Catalogacin Editorial Ciencias Mdicas

Farmacologa clnica Morn / Francisco J. MornRodrguez [et al]. La Habana: Editorial Ciencias Mdicas, 2009. [XXII], 630 p. il., tab.

Incluye bibliografa al final de los captulos.

QV 38

FARMACOLOGA CLNICA

Edicin: Lc. Lzara Cruz ValdsDiseo, ilustraciones y emplane: DI. Jos Manuel Oubia Gonzlez

Francisco J. Morn Rodrguez, 2008 Sobre la presente edicin: Editorial Ciencias Mdicas, 2009

ISBN 978-959-212-382-3

Editorial Ciencias MdicasCentro Nacional de Informacin de Ciencias MdicasCalle 23 No. 117 e/ N y O, Edificio Soto, El Vedado,Ciudad de La Habana, CP 10400, Cuba.Telfono: (537) 832-5338 (537) 838 3375ecimed@infomed.sld.cu

Autores

Dr. Francisco J. Morn Rodrguez Doctor en Ciencias Mdicas

Especialista de II Grado en FarmacologaProfesor Titular

Dra. Roxana Borroto RegaladoEspecialista de II Grado en Farmacologa

Profesora Auxiliar

Dra. Dulce M. Calvo BarbadoEspecialista de II Grado en Farmacologa

Asistente

Dra. Miriam Cires PujolEspecialista de II Grado en Farmacologa

Profesora Auxiliar

Dra. Mara A. Cruz BarriosEspecialista de II Grado en Farmacologa

Profesora Auxiliar

Dra. Ariana Fernndez GarcaMster en Economa de la Salud

Especialista de II Grado en FarmacologaProfesora Auxiliar

Dr. Juan A. Furones MourelleMster en Farmacoepidemiologa

Mster en Medicina Bioenergtica y Natural en Atencin Primariade Salud

Especialista de II Grado en FarmacologaProfesor Auxiliar

Dra. Marlene Garca OrihuelaMster en Longevidad Satisfactoria

Mster en Medicina Bioenergtica y NaturalEspecialista de II Grado en Farmacologa

Especialista de II Grado en Gerontologa y GeriatraProfesora Auxiliar

Investigadora Auxiliar

Dr. Ricardo Gonzlez AlvarezDoctor en Ciencias Mdicas

Especialista de II Grado en FarmacologaAsistente

Investigador Titular

Dr. Ernesto Groning RoqueEspecialista de II Grado en FarmacologaProfesor Titular

Dr. Alberto Hernndez RodrguezEspecialista de II Grado en FarmacologaProfesor Titular

Dra. Giset Jimnez LpezMster en Economa de la Salud.Especialista de II Grado en FarmacologaAsistente

Dra. Mayra Levy RodrguezEspecialista de II Grado en FarmacologaProfesora Auxiliar

Dra. Arlette Linares BorgesEspecialista de II Grado en FarmacologaProfesora Auxiliar

Dra. Regla L. Lpez GuerraMster en Salud PblicaEspecialista de II Grado en FarmacologaProfesora Auxiliar

Dr. Luis M. Martn Garca Doctor en Ciencias MdicasEspecialista de II Grado en FarmacologaProfesor Titular

Dra. Mara del C. Martnez TorresEspecialista de II Grado en FarmacologaProfesora Auxiliar

Dra. Caridad Pea FleitesEspecialista de II Grado en FarmacologaProfesora Auxiliar

Dra. Mara de los A. Pea MachadoMster en Enfermedades InfecciosasEspecialista de II Grado en FarmacologaProfesora Auxiliar

Dr. Adolfo Pea VelzquezEspecialista de II Grado en FarmacologaProfesor Auxiliar

Dra. Nuvia Prez Cruz

Especialista de II Grado en Farmacologa

Profesora Auxiliar

Dra. Ileana Quiones La Rosa

Especialista de I Grado en Farmacologa

Instructora

Dra. Lourdes Ramos Prez

Mster en Informtica en Salud

Especialista de II Grado en Farmacologa

Profesora Auxiliar

Dr. Juan A. Rodrguez Palacios

Mster en Salud Bucal Comunitaria

Especialista de II Grado en Farmacologa

Profesor Auxiliar

Dra. Migdalia Rodrguez RivasMster en Medicina Natural y TradicionalEspecialista de II Grado en FarmacologaProfesora Auxiliar

Dr. Roberto Rojas MartnezEspecialista de II Grado en FarmacologaProfesor Titular

Dra. Mara C. Ventura PadrnEspecialista de I Grado en Farmacologa

Dr. Germn M. Vergel RiveraMster en CienciasEspecialista de II Grado en FarmacologaProfesor Titular

Dra. Nancy Yod FerralEspecialista de II Grado en FarmacologaProfesora Auxiliar

Dra. Alicia Zapata MartnezEspecialista de II Grado en FarmacologaProfesora Auxiliar

A los estudiantes

Prefacio

La Farmacologa es considerada, entre las ciencias mdicas, una disciplinabsica de la clnica. Estudia el efecto de los frmacos sobre el hombre y es eminen-

temente integradora, pues, solo para comprender el mecanismo de accin de unfrmaco, es necesario tener conocimientos de Bioqumica, Fisiologa, Fisiopatologa,

Patologa y, segn corresponda, de Microbiologa, Parasitologa, Virologa y otrasciencias. Es esencial relacionar la informacin farmacolgica con la clnica, parapresentarla adecuadamente a los estudiantes y a los mdicos. Por lo anterior, elproceso de enseanza-aprendizaje tiende a ser una tarea difcil para docentes y

alumnos.

El mdico o el estomatlogo que no domine los principios de la Farmacologa, nopodr hacer buena teraputica con medicamentos, o lo que es lo mismo, racional-

mente cientfica y ser un mal prescriptor.Por lo anterior, sin pretender un libro de Teraputica, este texto enfatiza los

aspectos con inters clnico y prctico de los frmacos. Tampoco pretendemoshacer un tratado de Farmacologa, nuestro inters es transmitir los principios genera-les fundamentales para que el alumno aprenda a analizar crticamente la informacin

sobre los medicamentos y a ser capaz de autosuperarse una vez graduado.

Farmacologa clnica es la primera edicin, pero debemos destacar que es elfruto de la experiencia de muchos docentes de esta asignatura y algunos participa-

ron en la redaccin de los textos anteriores: Temas de Farmacologa yFarmacologa General.

Sin dudas, lo ms novedoso de esta edicin es abordar los medicamentos princi-palmente por los problemas de salud, que son los ms frecuentes motivos de consul-ta en la atencin primaria, o donde este profesional debe cooperar con los especialis-

tas del segundo o tercer nivel en el sistema de salud.Deseamos que el esfuerzo de este colectivo sea todo lo til que esperamos, a

nuestros estudiantes y otros lectores, que sern en definitiva los que dirn si hemosalcanzado nuestro propsito.

Dr. Francisco J. Morn Rodrguez

Contenido

Frmacos que actan sobre el sistema nervio-so central/ 1

Psicofrmacos/ 1Introduccin/ 1Clasificacin de los psicofrmacos/ 1Hiptesis biolgicas de las enfermedades menta-les/ 1Medicamentos para la ansiedad y los trastornosdel sueo/ 2Frmacos ansiolticos potenciales y otrosen desuso/ 8

Bases farmacolgicas del tratamiento delinsomnio/ 8

Medicamentos para los trastornos afectivoso emocionales/ 9

Depresin/ 10Medicamentos antidepresivos/ 10

Inhibidores selectivos de la recaptacinde serotonina/ 14Inhibidores de la monoaminoxidasa/ 15Antidepresivos atpicos o nuevosantidepresivos/ 16Enfermedad manaco depresiva o bipolar/ 19Otros estabilizadores del estado del nimo/ 21

Medicamentos para el tratamiento de las psicosis/ 22Frmacos antipsicticos/ 22Consideraciones acerca de los efectosextrapiramidales/ 29Teoras del mecanismo de la discinesia tarda/ 29

Medicamentos empleados en la hiperactividad ydficit de la atencin en nios/ 31

Psicoestimulantes (estimulantes psicomotores opsicotnicos)/ 31

Bibliografa/ 33

Enfermedades neurodegenerativas/35Enfermedad de Parkinson/ 35

Aspectos fisiopatolgicos de la enfermedad/ 36Neurofarmacologa de la enfermedad deParkinson/ 38Farmacodinamia de los receptoresdopaminrgicos/ 38Agentes con actividad prodopaminrgica/ 39Ventajas del uso de la formulacin sinemetretard/ 41Agonistas dopaminrgicos/ 42Otros agonistas dopaminrgicos/ 44Inhibidores de la actividadde la monoaminooxidasa/ 45Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa/ 46Agentes con actividad anticolinrgica/ 47

Enfermedad de Alzheimer/ 49Cambios cognitivos asociados al envejecimiento/ 49Manifestaciones clnicas ms relevantes/ 50Aspectos fisiopatolgicos ms importantesde la enfermedad/ 50Tratamiento preventivo/ 51Tratamiento para enlentecer la progresin de laenfermedad/ 52Terapia hormonal/ 52Tratamiento de los sntomas conductuales/ 56

Bibliografa/ 57

Tipos de anestesia/ 111Anestsicos generales/ 114Definicin y objetivos de la anestesia general/ 115Medicacin preanestsica/ 116Modo de accin de los anestsicos generales/ 117Mecanismos generales de la accin anestsica/ 117Anestsicos intravenosos/ 120Bloqueadores neuromusculares/ 124Factores que modifican el efecto de losbloqueadores neuromusculares/ 126Bloqueadores neuromuscularesno despolarizantes/ 126Frmacos bloqueadores despolarizantes/ 130

Bibliografa/ 132

Frmacos que actan sobre el sistemacardiovascular/ 133

Hipertensin arterial/ 133Antihipertensivos/ 133

Factores patognicos de la hipertensinarterial/ 133Mecanismos de control de la presin arterial/ 133Objetivos y tipos de tratamientos de lahipertensin arterial/ 134Efectividad del tratamiento farmacolgico/ 137Estrategia de tratamiento/ 138Caractersticas farmacolgicas de los principa-les medicamentos antihipertensivos/ 141Caractersticas farmacocinticas/ 142Bloqueadores beta adrenrgicos/ 146Inhibidores de la enzima convertidora/ 148Bloqueadores de los canales del calcio/ 148Bloqueadores alfa adrenrgicos/ 149Antagonistas del receptor de la angiotensina/ 150Medicamentos que actan centralmente/ 151Vasodilatadores directos/ 153Crisis hipertensiva/ 155

Bibliografa/ 158

Insuficiencia cardaca/ 159Introduccin/ 159

Concepto, fisiopatologa y clasificacin/ 159Frmacos/ 162

Desrdenes convulsivos/ 59Introduccin/ 59Antiepilpticos/ 60Bibliografa/72

Dolor/ 73Valoracin de la intensidad del dolor/ 75Analgsicos no opioides. Antiinflamatoriosno esteroideos/ 75Inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2/ 80Analgsicos opioides/ 81Frmacos adyuvantes de la analgesia/ 85

Dolor por cncer/ 87Osteoartritis/ 87

Dolor en los nios/ 88Bibliografa/ 89

Cefaleas primarias. Migraa/ 91Introduccin/ 91Migraa/ 92

Enfoque teraputico/ 93Tratamiento farmacolgico/ 93Agonistas de los receptores 5-HT

1/ 96

Analgsicos y antiinflamatorios no esteroideos/ 97Antiemticos y procinticos/ 98Frmacos empleados en el tratamientoprofilctico/ 99Bloqueadores beta-adrenrgicos/ 99Bloqueadores de los canales de calcio/ 99Antidepresivos/ 100Antagonistas serotoninrgicos/ 100Antiinflamatorios no esteroideos/ 101Otros frmacos/ 101

Migraa en situaciones especiales/ 101Otras cefaleas primarias/ 102

Cefalea en racimos. Cefalea histminica ocefalea de Horton/ 102Cefalea tipo tensin. Cefalea tensional/ 102

