Universidad Autónoma de Santa Ana

Facultad ciencias de la salud

Escuela de medicina

Farmacología I

Farmacología de la Hipertensión

Estudiantes:

Calderón Gómez, Lidia AbigailCarranza Solís, Emeli JeanmilletteGil Flores, Katherinne Estefanía

Girón Reyes, Celina DalilaLunas Morales, José AlejandroOrtiz Sánchez, Jorge Alfonso

Ruiz Ramos, Flor AdelinaSánchez Escobar, Eduardo José

Catedrático:

Dra. Melissa Solano

Tercer año de medicina

Ciclo I

Viernes 20 de Mayo de 2016

TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓNLa hipertensión es la enfermedad cardiovascular más frecuente y su frecuencia aumenta conforme el sujeto envejece, esta origina cambios patológicos en los vasos, e hipertrofia del ventrículo izquierdo. Como consecuencia, causa apoplejía y constituye un grave factor de riesgo de artropatía coronaria. La hipertensión es definida habitualmente como el incremento sostenido de la presion arterial a niveles de 140/90 mmHg o más, criterio que define a un grupo de pacientes cuyo riesgo de enfermedad cardiovascular proveniente de la hipertensión es lo suficientemente grande para justificar atención medica, debido a que puede ocasionar el síndrome de hipertensión que puede ser letal inmediatamente y que se acompaña de enfermedad oclusiva microvascular de evolución rápida en los riñones (por insuficiencia renal), cerebro (encefalopatía hipertensiva), insuficiencia cardiaca congestiva y edema pulmonar. El objetivo de tratarla hipertensión es disminuir el riesgo cardiovascular, razón por la cual para combatir estos problemas se necesitan a veces intervenciones alimentarias y farmacológicas.

Principios del tratamiento antihipertensivo. La terapia no farmacológica constituye un componente importante del tratamiento de todos los hipertensos. En algunos que están en la etapa I, es posible controlar adecuadamente la presion arterial por una combinación que incluye adelgazamiento (en personas con sobrepeso), restricción de la ingesta de sodio, incremento de ejercicios aeróbicos y moderar el consumo de alcohol, si bien no son suficientes puede ayudar facilitar el control farmacológico. La presión arterial es el producto del gasto cardiaco y de la resistencia vascular periférica, los fármacos disminuyen la presión arterial al actuar disminuyendo el gasto o la resistencia periférica.

DiuréticosLos diuréticos y otros similares poseen efectos antihipertensivos cuando se usan solos e intensifican la eficacia de casi todos los demás antihipertensivos. La acción inicial de ellos aminora el volumen extracelular al intensificar la excreción de sodio por la orina y con ello hacer que disminuya el gasto cardiaco. Sin embargo, el efecto hipotensor se conserva durante el tratamiento a largo plazo, y ello se debe a la disminución de la resistencia vascular; el gasto cardiaco vuelve a las cifras previas al tratamiento y el volumen extracelular retorna casi a lo normal a causa de respuestas compensadoras como la activación de RAS. Por ejemplo la hidroclorotiazida disminuye la vasoconstricción, inhibe la anhidrasa carbonica vascular.

Benzotiadiazinas y compuestos similaresLas benzotiadiazinas (“tiazidas”) y diuréticos similares constituyen la clase de antihipertensivos más utilizada en Estados Unidos. Después del descubrimiento de la clorotiazidase obtuvieron diversos diuréticos orales que tienen una estructura arilsulfonamidica y que bloquean el cotransportador de cloruro de sodio. Algunas sustancias no son benzotiadiazinas pero poseen características estructurales y funciones moleculares similares a las benzotiadiacinicos originales; en consecuencia, se les ha llamado miembros de la clase tiacidica de diuréticos. Por ejemplo, se utiliza ampliamente la clortalidona, un fármaco no benzotiadiacinico en el tratamiento de la hipertensión, al igual que la indapamida.

