopurina Toxicidad
rs1142345 TPMT 719 6-Mercaptopurina Toxicidad
APLICACIÓN DE LA
FARMACOGENÉTICA EN ESPAÑA
Javier Milara Payá: PharmD, PhD
Investigador Miguel Servet ;ISCIII
Servicio de Farmacia CHGUV
Grupo PkGen
¿ Quién realiza actualmente pruebas farmacogenéticas en el S.N.S ?
Existe una gran heterogeneidad en la aplicación de la Farmacogenética Clínica
¿ La FG es una realidad Hospitalaria en España ?
•S. Diagnóstico Genético
•S. Análisis Clínicos
•S. Anatomía Patológica
•Cada Servicio clínico los de su especialidad
•S. Farmacia Hospitalaria
•S. Microbiología
•S. Externos o Independientes
¿ Cúal es el posicionamiento actual del Farmacéutico
Hospitalario en la Farmacogenética Clínica ?
Evolución técnica
Atribuciones clásicas del Farmacéutico Hospitalario
Participación en la dosificación/
indicación basadas en informes
farmacogenéticos
HGU Reina Sofía
H. Santa María del Rosell
H. Reina Sofía
H.U. Virgen de las Nieves
HGU. Gregorio Marañón
F. Jimenez Diaz
HU Getafe
HCU Salamanca CHU de Vigo
CHU Santiago de Compostela
CHU A Coruña
F. Onkologikoa San Sebastián
H de Gorliz
CU de Navarra
F. de l’Espirit Sant
HU Joan XXIII
HC Alt Penedés
H de la Santa Creu i Sant Pau
H S Joan de Déu-Esplugues
HU Dr. Josep Trueta-Girona
CS Parc Taulí – Sabadell
HC de Barcelona
H Sant Pau i Santa Tecla
H. Clinic Barcelona
HU Nuestra Señora de Candelaria
H. La Fe
CHGU Valencia
H Dr. Peset
HG Alicante
HG. Castellon
H. Arnau de Vilanova
H. clínico
32 Centros Hospitalarios Nacionales Encuestados
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
HGU Reina Sofía
H. Santa María del Rosell
H. Reina Sofía
H.U. Virgen de las Nieves
HGU. Gregorio Marañón
F. Jimenez Diaz (S. genética)
HU Getafe
HCU Salamanca CHU de Vigo
CHU Santiago de Compostela
CHU A Coruña
F. Onkologikoa San Sebastián
H de Gorliz
CU de Navarra
F. de lÉspirit Sant
HU Joan XXIII
HC Alt Penedés
H de la Santa Creu i Sant Pau
H S Joan de Déu-Esplugues
HU Dr. Josep Trueta-Girona
CS Parc Taulí – Sabadell
HC de Barcelona
H Sant Pau i Santa Tecla
H. Clinic Barcelona
HU Nuestra Señora de Candelaria
H. La Fe
CHGU Valencia
H Dr. Peset
HG Alicante
HG. Castellón
H. Arnau de Vilanova
H. Clínico
SF que NO realizan FG asistencial o en investigación
SF que SI realizan FG asistencial o en investigación (o bien está proyectada en un futuro)
Total Servicios de Farmacia
participantes
n= 32
Encuestas contestadas
CON actividad FG
n= 17
Encuestas contestadas SIN
actividad FG
n= 15
Servicios de Farmacia con
actividad asistencial/
investigadora
n= 7
Servicios de Farmacia
con actividad
investigadora
n= 7
Servicios de Farmacia
con actividad futura
n= 3
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
7%10% 4%
4%
7%
3%21%
10%
7%
10%
14%3%
% Servicios de Farmacia
Abacavir = 2
Acenocumarol = 3
Antiretrovirales = 1
Antidepresivos/ antipsicóticos = 1
Azatioprina/ 6-MP = 2
Efavirenz/ nevirapina = 1
5-FU = 6
Irinotecan = 3
Metotrexato = 2
PegInt/ RBV = 3
Tacrolimus = 4
Tamoxifeno = 1
Tipo de Fármaco analizado en la actividad Asistencial
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Fármaco = nº de hospitales
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
AZATIOPRINA/ 6-MP
Eichelbaum et al., Annu. Rev. Med. 2006.57:119-137.
Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento
•TPMT*2, *3A, *3C: Disminución de dosis/ retirada de medicación
Number Frequency
Subjects Alleles *1 *3A *3C
Caucasican 271 542 0.958 0.037 0.006Mayo
Study Chinese 253 506 0.982 0 0.018
Caucasican 199 398 0.952 0.045 0.003AberdeenStudy* Chinese 192 384 0.977 0 0.023
*Collie-Dugid et al., Pharmacogenetics 9:37-42, 1999
SF. CHU. A Coruña
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
RT-PCR a tiempo real; MicroarraysSequenom
SF. HGU. Gregorio Marañón
SF. HUP. La Fe
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
5-Fluoracilo/ capecitabina
El riesgo de toxicidad se encuentra asociado a variaciones
en los genes DPYD y TYMS
DPYD = DPD (Dihydropyrimidine Dehydrogenase)
TYMS = TS (Thymidylate Synthase)
Estudio Pacientes
Grado de
toxicidad
global 3-4
DPYD y
grado de
toxicidad 3-4
DPYD y
toxicidad
riesgo relativo
Morel n = 487 9% 60% 7-fold
Schwab n = 683 16% 50% 3-fold
JCO. 2008;26(13): 2130-2137
Estudio Pacientes
Grado de
toxicidad
global 3-4
TYMS y
grado de
toxicidad 3-4
TYMS y
toxicidad
riesgo relativo
Meta
analysis n = 200 22% 52% 2.5 fold
Schwab n = 683 16% 22% 1.4 fold
85%
• Más de 40 variaciones diferentes en DPYD dan lugar a la deficiencia de DPD.
- Las más frecuentes son IVS14+1 G>A, D949V, y I560S
Mol Cancer Ther 2006. 5(11): 289-291.
• Variaciones en TYMS
– 2R/2R
– 2R/3R
– 3R/3R
– 4R
1 de cada 4 individuos presentan una variación que incrementa el riesgo de toxicidad relacionada con 5-FU
DPYD – 5%
TYMS – 15-20%
Mol Cancer Ther 2006. 5(11): 289-291.
Pharmacogenomics J 2001.1(1): 65-70.
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento
•Variaciones DPYD + variaciones TYMS: Disminución de dosis hasta el 50%
SF. HU. Virgen de las Nieves
Secuenciación, RT-PCR a tiempo real, sequenom
SF. HGU. Gregorio Marañón
SF. HUP. La Fe
SF. CHU. Santiago de Compostela
SF. HCU. Salamanca
SF. H. de la Santa Creu i Sant Pau
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Irinotecan: CPT11
Variaciones en UGT1A1 (UGT1A1*28: A(TA)7) – directamente relacionadas con la
elevación plasmática prolongada de SN-38 dando lugar a efectos mielosupresores
SF. CHU de Vigo
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
FDA aprueba el test en diciembre, 2005. Todavía no se sabe con certeza que dosis administrar
Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento
•Variaciones UGTA1A1*28: Disminución de dosis de hasta el 50%
SF. CHU. Santiago de Compostela
RT-PCR a tiempo real, PCR convencional,
SF. HGU. Gregorio Marañón SF. HCU de Salamanca SF. H. de la Santa Creu i Sant Pau
Metotrexato
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
MTHFR, 677C>T y 1298A>T; disminución de niveles y actividad de MTHFR : aumento toxicidad de MTX
Fenotipo activo: 677 CC + 1298 AA
677 CT + 1298 AA
677 CC + 1298 AT
Fenotipo inactivo: 677 TT + 1298 TT
677 CT + 1298 AT
Nat Rev Rheumatol. 2011 Aug 9;7(9):537-50
Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento
•En tratamiento de Leucemia Linfoblastica aguda: protocolo ALL/SHOP
administracíón de 5mg/m2 en MTHFR WT, y reducción de dosis a 3mg/m2 en
homocigotos 677T y 1298C en la fase de consolidación
•En tratamiento de la Artritis Reumatoide: los portadores de alelos no mutados de
MTHFR pueden beneficiarse de aumento de dosis de MTX antes del cambio a
biológicos
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Servicio de Farmacia del H. Reina Sofía
Servicio de Farmacia del HU. Virgen de las Nieves
SF. HUP. La Fe
RT-PCR a tiempo real, PCR convencional, sequenom
The Pharmacogenomics Journal (2012) 12, 379–385
TAMOXIFENO
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Los estudios del Breast International Group (BIG-1-98) y ATAC, sugieren que el test
CYP2D6 no tiene valor en la práctica clínica
J Natl Cancer Inst. 2012. 104:441–451
J Natl Cancer Inst. 2012. 104:452–460
The Pharmacogenomics Journal. 2013. 13, 1–11
ESTUDIOS POSITIVOS
N HR P
Bijl. 2009 85 2.1 .03