Bibliografa/ 102

Anestsicos y relajantes musculares/ 103Frmacos utilizados para la anestesia/ 103

Anestsicos locales/ 103Sensibilidad diferencial de los anestsicoslocales/ 106

Inhibidores de la enzima convertidorade angiotensina/ 162Diurticos/ 166Nociones bsicas sobre los diurticos/ 167Antagonistas del receptor de la angiotensina II/ 176Frmacos cuyo uso no se recomienda en lainsuficiencia cardaca por estar asociados auna mayor mortalidad/ 178Disfuncin diastlica/ 179Perspectivas de tratamiento futuro de lainsuficiencia cardaca/ 179

Bibliografa/ 182

Cardiopata isqumica/ 183Introduccin/ 183Angina de pecho/ 183

Mecanismos antianginosos generalesy clasificacin de los frmacos/ 185

Frmacos hemodinmicos/ 188Bloqueadores de los receptores betaadrenrgicos/ 192Frmacos metablicos/ 201

Bibliografa/ 203

Disrritmias cardacas/ 205Frmacos antiarrtmicos/ 205Principios de electrofisiologa/ 205

Fases del potencial de accin/ 205Propagacin del impulso. Electrocardiograma/ 207

Mecanismos de las arritmias cardacas. Accinde los antiarrtmicos/ 207

Alteraciones del automatismo/ 207Alteraciones de la conduccin. Reentrada/ 208Clasificacin de los antiarrtmicos/ 209Antiarrtmicos clase IA/ 210Antiarrtmicos clase IB/ 213Antiarrtmicos clase IC/ 214Antiarrtmicos clase II: bloqueadores de losreceptores adrenrgicos/ 215Antiarrtmicos clase III: bloquedoresde los canales de potasio/ 216Antiarrtmicos clase IV: bloqueadores de loscanales de calcio/ 217Otros agentes antiarrtmicos/ 217

Bibliografa/ 218

Trastornos de la coagulacin/ 219Introduccin/ 219Trombognesis/ 219

Fisiologa de la plaqueta normal. Hemostasiaprimaria/ 220Frmacos que inhiben la funcin plaquetaria/ 222Bloqueadores de la activacin por difosfatode adenosina/ 223Inhibidor de la activacin plaquetaria/ 223

Coagulacin sangunea. Hemostasia secundaria/ 224Frmacos anticoagulantes/ 225Heparina no fraccionada/ 226Heparinas de bajo peso molecular/ 228Anticoagulantes orales/ 229Agentes procoagulantes, hemostticoso coagulantes/ 232Frmacos que afectan el sistema fibrinoltico/ 233Frmacos antifibrinolticos/ 236

Bibliografa/ 236

Frmacosque actan sobre el sistemarespiratorio/ 237

Enfermedades obstructivas de las vasrespiratorias/ 237

Asma bronquial/ 237Objetivos del tratamiento/ 240Administracin de frmacos por aerosol/ 240Broncodilatadores/ 241Antiinflamatorios en el asma bronquial/ 245

Enfermedad pulmonar obstructiva crnica/ 250Broncodilatadores/ 251

Bibliografa/ 251

Enfermedad respiratoria alta aguda/ 253Catarro comn/ 253

Antitusivos/ 253Descongestionantes nasales/ 255Expectorantes y mucolticos/ 256Otros medicamentos para el catarro comn/ 257

Bibliografa/ 258

Frmacos que actan sobre el sistemadigestivo/ 259

Medicamentos para el tratamientode la dispepsia/ 259

Introduccin/ 259Mecanismos de defensa gstrica/ 260

Frmacos que reducen la secrecin cida/ 261Inhibidores de la bomba de protones/ 261Antagonistas de los receptores H

2 / 262

Anticidos/ 263Anticolinrgicos/ 265Frmacos que aumentan la defensa de la mucosa/ 265

Anlogos de prostaglandinas/ 265Algunas consideraciones sobre el tratamientode la infeccin por Helicobacter pylori/ 267

Bibliografa/ 267

Medicamentos para tratar afecciones relacio-nadas con la motilidad gastrointestinal/ 269

Introduccin/ 269Antidiarreicos/ 269

Sales de rehidratacin oral/ 269Frmacos antidiarreicos/ 270Frmacos hidroscpicos y formadoresde masa/ 270Frmacos antimotlicos y antisecretorios/ 270Frmacos procinticos y estimulantesde la contractilidad/ 271Moduladores del receptor de serotonina/ 272Frmacos para el tratamiento de la constipa-cin: laxantes y catrticos/ 272Osmticos/ 275Emolientes y ablandadores de las heces/ 275Estimulantes o irritantes/ 276Derivados de difenilmetano/ 276Antraquinonas/ 276Frmacos para el tratamiento de los vmitosy nuseas/ 277

Bibliografa/ 278

Frmacos que actan sobre el sistemaendocrino y el metabolismo/ 279

Diabetes mellitus/ 279Introduccin/ 279

Criterios para el diagnstico de diabetesmellitus/ 280Tratamiento de la diabetes mellitus/ 281Tratamiento no farmacolgico/ 282Tratamiento farmacolgico/ 284

Diabetes mellitus tipo 1/ 284Diabetes tipo 2/ 292

Hipoglucemiantes orales/ 293Inhibidores del alfa-glucosidasa/ 295Insulina en diabetes mellitus tipo 2/ 298Seleccin racional de combinacionesde frmacos/ 298

Bibliografa/ 299

Hipotiroidismo e hipertiroidismo/ 301Hormonas tiroideas y drogas antitiroideas/ 301

Hormonas tiroideas/ 301Drogas antitiroideas/ 307

Bibliografa/ 310

Salud reproductiva/ 311Introduccin / 311Anticoncepcin hormonal femenina/ 311

Estrgenos/ 312Progestgenos/ 313Contraceptivos hormonales/ 314

Terapia hormonal/ 318Antiestrgenos/ 318Clomifeno/ 325Menopausia/ 328Terapia hormonal sustitutiva/ 329Climaterio masculino/ 332Terapia hormonal sustitutiva/ 333Difuncin sexual ercter/ 333

Bibliografa/ 338

Osteoporosis/ 341Introduccin/ 341

Aspectos fisiopatolgicos de la osteoporosis/ 342Metabolismo del calcio en la osteoporosis/ 342Vitamina D y sus derivados/ 343

Bibliografa/ 348

Dislipidemia/ 349Metabolismo de los lpidos y su transportador,las lipoprotenas/ 350Metabolismo de las lipoprotenas de muy bajadensidad/ 351Metabolismo de las lipoprotenas de bajadensidad/ 351Metabolismo de las lipoprotenas de altadensidad/ 354

Bibliografa/ 371

Frmacos que actan sobre el sistemahemolinfopoytico/ 373

Sistema hemolinfopoytico/ 373Antianmicos y otros hematnicos/ 373Hierro y sus sales/ 373El hierro en el hombre/ 373Requerimientos de hierro. Hierro diettico/ 374

Deficiencia de hierro/ 375Vitamina B12 y cido flico / 377Isomerizacin de la metilmalonil CoA a succinilCoA / 378cido flico/ 380Factores de crecimiento hematopoyticos/ 382

Bibliografa/ 383

Frmacos que modifican la respuestainmunolgica/ 385

Inmunomoduladores/ 385Terapia inmunosupresora de las enfermedadesautoinmunes/ 385

Esteroides corticosuprarrenales/ 388Citotxicos/ 392

Anticuerpos especficos/ 396Inmunodeficiencias y agentesinmunoestimulantes/ 398

Terapia de restitucin/ 398Frmacos inmunoestimulantes inespecficos/ 399Frmacos inmunoestimulantes especficos/ 400Agentes sintticos/ 405Inmunoestimulantes especficos/ 406

Bibliografa/ 407

Frmacos que actan sobre los principalesagentes biolgicos que afectan al hombre/ 409

Antibacterianos/ 409Introduccin/ 409Inhibidores de la sntesis de la pared bacteriana/ 413

Antibiticos betalactmicos/ 414Cefalosporinas/ 418Otros antibiticos betalactmicos/ 420

Inhibidores de la sntesis proteica a nivelribosomal/ 422Aminoglucsidos/ 423

Tetraciclinas/ 426Aminociclitoles/ 427Macrlidos/ 427Lincosamidas/ 428Estreptograminas/ 430Fusidanos/ 430Oxazolidinonas/ 430Cetlidos/ 430

Alteran la sntesis o el metabolismo de los cidosnucleicos/ 430

Quinolonas/ 431Rifamicinas/ 432Nitroimidazoles/ 433

Alteran la permeabilidad de la membrana/ 434Polipptidos/ 434

Bloqueadores de la sntesis del cido flico/ 434Sulfamidas/ 434Diaminopirimidinas/ 435

Otros antibacterianos/ 436Nitrofuranos/ 436

Bibliografa / 441

Infecciones por micobacterias/ 443Micobacterias: tuberculosis y lepra 3/ 443

Tuberculosis/ 443Frmacos/ 443Esquema actual de tratamiento antituberculoso/ 447Lepra/ 448Esquema actual de tratamiento antileproso/ 451

Bibliografa/ 451

Antivirales y SIDA/ 453Introduccin/ 453Otros antivirales/ 458Antirretrovirales y SIDA/ 462

Replicacin viral/ 463Tratamiento/ 463Resistencia a los antirretrovricos/ 467Estrategias teraputicas/ 467

Bibliografa/ 470

Antimicticos/ 471Introduccin/ 471

Antibiticos/ 474Azoles/ 476Alilaminas/ 479Pirimidinas fluoradas/ 480Equinocandinas/ 480Otros/ 481Pramicidinas y benanomicinas/ 482Pptidos catinicos/ 482Estrategias teraputicas/ 482Terapias combinadas/ 484

Bibliografa/ 484

Frmacos utilizados en las infecciones causa-das por protozoos y helmintos/ 485

Introduccin/ 485Drogas antiprotozoarias/ 487Tripanosomosis africana (enfermedad delsueo)/ 487Tripanosomosis americana. Enfermedadde Chagas/ 489Leishmanosis/ 489Toxoplasmosis/ 490Cryptosporidiosis/ 492Giardiosis/ 492Amebiasis/ 492

Babesiosis/ 494Trichomonosis/ 494Neumocistosis / 494Blastocitosis/ 494Ciclosporosis / 494

Frmacos antiprotozoarios/ 4968-hidroxiquinolinas/ 497Antibiticos contra protozoarios/ 501

Drogas antihelmnticas/ 502Cestodes/ 502

Teniosis por Taenia solium y Taenia saginata/502Cisticercosis/ 502Equinococosis/ 503Difilobotriosis/ 503

Nematodos/ 503Filariosis linftica/ 505Oncocercosis/ 506Mansonelosis/ 506Loaosis/ 506Dracunculosis/ 506Triquinosis/ 506Capilariosis intestinal / 507Angiostrongilosis/ 507Ascariosis/ 507Tricocefalosis/ 507Oxiurosis/ 508Estrongiloidosis/ 508Uncinariosis/ 508Toxocariosis/ 509Sndrome de larva migrans cutnea/ 509

Trematodos/ 509Esquistosomosis/ 510Fasciolosis/ 510

Frmacos antihelmnticos/ 511Drogas contra el paludismo/ 515

Introduccin/ 515Agentes etiolgicos/ 515Ciclo de vida/ 516Tratamiento del paludismo/ 522

Drogas antipaldicas/ 525Frmacos antibacterianos en la quimioterapiaantipaldica/ 530

Sulfonamidas/ 530Bibliografa / 530

Antispticos y desinfectantes/ 531Introduccin/ 531Bibliografa/ 536

Frmacos que actan sobre el rin y tractourinario/ 537

Infecciones del tracto urinario/ 537Introduccin/ 537

Sulfonamidas/ 538Sulfonamidas y combinaciones/ 540Fluorquinolonas/ 541Antispticos urinarios/ 544Agentes acidificantes/ 545Betalactmicos/ 545Inhibidores de betalactamasas asociadosa betalactmicos/ 546Cefalosporinas/ 546Carbapenmicos/ 547Monobactamas/ 547Aminoglucsidos/ 548Glucopptidos/ 549

Bibliografa/ 549

Incontinencia urinaria/ 551Introduccin/ 551

Medicamentos para tratar la inestabilidad deldetrusor/ 553Medicamentos para tratar la incompetencia delesfnter uretral/ 556