Régimen para la administración de los diuréticos tiacídicos en la hipertensión. Cuando un diurético tiacidico se utiliza como único antihipertensivo (monoterapia), no se olvidara su curva de dosis/respuesta para disminuir la presión arterial en hipertensos. La pérdida de potasio por la orina puede constituir un problema con los tiacidicos. Dicha perdida de potasio inducida por los diuréticos puede ser disminuida en cierto grado por los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de angiotensina. Los efectos diuréticos e hipotensores de los fármacos en cuestión se intensifican en forma importante cuando se usan en combinación; por esa razón habrá que tener gran cuidado al iniciar el tratamiento combinado con dosis pequeñas de cada uno de los fármacos en cuestión. Casi todos los enfermos reaccionaran a los diuréticos tiacidicos, con disminución de la presion arterial en un lapso de cuatro a seis semanas. Por esa razón, es importante no aumentar las dosis en lapsos más frecuentes que los señalados (cada cuatro a seis semanas). La omisión o la utilización insuficiente de un diurético es una causa frecuente de “hipertensión resistente”.

Efectos adversos y precauciones. Los efectos adversos de los diuréticos se determinaran si el paciente tolera su utilización y cumple con el tratamiento entre sus efectos están La disfunción eréctil, la gota, el fármaco hidroclorotiazida puede ocasionar en forma rápida hiponatremia profunda en algunos pacientes. Los tiacidicos inhiben la excreción de calcio por riñones y ello a veces origina hipercalcemia. Es importante considerar los efectos de los diuréticos en algunos marcadores indirectos de resultados adversos como el agotamiento de potasio y puede causar arritmias Una de ellas es la taquicardia ventricular inducida por diversos fármacos, incluida la quinidina. Sin embargo el aspecto de mayor preocupación en lo que se refiere al agotamiento de potasio es su influencia en la fibrilación ventricular isquémica que constituye la causa principal de muerte súbita de origen cardiaco o que constituye un contribuyente importante de la mortalidad de origen cardiovascular en hipertensos tratados. Todos los medicamentos similares a los tiacidicos cruzan la placenta, pero se ha demostrado que no ejercen efectos adversos directos en el feto. Sin embargo, si durante el embarazo se comienza la administración de tiacidicos existe el peligro de agotamiento transitorio del volumen que puede originar deficiencia de la perfusión placentaria. Los tiacidicos aparecen en la leche materna y por ello será mejor que no los utilicen las mujeres que amamantan a su hijo.

Otros antihipertensivos diuréticosLos diuréticos tiacidicos constituyen antihipertensivos más eficaces que los diuréticos de ASA como la furosemida y bumetanida en personas que tienen función renal normal; este efecto diferencial muy probablemente depende de la acción breve de los diuréticos de ASA, al grado que una sola dosis al día no ocasiona una notable pérdida neta de sodio durante las 24 h. Por consiguiente, los diuréticos de asa son administrados de modo frecuente e inapropiado una sola vez al día en el tratamiento no solo de la hipertensión sino también en el de la insuficiencia cardiaca congestiva y en el de la Ascitis. La amilorida es un diurético ahorrador de potasio al igual que la espironolactona. La eplerenona es un nuevo antagonista del receptor de aldosterona que no origina los efectos adversos en la esfera sexual inducidos por la espironolacton. El uso concomitante de un inhibidor de la ECA o de un antagonista del receptor de angiotensina aumenta el riesgo de hiperpotasemia con el empleo de los agentes de esta categoría.Interacciones medicamentosas relacionadas con los diuréticos.

Los efectos antihipertensivos de los diuréticos suelen añadirse a los otros antihipertensivos, razón por la cual se utiliza a menudo un diurético en combinación con otros fármacos. Los efectos de agotamiento de potasio y magnesio que producen las tiazidas y los diuréticos que también potencian arritmias provenientes del efecto toxico del digital. Los corticoesteroides aumentan la hipopotasemia producida por los diuréticos. Los antiinflamatorios no esteroideos que inhiben la síntesis de prostaglandinas aminora los efectos hipertensores de los diuréticos

Agentes Simpaticomiméticos.

Sitio y mecanismo de acción.  El antagonismo de los receptores adrenérgicos β modifica la regulación de la circulación por medio de diversos mecanismos que incluyen reducción de la contractilidad del miocardio, y de la frecuencia y el gasto cardiacos (cap. 26). Una consecuencia importante es el bloqueo de los receptores β del complejo yuxtaglomerular y así disminuyen la secreción de renina y también la producción de AngII circulante; la acción mencionada posiblemente contribuye a la acción antihipertensiva de esta clase de fármacos, junto con los efectos en el corazón. Los antagonistas del receptor β pueden disminuir la presión arterial por otros mecanismos.

