Farmacología Clínica de los Antibióticos

Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile.

La Farmacología Clínica de losantibióticos integra el conocimiento queel médico debe tener acerca de la com-posición del antibiótico, su origen,propiedades físico - químicas, efectosbioquímico–fisiológicos, mecanismos deacción del antibiótico, mecanismos deresistencia, liberación, absorción, distribu-ción, metabolismo, y eliminación delantibiótico. En este módulo, describire-mos los procesos farmacocinéticos y far-

macodinámicos que un antimicrobianorealiza en un huésped determinado.

FARMACOCINÉTICA DE LOSANTIBIÓTICOS.

Es la parte de la farmacología clínica quese ocupa de los procesos de disposiciónde un fármaco cuando éste se administraa un huésped, ya que describe la disposi-ción de un fármaco en términos cuantita-tivos y con referencia al tiempo. VerFigura No. 1

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

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Farmacología clínica de losantibióticos.Farmacocinética y Farmacodinamia

Figura 1. Parámetros farmacocinéticos de los antibióticos.

Se han descrito dos modelos paradescribir y caracterizar la farmacocinéticade un antibiótico dependiendo del mode-lo conceptual.

1. Modelo Basado en la Fisiología. Estemodelo de reciente descripción, se basaen compartimentos fisiológicos oanatómicos reales, es decir en cada unode los órganos o tejidos del cuerpo y sucirculación arterial. En estas circunstan-cias para poder calcular la concentraciónde un antibiótico en un tejido determina-do, debemos considerar la velocidad delflujo sanguíneo, su volumen, la velocidadcon que se procesa el antibiótico, las con-stantes de transferencia de masa y lasconstantes de fijación proteica tejido. Unejemplo real de este modelo es determi-nar la concentración de un antibiótico enel tejido óseo de la osteomielitis de un piediabético, en un anciano con angiopatíadiabética e hipoalbuminemia pornefropatía.

2. Modelo Basado en Compartimentos.En este modelo se considera al serhumano como una colección de uno otres compartimentos matemáticos.Cuando un fármaco se distribuye portodo el cuerpo , es posible utilizar el mod-elo de un compartimento único paraexplicar la disposición del mismo. Asícomo, es muy útil para predecir las con-centraciones de un fármaco que puedenobtenerse en diferentes momentos detiempo durante un período determinado.

En fin, la farmacocinética de unantibiótico comprende la absorción, dis-tribución, metabolismo y eliminación deun antimicrobiano. En este proceso sedefinen términos como: biodisponibilidad,fijación proteica, volumen de distribu-

ción, aclaramiento, excreción, etc.

Absorción.Cuando un antimicrobiano se administrapor vía extravascular, para que ejerza suacción sistémica tiene que absorberseuna vez que sus componentes hayan sidoliberados a nivel intestinal, intramuscular,tópico, intravaginal o intrarectal. En estossitios se produce un mecanismo dedifusión pasiva del antimicrobiano, elcual se halla regulado por:

1. Gradientes de concentración a cadalado de las membranas biológicas.

2. Liposolubilidad del Antibiótico.3. Grado de Ionización (pKa).4. Tamaño de la molécula del antimicro-

biano. 5. Tamaño de la superficie de absorción.6. Acidez del medio (pH)7. Tiempo de contacto.

Biodisponibilidad.La Biodisponibilidad de un antibióticoalude a la fracción de una dosis admin-istrada (a excepción de la vía intra-venosa) que llega a la circulación sistémi-ca. Se la expresa como un porcentaje (1-100%) o como una fracción (0 –1). El lla-mado fenómeno del Primer Paso, medi-ante el cual una parte del antibiótico semetaboliza en el hígado luego de suingreso a la vena porta ( absorción intes-tinal) disminuye notoriamente labiodisponibilidad de los antibióticosadministrados por vía oral. Favor ver laTabla 2 en el Módulo 1, (pag 12) endonde se describe la biodisponibilidad dealgunos antibióticos administrados porvía oral. En resumen, debemos añadir queexisten factores que modifican labiodisponibilida del antibiótico dependi-


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entes del fármaco como: su liposolubili-dad, pKa, tamaño de la molécula, por-centaje de transformación hepática yforma farmacéutica; y factores dependi-entes del paciente como: pH, motilidad,vaciamiento y perfusión gastrointestinal,presencia de alimentos u otros fármacos,variaciones genéticas en el metabolismo yhasta factores sicológicos.