Bibliografa/ 557

Hiperplasia benigna prosttica/ 559Introduccin/ 559

Medicamentos que inhiben la actividadandrognica/ 560Anlogos de hormona liberadora de hormonaluteinizante/ 562Medicamentos que bloquean la actividad alfaadrenrgica/ 562Preparados fitoteraputicos/ 566

Bibliografa/ 567

Otros grupos farmacolgicos/ 569

Medicamentos para tratar las neoplasiasmalignas/ 569

Frmacos antineoplsicos/ 569

Caractersticas del paciente/ 571Caractersticas del tejido tumoral/ 571Toxicidad general del medicamento indicado/ 572

Caractersticas farmacolgicas de algunoscitostticos de uso frecuente/ 575

Agentes alquilantes/ 575Antimetabolitos/ 575Productos naturales/ 577Antibiticos/ 577Agentes diversos/ 578Hormonas y sus antagonistas/ 578

Estrategias actuales y futuras/ 579Bibliografa/ 580

Terapia gnica/ 581Introduccin/ 581

Estrategias teraputicas/ 581Terapia gnica in vitro/ 581Terapia gnica in vivo/ 582Terapia gnica in vivo o in vitro?/ 582Terapia gnica en la cura del cncer/ 583Terapia gnica en infeccin por el virusde inmunodeficiencia humana/ 583Perspectivas futuras / 584

Bibliografa/ 584

Vacunas/ 585Introduccin/ 585Apuntes histricos sobre la vaccinologa/ 586Definiciones/ 587Generalidades de la respuesta inmune/ 588

Determinantes de la respuesta inmune/ 592Adyuvantes para vacunas/ 596

Vacunas/ 597Diferencias entre los sistemas de vigilanciade los EASIs y las reacciones adversas a medica-mentos/ 605

Consideraciones prcticas en la aplicacin delas vacunas/ 605

Inmunizacin en poblaciones especiales/ 608Perspectivas futuras en desarrollo de lavaccinologa/ 610

Bibliografa/ 610

Accidentes y otras lesiones/ 611Intoxicaciones. Venenos y antidotos/ 611

Evaluacin inicial y prioridades teraputicas/ 613

Prevencin de la absorcin del txico. Medidaspara disminuir la absorcin/ 615Medidas para aumentar la eliminacin/ 617Algunas intoxicaciones especiales/ 626

Bibliografa/ 631Siglas y abreviaturas empleadas/ 632

PsicofrmacosNancy Yod Ferral

Introduccin

Las sustancias psicoactivas se han utilizado, his-tricamente, por individuos sanos y enfermos. En losprimeros para alterar la conducta y los sentimientoscon fines religiosos, ceremoniales o recreativos, y enlos segundos para mitigar los efectos del estrs, laansiedad, el insomnio, la depresin y otros trastornosmentales.

Estimaciones realizadas por la Organizacin Mun-dial de la Salud (OMS) sealan que hoy da 12 % dela carga global de las enfermedades se debe a tras-tornos mentales y de la conducta; sin embargo, solouna minora de los afectados -incluso en el mundodesarrollado- recibe un tratamiento bsico, adecuadoy prescrito por un facultativo. Coopera con esto laexcesiva promocin por la industria farmacutica delos psicofrmacos, que exagera los efectos reales,estimula la automedicacin, favorece la "medicali-zacin de la sociedad" y con ello una consecuentegeneralizacin del uso irracional de estos.

Al prescribir los psicofrmacos, se debe tambintener presente el componente tnico del paciente, as-pecto importante y novedoso, revelado por laetnofarmacologa. As los asiticos e hispnicos, res-ponden a dosis menores que los caucsicos, puestoque los primeros alcanzan concentraciones picos msrpido. Tambin estos tienen mayor sensibilidad y msreacciones adversas a los psicofrmacos. Se ha re-ferido una relativa mayor sensibilidad a los efectosextrapiramidales (EEP) en enfermos de origen chinoy a los efectos teraputicos del litio en afroamericanos.Lo anterior posiblemente se relacione con variacio-nes farmacogenticas entre ellos.

Resulta importante adems considerar las al-ternativas no farmacolgicas para el tratamiento

del paciente, pues con frecuencia ante sntomasde ansiedad, insomnio, depresin y otros, los mdi-cos prefieren indicar frmacos, en vez de buscarla causa y solucin de esta.

Cuando sea necesario administrar frmacos, sedeber tener presente variables como duracin del tra-tamiento, farmacocintica, farmacogentica, perfil debeneficio/riesgo y beneficio/costo entre otras.

Clasificacin de los psicofrmacos

Los frmacos psicotrpicos o psicofrmacos me-diante su accin sobre el sistema nervioso central(SNC) modifican la conducta de los individuos, alivianla sintomatologa de los trastornos mentales y favore-cen el reajuste psicolgico y social. Son usados, funda-mentalmente, en el tratamiento de enfermedades psi-quitricas, pero tienen tambin otros usos. Comopsicotrpicos se incluyen a menudo sustanciaspsicotxicas (opiceos, marihuana, alucingenos, alco-hol, caf, tabaco, etc.) y otros agentes que pueden pro-ducir manifestaciones psiquitricas (antihipertensivos,psicoestimulantes, esteroides, glucsidos cardacos,etc.) que no sern objetivo de este captulo. Se estu-diarn solo los psicofrmacos que subclasifican comoansiolticos, hipnticos, antidepresivos, antipsicticosy antimanacos, con una breve referencia a lospsicoestimulantes. Esta clasificacin no significa quela prescripcin se restrinja a la accin que los denomi-na o solo para pacientes con trastornos psquicos.

Hiptesis biolgicas de las enfermedadesmentales

La aparicin de frmacos, relativamente, eficacesen el tratamiento de la esquizofrenia, los trastornosmanacodepresivos y el descubrimiento de sustanciaspsicoactivas que imitan algunos sntomas de estas en-fermedades, estimul el nacimiento de hiptesis biol-gicas para explicar su patogenia.

Mecanismos hipotticos involucrados en lostrastornos de ansiedad. La ansiedad se relaciona entre

Frmacos que actan sobre el sistema nervioso central

2otros factores con: sobreactividad de los sistemasadrenrgicos del SNC, aumento del tono simptico (poraumento de la liberacin de catecolaminas, serotoninay dopamina), desregulacin de los sistemasserotoninrgicos y disminucin del cido gammaaminobutrico (GABA) a nivel central.

Teoras neurobiolgicas de la depresin y lamana. La hiptesis de las monoaminas de lossndromes depresivos (Schildkraut, 1965), plantea queen algunos sitios del cerebro existe un dficit funcio-nal de transmisores monoamnicos: noradrenalina (NA)y 5 hidroxitriptamina o serotonina (5HT) y en la manaun exceso funcional. Aunque la manipulacinfarmacolgica de la transmisin monoaminrgica per-siste como el enfoque teraputico ms exitoso en pa-cientes depresivos, no hay evidencias directas al me-dir receptores monoamnicos en tejidos cerebralesposmortem y los resultados son inconsistentes y equ-vocos. Se conoce la reduccin en la actividad de lamonoaminooxidasa (MAO) plaquetaria en pacientesdeprimidos, pero no hay evidencias de que la activi-dad MAO anormal est involucrada en la patogeniade la depresin.

La teora biolgica tampoco explica la rpida apa-ricin de las acciones bioqumicas de los antidepresivos,mientras que sus efectos antidepresivos toman das osemanas para presentarse, sugiriendo que los cam-bios secundarios, adaptativos en el cerebro, son msresponsables que los cambios primarios de la mejoraclnica con estos frmacos.

Otros factores biolgicos predisponentes al de-sarrollo de depresin. Dficit de la actividadserotoninrgica presinptica; alteraciones en los re-ceptores possinpticos 5HT

1A y aumento de la densi-

dad de receptores 5-HT2 cerebrales; hiperactividad

del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal con alteracinde la retroalimentacin negativa que ejercen losglucocorticoides endgenos; conexiones recprocasentre el sistema serotoninrgico y el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal; disminucin de factores trficos,principalmente factor neutrfilo derivado del cerebro,que favorece la muerte celular programada (apoptosis)e inhibicin de la resiliencia y la neurognesis.

Teoras de la esquizofrenia. La esquizofreniade causa desconocida se considera ms como un des-orden del neurodesarrollo que un desordenneurodegenerativo, donde se involucran una combi-nacin de factores genticos y ambientales.

Teora de la dopamina (1965). Se apoya en evi-dencias indirectas farmacolgicas, de que ocurrehiperactividad dopaminrgica en los receptores D

2. Otros

transmisores como serotonina (5HT), noradrenalina (NA)y glutamato (excitatorio en neuronas gabargicas),interactan con la va dopaminrgica y pueden tener rela-cin con la accin de los antipsicticos y la causa de laesquizofrenia. Un posible efecto modulador de la 5HT enla va dopaminrgica se ha postulado, pues muchosantipsicticos, adems de ser bloqueadoresdopaminrgicos, son antagonistas 5HT

2. La afinidad por

los receptores 5HT2 es caracterstica de los antipsicticos

atpicos, que segn los mensajes promocionales provo-can menos EEP que los primeros compuestos selectivosdopaminrgicos, de ah su ventaja teraputica. En la ac-tualidad esto se discute, dado que los mismos obvian losefectos metablicos de los atpicos.

Se pens que el bloqueo de receptores 5HT2, tal

vez pudiera contrarrestar los efectos colateralesindeseados asociados al antagonismo del receptor D

2.

La teora de la hiperactividad dopaminrgica de laesquizofrenia resulta en una sobresimplificacin de lapatogenia de esta, aunque provee la mejor estructurapara entender la accin de los antipsicticos.

Medicamentos para la ansiedady los trastornos del sueo

La ansiedad es un mecanismo psicobiolgicoadaptativo para la supervivencia, ante las amenazasordinarias del ambiente. Puede ser normal y estar re-lacionada con cierto grado de miedo en concordanciacon la situacin que lo provoca. Se caracteriza poraprensin difusa, indiferenciada generalizada ante unaamenaza inespecfica, originada por algn conflicto.La persona puede tener sntomas de somatizacin,como dolor de estmago o cabeza, sequedad bucal,sudacin y otros.

La ansiedad patolgica es una respuesta disfun-cional, basada en la sobreestimacin del grado de pe-ligro y una subestimacin de las habilidades o recur-sos personales para afrontarlo, que puede generar lostrastornos de ansiedad. Estos incluyen: trastornos deansiedad generalizada (TAG), trastornos de pnico,fobias, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos porestrs postraumtico o agudo y trastornos por enfer-medades mdicas o inducidos por sustancias. En ni-os y adolescentes, la ansiedad puede comprometerel desempeo escolar y deportivo y manifestarse como

3preocupacin excesiva por eventos catastrficos omarcado perfeccionismo.

El etanol, uno de los sedantes ms antiguos, no seprescribe como tal por provocar dependencia. Elparaldehdo, el hidrato de cloral y los barbitricos, fue-ron desplazados a partir de los aos 50 por lasbenzodiazepinas (BDZ). Estas ltimas se sitan en laactualidad como los ansiolticos ms usados por suseguridad y eficacia en el tratamiento de los trastor-nos de ansiedad y el insomnio.

Clasificacin de los ansiolticos y sedantes:1. Benzodiazepinas:

a) Potentes: clonazepam y alprazolam.b) Mediana potencia: diazepam, clorodiazepxido,

lorazepam y midazolam.c) Baja potencia: oxazepam.

2. No benzodiazepinas:a) Azapironas: agonistas de receptores 5 HT

1A:

buspirona (pobre efecto sedante).b) Ciclopirrolonas: zoplicona y suriclona.c) Imidazopiridinas: zolpidem y alpidem.d) Betacarbolinas (abecarnil).e) Antagonistas beta.f) Agentes miscelneos: paraldehdo, hidrato de

cloral, benacticina, benzoctamina meprobamatoy antihistamnicos sedantes (difenhidramina).

BenzodiazepinasSon de los grupos ms prescritos de la farmacopea,

poseen un anillo benceno fusionado con un anillo de

diazepina, lo que les da su nombre. La primera BDZfue el clorodiazepxido (1961). Las diferentes BDZson similares en sus acciones farmacolgicas, aunquese ha reportado cierto grado de selectividad respectoa los 2 tipos de receptores sobre los que ellas actan(Fig. 1.1). El clonazepam, por ejemplo, esanticonvulsivo, pero con efecto sedante menos mar-cado.