Algunos miembros de esta gran clase heterogénea de fármacos tienen otros efectos adicionales que no se relacionan con su capacidad de unirse a los receptores adrenérgicos β. Por ejemplo, el labetalol es un antagonista del receptor α y el nebivolol estimula la vasodilatación que depende de células endoteliales a través de la activación de la vía del NO.

Efectos farmacológicos. Los bloqueantes adrenérgicos β varían en su selectividad por el subtipo del receptor β1, por la presencia de actividad agonista parcial o simpaticomimética intrínseca y por su capacidad de vasodilatación. A pesar de las diferencias mencionadas, todos los antagonistas del receptor β son eficaces como antihipertensivos. Sin embargo, las diferencias mencionadas influyen en la farmacocinética clínica y el espectro de efectos adversos de los fármacos. Los medicamentos sin actividad simpaticomimética intrínseca originan una disminución inicial en el gasto cardiaco y un incremento inducido por reflejos en la resistencia periférica, por lo común sin cambio neto alguno en la presión arterial. En individuos que reaccionan con disminución de la presión arterial, poco a poco la resistencia periférica vuelve a las cifras que había antes del tratamiento o incluso a otras menores. En términos generales, la disminución de la presión arterial tal vez sea explicada por la reducción persistente del gasto cardiaco y tal vez por la disminución de la resisten- cia periférica. Fármacos con actividad simpaticomimética intrínseca originan disminuciones menores en la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco en reposo; la disminución de la presión arterial guarda correlación con la reducción de la resistencia vascular por debajo de los niveles que había antes del tratamiento, posiblemente por la estimulación de los receptores β2 vasculares que median la vasodilatación.

La importancia clínica (si la hay) de las diferencias no está confirmada. Sin embargo, existe una preocupación cada vez mayor por el hecho de que algunos bloqueantes del receptor β y en particular el atenolol pudieran tener mayor eficacia como fármacos únicos contra la hipertensión que otras clases de medicamentos en aspectos como la disminución del riesgo de consecuencias cardiovasculares adversas propias de la hipertensión, en particular las causadas por apoplejía y arteriopatía coronaria.

Efectos adversos y precauciones. Los efectos adversos de los bloqueantes adrenérgicos β se exponen en el capítulo 12. Es mejor no utilizar dichos fármacos en individuos con enfermedad reactiva de vías

respiratorias (asma) o con disfunción de nódulos SA o AV o en combinación con otros fármacos que inhiben la conducción AV como el verapamilo. El riesgo de reacciones hipoglucémicas puede aumentar en diabéticos que reciben insulina. Los antagonistas del receptor β sin actividad simpaticomimética intrínseca aumentan las concentraciones de triglicéridos en plasma y disminuyen las del colesterol de HDL sin cambiar las concentraciones del colesterol total. Los agentes que bloquean el receptor β que tienen actividad simpaticomimética intrínseca tienen escaso o nulo efecto en los lípidos sanguíneos o incrementan el colesterol de lipoproteínas de alta densidad. Se des- conocen las consecuencias de tales efectos a largo plazo. La interrupción repentina del uso de bloqueantes adrenérgicos β origina un síndrome de abstinencia que posiblemente proviene del incremento en el número de receptores β durante el bloqueo, de modo que aumenta la sensibilidad hística a catecolaminas endógenas.

Todo lo anterior exacerba los síntomas de arteriopatía coronaria. El resultado, especialmente en pacientes activos, puede ser la hipertensión de rebote. Por todo lo expuesto será mejor no interrumpir de manera repentina el uso de los bloqueantes comentados, salvo si se hace con observación minuciosa. Será mejor ajustar poco a poco la dosis en un lapso de 10 a 14 días antes de interrumpirla del todo.