Fijación Proteica. Desde el momento en que el antibióticoingresa a la circulación sistémica, unafracción del mismo se halla ligada a lasproteinas séricas, en especial a la albúmi-na humana. En consecuencia es la frac-ción no ligada, fármaco libre, la que pasafuera del espacio intravascular hacia elespacio intersticial de los tejidos de la

economía donde ejerce su acción. Enconsecuencia, la fijación proteica, es undeterminante importante a tomar encuenta en la distribución de los antibióti-cos a los tejidos y que tiene una granvariabilidad en pacientes con hipoalbu-minemia como desnutridos, nefrópatas yancianos. Solamente cuando los antibióti-cos exceden a una fijación proteica > del80% puede tener significación clínicaante la presencia de hipoalbuminemia.Los porcentajes de fijación proteica sonmuy variables para cada antibiótico.Ver Figura No. 2.

Vida MediaLa vida media de un antibiótico ( t1/2) ,se define como el tiempo que se requierepara que la concentración plasmática del


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Figura 2. Fijación proteica (%) de algunos antibióticos

mismo disminuya en un 50% luego deobtenido su equilibrio. Mas no debemosolvidar que en el caso de los antibióticos,no es solo la vida media de los mismos laque determina su intervalo de adminis-tración. Sino otros factores añadidos decarácter farmacodinámico como el niveldel antibiótico sobre la CIM, el Area Bajola Curva, efecto post-antibiótico, etc, quelos veremos más adelante.

Distribución Es uno de los procesos farmacocinéticosmediante el cual un antibiótico se incor-pora desde el espacio intravascular a losdiferentes órganos, tejidos y células de laeconomía. Estos procesos son de carácterreversible y se los realiza entre diferentescompartimentos corporales. La distribu-ción del antibiótico depende de sus car-acterísticas propias, del régimen de dosi-ficación y de la situación fisiopatológicadel huésped. El parámetro cuantitativoque define las característica de distribu-ción de un antibiótico es el Volumenaparente de Distribución (VD); en térmi-nos generales sus valores se hallan enrelación directa a la distribución dentrode los tejidos y la células. Ver Tabla No 1.

Metabolismo. Es el proceso por el cual un antibióticointroducido al organismo es afectado porenzimas específicas para alterar la estruc-tura química original y modificar el com-portamiento farmacológico en el ordencuantitativo, cualitativo o ambos. Se real-iza fundamentalmente en el sistema enz-imático del tejido hepático. Los procesosse ejecutan en dos tipos de espacios:microsomal y no microsomal.

a. Biotransformación Microsomal. Serealiza en los microsomas hepáticos com-


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Antibióticos Volumen deDistribución ( L/Kg)

PenicilinasPenicilinaAmpicilinaAmoxicilinaPiperacilinaCefalosporinasCefalexinaCefapirinaCefaclorCefazolinaCefadroxiloCefuroximaCefotaximaCeftriaxonaCeftazidimaCefepimaQuinolonasCiprofloxacinoLevofloxacinoMoxifloxacinoCarbapenémicosImipenemMeropenemErtapenemMonobactámicosAztreonamGlucopéptidosTeicoplaninaVancomicinaMacrólidosEritromicinaClaritromicinaAzitromicinaTetraciclinasDoxiciclinaTetraciclinaLincosamidasClindamicinaNitroimidazoles OrnidazolMetronidazolTuberculostáticosIsoniacidaRifampicinaPirazinamidaEtambutolAnfenicolesCloranfenicol

0.300,7-0,310,25-0,420,13-023

0,18-0,250,200,24-0,360,130,310,13-0,200,250.120,21-0,280,22

2-31,43

0,200,200,20

0,11-0,21

0,8-1,60,47-0,84

0.723,523

0,71,3-1,6

0,6-1,2

0,90,6-0,8

0,60,90,54-0,741,6

0,5-2

Tabla 1. Volumen de Distribución de losantibióticos.

puestos de fragmentos de retículo endo-plasmático liso de las células hepáticasdonde existen complejos enzimátícos, delos cuales la Monooxigenasa delCitocromo P450 (CYP) constituye la oxi-dasa terminal de la cadena de transferen-cia de electrones para las reacciones deoxidación. Las enzimas CYP son de trestipos CYP1, CYP2 y CYP3 y catalizan latransformación hepática del mayornúmero de fármacos conocidos. Las CYPcontienen 50 miembros que se agrupanen 17 familias cuyo origen genético ylocus cromosómico se hallan plenamenteidentificados.

b. Biotransformación No Microsomal.Ocurre aparte del hígado, en el plasma,otros tejidos y dentro de las células anivel mitocondrial. En resumen, la biotransformación de losantibióticos ocurre mediante dos tipos dereacciones:1.Reacciones de Fase I o de funcional-ización. Son de tres tipos: oxidación,reducción e hidrólisis.2.Reacciones de Fase II o de biosíntesiso conjugación. Los fármacos se acoplana un sustrato endógeno: glucoronato,acetato, sulfato o un aminoácido.