Goetz. 2005 190 1.86 .08
Kiyotani 2008/2010 282 9.5 <.001
Newman 2008 68 3.6 .04
Ramon 2009 91 >1 .02
Schroth 2007 197 1.89 .02
Schroth 2009 1325 1.29 .02
Xu 2008 152 4.7 .04
ESTUDIOS NEGATIVOS
N HR P
Dezentje. 2010 747 1 NS
Toyamo. 2009 154 NS
Okishiro. 2009 173 .6 .39
Nowell. 2005 162 .67 .19
Nowell. 2005 162 .67 .19
Wegman. 2007 677 <1 .055
Wegman. 2005 76 <1 NS
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento
•Variaciones CYP2D6 en su genotipo metabolizador lento;
Probable riesgo de recaida antes de los 5 años en mujeres potmenopáusicas
tratadas con tamoxifeno
SF. HGU. Gregorio Marañón
SNaPshot, PCR y electroforesis
Goetz, 2005
Tiempo libre de recaída; CYP2D6
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
Principales técnicas de análisis utilizada por los Servicios de Farmacia encuestados
Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales
GRUPO COORDINADOR
Hospital de S. Juan de Dios de Barcelona: Rosa Farré
Hospital Reina Sofia de Córdoba: MªDolores Aumenté
Clínica Universidad de Navarra: Azucena Aldaz
Hospital Clinic de Barcelona: Dolors Soy
Hospital La Fé de Valencia: Remé Marqués
Hospital General de Alicante: Patricio Más
Hospital Juan Canalejo de A Coruña: María Outeda
Hospital General de Valencia: Javier Milara
H.G.U Gregorio Marañón: Marisa Martin Barbero
Hospital Universitario Santa Lucía: Mari Sergia García Simón
H. Universitario Río Hortega de Valladolid: Rosendo Almendros Muñoz
El grupo o comité coordinador es el responsable de establecer las líneas estratégicas de trabajo y coordinar
las diferentes actividades que desarrolle el grupo así como definir la filosofía de actuación en la que se basen
dichas actividades
¿Problemas financiación? EQUIPOS BÁSICOS MARCA PRECIO
Termociclador App.Biosystems 4250 €
Sistema de Electroforesis Bio-Rad 2400 €
Visualizador UV y Sistema Documentación Imágenes Bio-Rad 4200 €
Cabina de Flujo Laminar Bioair 2700 €
Pack Pipetas Automáticas Eppendorf 1000 €
Termobloque Eppendorf 2700 €
Centrífuga refrigerada microtubos Eppendorf 4000 €
Cuantificación DNA Nanodrop* 12000 €
Reactivos Generales (Inversión Inicial)
Fungible 3000 €
Reactivos Generales de Laboratorio 2000 €
Kit Extracción DNA (250 muestras) Qiagen 1200 €
Reactivos Específicos dependiendo del método de determinación:
RFLP Enzimas de Restricción (1 x cada polimorfismo) 300 €
SECUENCIACIÓN
Purificación de muestras (200 muestras) 300 €
Reacción de Secuenciación (100 muestras) 1200 €
Real Time
Equipo** 30000 €
Kit para cada polimorfismo (300 muestras) 500 €
Servicio Externo de Genotipado-Arrays
1 muestra 250 €
¿Problemas financiación? EQUIPOS BÁSICOS MARCA PRECIO
Termociclador App.Biosystems 4250 €
Sistema de Electroforesis Bio-Rad 2400 €
Visualizador UV y Sistema Documentación Imágenes Bio-Rad 4200 €
Cabina de Flujo Laminar Bioair 2700 €
Pack Pipetas Automáticas Eppendorf 1000 €
Termobloque Eppendorf 2700 €
Centrífuga refrigerada microtubos Eppendorf 4000 €
Cuantificación DNA Nanodrop* 12000 €
Reactivos Generales (Inversión Inicial)
Fungible 3000 €
Reactivos Generales de Laboratorio 2000 €
Kit Extracción DNA (250 muestras) Qiagen 1200 €
Reactivos Específicos dependiendo del método de determinación:
RFLP Enzimas de Restricción (1 x cada polimorfismo) 300 €
SECUENCIACIÓN
Purificación de muestras (200 muestras) 300 €
Reacción de Secuenciación (100 muestras) 1200 €
Real Time
Equipo** 30000 €
Kit para cada polimorfismo (300 muestras) 500 €
Servicio Externo de Genotipado-Arrays
1 muestra 250 €
75.000€
Problemas financiación.
Estudio
genético
Imipramina.
1,88292€ Otras
alternativas.
Número bajo
de pacientes.
Problemas financiación.
Terapias de alto
impacto
económico.
Evitar ingresos
hospitalarios.
Minimizar
toxicidad.
SNPs/Genes en la terapia combinada de MTX y terapia biológica Artritis Reumatoide
Pacientes con
AR en
tratamiento con
MTX con
menor
respuesta
Genotipo TT
en el
polimorfismo
C677T
Inicio terapia
biológica.
Genotipo CC
en el
polimorfismo
C677T
Aumento
dosis MTX.