Usos terapéuticos. Los antagonistas del receptor β constituyen un tratamiento eficaz de todos los grados de hipertensión. A pesar de diferencias notables en sus propiedades farmacocinéticas, el efecto antihipertensivo de todos los bloqueantes β dura lo suficiente para permitir que sean administrados una o dos veces al día. Los antagonistas del receptor β por lo común no originan retención de sodio y agua y no se necesita administrar un diurético para evitar el edema o el surgimiento de tolerancia. Sin embargo, los diuréticos tienen efectos antihipertensivos aditivos cuando se combinan con los bloqueantes β. La combinación de un antagonista del receptor β, un diurético y un vasodilatador es eficaz en enfermos que necesitan un tercer fármaco. Los antagonistas del receptor β constituyen fármacos de gran preferencia para los hiper- tensos, con problemas como MI, cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca congestiva. Sin embargo, en el caso de otros hipertensos, ha menguado el entusiasmo por su em- pleo temprano, como se destacó en párrafos anteriores.

Antagonistas del receptor adrenérgico α1

La disponibilidad de medicamentos que bloquean de modo selectivo los receptores adrenérgicos α1 sin modificar los receptores adrenérgicos α2, permite contar con otro grupo de antihipertensivos. Las características farmacológicas de los medicamentos de tal categoría se exponen en detalle en el capítulo 12. Se cuenta para el tratamiento de la hipertensión con prazosina, terazosina y doxazosina. Efectos farmacológicos.  En la etapa inicial, los antagonistas del receptor adrenérgico α1 disminuyen la resistencia arteriolar y aumentan la capacitancia venosa; tal efecto origina un incremento reflejo mediado por mecanismos simpáticos, en la frecuencia cardiaca y en la actividad de renina plasmática. Durante la terapia por largo tiempo persiste la vasodilatación, pero retornan a lo normal el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca y la actividad de la renina plasmática. El flujo sanguíneo por riñones no se modifica durante la terapia con un antagonista del receptor α1. Los bloqueantes adrenérgicos α1 originan un grado variable de hipotensión postural, que depende del volumen plasmático. Durante la administración ininterrumpida muchos pacientes retienen sodio y agua, situación que atenúa la hipotensión postural. Los antagonistas del receptor α1 aminoran las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y de colesterol total de LDL y aumentan las de colesterol de HDL; tales efectos favorables

en los lípidos persisten cuando se administra en forma simultánea un diurético tiacídico. Se desconocen las consecuencias que a largo plazo tienen estos pequeños cambios farmacoinducidos en los lípidos.

Efectos adversos. El uso de doxazosina como fármaco único contra la hipertensión ha incrementado el peligro de que surja insuficiencia cardiaca congestiva. Una precaución importante con el uso de los antagonistas del receptor α1 para la hipertensión es el llamado fenómeno de primera dosis en el cual se presenta hipotensión ortostática sintomática en término de 30 a 90 minutos (o más) de recibir la primera dosis del fármaco o después de incrementar la cantidad del mismo. El efecto mencionado puede observarse incluso en la mitad de los enfermos, en particular en individuos que ya recibían desde antes un diurético o un antagonista del receptor α. Después de las prime- ras dosis surge tolerancia a dicha respuesta hipotensora notable.

Usos terapéuticos. No se recomiendan los antagonistas del receptor α1 como fármacos únicos en sujetos hipertensos, tal como se deduce del estudio ALLHAT. En consecuencia, se les utiliza más bien junto con diuréticos, bloqueantes β y otros antihipertensivos. Los antagonistas del receptor β intensifican la eficacia de los bloqueantes α1. Los antagonistas del receptor α1 no constituyen los fármacos más indicados en personas con feocromocitoma porque puede surgir una respuesta vasoconstrictora a la adrenalina, al activarse los receptores adrenérgicos α2 vasculares no bloqueados. Los antagonistas del receptor α1 son fármacos atractivos para usar en hipertensos con hiperplasia prostática benigna por- que también mejoran los síntomas urinarios.

COMBINACIÓN DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR ADRENÉRGICO α1 Y β

El labetalol es una mezcla equimolar de cuatro esteroisomeros. Un isómero es un antagonista α1 (como la prazosina); el otro es un antagonista β no selectivo con actividad agonista parcial (como el pindolol) y los otros dos isómeros son inactivos. . El labetalol por vía endovenosa, por su capacidad de bloquear los receptores α1, puede disminuir la presión arterial con rapidez suficiente para ser útil en el tratamiento de emergencias por hipertensión.