Efectos farmacolgicos. Los ms importantes sedescriben en el SNC (en parntesis el receptor con el

Fig. 1.1. Sitio receptores benzodiacepnicos. Existen 2 clases dereceptores para las BZD en el cerebro (BZ

1 y BZ

2) que dependen de

una clase de frmacos tipificados por el zolpidem, que es BZ1

selecti-vo y ejerce efecto sedante y ansioltico, pero carece de propiedadesanticonvulsivas y relajantes muscular. Hay evidencias de que losreceptores BZ

1 y BZ

2 representan ensamblajes de diferentes subunidades

() y (). El receptor BZ1 denominado tambin

1 es caracterstico

del cerebelo, los tipos 2

menos predominantes en el SNC y 3

seencuentran en tejidos perifricos, entre ellos el hgado. No est clarola posible existencia de un pptido endgeno para los receptores delas BZD cuya funcin sea regular la accin del GABA.

Fig. 1.3. Acciones mediadas por los sitios receptores benzodiacepnicosde las benzodiazepinas.

Fig. 1.2. Mecanismo y sitio de accin de las benzodiacepinas.a) Mediante el sitio benzodiacpinico (BZ), las BZD actanselectivamente en los receptores GABA

A produciendo un fenmeno

alostrico o cooperativo que potencia la actividad del GABA(neurotransmisor inhibidor) al unirse este a su receptor, aumentandola frecuencia de apertura del canal del cloro (Cl-), que median larespuesta sinptica inhibitoria rpida, esto lo hacen sin afectarsignificativamente la conductancia, ni la duracin de cada apertura.El efecto de las BZD sobre el GABA alcanza su mximo a bajasconcentraciones y se reduce cuando las concentraciones aumentan,por lo que es posible que otros mecanismos contribuyan a su efectocompleto.b) El receptor GABA

A es un ligando de compuerta del canal inico,

consistente en un ensamblaje pentamrico de subunidades. La unindel GABA requiere de las subunidades y , mientras que la unin delas BZD requiere de unidades y . La transmisin sinptica mediadapor GABA

A se potencia por BZD en algunas partes del cerebro y no

en otras, estas diferencias pudieran reflejar los diferentes patrones deexpresin de las subunidades. Existen 2 conformaciones diferentesdel receptor para las BZD (A y B). Solo una (A) se puede unir a lamolcula del GABA y abrir el canal del cloro. Se postula que las BZDse unen preferencialmente a la conformacin A, incrementando lasensibilidad al GABA. Los agonistas inversos se unen selectivamentea la conformacin B y tienen efecto opuesto, produciendo aumentode la ansiedad y convulsiones. El antagonista competitivo flumazenilse une igualmente a A y B, en consecuencia antagonizan los efectostanto de los agonistas clsicos como de los agonistas inversos.

*Media efectos: sedante, amnesia retrgrada, y anticonvulsivante(parcial), tolerancia y abstinencia.

** Media: accin ansioltica, miorrelajante, miedo y la potenciacincon alcohol.

4Tabla 1.2. Clasificacin de los ansiolticos segn su vida media

Vida media larga Vida media intermedia Vida media breve(mayor o igual 24 h) (de 6 a menos de 24 h) (de 2 a 5 h)

Clorodiazepxido Bromazepam Alprazolam

Diazepam Lorazepam TriazolamFlunitrazepam Oxazepam Zolpidem

Nitrazepam Temazepam Zoplicona

Medazepam Estazolam MidazolamFlurazepam Flunitrazepam Brotizolam

Quazepam Lormetazepam

Tabla 1.1. Caractersticas de las benzodizepinas

Frmaco Tiempo de vida medio Metabolito activo Duracin Principales usos del compuesto (tiempo de vida de accinoriginal (horas) medio del metabolito)

Triazolam* 2-4 Derivado Ultracorta Hipntico* (insomnio)

hidroxilado (2) Menos de 6Midazolam 1,2 - 2,5

Intravenoso comopremedicacin anestsica

Zolpidem ** 2 No Ultracorto Hipntico

4 h

Lorazepam 8-12 No Corto Ansioltico, hipntico(12-18 h) premedicacin anestsica

Oxazepam 8 2,4 - - AnsiolticoTemazepam 11 6 - - InsomnioAlprazolam 6 - 12 Derivado Medio (24 h) Ansioltico, agorafobia

hidroxilado (6) y antidepresivo

Nitrazepam 16-40 No Medio Hipntico y ansiolticoDiazepam 20-40 Nordazepam (60) Largo Ansioltico, relajante

(24-48 h) muscular. Diazepam i.v. es

anticonvulsivoClorodiazepxido 10 3,4Flurazepam 74 24 Desmetil- Largo Ansioltico

flurazepam (60)Clonazepam 50 No Largo Anticonvulsivo, para el

pnico y ansioltico

(especialmente en la mana)

* Triazolam: retirado del Reino Unido debido a sus efectos colaterales.** Zolpidem: no es una benzodiazepina, pero acta en igual sitio.Adaptado de la traduccin: Tabla 33.1, Cap. 33. Pharmacology, Rang H.P., Dale M.M. and Ritter J.M., 4th. ed., 1999.

5que se cree estn relacionados estos efectos) e inclu-yen: efecto ansioltico (se cree que no se desarrollatolerancia) (BZ

2); sedacin (BZ

1); hipnticos

(nitrazepam, estazolam, flunitrazepam, flurazepam,loprazolam y midazolam); anticonvulsivo (clonazepamy diazepam intravenoso para el estatus epilptico)(BZ

1) y relajantes musculares (BZ

2).

Las BDZ disminuyen el tiempo para quedarsedormido y aumentan la duracin total del sueo enindividuos que duermen menos de 6 h en la noche,pero estos efectos declinan cuando son tomadas re-gularmente por 1 o 2 semanas. Su efecto relajantemuscular, sin prdida en la coordinacin, es por ac-cin central e independiente de su efecto sedante.

Mecanismo de accin. El receptor central de lasBDZ, sitio BZ, tambin llamado receptor omega ()es el sitio del receptor para el GABAa y est relacio-nado con sus acciones fundamentales (Figs. 1.2 y 1.3).

Farmacocintica. Las diferencias farmacocinti-cas entre las BDZ son ms importantes en la clnica,que su perfil de actividad y permiten la orientacin parasu seleccin. Las caractersticas de algunas se reflejanen las tablas 1.1 y 1.2.

Absorcin. Completa por va oral (v.o.). El pico deconcentracin se alcanza alrededor la hora de su admi-nistracin. La absorcin es rpida en diazepam ymedazepam; intermedia en clorodiazepxido y nitrazepam ylenta en temazepam, oxazepam y lorazepam.

La va intramuscular (i.m.) resulta en absorcin msrpida, pero ms irregular. Las BDZ como el flurazepamllegan a circulacin solo como metabolitos activos.

Distribucin. Se unen fuertemente a las protenasplasmticas y su alta liposolubilidad se relaciona con sucmulo gradual en la grasa corporal; en consecuencia suvolumen de distribucin es alrededor de 1 L/kg de pesocorporal para la mayora de las BDZ, y se incrementa enlos ancianos. La redistribucin es ms rpida para lasms liposolubles. La concentracin en el lquidocefalorraqudeo (LCR) es similar a la del plasma.

Metabolismo. Metabolizadas ampliamente por sis-temas microsomales hepticos. Muchos de susmetabolitos activos se biotransforman ms lentamen-te, por lo que la duracin del efecto puede guardarpoca relacin con el tiempo de vida media (t

). Estas

reacciones suelen reducirse en ancianos, donde seafectan la frecuencia de reacciones oxidativas msque las de conjugacin. Las BDZ de larga duracin(usadas como hipnticos o ansiolticos), incrementansu accin con la edad del paciente y es comn el de-

sarrollo insidioso de somnolencia y confusin por es-tas razones.

Excrecin. Excretadas como glucurnidos en laorina. Tambin se eliminan por la leche materna. Laduracin de accin de las BDZ es muy variable y pue-den clasificarse en de duracin corta, media y larga(Tabla 1.2). En la prctica las de eliminacin rpida,pueden traer como desventaja el insomnio matuti-no y mayor probabilidad de insomnio de rebote. Si seescogen buenos regmenes de dosificacin puedenusarse con eficacia BDZ de eliminacin lenta.

Efectos indeseables. Frecuentes. El ms fre-cuente es la sedacin excesiva junto a mareos, fa-tiga y ataxia relacionados con dosis elevadas, eltiempo de administracin y la edad del paciente.Otros: somnolencia diurna, dficit de la capacidadde atencin, concentracin y alteracin de algunasfunciones cognitivas, se manifiestan principalmen-te durante la primera semana de tratamiento.

Ocasionales. Vrtigo, confusin sobre todo con lasde accin ultracorta (triazolam,) ms frecuente en ancia-nos y se relacionan con incremento del riesgo de cadasy fracturas de la cabeza del fmur, depresin mental,nuseas, obnubilacin, diplopa, hipotensin, cefalalgia,dificultades amnsicas, que afectan la memoria de fija-cin, antergrada, ms frecuente con BDZ potentes y det ultracorta (triazolam).

Raros. ctero, trastornos hematolgicos, reaccio-nes de hipersensibilidad.

Otros. Aparece tolerancia al efecto inductor delsueo (menor que con barbitricos). No est claro sila tolerancia al efecto ansioltico es significativa.

Farmacodependencia de baja incidencia, por el usocrnico, siendo esta su principal limitacin. Es comndespus del uso de BDZ, presentndose un sndromede abstinencia tras la supresin brusca del frmaco(que se inicia en horas del retiro de las de accin cortay despus de 3 semanas para las de accin ms pro-longada).

Sndrome de retirada de comienzo lento y menosintenso que con barbitricos, se debe al t

prolongado

de la mayora de las BDZ. La dependencia psicolgi-ca severa, no es un problema mayor. Entre sus snto-mas: ansiedad, depresin, trastornos de la concentra-cin, insomnio, cefalea, vrtigos. Antes de suspender-las se aconseja reducirlas gradualmente.

El rango de dosis se muestra en la tabla 1.3. El ries-go de dependencia asociado a la duracin del tratamien-to, es nulo con menos de 4 meses de tratamiento, au-mentado proporcionalmente con el tiempo (Tabla 1.4).

6Toxicidad aguda por sobredosis. Las BDZ, usa-das con frecuencia para fines suicidas, tienen comoventaja, su margen de seguridad amplio, por lo querara vez son mortales aun a altas dosis, a menos quese tomen con otras sustancias depresoras del SNC(alcohol), que pueden causar depresin respiratoriasevera.

Interacciones. Salvo las farmacodinmicas, sonmnimas y de poca repercusin clnica.

Antihistamnicos, ATC, barbitricos y etanol: de-presin del SNC; eritromicina, isoniacida y omeprazol,prolongan los efectos del diazepam; cimetidina,anticonceptivos orales, itraconazol fluconazol y fluoxetinainhiben el metabolismo heptico de las BDZ (aumen-tan su toxicidad); clozapina: casos aislados de colapsocardiorrespiratorio por mecanismo desconocido y levodopa:reduce su efecto antiparkinsoniano por mecanismodesconocido.

Usos. Hipnticos (BDZ de t breve, aumentan

la posibilidad de abuso y la gravedad de la abstinen-cia, indicarlo 1-2 h antes de dormir); ansiolticos (lasde t

prolongado, mayor riesgo de dficit

neuropsicolgico por acumulacin, generalmente unasola dosis al da); para tratar los sntomas de absti-nencia del alcohol (diazepam); como premedicacinanestsica o en la anestesia; anticonvulsivos (las det

1/2 prolongado); relajantes musculares; ante mani-

festaciones de depresin (usar alprazolam, aunqueactualmente se cuestiona su efecto antidepresivo);en el tratamiento del trastorno de pnico logran efectosimilar a diversos agentes antidepresivos (alprazolam,clonazepam y lorazepam) y no hay diferenciascomprobables en actividad hipntica y ansiolticaentre las BDZ. Solo existen diferencias en cuanto adosis y farmacocintica (como se mostr en la tabla1.1) que condicionan el inicio y duracin del efecto.