Eliminación.Los antibióticos que se administran parael tratamiento de las enfermedades infec-ciosas son eliminados de la economía demanera inalterada, transformados enmetabolitos activos o inactivos y talvezen productos tóxicos. La excreción de losfármacos se lo hace por muchos órganos:hígado a través de la bilis (ceftriaxona),intestinal a través de las heces (azitromic-ina), a través de la saliva, fluidos geni-tales, leche materna y fundamentalmentepor el riñón a través de la orina. Ver

Tabla No 2.

La excreción renal es la vía principalde eliminación de la mayoría de losantibióticos. Los tres mecanismo medi-ante los cuales se excretan los antibióti-cos son: a) Filtración Glomerular; b)Resorción Tubular; y c) Secreción Tubular.El Clearance Renal o Aclaración Renalmedido como Clearance de Creatinina (CL cr) es el indicador principal paradeterminar la eliminación de losantibióticos a nivel renal. Cuando tenemos un deterioro de la fun-ción renal, debemos corregir el régimende dosificación del antibiótico mediantetres métodos:1.Variación de Intervalos. En la que seadministra la misma dosis con funciónrenal normal, incrementándose el inter-valo de tiempo de la misma.2.Variación de Dosis. En la que se


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Antibiótico Excreción Biliar (%)*

50025100 - 3000100 - 300029 – 30021622200-500510-14410-60250-300250-300200-32001000010000

Penicilina G Oxacilina Amoxicilia Ampicilina CefazolinaCefalexina Cefadroxilo Ceftriaxona Cefepima Moxifloxacino Ciprofloxacino Aminoglucósidos Claritromicina Clindamicina Doxiciclina Rifampicina Pirazinamida

Concentración Pico en Bilis /Concentración Pico Sérica X 100

Tabla 2. Antibióticos con importanteexcreción biliar.

administra el antibiótico a intervalos sim-ilares con función renal normal, dismin-uyendo la dosis de mantenimiento.3.Dosis e intervalos variables. En el quese administra una dosis de mantenimien-to igual a la mitad de la dosis de inicio,siendo el intervalo de la dosificación iguala la semivida de eliminación en elpaciente con insuficiencia renal.

FARMACODINAMIA DE LOSANTIBIÓTICOS

La farmacodinamia o farmacodinámi-ca, se define como el estudio de los efec-tos bioquímicos y fisiológicos de los fár-macos y sus mecanismos de acción. Lafarmacodinamia de los antibióticos serelaciona con las concentraciones delantimicrobiano en el trascurso del tiempo,así como de sus efectos en contra de los

gérmenes bacterianos ( bactericida o bac-teriostático) en el sitio de la infección yde sus efectos tóxicos . Esta parte de lafarmacología clínica tiene sus particulari-dades en la terapéutica antimicrobiana,ya que interrelaciona el efecto de un fár-maco en relación al huésped frente a untercer actor – objetivo de la terapia- quees la bacteria. En la Figura No 3.podemos apreciar las constantes farma-codinámicas que nos permiten entenderel significado de los parámetros predic-tores de la eficacia clínica en eltratamiento antimicrobiano.

Se han definido tres parámetros far-macodinámicos como predictores de efi-cacia clínica:

1. Concentración Máxima / CIM. Bajoeste parámetro la muerte bacteriana es


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Figura 3. Parámetros farmacodinámicos de los antibióticos.

dependiente de la concentración. Coneste principio se puede predecir el efectode los aminoglucósidos y las quinolonas.2. Area Bajo la Curva / CIM. En esteparámetro se combina la ConcentraciónMáxima y la exposición prolongada delantibiótico sobre la CIM. Con este princi-pio se han establecido modelosmatemático que predicen la eficacia clíni-ca fundamentalmente de las nuevas flu-oroquinolonas3. Tiempo > CIM. Bajo este parámetrola muerte bacteriana es dependiente deltiempo en el cual el antimicrobiano sehalla sobre la CIM. Con este modelo fun-cionan todo los betalactámicos y los glu-copéptidos.

Efecto Post-Antibiótico (EPA). Es lasupresión persistente del crecimientobacteriano después de un a corta exposi-ción de la bacteria a un agente antimi-crobiano. Este es un fenómeno que se havisto fundamentalmente en losaminoglucósidos, fluoroquinolonas,tetraciclinas, clindamicina y rifampicina.Los betalactámicos tienen un EPA encontra de los cocos gram Positivos, entanto que es muy corto o nulo hacia losbacilos gram negativos.

En la actualidad se hallan realizán-dose muchos estudios farmacocinéticos yfarmacodinámicos que permitan al médi-co predecir la eficacia clínica de unantibiótico en un huésped determinado,ya que en última instancia, el éxito clínicodepende de la adecuada interacción far-macodinámica entre el antibiótico y labacteria.

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