El carvedilol es un antagonista del receptor β con actividad antagonista del receptor α1. En Estados Unidos se ha aprobado su uso para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardiaca sintomática. El fármaco disminuye la cifra de mortalidad en individuos con insuficiencia cardiaca congestiva que se acompaña de disfunción sistólica cuando se utiliza como complemento de la terapia con diuréticos e inhibidores de la ECA. No se debe utilizar en individuos con insuficiencia cardiaca descompensada que dependen de la estimulación simpática.

El nebivolol es un antagonista adrenérgico con selectividad β1 que también estimula la vasodilatación. El nebivolol, en vez de bloquear los receptores α1, intensifica la relajación del musculo liso en arterias por medio del NO. Además, dicho fármaco posee actividad agonista en los receptores β3, aunque se desconoce la importancia clínica de tal efecto.

MetildopaLa metildopa es un antihipertensivo de acción en sistema nervioso central. Es un profarmaco que ejerce su acción contra la hipertensión por medio de un metabolito activo.

Absorción, metabolismo y excreción. La metildopa es un profarmaco metabolizado en el cerebro hasta su forma activa. Las concentraciones máximas en plasma se producen después de 2 a 3 h y el fármaco es eliminado con una semivida aproximada de 2 h. La metildopa es excretada en la orina principalmente conjugada con sulfato y también en la forma del medicamento original. La semivida de la metildopa se prolonga a 4 a 6 h en individuos en insuficiencia renal. A pesar de que la absorción es rápida y su semivida es breve, el efecto máximo de la metildopa tarda 6 a 8 h en aparecer, incluso después de la administración intravenosa, y la acción de una sola dosis por lo común dura 24 h, característica que permite la ingestión una o dos veces al día, del medicamento.

Efectos adversos y precauciones. Origina sedación, en gran medida es transitoria. En algunos pacientes persiste a veces la disminución de la energía psíquica y ocasionalmente surge depresión, puede ocasionar xerostomía. Otros efectos adversos comprenden disminución del apetito sexual, signos parkinsonianos e hiperprolactinemia, a veces es lo suficientemente intensa para ocasionar ginecomastia y galactorrea, puede desencadenar bradicardia intensa y paro de origen sinusal.

Usos terapéuticos. La metildopa es el fármaco preferido para tratar la hipertensión gravídica, con base en su eficacia e inocuidad para la madre y el feto. La primera dosis usual de metildopa es de 250 mg dos veces al día y se obtiene un ligero efecto adicional con dosis mayores de 2 g/día. La administración de una sola dosis de metildopa diariamente a la hora de acostarse minimiza los efectos sedantes, pero en algunos pacientes es necesario administrarla dos veces al día.

-Clonidina, guanabenz y guanfacinaLos fármacos mencionados estimulan el subtipo α2A de los receptores adrenérgicos α2 en el tronco encefálico, con lo cual disminuye la corriente simpática de salida desde el SNC. Con dosis mayores a las necesarias para estimular los receptores α2A centrales los fármacos en cuestión activan los receptores α2 del subtipo α2B en las células del musculo lisovascular y dicho efecto explica la vasoconstricción inicial que surge cuando la persona recibe sobredosis de tales fármacos y pudiera ser el causante de la pérdida del efecto terapéutico que se observa con dosis altas

Efectos farmacológicos. Los agonistas adrenérgicos α2 disminuyen la presión arterial al actuar en el gasto cardiaco y en la resistencia periférica. En posición supina el principal efecto es disminuir la frecuencia cardiaca y el volumen sistólico; sin embargo en posición erecta en la que normalmente aumenta el flujo simpático de salida a los vasos, los medicamentos comentados aminoran la resistencia vascular, acción que puede culminar en hipotensión postural. La disminución del tono simpático del corazón origina disminución de la contractilidad del miocardio y la frecuencia cardiaca, que podría inducir insuficiencia congestiva cardiaca en enfermos susceptibles.