Contraindicaciones absolutas. Miastenia gravis,hipersensibilidad, hipercapnia, glaucoma de nguloestrecho, hepatopatas con cambios enzimticos.

Contraindicaciones relativas (valor relacinriesgo/beneficio). Asociacin con depresores cen-trales, hipotona muscular, glaucoma de nguloabierto, apnea del sueo, enfermedad pulmonarobstructiva crnica (EPOC), depresin respirato-ria, insuficiencia heptica y renal, nios, ancianos,deterioro intelectual, dao cerebral orgnico,adiccin a drogas, porfiria, embarazo y lactancia.

Precauciones. No hacer actividades de riesgoante compromiso de la atencin, por posibilidades deaccidentes.

Tabla 1.4. Riesgo de dependencia de benzodiacepinasy duracin del tratamiento

Duracin del tratamiento Riesgo

Menos de 4 meses Ninguno5-12 meses 5-10 %2-4 aos 25-45 %6-8 aos Aproximadamente 75 %

Tomado de: Boletn de Informacin Teraputica para la APS, Bo-letn 7, enero-febrero, 1998.

Tabla 1.3. Rango de dosis de los ansiolticos para el tratamiento de la ansiedad y el insomnio

Benzodiacepina Rango de dosis ansioltica Rango de dosis hipntica Presentacin(mg/da) * (mg/da)* (mg/unidad)

Clorodiazepxido 15-50 (mximo 100) 15-100 (y una toma nocturna) Tableta: 5Ancianos o debilitados: 5 mpula: 10

Diazepam 5-10 (mximo 40) 5-40 (y una dosis nocturna) Tableta: 5mpula: 10

Nitrazepam - 10 Tableta: 5Alprazolam ** 0,50- 0,75- 1,5 - Tableta: 0,25; 0,50 y 1, 2

(mximo 4)Triazolam - 0,25- 0,50 Tableta: 0,125Buspirona 20-30 (mximo 60) - Tableta: 10

* Las dosis diarias deben repartirse de 2 a 4 porciones al da. Las dosis son para adultos o adolescentes.** Eficaz en los trastornos de pnico.

Adaptado de la tabla tomada de: Boletn de Informacin Teraputica para la APS,Boletn 7, enero-febrero, 1998.

7Poblaciones especiales. En los ancianos o pacientescon trastornos hepticos es preferible la prescripcin deoxazepam (dosis pequeas y divididas, por su breve dura-cin de accin y su eliminacin por conjugacin directa).Las diferencias farmacocinticas de los hipnticos en losancianos (por reduccin del agua corporal, disminucin dela funcin renal, aumento de la grasa corporal), hacen quelas BDZ tengan t

1/2 ms prolongado. El diazepam,

cuadriplica el valor del t1/2

y se aconseja usar dosis bajas(2-2,5 mg oral en 1 o 2 tomas).

El diazepam clasifica (riesgos en el embarazo) en lacategora D de la Food and Drug Administration(FDA), excepto el fluracepam y triazolam, que se consi-deran X. En el primer trimestre se han descrito malfor-maciones cardiovasculares y urogenitales, en el segundoy tercero depresin respiratoria y nerviosa, atona mus-cular y sndrome de abstinencia en el neonato. Sin em-bargo, algunos estudios no han encontrado relacin cau-sal. Cuando se administran dosis de diazepam mayoresque 30 mg, i.m. o i.v., a mujeres dentro de las 15 h ante-riores al parto o durante este, el neonato puede desarro-llar depresin respiratoria leve, apnea, hipotona, hipoter-mia, aversin hacia el alimento o alteracin de la res-puesta metablica al estrs por fro. Su ingestin en elltimo mes del embarazo puede estar asociado con sn-drome de retirada neonatal y sndrome de nio floppy(blando). El diazepam por su rpida transferenciaplacentaria y significativa recaptacin debe ser evitadodurante el embarazo y la lactancia.

Presentacin, vas administracin y rango de do-sis. Ver la tabla 1.3.

A continuacin se resumen los efectos indesea-bles de mayor importancia con las BDZ.

Propios de la extensin de sus accionesfarmacolgicas (somnolencia, ataxia, relajacin mus-cular excesiva y efecto resaca).

Efectos paradojales. Ms frecuentes en nios, an-cianos, pacientes con trastornos de personalidad, hep-ticos o dao cerebral orgnico.

Dificultades amnsicas (amnesia retrgrada conBDZ potentes y de accin ultracorta).

Tolerancia, abstinencia y farmacodependencia.Causados por sobredosificacin (de importancia al unir-se a otros depresores del SNC como el alcohol).

Embriotxicos. Labio leporino, depresin respirato-ria y sndrome de abstinencia posnatal.

Otros efectos adversos. Sequedad bucal, alergias,visin borrosa, cefalea, aumento de peso, astenia y tras-tornos gastrointestinales.

BuspironaOriginalmente estudiada como antipsictico, ape-

nas tiene efectos hipnticos o tranquilizantes. Es de uti-

lidad en los trastornos de ansiedad o disforia de inten-sidad moderada, aunque menos eficaz que las BDZ.No induce extrapiramidalismo, ni interacta con lossitios de unin para las BDZ, no facilitan la accin delGABA, ni es anticonvulsiva, ni produce tolerancia, abs-tinencia, sedacin o incoordinacin motora. Tiene pro-piedades antidopaminrgicas dbiles, pero difiere delos neurolpticos y los sedantes tipos BDZ.

Su mecanismo ansioltico no est claro y es pro-bable que sus acciones estn relacionadas con suespecificidad como agonista para los receptores 5 HT

1A

y los receptores presinpticos inhibitorios, reducien-do as la liberacin de 5HT y otros mediadores. Inhibela actividad noradrenrgica de neuronas del locuscoeruleus e interfiere as con la reaccin del des-pertar.

Sus efectos tardan de 2 a 3 semanas en aparecer,sugiriendo un mecanismo de accin indirecto ms com-plejo. A diferencia de las BDZ potentes y de ciertosantidepresivos, es inefectiva en controlar los ataquesde pnico, tampoco es de utilidad en los trastornosobsesivos compulsivos y en la hiperactividad con dfi-cit de atencin.

La buspirona, ipsapirona, tiaspirona y gepirona tie-nen efectos colaterales agudos diferentes de las BDZ.Sus principales efectos colaterales son: nuseas, ma-reos, cefaleas e intranquilidad, los que parecen sermenos problemticos que los producidos por las BDZ.

Barbitricos

Hasta 1960 eran el grupo ms usado en la clnicade hipnticos y sedantes depresores del SNC, conefecto similar a los inhalantes anestsicos, pero en laactualidad no se aconsejan como tal. Son inductoresdel sueo, menos seguros que las BDZ, al causarmuerte por depresin cardiovascular y respiratoria,si se administran a dosis altas. Ocasionalmente elpentobarbital y similares barbitricos tpicos, con du-racin de accin de 6 a12 h, son todava usados parael insomnio o como ansiolticos. Los barbitricos demayor uso son aquellos con propiedades especficas,como el fenobarbital usado como anticonvulsivo y eltiopental como anestsico intravenoso. Compartencon las BDZ su capacidad de incrementar la accindel GABA, pero se unen a un sitio diferente del ca-nal cloro/receptor-GABA. La principal desventaja delos barbitricos, aparte del riesgo de sobredosificacinpeligrosa, es que inducen un alto grado de tolerancia,dependencia, as como la sntesis de la enzimacitocromo P450 heptica y enzimas conjugadoras,

8incrementando la frecuencia de degradacinmetablica de muchos otros frmacos, lo que lleva aelevar el nmero potencial de interacciones.

Frmacos ansiolticos potenciales y otrosen desuso

Para seleccionar un frmaco debe valorarse siem-pre el perfil riesgo/beneficio. Por esto no existen ra-zones suficientes para usar como ansiolticos, los barbi-tricos, paraldehdo, glutetimida, meprobamato, y otroshoy ya obsoletos. Las acciones farmacolgicas de estosson similares a las de los barbitricos, excepto para elmeprobamato, que comparte los efectos indeseablesdel SNC sealados para las BDZ y adems presentancon frecuencia otros efectos indeseados. Entre otrosfrmacos potencialmente ansiolticos se encuentran:

1. Compuestos no benzodiacepnicos: betacarbolinas,imidazopiridinas (zolpidem), imidazopirimidinas,imidazoquinolonas y ciclopirrolonas (zoplicona).

2. Antagonistas de receptores 5 HT3 (ondansetrn):queda probar aun su eficacia en ensayos clnicoscontrolados (ECC).

3. Inhibidores de la recaptacin de serotonina (ISRS)(fluoxetina): antidepresivos, con eficacia en des-rdenes ansiosos y ataques de pnico.

4. Antagonistas de neuropptidos y colescitoquina(CCK).

5. Anticolinrgicos, antihistamnicos: algunos a dosisque producen sedacin notable.

6. Propranolol y otros betabloqueadores: reducen lossntomas autonmicos que acompaan a fobiassituacionales, pero no son eficaces en la ansiedadgeneralizada o el trastorno de pnico.

7. Antiadrenrgicos (clonidina): modifican la expre-sin autonmica de la ansiedad, pero su eficaciacomprobada es para el tratamiento de trastornosgraves de ansiedad.

La supresin del meprobamato en el control de laansiedad, as como otros no barbitricos, se debe a sutendencia a producir tolerancia, dependencia fsica,reacciones graves de abstinencia e intoxicacin queponen en peligro la vida del paciente cuando se tomanen dosis excesivas.

Bases farmacolgicas del tratamientodel insomnio

Se desconoce la funcin exacta del sueo, pero sies adecuado, mejora la calidad del estado de vigiliadurante el da y se cree que tiene que ver con losprocesos de restauracin fsica y de consolidacin delaprendizaje, por lo que es necesario, ante sus trastor-

nos, emplear los hipnticos,de manera racional. Exis-ten controversias en cuanto al uso de BDZ, pero siest claro, que los efectos adversos deben ponderarsecontra las secuelas del insomnio crnico. El insomniobasa su tratamiento en un diagnstico apropiado y seconsidera como tal, cuando ocurre varias veces a lasemana, durante un mes y es crnico si dura ms de 3meses. Puede ser de conciliacin, si el paciente refie-re demoras en dormirse; o de despertar precoz, si des-pierta muy temprano.

El tratamiento del insomnio se concentra en 2 as-pectos:

1. Tratamiento farmacolgico (empleo de hipnticosde accin breve o prolongada).

2. Tratamiento no farmacolgico.El hipntico ideal inducira sueo lo ms similar en

estructura al fisiolgico, sin dejar secuelas al siguienteda (sedacin sostenida o ansiedad de rebote), niinteractuara con otros frmacos, su administracin cr-nica no provocara dependencia o insomnio de rebote alsuspenderlo. La prctica de ejercicios moderados demanera regular cumple con todas estas condiciones,pero a veces no es eficaz por s sola o puede estarlimitada su ejecucin en pacientes con enfermedadcardiorrespiratoria importante. El frmaco ideal comohipntico, sera de inicio de accin rpido (que acte ala hora de dormir) y de accin sostenida (facilite el sue-o toda la noche). En teora el triazolam es quien msse ajusta, mientras que por su lenta eliminacin, elflurazepam no sera conveniente con este fin.

Al tratar el insomnio se considerarn:1. Causas mdicas especficas: el insomnio secun-

dario a una enfermedad somtica (diabetes, algias,hipertiroidismo, afecciones orgnicas cerebrales,etc.). En estos casos el tratamiento de eleccinser el de la enfermedad de base.

2. Los tratamientos no farmacolgicos: resolver la malahigiene del sueo, eliminar la ansiedad generadapor el querer quedar dormido, reajuste del reloj bio-lgico, suprimir el consumo de alcohol y otras bebi-das que contengan cafena u otros estimulantes delSNC en horas de la tarde, la realizacin de ejerci-cios extenuantes o el empleo de medicamentos som-nferos no prescritos por el galeno.

Las recomendaciones de tratamiento de diferen-tes causas del insomnio se reflejan en la tabla 1.5.

Los frmacos empleados para el tratamientofarmacolgico del insomnio y la ansiedad son los mis-mos, las diferencias sern solo en cuanto a dosis yduracin del tratamiento.