SNPs/Genes en la terapia combinada de Metotrexate y terapia biológica Artritis
Reumatoide
Pacientes con
AR en
tratamiento con
MTX sin
respuesta
Genotipo CC
en el
polimorfismo
C677T
Aumento
dosis MTX.
Coste terapia biológica
12.600€/paciente/año.
Coste de la
determinación 5€.
Predicción de efectividad
Hepatitis C Pacientes Naive
Pacientes con genotipo CC de la IL28B el tratamiento prescrito es P-IFN y RIB
Pacientes con genotipo TT o CT de la IL28B el tratamiento prescrito es P-IFN y RIB e IP.
Predicción de efectividad
Hepatitis C
40% Pacientes con genotipo CC de
la IL28B el tratamiento prescrito es
P-IFN y RIB
Pacientes
Naive
Se pretende iniciar 4 pacientes por
mes con triple terapia. Se evitará el
inicio de la triple terapia a 19
pacientes, lo que supone un ahorro
570.000€/año.
Coste de la determinación 20€.
COLABORACIÓN - PUENTES
POSICIONAMIENTO
DE FÁRMACOS
RESULTADOS EN
SALUD
EFICIENCIA
GASTAR MENOS
TIEMPO
MEJOR ACCESO A
NUEVOS FÁRMACOS
MEDICINA
PERSONALIZADA
PREDICCIÓN
RESPUESTA
SEGURIDAD
MENOR RIESGO
PRESUPUESTO
2007 Creación de la Unidad de Farmacogenética del HUVN
OBJETIVOS
• Optimizar la farmacoterapia de los pacientes tratados:
• selección de pacientes cuyo tratamiento va a ser más efectivo
• reducción de la probabilidad de efectos adversos
• Reducción del gasto farmacéutico
• Implantación del uso de los marcadores farmacogenéticos clínicos
para mejorar la monitorización de terapias de rutina en el Hospital
Universitario Virgen de las Nieves
Unidad de Farmacogenética HUVN
• Dr. Miguel Ángel Calleja Hernández.
• Dra. Marisa Cañadas Garre. Apoyo Científico-Técnico de la Unidad de FG
• Doctorandos:
• Desirée González Callejas [email protected] • Cristina Pérez Ramírez [email protected] • Elena Puerta García [email protected] • Adela Madrid Paredes [email protected] • Mª del Mar Maldonado Montoro [email protected] • Jesús Pérez Morales • Francisco Javier Orantes Casado de Amezúa
• Colaboradores Post-doctorales :
• Enrique Jiménez Varo [email protected] • Dra. Clarice Chemello Universidad Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brasil
• Dr. Cristian Plaza Plaza Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, Chile
• Dra. Karen Rojo Venegas
• Personal en Formación y Rotación
Recursos Humanos
Enzimas Metabolizadoras Fase I
Cyt P450: Metabolismo 25-30% fármacos
CYP3A
CYP2D6
CYP1A2
CYP2C9
CYP2C19
Enzimas Metabolizadoras Fase II
GSTM1
GSTM3
GSTP1
GSTT1
NAT2
Transportadores
ABCB1
Receptores
ADRB1
ADRB2
AGTR1
BDKBR2
DRD3
GRIN2B
HTR2A
ADRB1
ADRB2
Varios
ADD1
AGT
BCHE
COMT
DPYD
ERCC2
IL10
MTHFR
TNF
TYMS
VKORC1
Pacientes Polimedicados
Subproyectos dentro de la línea de marcadores farmacogenéticos
“Estudio farmacogenético comparativo de polimorfismos de las
estructuras moleculares implicadas en la resistencia a fármacos
en líneas celulares progenitoras de cáncer de mama, colon y
melanoma”.
Determinación de polimorfismos y variabilidad genética interindividual
de estructuras moleculares involucradas en procesos
farmacodinámicos y farmacocinéticos, analizando dianas específicas
de fármacos, transportadores y receptores, y asociándolos con la
respuesta a fármacos.
“Monitorización de fármacos inmunosupresores para trasplante renal”
Seguimiento farmacoterapéutico y estudio farmacogenético de los
polimorfismos involucrados en la respuesta a cinacalcet en los pacientes
diagnosticados de Hiperparatioridismo secundario. Analisis farmacogenético
de los polimorfismos de los genes con posible impacto clínico para enfermos
renales: CYP3A5, ABCB1, CASR, VDR, DBP, MTHFR y RFC1.