Efectos adversos y precauciones. Se presentan efectos adversos molestos y a veces intolerables. Entre los más notables están la sedación y la xerostomía, y esta última puede acompañarse de sequedad de la mucosa nasal, de los ojos e hinchazón y dolor de la parótida. La clonidina puede ocasionar una incidencia menor de xerostomía y sedación. Entre los efectos adversos en el SNC (menos frecuentes) están perturbaciones del sueño con sueños vividos o pesadillas, inquietud y depresión. Entre los efectos cardiacos vinculados con la acción simpaticolítico de los fármacos están bradicardia y paro

sinusal sintomáticos en individuos con disfunción del nódulo SA y bloqueo AV en personas con enfermedad de dicho nódulo o pacientes que reciben otros medicamentos que deprimen la conducción auriculoventricular. La interrupción repentina del uso de clonidina y agonistas adrenérgicos α2 similar puede originar un síndrome de abstinencia que comprende, cefalea, aprensión, temblores, dolor abdominal, diaforesis y taquicardia.

Usos terapéuticos. Los efectos en el SNC tienen características tales que esta clase de fármacos no constituye una opción prioritaria para usarlos solos contra la hipertensión. Disminuyen eficazmente la presión arterial en algunas personas que no han reaccionado de modo adecuado a las combinaciones de otros agentes.

GuanadrelEl guanadrel inhibe de modo especifico la función de las neuronas adrenérgicas pos ganglionares periféricas.

Efectos farmacológicos. Todos los efectos terapéuticos y adversos del guanadrel son resultado esencialmente del bloqueo simpático funcional. El efecto antihipertensivo se logra por la disminución de la resistencia vascular periférica que es consecuencia de la inhibición de la vasoconstricción mediada por el receptor α.

Absorción, distribución, metabolismo y eliminación. El guanadrel debe ser transportado al interior de neuronas adrenérgicas y acumularse en ellas, razón por la cual el efecto máximo en la presión arterial se manifiesta después de 4 a 5 h. La semivida del efecto farmacológico del guanadrel depende de la persistencia del fármaco en este sitio neuronal y probablemente dure por lo menos 10 h.

Efectos adversos. El guanadrel ocasiona efectos adversos que dependen del bloqueo simpático. La hipotensión sintomática durante la posición de pie, el ejercicio, la ingestión de alcohol o en un clima cálido, es consecuencia de la falta de compensación simpática de tales situaciones. Sensación general de fatiga. Por lo regular se manifiesta la disfunción sexual en la forma de eyaculación tardía o retrograda. También puede aparecer diarrea.

Usos terapéuticos. La dosis inicial actual es de 10 mg al día y los efectos adversos pueden ser llevados al mínimo si no se exceden los 20 mg diarios.

ReserpinaLa reserpina constituyo el primer medicamento que según las investigaciones, interfería en la función del sistema nervioso simpático en seres humanos.

Sitio y mecanismo de acción. La reserpina se une estrechamente a las vesículas de almacenamiento adrenérgico en las neuronas adrenérgicas centrales y periféricas y queda ligada durante largo tiempo. La reserpina agota las aminas en el SNC y también en el interior de la neurona adrenérgica periférica, y por ello es probable que sus efectos antihipertensivos provengan de acciones centrales y periféricas.

Efectos farmacológicos. Durante la administración por largo tiempo de la reserpina, disminuye el gasto cardiaco y la resistencia vascular periférica.

Absorción, metabolismo y excreción. Se dispone de pocos datos de las propiedades farmacológicas de la reserpina porque no se tiene una prueba capaz de detectar concentraciones pequeñas del fármaco o de sus metabolitos.

Toxicidad y precauciones. Entre los efectos más frecuentes están la sedación y la incapacidad de concentración o de realizar tareas completas. Otro efecto grave es la depresión psicótica ocasional que a veces culmina en suicidio.

Usos terapéuticos. Ante el hecho de disponer de fármacos nuevos eficaces y bien tolerados ha disminuido el uso de la reserpina, a causa de sus efectos adversos en el sistema nervioso central. Sin embargo, ha surgido moderado interés en usarla en dosis bajas, en combinación con diuréticos para tratar la hipertensión, especialmente en el anciano. La dosis en ese caso es de una vez al día con un diurético y se necesitan semanas para alcanzar un efecto máximo. La dosis diaria debe limitarse a 0.25 mg o menos y dosis de 0.05 mg/día pueden ser eficaces si también se usan diuréticos. Una ventaja de ella es que es mucho menos cara que otros antihipertensivos y por esa razón se le usa todavía en países en desarrollo.