En el insomnio prolongado no se aconsejan lasBDZ, pues pueden provocar cambios cognoscitivos.Las de accin prolongada, causan confusin e incre-mentos consecuentes de las cadas. Las de accin

9breve, pueden causar ansiedad de rebote al da si-guiente. Las BDZ empeoran la apnea del sueo, puesdisminuyen el tono muscular de las vas respiratoriassuperiores y reducen la respuesta de excitacin a lahipoxia. Con los hipnticos de accin prolongada, la do-sis que produce sueo placentero por una semana, pue-de causar confusin durante el da y amnesia a la tercerasemana, a medida que sigue aumentando la concentra-cin. En ocasiones con la edad se disminuyen las horasde sueo y ello no implica la necesidad de hipnticos, loscuales pueden traer aparejados otros riesgos. Cuandoun anciano toma por tiempo prolongado BDZ, su sus-pensin puede ser un proceso prolongado y laborioso.

Cualquier individuo tratado con hipnticos pormeses o aos constituye un grupo problema.

Los hipnticos que actan en los receptores paralas BDZ, se prefieren a los barbitricos, en el trata-miento del insomnio, incluidos en estos la zoplicona(t

de 3,5 a 6 h) y el zolpidem (t

de 2 a 2,5 h), pues

tienen mayor ndice teraputico, son menos txicos,tienen menor potencial de abuso y menores cambiosen la estructura del sueo.

Se prefieren las BDZ de vida media breve, enpacientes con insomnio de conciliacin, que no tienen

ansiedad diurna, estas tambin son apropiadas en losancianos. Si el paciente tiene ansiedad diurna se pre-fieren entonces las BDZ de vida media prolongada,estas son adecuadas tambin en pacientes tratadospor depresin mayor.

Debern evitarse el uso de meprobamato, barbi-tricos y glutetimida para el tratamiento del insomnio,por sus riesgos incluidos el potencial de abuso y desobredosificacin. Tampoco es recomendable el usodel alcohol como hipntico.

Algunos autores recomiendan el uso deantidepresivos en el tratamiento del insomnio crnicoproducto de un trastorno de ansiedad de larga dura-cin, cuando este persiste luego de desaparecer eltrastorno ansioso. Preferiblemente antidepresivos conmayor perfil sedante (mianserina, trazodona,nefazodona, mitarzapina) y en toma nocturna.

Medicamentos para los trastornos afectivoso emocionales

Los desrdenes afectivos estn caracterizados msque por disturbios del pensamiento por cambios delestado de nimo. Dentro de ellos se sitan la depre-

Tabla 1.5. Frmacos que se deben indicar en casos especficos de insomnio

Causa del insomnio Tratamiento sugerido

Enfermedades psiquitricas Tratamiento farmacolgico especficoDepresin Incluso los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina

pueden aliviarloAnsiedad Si es necesario, preferible benzodiazepnas de vida media largaPsicosis aguda (esquizofrenia o mana) Tratamiento especfico

Bloqueadores dopaminrgicos y como auxiliar las benzodiacepinas

Enfermedades mdicas: ejemplos asma, Tratamiento de la enfermedad subyacente, a veces no es necesarioenfermedad obstructiva crnica, insuficiencia el uso de hipnticoscardaca congestiva.Dolor crnico (incluido el cncer terminal) Tratamiento adecuado del dolor, puede no requerir hipnticosApnea del sueo Contraindicados los hipnticos

Mal manejo del sueo Higiene del sueo, supresin de alcohol y bebidas con cafena uotros estimulantes, ejercicios levesEl uso habitual del tabaco altera el sueo

Percepcin errnea del estado de sueo Si no hay trastornos de la vigilia, el nimo o el desempeo, noDormidores breves constitucionales requieren tratamiento

Insomnio prolongado Tratamiento no farmacolgico: educacin de la higiene del sueoEjercicios adecuadosTcnicas de relajacin y mtodos de modificacin de conducta

Insomnio en ancianos Valorar riesgo/beneficio de las benzodiazepinasPreferible las benzodiacepinas de vida media breve

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sin mayor y la mana o la enfermedad manaco-de-presiva bipolar.

Depresin

Los episodios depresivos pueden ser precedidos porprdromos con manifestaciones de ansiedad y depre-sin moderada. La depresin evoluciona con algunossntomas caractersticos, como: disforia, alteracionesdel sueo y el apetito y ausencia de alegra o placer.Se conocen diferentes tipos de depresin, siendo ladepresin mayor la forma ms comn. Es necesariodiferenciar la depresin clnica, que puede requeririntervencin farmacolgica, de la tristeza o angustia.La depresin incluye desde trastornos leves hasta al-teraciones psicticas muy graves.

La depresin es infradiagnosticada e infratratada.A veces solo se identifican y tratan los sntomas envez de realizar un abordaje completo del sndromedepresivo.

Existe una gran variabilidad de presentaciones deun estado depresivo. Se estima que 50 % de los pa-cientes con enfermedades psiquitricas acude al m-dico con sntomas somticos en lugar de depresin oconfusin emocional y 50 % de los deprimidos, pre-sentan una enfermedad concomitante, que puede evo-lucionar con un sndrome doloroso significativo o dis-minucin funcional. El tratamiento de la depresin re-quiere un considerable apoyo familiar y social. La de-presin puede aparecer a cualquier edad, pero es msfrecuente al final de la segunda dcada de la vida y enancianos.

El riesgo de desarrollar depresin resulta de una com-pleja interaccin entre: la susceptibilidad gentica, la ex-posicin ambiental, el tiempo de exposicin y cambios alargo plazo en el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal.

Muchos pacientes y mdicos creen equvocamenteque la depresin es un hecho natural en personas conenfermedades graves o incapacitantes y que no re-quiere tratamiento, pero estos pacientes podran be-neficiarse en gran medida del tratamiento, ya que ladepresin aumenta la morbilidad y mortalidad.

Los sntomas de la depresin incluyen componen-tes emocionales y biolgicos. Existen dos tipos de sn-drome depresivo: depresin unipolar y desorden afec-tivo bipolar.

Medicamentos antidepresivos

Clasificacin. Ninguna de las clasificaciones deestos frmacos es ptima, se citar una que tiene laimportancia de agrupar los medicamentos por su me-

canismo de accin y la supuesta frecuencia de efec-tos adversos de cada grupo.

Clasificacin de los antidepresivos de acuerdo consu mecanismo de accin e incidencia de efectos inde-seables:

1. Clase I: inhibidores de la monoaminooxidasa(IMAO):a) No selectivos (MAO-A y MAO-B): fenelzina,

isocarboxacida, pargilina y tranilcipromina.b) Selectivos:

- MAO-A: clorgilina y mocoblemida.- MAO-B: selegilina o deprenilo y almoxatona

2. Clase II: bloqueantes puros de la recaptacinneuronal:a) IIA: noradrenrgicos y serotoninrgicos con alta

incidencia de efectos indeseables:- Ant idepres ivos t r ic c l icos (ATC)

(imipramina, amitriptilina, clomipramina,desipramina y nortriptilina).

b) IIB: relativamente selectivos con baja inciden-cias de efectos indeseables (antidepresivos desegunda generacin o atpicos):- De la neurona serotoninrgica (ISRS):

fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina.- De la neurona noradrenrgica (IRNA):

maprotilina, viloxacina y reboxetina.- De la neurona dopaminrgica: amineptina.

c) IIC: noradrenrgicos y serotoninrgicos conbaja incidencia de efectos indeseables (IRNS):- Nuevos antidepresivos: venlafaxina y

duloxetina.d) IID: noradrenrgicos y dopaminrgicos con baja

incidencia de efectos indeseables:- Antidepresivos atpicos: bupropion.

3. Clase III: frmacos con un mecanismo de accindiferente a los de la clase I y II:a) IIIA: moduladores noradrenrgicos y dopaminrgicos

con alta incidencia de efectos indeseables(amoxapina).

b) IIIB: moduladores noradrenrgicos con bajaincidencia de efectos indeseables (mianserina).

c) IIIC: moduladores serotoninrgicos con bajaincidencia de efectos indeseables (tianeptina,trazodona, nefazodona y flibansern).

d) IIID: moduladores noradrenrgicos y serotoninrgicoscon baja incidencia de efectos indeseables (NASSA):mirtazapina.

Modificado de: Zieher Luis M. en Psicofarmacologa Clnica y susbases neurocientficas. Drogas antidepresivas. Captulo 12. 3erEdicin, Argentina 2003, 197-244.

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Los antidepresivos ms utilizados corresponden alos grupos siguientes:

1. ATC.2. Inhibidores selectivos de la recaptacin de 5 HT

(ISRS).3. IMAO.4. Antidepresivos atpicos o nuevos antidepresivos.

Las principales caractersticas de este grupo de fr-macos se resumen en la tabla 1.6.

Antidepresivos tricclicos (prototipo: imipramina)Efectos farmacolgicos. SNC. En sujetos nor-

males, a diferencia de los IMAO y el bupropin, noocurre un efecto estimulante del nimo, producen can-sancio, disforia, dificultad para la concentracin. En

Tabla 1.6. Caractersticas de las principales clases de antidepresivos

Clases Antidepresivos Inhibidores de la Inhibidores Atpicosde antidepresivos tricclicos monoaminooxidasa de la recaptacin

de serotonina

Ejemplos Imipramina Fenelzina Fluoxetina MaprotilinaDesipramina Tranilcipromina Fluvoxamina BupropinAmitriptilina Isocarboxazida Paroxetina MianserinaProtriptilina Moclomemida Sertralina TrazodonaClomipramina Citalopramina Venlafaxina

Duracin 1-3 das 2-4 semanas, excepto 1-3 das 12-24 hde accin moclobemida de

aproximadamente 12 hDemora 2- 4 semanas 2- 4 semanas 2- 4 semanas 2-4 semanasen el efecto (algunos planteanteraputico que ms rpido)Efecto inmediato Sedacin Euforia Ninguna Variablesobre el estado y disforia y usualmente ligerode nimoEfectos Sedacin, efecto Sedacin, hipotensin Nuseas, diarrea, Variable. Por loindeseables anticolinrgico postural, insomnio, ansiedad, general noprincipales (boca seca, ganancia de peso intranquilidad, efecto

constipacin y dao heptico (raro) insomnio y anticolinrgico.y visin borrosa), disfuncin sexual Hipotensinhipotensin postural, (trazodona),convulsiones, mana sedacine impotencia (trazodona)

y convulsiones(maprotilina ybupropion)

Riesgo por Alto (arritmias Moderado Bajo Variable. Algunossobredosificacin cardacas, (convulsiones y causan convulsionesaguda convulsiones mana) o arritmias

y mana)Riesgo Muchas Muchas, en especial No deben ser Pocosde interacciones con frmacos usados con losmedicamentosas simpaticomimticos inhibidores de la

y alimentos monoaminooxidasaque contienen tiramina

Traducida de: Pharmacology, Rang H.P., Dale M.M. and Ritter J.M., Fourth Edition, 1999.

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deprimidos, aumentan el estado de nimo, luegode 2 a 3 semanas de uso, en que se manifiestan losefectos teraputicos. En ambos grupos causan efec-tos anticolinrgicos, incoordinacin motora, somnolen-cia, sedacin y confusin, al inicio del tratamiento, quetienden a desaparecer en 1 o 2 semanas.

Efectos en el sueo. Actan como hipnticos endeprimidos con trastornos del sueo. La amitriptilina,clomipramina, doxepina y trazodona parecen ser es-pecialmente sedantes.

Sistema nervioso autnomo (SNA). Potencianlas acciones de las aminas bigenas, al bloquear surecaptacin en las terminaciones nerviosas (Tablas1.7 y 1.8). Son antagonistas: muscarnicoscolinrgicos,

1 adrenrgicos, H

1 y serotoninrgicos.

La imipramina posee estos efectos y en orden de-creciente le siguen la desipramina, el bupropin y latrazodona. Bloquean la MAO-B

Aparato cardiovascular. A dosis teraputicas losATC poseen marcados efectos cardiovasculares quepueden ser de riesgo para la vida en caso de sobredosis.La hipotensin postural, por bloqueo alfa () es el msimportante, puede haber taquicardia sinusal leve, cam-bios electrocardiograma (inversin o aplanamiento dela onda T, bloqueo de la conduccin en todos los nive-les) y depresin miocrdica (Tablas 1.9, 1.10 y 1.11).