“Desarrollo e implementación de un servicio de
Farmacogenética para pacientes con Artritis
Reumatoide”.
influencia de los polimorfismos TNF-α G308A (rs1800629);
TNF-α C857T (rs1799724), IL-10 involucrados en la
respuesta y/o toxicidad de la terapia de los pacientes con
Artritis Reumatoide con adalimumab y etanercept y FAME
"Validación clínica de posibles polimorfismos en la genética
de osteoporosis y la respuesta a los fármacos antiresortivos“
Estudios de los polimorfismos genéticos involucrados en la
respuesta al tratamiento con alendronato, calcio y vitamina D
usada en farmacoterapia de pacientes con fractura de cadera
Oncología Nefrología
Reumatología
Osteoporosis
Toxicología
Líneas de Investigación
Monitorización de pacientes adictos a opiáceos
incluidos en el programa PEPSA complementado
con estudio farmacogenético:
Determinar la relación entre la dosis y el perfil genético
de cada individuo. Incluir parámetros farmacogenéticos,
junto con otros parámetros clínicos para la toma de
decisiones al final del tratamiento con metadona y la
diacetilmorfina ajustado a cada paciente.
Líneas de Investigación
• Desarrollo e implementación de un servicio de Farmacogenética para pacientes con Artritis Reumatoide.
• Seguimiento farmacoterapéutico de pacientes con artritis reumatoide complementado con un estudio farmacogenético.
• Predicción de toxicidad a Metotrexato en pacientes con Artritis Reumatoide.
Líneas de Investigación
• Validación clínica de posibles polimorfismos en genética de osteoporosis y
la respuesta a los fármacos antiresortivos.
Líneas de Investigación
• Validación clínica de posibles polimorfismos en genética de osteoporosis y
la respuesta a los fármacos antiresortivos.
Líneas de Investigación
• Estudio farmacogenético comparativo de polimorfismos de las estructuras
moleculares implicadas en la resistencia a fármacos en líneas celulares
progenitoras de cáncer de mama, colon y melanoma.
SNPs/Genes en las terapias Oncológicas
• 1. Proyecto piloto Anticuerpos Monoclonales-Ensayos clínicos • K-ras, TYMS, TPMT, ABCB1, XRCC
• 2.- Proyectos en colaboración con IBIMER: • 2.1.- Búsqueda de Quimioresistencia a terapias
oncológicas con 5-FU y derivados O-N_Acetales: • P53, PKR, TYMS
• 2.2- Marcadores Farmacogenéticos en Células Stem de Cancer (CSC)
• ABCG2
• 3.- Proyecto comparativo con pacientes de cáncer de tiroides
• VDR (BsmI; FokI; Cdx2; ApaI)
Líneas de Investigación
• Seguimiento farmacoterapéutico y estudio farmacogenético en pacientes con fibrilación auricular no valvular en Hospital Universitario Virgen de las Nieves.
• Desarrollo de un algoritmo farmacogenético en pacientes anticoagulados que reciben dosis estables de acenocumarol en el Complejo Hospitalario de Granada.
• Farmacogenética en patologías infecciosas: VIH y VHC.
Líneas de Investigación
• Detección de marcadores genéticos implicados en la respuesta y toxicidad al tratamiento en pacientes de cáncer de pulmón no microcítico.
• Valor predictivo y pronóstico de la detección de mutaciones genéticas en sangre de pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón no microcítico avanzado
• Farmacogenética del cáncer de colon metastásico en pacientes tratados con 5FU y anticuerpos monoclonales.
• Detección de marcadores genéticos implicados en la resistencia al tratamiento con trastuzumab y lapatinib en pacientes con cáncer de mama her-2 positivo.
• Heterogeneidad de la mutación BRAFV600E en pacientes con melanoma metastásico.
FARMACOGENÉTICA DEL
CÁNCER DE COLON EN
PACIENTES TRATADOS CON
ESQUEMAS DE 5FU Y AC
MONOCLONALES
ELENA PUERTA GARCÍA
UNIDAD DE FARMACOGENÉTICA
SERVICIO DE FARMACIA HVN
OBJETIVOS
Objetivo General
Evaluar la influencia de la presencia de marcadores genéticos sobre la toxicidad del
tratamiento y la supervivencia de pacientes con CRC.
Objetivos Específicos
Evaluar los resultados negativos de la medicación (RNM) ocasionados por los distintos
esquemas de tratamiento en pacientes con CCR.
Calcular la supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) en
pacientes con CCR tras la administración de los distintos esquemas de tratamiento.
Determinar la presencia de polimorfismos en los genes: TS, UGT1A1 y DPYD en
tejido sano de pacientes diagnosticados de CCR.
Determinar la presencia de mutaciones en los genes: KRAS, NRAS, ECCR1, ECCR2,
XRCC1, p53, BRAF y PIK3CA y la pérdida de PTEN en tejido tumoral de pacientes
diagnosticados de CCR.
Evaluar la influencia de alteraciones genéticas en la toxicidad de los distintos
esquemas de tratamiento.