MetirosinaEl fármaco inhibe la tirosina hidroxilasa, enzima que cataliza la conversión de tirosina en DOPA y constituye el paso que limita la velocidad en la biosíntesis de catecolaminas Con una dosis de 1 a 4 g/día, la metirosina disminuye 35 a 80% la biosíntesis de catecolaminas en sujetos con feocromocitoma. El decremento máximo en la síntesis se observa solo días después y puede evaluarse por mediciones de catecolaminas y sus metabolitos en la orina.La metirosina se utiliza como complemento de la fenoxibenzamina y otros bloqueantes adrenérgicos α para tratar el feocromocitoma y en la preparación preoperatoria de individuos para extirparlo. La metirosina conlleva el peligro de cristaluria que puede llevarse al mínimo si se mantiene el volumen diario de orina en niveles >2 L. Otros efectos adversos comprenden hipotensión ortostatica, sedación, signos extrapiramidales, diarrea, ansiedad y perturbaciones psíquicas. Hay que ajustar con gran cuidado sus dosis para obtener inhibición significativa de la biosíntesis de catecolamina y aun así minimizar los notables efectos adversos.Antagonistas de calcio

La contracción del musculo liso vascular depende de la contracción intracelular libre de calcio, razón por la cual la inhibición del desplazamiento transmembrana de dicho ion a través de los conductos de calcio sensibles a voltaje disminuye la cantidad de calcio que llega a los sitios intracelulares. Por esa razón, todos los antagonistas de calcio disminuyen la presión arterial al relajar el musculo liso de las arteriolas y disminuir la resistencia vascular periférica.

Bloqueantes de los canales de calcio no dihidropiridinicos Nombre genérico Nombre Comercial Presentación Dosis (Mg/dia)

Diltiazem Cardizem Tabletas: 30,90,120, 240Inyectable: 50mg/10ml,

Retardado: 120-540 mg/día

25mg/5mlVerapamil Isoptin Tabletas: 40,80,240

Inyectable: 5mg/2mlRápido: 80-320mg/(2) Lento: 120-360mg/(1-2)

Bloqueantes de los canales de calcio dihidropiridinicos Amlodipino Norvasc,Amloc Tabletas: 5 y 10 mg 2.5-10mg/ dia Isradipina Dynacirc Tabletas: 2.5,5 y10mg 2.5-20mg/ (2)Nifedipino Procardia Tabletas: 10,30,60 y90mg 30-120mg/ (3-4)Nitrendipina Baypress Tabletas:10 y 30mg 10-80mg/ (1-2)

Inhibidores de la enzima covertidora de angiotensina (IECA)

La inhibición de la enzima convertidora de angiotensina II disminuye la resistencia vascular periférica y las presiones arteriales media, diastólica, y sistólica en diversos estados de hipertensión (excepto cuando esta está causada por aldosteronismo primario). Los inhibidores de la angiotensina II detienen el incremento de las concentraciones de aldosterona en respuesta a la perdida de sodio, razón por la cual disminuye la participación normal de la aldosterona para contraponerse a la a la natriuresis inducida por diuréticos (los IECA incrementan la eficacia de los diuréticos).

Se debe tener en cuenta que los IECA al disminuir las concentraciones de aldosterona, también influye en las concentraciones de potasio; cuando no hay alteraciones renales las concentraciones de potasio se mantienen relativamente normales, sin embargo cuando hay insuficiencia renal o cuando estos fármacos se combinan con diureticos ahorradores de potasio, puede presentarse hiperpotasemia, por lo que es importante un análisis periódico de la función renal y concentración de potasio.

Nombre genérico Nombre Comercial Presentación Dosis (Mg/día)Captopril Capoten Tabletas: 12.5,25 y 50 mg 75-450/ (3)Enalapril Vasotec Tabletas: 2.5,5 y 10mg

Inyectable: 1.25mg/ml5-40/ (1-2)

Lisinopril Prinivil, Zestril Tabletas:5, 10,20,30 y 40 mg 10-40/díaQuinapril Accupril Tabletas: 5,10,20 y 40 mg 5-40 (1-2)Cilazapril Inibace Tabletas: 1,2.5 y 5 mg 1.25-5/día

Antagonistas de receptor AT1

Para tratar la hipertensión han recibido aprobación medicamentos como losartán, candesartán, irbesartán, valsartán, telmisartán, olmesartán y eprosartán.Los agentes en cuestión, al antagonizar los efectos de AngII, relajan el músculo liso y con ello inducen la vasodilatación, incrementan la excreción de agua por riñones, aminoran el volumen plasmático y disminuyen la hipertrofia celular.Se conocen dos subtipos diferentes de receptores AngII que son AT1 y AT2. El primer subtipo se localiza predominantemente en tejidos vascular y miocárdico y tambiénEn cerebro, riñones y células glomerulosas de suprarrenales, que secretan aldosterona.