Farmacocintica. Absorcin. Rpidamente ab-sorbidos por va oral.

Distribucin. Se enlazan fuertemente a protenasplasmticas (pp) y a constituyentes tisulares, por lo

que poseen grandes volmenes de distribucin (10-50 L/kg). Este secuestro extravascular significa quela dilisis extracorprea, es inefectiva en la sobredosisaguda. Por su gran liposolubilidad atraviesan con faci-lidad la barrera hematoenceflica y placentaria y pa-san a leche materna.

Metabolismo. Solo 50-60 % de la dosis oral lle-ga a la circulacin sistmica debido al importantemetabolismo de primer paso heptico. Los ATC sonmetabolizados en el hgado por dos vas principales:la N-demetilacin donde las aminas terciarias son con-vertidas en secundarias (imipramina a desmetilimipra-mina; amitriptilina en nortriptilina) y la hidroxilacinaromtica. Los metabolitos de los ATC tienen activi-dad farmacolgica considerable en algunos casosmayores que el frmaco madre (ver tabla 1.8). Lainactivacin de estos frmacos ocurre por conjuga-cin con glucurnido de los metabolitos hidroxilados.

Excrecin. El t de los ATC oscila de 10 a 20 hpara la imipramina y desipramina y alrededor de 80 hpara la protriptilina. El t es mayor en ancianos, pue-de conllevar a su acumulacin gradual y a la produccinde efectos indeseados retardados. La relacin concentra-cin plasmtica versus efecto teraputico no es simple,existen estudios con nortriptilina que demuestran quealtas concentraciones plasmticas reducen el efectoantidepresivo del frmaco.

Efectos indeseables. La mayora de los ATCafectan receptores muscarnicos, histaminrgicosy serotonnicos y esto explica parte de sus efectos

Tabla 1.8. Ordenamiento decreciente de los antidepresivos segn el grado de selectividad en la recaptacin denoradrenalina y 5 hidroxitriptamina

Noradrenalina selectivo Maprotilina, desipramina, protriptilina y nortriptilina +

No selectivo Amitriptilina, imipramina y clomipramina

5 hidroxitriptamina Fluoxetina, venlafaxina, paroxetina, fluoxamina, sertralina -selectivos y citalopram

Tabla 1.7. Inhibicin de la recaptacin de noradrenalina y 5 hidroxitriptamina neuronal por los antidepresivostricclicos y sus metabolitos

Frmaco/metabolitos Recaptacin de noradrenalina Recaptacin de 5HT

Imipramina +++ ++Desmetilimipramina (DMI) ++++ +Hidroxi- DMI +++ -Clomipramina (CMI) ++ +++Desmetil-CMI +++ +Amitriptilina (AMI) ++ ++Nortriptilina (desmetil-AMI) +++ ++Hidroxi-nortriptilina ++ ++

Traducida de: Pharmacology, Rang H.P., Dale M.M. and Ritter J.M., Fourth Edition, 1999.

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Tabla 1.10. Propiedades de los antidepresivos atpicos

Frmaco Mecanismo Efectos indeseables Desventajas Farmacocintica Notas

Maprotilina Bloqueo selectivo Efectos similares a la No desventajas Accin Similar a imipraminade recaptacin atropina mayores prolongada con duracinde noradrenalina sedacin, convulsiones, t

aproximado 40 h de accin

rash alrgicos y toxicidad prolongadaaguda similar a la deantidepresivo tricclico

Trazodone Bloqueo dbil Sedacin, confusin, No efecto De corta duracin Actividadde recaptacin hipotensin y similar a la t

6-12 h ansioltica

5 HT arritmia cardaca atropina. NefazodonaBloqueo Seguro en es similarreceptores sobredosis5 HT

2 y

2

Mianserina Bloqueo Sedacin, No efecto Duracin mediareceptor convulsiones e similar de accin

2 5 HT

2 y H

1-hipersensibilidad a la atropina. t

aaproximado de 12 h

No efecto incluyendo No efectorecaptacin agranulocitosis cardiovascularde monoaminas Seguro en

sobredosisBupropin No efecto sobre Mareos, ansiedad Seguro en t

aproximado Relativamente

la recaptacin y convulsiones sobredosis de 12 h seguro.de aminas. PrincipalAumenta liberacin desventaja el riesgode noradrenalina de convulsiones

Venlafaxina Inhibidor dbil Como los inhibidores Se plantea que t 6 -12 h

de la recaptacin de la recaptacin de producen rpidode 5 HT serotonina: nuseas, efecto (aproximado

ansiedad y disfuncin 1 semana)sexual

Traducida de: Pharmacology, Rang H.P., Dale M.M. and Ritter J.M., Fourth Edition, 1999.

Tabla 1.9. Perfil de efectos adversos ms frecuentes de los antidepresivos empleados en Cuba

Sedacin Efectos anticolinrgicos (a) Hipotensin postural Sntomas serotoninrgicos (b)

Tricclicos*Amitriptilina +++ +++ +++ +/-Imipramina** ++ ++ +++ +/-Desipramina ++ + + +/-ISRSFluoxetina 0 0 0 ++

Leyenda:(a) Efectos anticolinrgicos: boca seca, constipacin, hipotensin ortosttica, trastornos de la acomodacin, temblor fino en las manos,retencin urinaria, extrasstoles ventriculares y convulsiones.(b) Sintomatologa serotoninrgica: nuseas, vmitos, insomnio, irritabilidad, cefalea, tremor, sedacin, sudacin y diarrea.0: no se produce, +/-: efecto leve a variable; +: leve; ++: moderado; +++: intenso.

* Toxicidad cardaca en casos de sobredosificacin.** Frmaco mejor estudiado y de relacin beneficio/riesgo ms favorable.

Tomado de: Boletn de Informacin Teraputica para la APS: No 7, enero-febrero. Manejo de la ansiedad, el insomnio y la depresin Centropara el Desarrollo de la Farmacoepidemiologa, Cuba.

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indeseables que aparecen incluso a dosis clni-cas y cuya prevalencia llega hasta 5 %.

Frecuentes. Efectos anticolinrgicos (desarrollantolerancia) ms frecuentes en ancianos. Mareos, bocay piel secas, visin borrosa, exacerbacin de glauco-ma de ngulo estrecho, constipacin, retencin urina-ria, taquicardia, palpitaciones, prdida de la acomoda-cin ocular (ms con amitriptilina y menos condesipramina).

Cardiovasculares. Hipotensin postural (menorriesgo con nortriptilina e ISRS), desarrollan toleran-cia. Arritmias, depresin miocrdica, alteraciones delelectrocardiograma (inversin o aplanamientos de laonda T), sudacin paradjica excesiva y tembloresmusculares.

Ocasionales. Sedacin. Provoca somnolencia y di-ficultad para la concentracin; transicin afectiva dedepresin a excitacin o hacia un estado manaco de-presivo, disfrico y agitado mixto y convulsiones tni-co-clnicas (mayor con bupropin a dosis altasy clomipramina).

Raros. Ansiedad, leucopenia, ginecomastia,galctorrea (mujeres), retraso del orgasmo o impo-tencia orgsmica (comn con ATC e ISRS), acufenos,irritabilidad, fotosensibilidad, rash cutneo, reaccionesalrgicas (erupciones, ictericia), aumento de peso (ex-cepto bupropin y ISRS).

Toxicidad aguda. Los ATC son utilizados con fi-nes suicidas, por lo que la intoxicacin aguda revisteimportancia (ver Tabla 1.6) y entraa riesgo para lavida. Comienza con efectos anticolinrgicos importan-tes, arritmias cardacas, hipotensin y alteracionesneurolgicas. La dilisis y los diurticos carecen deutilidad en estos casos.

Sndrome por supresin (trastornos digestivos,ansiedad, insomnio, mana, arritmias, malestar gene-ral, cefalea y agitacin), luego de 8 semanas de trata-miento, se requiere supresin gradual para evitarlo.

Inhibidores selectivos de la recaptacinde serotonina

Dentro de este grupo se incluyen: fluoxetina,fluvoxamina, paroxetina y sertralina entre otros. Lafluoxetina es el antidepresivo ms indicado y prototipodel grupo.

Efectos farmacolgicos. Presentan mayor selec-tividad con respecto a la recaptacin de 5 HT en rela-cin con la NA. En contraste con los IMAO no cau-san "reacciones del queso". Los ISRS y los atpicos,tienen efectos depresores cardacos mnimos, bajo ries-go de hipotensin postural y mayor seguridad ante unasobredosis.

Farmacocintica. La mayor diferencia entre losISRS radica en su perfil farmacocintico, y su vidamedia (t entre 15 a 24 h) (ver Tabla 1.11).

Absorcin. Absorcin oral de 90 %. Los mximosniveles sanguneos con administracin oral se alcan-zan entre las 5 y 8 h. Los alimentos no interfieren consu absorcin y disminuyen sus efectos indeseados

Distribucin. El efecto teraputico aparece entre2-4 semanas de forma similar con otros antidepresivos.Pasan a la leche materna.

Metabolismo. Intenso metabolismo heptico. Laparoxetina y fluoxetina, inhiben las enzimas del siste-ma microsomal citocromo P450. La fluoxetina es elde mayor duracin de accin (2-3 das) junto a sumetabolito activo, la norfluoxetina (7-15 das).

Excrecin. Renal (80 %) y fecal (15 %). Requie-re ajuste de dosis en insuficientes hepticos y renales.

Efectos indeseables. Causan menos efectos co-laterales anticolinrgicos que los ATC y son de menorriesgo que estos ante una sobredosis.

Frecuentes. Nuseas, vmitos, diarreas, anorexia,insomnio o somnolencia, cefalea, prdida de la libidoy disfuncin sexual. Disminucin de peso. El insom-nio, nerviosismo e intranquilidad son frecuentes confluoxetina.

Tabla 1.11. Aspectos de inters de la farmacocintica de los inhibidores de la recaptacin de serotonina

Frmaco Biodisponibilidad oral (%) Ligado a las protenas del plasma (%) Vida media(das)

Fluoxetina 70 94 1-4 SParoxetina 50 95 1 NoFluvoxamina > 90 77 0,5-3 NoCitalopram 50-90 75 1-3 S

Modificado de: Actualizacin en farmacoterapia. Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina Actualizacin Mdica PeridicaNmero 22, abril 2003.www.ampmd.com.

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Ocasionales. Incrementan la agresin y violencia,actualmente en estudio, pero como fue comprobadopara nios y adolescentes, se contraindica en ellos.Acatisia, extrapiramidalismo e hiponatremia (de im-portancia por su gravedad en ancianos y aquellos tra-tados con diurticos). La fluoxetina y la paroxetinatienen dbil efecto anticolinrgico a diferencia conotros ISRS.

Raros. Convulsiones (sobredosis, menos frecuentesque con ATC), algunos tienen efectos anticolinrgicos(paroxetina). Hipoglucemia en diabticos.

Toxicidad aguda. De menor riesgo que con ATC oIMAO. Producen agitacin, temblor, nuseas, vmi-tos, taquicardia y convulsiones.

Los IMAO junto a los ISRS puede producir "sn-drome serotonnico" asociado con tremor, hipertermia,rigidez muscular y colapso cardiovascular pudiendoocurrir muerte. Debe esperarse 2 semanas de cesedel tratamiento antes de iniciar los ISRS.