Evaluar la influencia de alteraciones genéticas en la SLP y SG pacientes con CCR.
METODOLOGÍA
GEN ALTERACIÓN SNP/MUTACIÓN TÉCNICA FÁRMACO
KRAS Mutaciones CODONES 12/61 Real Time PCR Cetuximab
Panitumumab
NRAS Mutaciones CODONES 12/13/61 Secuenciación Cetuximab
Panitumumab
BRAF Mutación T1799A Real Time PCR Cetuximab
Panitumumab
p53 Mutaciones Exones 5-6-7-8 Secuenciación
PIK3CA Mutaciones
c.1624G>A (E542K)
c.1633G>A (E545K)
c.1633G>C (E545Q)
c.1634A>C (E545A)
c.1634A>G (E545G)
c.1634A>T (E545V)
c.1636C>G (Q546E)
c.1636C>A (Q546K)
c.1637A>T (Q546L)
c.1637A>C (Q546P)
c.1637A>G (Q546R)
c.1645G>A (D549N)
c.3140A>T (H1047L)
c.3140A>G (H1047R)
Secuenciación Cetuximab
Panitumumab
GEN ALTERACIÓN SNP/MUTACIÓN TÉCNICA FÁRMACO
DPYD SNPs rs3918290 Real Time PCR 5FU
TS SNPs
rs34743033
rs34489327
5′UTR VNTR
2R, 3Rc, 3Rg
VNTR 5FU
ERCC1 SNPs rs11615
rs3212986 RFLP Oxaliplatino
ERCC2 SNPs rs1799793
rs13181 RFLP
5FU
Oxaliplatino
XRCC1 SNPs rs1799782
rs25487 RFLP Oxaliplatino
GSTP1 SNPs rs1695 Real Time PCR 5FU
Oxaliplatino
UGT1A1 SNPs
rs8175347
rs4124874
rs4148323
Secuenciación Irinotecan
MSI BAT-25, BAT-26, NR-21,
NR-24 y NR-27
Inestabilidad de
Microsatélites 5FU
PTEN Pérdida expresión IHQ Cetuximab
DETECCIÓN DE MARCADORES GENÉTICOS IMPLICADOS EN LA RESPUESTA Y
TOXICIDAD AL TRATAMIENTO EN PACIENTES DE CÁNCER DE PULMÓN NO
MICROCÍTICO
• OBJETIVOS
1. Objetivo General
Evaluar la influencia de la presencia de marcadores genéticos sobre
la mejora del estado de salud de los pacientes diagnosticados con
NSCLC, desde el punto de vista clínico, humanístico, social y
económico.
• HIPÓTESIS
La identificación de marcadores genéticos permite predecir la efectividad
y seguridad al tratamiento con EGFR-TKI o quimioterapia basada en
platinos en pacientes diagnosticados con NSCLC
METODOLOGÍA • MÉTODO: Estudio de cohortes observacional prospectivo.
• POBLACIÓN: Pacientes diagnosticados de NSCLC procedentes del HUVN sometidos
a estudio mutacional de EGFR, en tratamiento con quimioterapia basada en platinos, o
con EGFR-TKI.
• TAMAÑO MUESTRAL: 212 pacientes con EGFR no mutado
44 pacientes con EGFR mutado
Total: 256 pacientes en el estudio
• VARIABLES
1. Supervivencia:
Supervivencia Global
Supervivencia libre de enfermedad hasta el final del estudio.
2. Respuesta: Respuesta Completa/ Respuesta Parcial/ No respuesta.
3. Toxicidad: Numero de PRM y RNM.
HER2
PTEN
ALK
ROS-1
RET
FUSIONES
MUTADO EGFR-TKI
Polimorfismos
- EGFR
- ABCG2
- CYP3A5
- CYP3A4
- CYP2D6
VALOR PREDICTIVO Y PRONÓSTICO DE LA DETECCIÓN DE MUTACIONES
GENÉTICAS EN SANGRE DE PACIENTES DIAGNOSTICADOS CON CÁNCER DE
PULMÓN NO MICROCÍTICO AVANZADO.
Aumentos de los niveles circulantes de ácidos nucleicos en la sangre reflejan
procesos patológicos.
Sangre: Suero y plasma
•Necrosis
•Apoptosis
•Lisis de micrometastasis
•Liberación activa de DNA
• Las plaquetas pueden proporcionar al igual que el suero y el plasma un
marcador no invasivo para la detección de mutaciones en células
tumorales.
• Las células tumorales secretan microvesiculas, que son internalizadas
por plaquetas. De esta manera el RNA tumoral es transferido a las
plaquetas.
Nilsson R et al, 2011
Sangre: Plaquetas
Seguimiento de un paciente: Progresión de la enfermedad
Hombre de 38 años con carcinoma de pulmón no microcítico, EGFR mutado delección exon 19 (746-750 ELREA) multiples metastasis incluidas pulmonares. Exitus 18/07/2012.
Seguimiento de un paciente: Progresión de la enfermedad
Hombre de 38 años con carcinoma de pulmón no microcítico, EGFR mutado delección exon 19 (746-750 ELREA) multiples metastasis incluidas pulmonares. Exitus 18/07/2012.
Seguimiento de un paciente: Progresión de la enfermedad
Hombre de 38 años con carcinoma de pulmón no microcítico, EGFR mutado delección exon 19 (746-750 ELREA) multiples metastasis incluidas pulmonares. Exitus 18/07/2012.
cf-DNA identificado en plasma, suero y plaquetas supone un papel
potencial como marcador molecular en la valoración del pronóstico de
los pacientes, prediciendo y monitorizando la respuesta a la terapia,
así como en la identificación de enfermedad residual oculta
• Diseño del estudio: Estudio de observacional prospectivo.
• Población de estudio:
• NSCLC con estadio IIIB o IV • Quimioterapia basada en platinos • Terapia dirigida.
Metodología
• Tamaño Muestral: 128 pacientes con EGFR no mutado 64 pacientes con EGFR mutado Total: 142 pacientes en el estudio • Variables
1. Supervivencia:
Supervivencia Global
Supervivencia libre de enfermedad hasta el final del estudio.
2. Respuesta: Respuesta Completa/ Respuesta Parcial/ No respuesta.
• Métodos para la medidas de las variables
Seguimiento de los pacientes
Control evolutivo de los pacientes: 12 meses.
Estatus del marcador genético:
• Diagnóstico (antes del tratamiento).
• Mes de tratamiento.
• Evaluación de la respuesta durante las citas consecutivas donde el oncólogo
evalúa la progresión (6 y 12 meses).
de la enfermedad (6 y 12 meses).
Metodología
12 MESES 6 MES 1 MES DIAGNOSTICO
DETECCIÓN DE MARCADORES GENÉTICOS
IMPLICADOS EN LA RESISTENCIA AL
TRATAMIENTO CON TRASTUZUMAB Y/o
LAPATINIB EN PACIENTES CON CÁNCER
DE MAMA HER-2 POSITIVO
Adela Madrid Paredes
Unidad Farmacogenética
H.U. Virgen de las Nieves (Granada)
HIPÓTESIS y JUSTIFICACIÓN
MARCADORES
GENÉTICOS
TRASTUZUMAB
y LAPATINIB RESISTENCIA
Vía de señalización de los
receptores EGFR y Her-2:
•PI3KCA
•AKT1
•PTEN
•FCGR2A
•FCGR3A
•FGFR1
•MACC1
HIPÓTESIS y JUSTIFICACIÓN
MARCADORES
GENÉTICOS
TRASTUZUMAB
y LAPATINIB RESISTENCIA
Vía de señalización de los
receptores EGFR y Her-2:
•PI3KCA
•AKT1
•PTEN
•FCGR2A
•FCGR3A
•FGFR1
•MACC1
respuesta individual al fármaco,
prescripción individualizada del
tratamiento más efectivo
selección de pacientes con
mayor probabilidad de respuesta
HIPÓTESIS y JUSTIFICACIÓN
MARCADORES
GENÉTICOS
TRASTUZUMAB
y LAPATINIB RESISTENCIA
Vía de señalización de los
receptores EGFR y Her-2:
•PI3KCA
•AKT1
•PTEN
•FCGR2A
•FCGR3A
•FGFR1
•MACC1
respuesta individual al fármaco,
prescripción individualizada del
tratamiento más efectivo
selección de pacientes con
mayor probabilidad de respuesta
HIPÓTESIS y JUSTIFICACIÓN
MARCADORES
GENÉTICOS
TRASTUZUMAB
y LAPATINIB RESISTENCIA
Vía de señalización de los
receptores EGFR y Her-2:
•PI3KCA
•AKT1
•PTEN
•FCGR2A
•FCGR3A
•FGFR1
•MACC1
respuesta individual al fármaco,
prescripción individualizada del
tratamiento más efectivo
selección de pacientes con
mayor probabilidad de respuesta
MEJORAR LA EFICIENCIA
DEL SISTEMA SANITARIO
METODOLOGÍA
• Estudio observacional retrospectivo.
• Complejo Hospitalario Granada.
• Todas las pacientes tratadas hasta 2011.
• Estudio de Petrelli et al, en el que el porcentaje de resistencia al trastuzumab es del
45-62% (1), asumiendo un 10% por las posibles pérdidas, la muestra debe ser de
157 pacientes.
Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Ghilardi M, Barni S. Neoadjuvant chemotherapy and concomitant trastuzumab in
breast cancer: a pooled analysis of two randomized trials. Anticancer Drugs. 2011 Feb;22(2):128–35.
Criterios de Inclusión:
Edad ≥18 años.
Sexo femenino.
Diagnóstico de cáncer de mama Her-2
positivo por las técnicas de Herceptest o
FISH.
Haber recibido tratamiento con
trastuzumab y/o lapatinib.
Criterios de exclusión:
No disponibilidad de muestra de tejido.
Historia clínica no disponible para realizar el seguimiento.
Hipersensibilidad al trastuzumab o lapatinib.
Metástasis/neoplasia primaria de otro origen.
Disnea grave en reposo debida a complicaciones de su
enfermedad maligna avanzada o que requieran terapia
suplementaria con oxigeno.
Variables
Dependientes
Resistencia
• SG y SLP.
• Respuesta: Completa/Parcial/No respuesta.
Independientes
Socio-demográficas: • Edad, Nuliparidad, Edad menarquía,
edad menopausia, antecedentes familiares de CM.
Relativas a la enfermedad: • Afectación ganglionar, metástasis,
expresión de RE, RP, Ki67 y p53, estadio, tamaño del tumor, grado y tipo histológico.
Relativas al tratamiento: • Líneas de tratamiento, tratamiento
con trastuzumab.
Genéticas: • Estatus de los marcadores genéticos.
OPIOID RECEPTOR GENES
OPRM1
A118G C17T C1031G rs510769 C2044A
OPRD1
T921
OPRK1
G36T
PRINCIPALES GENES DE METABOLIZACIÓN Y TRANSPORTE DE
FÁRMACOS:
METABOLISM GENES
PHASE I
CYP1A2 CYP2B6 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19
PHASE II TRANSPORT
CYP3A4
SNPs/ GENES RELACIONADOS LA TERAPIA CON SUSTANCIAS
OPIÁCEAS:
GEN/SNP
GENOTYPE
DELETION ALLEL
PHENOTYPE
PATIENT 1
PHENOTYPE
PATIENT 2
PHENOTYPE
PATIENT 3
W/T Allel 1 Allel 2
OPRM1/A118G AA A A Normal Normal Normal
OPRM1/C17T CC C C Normal Normal Normal
OPRM1/C2044A CC C C Normal Normal Normal
CYP1A2 *1/*1 *1F *1F Normal Increased Normal
CYP2B6 G/G G G Normal Normal Normal
CYP2D6 *1/*1 *1 *4 Normal Normal Normal
CYP2C9 *1/*1 *1 *3 Intermediate Reduced Normal
CYP2C19 *1/*1 *1 *2 Normal Intermediate Normal
CYP3A4 *1/*1 *1 *1 Normal Normal Normal
GEN/SNP
GENOTYPE
DELETION ALLEL
PHENOTYPE
PATIENT 1
PHENOTYPE
PATIENT 2
PHENOTYPE
PATIENT 3
W/T Allel 1 Allel 2
OPRM1/A118G AA A A Normal Normal Normal
OPRM1/C17T CC C C Normal Normal Normal
OPRM1/C2044A CC C C Normal Normal Normal
CYP1A2 *1/*1 *1F *1F Normal Increased Normal
CYP2B6 G/G G G Normal Normal Normal
CYP2D6 *1/*1 *1 *4 Normal Normal Normal
CYP2C9 *1/*1 *1 *3 Intermediate Reduced Normal
CYP2C19 *1/*1 *1 *2 Normal Intermediate Normal
CYP3A4 *1/*1 *1 *1 Normal Normal Normal
Las interacciones de la farmacoterapia y de los autoconsumos, podrían originar
interacciones con CYP450:
Paciente 1: se produciría inhibición competitiva de la CYP3A4, CYP2D6 y
CYP2C19
Paciente 2: inhibición competitiva a nivel del CYP3A4
Paciente 3: predomina el efecto inhibidor del CYP3A4 y CYP2D6.
Trabajo realizado por Desirée González (DEA)
Farmacogenética nos permite aumentar la efectividad y la eficiencia de los
tratamientos farmacológicos
Farmacogenética nos permite reducir la toxicidad de los tratamientos farmacológicos
Excelente campo colaborativo Oncología- Farmacia Hospitalaria
Esta colaboración permite la selección de biomarcadores con criterios de uso
adecuado del medicamento
Existe una gran heterogeneidad en la aplicación de la Farmacogenética Clínica
CONCLUSIONES
FARMACOGENÉTICA EN
LA PRÁCTICA CLÍNICA
Miguel Ángel Calleja Hernández UGC intercentros interniveles Farmacia Granada
Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada
Vicepresidente SEFH