Interacciones potenciales de los antidepresivos.Incrementan su efecto por competencia a nivel de lasprotenas plasmticas con: acetilsaliclico, fenilbutazona,fenilhidantona y fenotiacinas. Aumentan su efecto porinhibicin de su metabolismo en el hgado: neurolpticos,metilfenidato y algunos esteroides (entre ellos losanticonceptivos orales); disminuyen su efecto por induc-cin de su metabolismo con barbitricos, antiepilpticosy tabaquismo. La fluoxetina aumenta a niveles txicoslos ATC y persisten luego de suspendido el frmaco; po-tencian el efecto del alcohol y otros sedantes (puedenprovocar la muerte). Los IMAO y ATC combinados pro-ducen toxicosis grave con manifestaciones del SNC comohiperpirexia, convulsiones y coma; no asociar IMAO,neurolpticos o ISRS (provoca "sndrome de serotonina"consistente en: acatisia, fasciculaciones musculares,hiperreflexia, sudacin, priapismo, temblores, convulsio-nes y coma). La combinacin de IMAO y levodopa, produ-ce agitacin e hipertensin arterial (HTA); IMAO y sus-tancias con tiramina, provocan descarga excesiva decatecolaminas a circulacin y su consecuente efecto porinhibicin de su metabolismo: los ATC disminuyen el efectoantihipertensivo de: metildopa, guanetidina y reserpina;utilizar ATC con precaucin junto a antiparkinsonianos yantipsicticos (de baja potencia como: clozapina ytioridacina) y no asociar ISRS con hipnoanalgsicos(tramadol, meperidina), puede producir "sndrome deserotonina" (tomado de Tratamiento farmacolgico de ladepresin mayor en atencin primaria. Monografa. Bo-letn Teraputico Andaluz. Servicio Andaluz de Salud. AoXV, n 16, 2. Semestre 1999. www.easp.es/cadime).

Inhibidores de la monoaminoxidasa

Fueron los primeros antidepresivos en la clnica,pero reemplazados por los ATC y otros antidepresivosde mayor eficacia y menos efectos colaterales. LosIMAO se reservan para pacientes que no mejorancon los ATC o al menos uno de los nuevosantidepresivos, administrados solos o con litio, parapotenciar el efecto antidepresivo.

Clasificacin:1. IMAO- irreversibles e inespecficos: fenelzina,

tranilcipromina e iproniazida.2. IMAO-A selectivos, irreversibles: clorgilina y harmalina.3. IMAO-A reversibles: pirlindol, toloxatona, cimo-

xatona, moclobemida y brofaromina.4. IMAO-B selectivos e irreversibles: deprenil y la

pargilina.

Efectos farmacolgicos. Causan un rpido y man-tenido incremento en el contenido cerebral de 5HT,NA y DA (la 5 HT la ms afectada y la DA la me-nos). Cambios similares ocurren en el corazn, hga-do e intestino. Estas aminas desplazan NA de lasvesculas al citoplasma donde podrn ser metabo-lizadas por la MAO o salir de la terminacin nerviosa.En individuos normales causan un incremento inme-diato en la actividad motora, euforia y excitacin, encontraste con los ATC que solo causan sedacin y con-fusin en no deprimidos.

Los IMAO-B selectivos se aplican en el trata-miento del Parkinson y no son antidepresivos. LosIMAO-A selectivos reversibles, tienen eficacia clni-ca y menor capacidad para potenciar los efectospresores de la tiramina que los IMAO no selectivos.Los inhibidores reversibles, selectivos han reactivadoel inters en esta clase de frmacos. La MAO-A tie-ne preferencia de substrato por la 5 HT y es la princi-pal diana para los antidepresivos IMAO.

Sus acciones farmacolgicas agudas precedenhasta 3 semanas a sus efectos paliativos en las enfer-medades psiquitricas.

Farmacocintica. Los IMAO son bien absorbi-dos por va oral y no se administran por va parenteral,su biodisponibilidad alcanza 90 %, pero disminuye enpresencia de alimentos y anticidos. El pico mximo,con dosis nica, se alcanza en 1 o 2 h luego de suadministracin. Se unen a protenas plasmticas en 50%. El volumen de distribucin es variable entre losdistintos frmacos. Atraviesan con facilidad laBHE y aparecen en leche materna. La metabolizacines diferente para cada compuesto y pueden sufrirhidrlisis y acetilacin est ltima determinadagenticamente

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Efectos indeseables. En general se toleran mejorque los ATC por su escasa accin anticolinrgica y porcarecer prcticamente de efectos cardiotxicos.

Frecuentes. Cardiovasculares. Hipotensinortosttica (frecuente en ancianos), por acumulacingradual de aminas bigenas en los nervios simpticos,que actan como falsos neurotransmisores. No sueledesarrollarse tolerancia y en ocasiones requiere la re-tirada del frmaco. El efecto adverso ms grave eslas crisis hipertensiva, por interaccin con frmacos oalimentos. Tambin pueden existir crisis hipertrmicas(Cuadro 1.1).

Efectos sobre el sistema nervioso. Excitabilidad, agi-tacin, insomnio, vrtigo, disartria, psicosis txica (en an-cianos o patologa orgnica cerebral), hipertona muscu-lar, hiperreflexia, temblores, mioclonias y neuropatasperifricas (mejoran con vitamina B6). La sobredosispuede llevar a convulsiones.

Ocasionales. Efectos atropnicos menos proble-mticos que con ATC.

Raros. Hepatotoxicidad severa (1/10 000), msevidente en acetiladores lentos y parece deberse a laporcin hidracina de la molcula (fenelzina eiproniacida) no se aconsejan en pacientes con enfer-medad heptica o irritacin gstrica.

Otros. Alteraciones hematolgicas, reaccionescutneas, edemas maleolares.

Antidepresivos atpicos o nuevosantidepresivos

Grupo heterogneo de frmacos relacionados demanera distante con los ATC, comparten con ellos al-gunas acciones bioqumicas. Se afirma que provocanpocos efectos colaterales (sedacin, efectosanticolinrgicos) y baja toxicidad aguda en sobredosis,pero no han probado ser ms rpidos en su accin, nims eficaces que los otros antidepresivos. Se dividenen dos categoras, de estructura no tricclica, bloqueadorde la recaptacin de NA, similar a los ATC (nomifensinay maprotilina) y otro grupo que no afectan la recaptacinde aminas (mianserina, trazodona y bupropin).

La depresin grave puede contribuir a la morbilidady la mortalidad en caso de enfermedades carda-cas y apopljicas, por lo que puede ser necesaria unaintervencin farmacolgica. En estos casos sera pru-dente seleccionar un antidepresivo atpico y reservarlos ATC de aminas secundarias (nortriptilina odesipramina) para los pacientes que no reaccionen alas opciones menos riesgosas. Deben evitarse los ATCde aminas terciarias (amitriptilina) en cardipatas oancianos.

Mecanismo de accin. Los mecanismosantidepresivos (Fig. 1.4) no estn en su totalidad acla-rados, existen cambios neurobioqumicos que suelen re-lacionarse con la insuficiencia funcional de los siste-mas responsables de la neurotransmisin cerebral, prin-

Fig. 1.4. Mecanismo de accin de los antidepresivos. Los antidepresivos provocan un aumento de las monoaminas neurotransmisoras (NA,5HT) en la biofase, estas actuarn en sus receptores especficos, disparando va aumento de los niveles de segundos mensajeros (AMPc, Ca 2+,etc.), mecanismos adaptativos de los receptores (up o down regulation) y la activacin de quinasas que sern translocadas al ncleo, donde sefosforilar la protena enlazante de elementos de respuesta dependiente de AMPc (CREB). Una vez fosfatada la protena CREB, se une al sitioCRE (en el DNA) para inducir genes regulados por ella, entre estos la sntesis del factor neutrfilo derivado del cerebro (FNDC). Esto ocurreluego de un tratamiento continuo por 12-21 das, este curso temporal de induccin gentica, es coherente con el tiempo de latencia para el efectoantidepresivo. Dicho FNDC, por mecanismos no conocidos a profundidad produce efecto antidepresivo.

NCLEOCREB AMPc: Response element binding proteinFNDC: Factor neutrfilo derivado del cerebro

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cipalmente los mediados por serotonina, norepinefrinay dopamina. En general, todos los antidepresivos, pordistintos mecanismos, intentan corregir dicho dficit;siendo el principal lugar de accin farmacodinmica lasinapsis neuronal. Tambin se ha involucrado con sumecanismo, su accin sobre el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal a travs de los glucocorticoides y la regu-lacin hacia abajo de los receptores beta () y 5 HT

2.

Los IMAO especficos, muestran que la actividadantidepresiva y los principales efectos colaterales es-tn asociados con la inhibicin de la MAO-A. Apare-ce un rpido efecto sobre el metabolismo de las aminasy el efecto de una sola dosis dura varios das.

Para todos los antidepresivos persiste la discrepan-cia entre los rpidos efectos bioqumicos y la demorada

respuesta antidepresiva, que se ha relacionado con lainfluencia de los cambios bioqumicos mencionados, laactivacin de genes que derivara en accionesneurotrficas y antiapoptticas que estableceran las ba-ses del efecto antidepresivo.

Interacciones. Pueden causar efectos adversoscuando se administran junto a otros frmacos, porinteracciones medicamentosas o con alimentos.Lasinteracciones ms importantes se presentan en losmetabolizadores rpidos, entre ellos los nios. Lasmltiples interacciones son responsables de la decli-nacin de su uso. La reaccin al queso (aumento delos efectos simpaticomimticos de la tiramina, por noser metabolizada por la MAO) provoca: HTA aguda,

Cuadro 1.1. Interacciones de los inhibidores de la monoaminooxidasa con los alimentos

Alimentos que contienen tiramina observacionesAguacates: mayor contenido de tiramina en los ms madurosCamarones: alto contenido en tiraminaCarne: puede ingerirse con seguridad cuando es frescaCaviar: puede ingerirse cuando es fresco o no lleva mucho tiempo en el frigorficoCerveza: la embotellada no contiene cantidad apreciable de tiramina, pero puede estar presente en algunas cervezasde barril y en la cerveza sin alcoholDerivados lcteos: la leche y el yogur se consideran segurosHigos: mayor contenido de tiramina en los madurosHgado: solo es seguro cuando est muy fresco. Rpidamente acumula tiramina.Precaucin cuando no se tiene certeza de que sea frescoLevaduras: evitar su ingesta como suplemento diettico. No hay problema con los alimentos cocidos.Quesos: la mayora de los quesos tienen una elevada concentracin de tiramina (excepto algunos no fermentados),por lo que debe evitarse su ingestaPescado: solo es seguro si es fresco o refrigerado durante muy poco tiempoPltanos: evitar su consumo en cantidades elevadasProtenas (extractos): evitar los suplementos dietticos proteicosSalsas fermentadas: evitar por su alto contenido en tiraminaSalsa de soya: evitar. Se ha asociado con casos de interaccin graveSemillas fermentadas: diversos preparados con semillas fermentadas, como la soya, contienenun elevado contenido en tiramina, por lo que deben evitarseSopas preparadas: pueden contener extractos proteicos, por lo que deben evitarseVinos: por lo general no contienen gran cantidad de tiramina. No obstante, se han asociado con casos deinteraccin grave el chianti y champagne, entre otros

Otros alimentos sin tiramina observacionesCaf: la cafena puede aumentar la presin arterial, ingerida en cantidades elevadasChocolate: contiene feniletilaminaGinseng: algunos preparados se han asociado con la aparicin de dolor de cabeza, nerviosismoHabas: contienen dopamina, que puede aumentar la tensin ingerido en cantidades elevadasBebidas alcohlicas: el whisky y licores se han asociado con casos de interaccin, por causa desconocida

Tomado de: Tratamiento farmacolgico de la depresin mayor en atencin primaria. Monografa. Boletn TeraputicoAndaluz. Servicio Andaluz de Salud. Ao XV, n 16, 2. semestre 1999. www.easp.es/cadime.

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cefalea pulsante severa y ocasionalmente hemorragiaintracraneal. Los quesos maduros y productos de hon-gos concentrados son los alimentos de mayor riesgo(ver Cuadro 1.1).

Los nuevos IMAO reversibles (moclobemida) tie-nen menos interacciones.

Son contraindicaciones absolutas del uso deIMAO, los anestsicos (pueden utilizarse lidocanay procana), antiasmticos, alfa-metil-dopa,guanetidina, reserpina, pargilina, levodopa, L-triptfano, narcticos, dextrometorfano,simpaticomimticos, ISRS y clomipramina.

Usos. Los antidepresivos se diferencian tan poco,en cuanto a su eficacia, que al elegirlos se debe prestarmayor atencin a los diversos perfiles farmacolgicos,entre estos el perfil de efectos secundarios, latolerabilidad, la seguridad y la relacin costo/beneficio.

El tratamiento ser individualizado, basndose enantecedentes de respuesta previa personal y familiar, tipode depresin, estado mdico general y cardiovasculardel paciente. Las dos terceras partes de los deprimidosresponden aceptablemente a los antidepresivos, pero larespuesta es gradual