El segundo subtipo (AT2) se detecta en la médula suprarrenal, los riñones y elSNC y pudiera actuar en el desarrollo vascular. El receptor AT1 media la autorregulación negativa De la liberación de renina.Se desconocen las consecuencias clínicas de los incrementos de los efectos de AngII en elReceptor AT2 no inhibido, pero pudiera inducir respuestas contra el crecimiento y la proliferación.

Efectos adversos y precaucionesLos antagonistas del receptor AT1 con los inhibidores de la ECA causan problemas de dos tipos:Los que dependen de menores concentraciones de agnII y los que provienen de acciones moleculares que no dependen de la anulación de agnII. Los inhibidores de la ECA no deben administrarse durante el embarazo y será mejor interrumpir su empleo en tanto que se entere que la mujer está embarazada.

Usos terapéuticosEn dosis adecuadas, los antagonistas del receptor AT1 al parecer tienen la misma eficacia que los Tratamiento de la isquemia del miocardio y de la hipertensión inhibidores de la ECA en el tratamiento de la hipertensión.En forma típica, el efecto completo de los antagonistas del receptor AT1 en la presión arterial se observan sólo después que han transcurrido cuatro semanas de haber comenzado el tratamiento. No se recomienda en el tratamiento de la hipertensión combinar un inhibidor de la ECA y un antagonista del receptor AT1.

Inhibidores directos de la renina

Los fármacos que inhiben la vía de renina-angiotensina en diversas fases son eficaces para tratar enfermedades cardiovasculares; tal concepto ha sido planteado más extensamente en el caso de muchos fármacos que inhiben la conversión de AngI en AngII (inhibidores de la ECA), que bloquean las acciones de AngII (antagonistas del receptor AT1) o que antagonizan las acciones de la aldosterona (antagonistas del receptor de aldosterona).

Mecanismo de acción Incluidos en el sitio de desdoblamiento de renina en el angiotensinógeno. el aliskiren es eficaz después de ingerido; inhibe de manera directa y competitiva la actividad catalítica de la renina.

Efectos farmacológicos La inhibición de la renina por parte del aliskiren hace que disminuya la producción de AngI (y finalmente AngII y aldosterona) y como consecuencia, disminuye la presión arterial. El aliskiren, administrado junto con inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor AT1 hace que aumenten en forma adaptativa las concentraciones plasmáticas de renina.

Efectos tóxicosEn términos generales, el aliskiren es tolerado satisfactoriamente. Puede surgir diarrea especialmente si las dosis son mayores de las recomendadas. La incidencia de tos puede ser mayor que con el uso de placebo, pero sustancialmente menos de la que aparece con inhibidores de la ECA.

Los fármacos que actúan en el sistema de renina-angiotensina pueden dañar al feto y será mejor no usarlos en las embarazadas.

Usos terapéuticosEl aliskiren es eficaz como monoterapia para tratar individuos con hipertensión y su eficacia, que depende de la dosis, es cada vez mayor en límites de 150 a 300 mg/día (dosis máxima recomendada).La combinación de aliskiren e hidroclorotiazida tiene un efecto hipotensor mayor que el uso de uno u otro fármaco solo. En forma global al parecer constituye un antihipertensivo eficaz y es bien tolerado.

Vasodilatadores

La hidralazina (1-hidrazinoftalazina), fue uno de los primeros Antihipertensivos activos por vía oral que se comercializo En Estados Unidos; sin embargo, inicialmente fue utilizadoPocas veces a causa de taquicardia y taquifilaxia.

La hidralazina relaja directamente el musculo liso de arteriolas. No se conocen en detalle los mecanismos moleculares que median tal acción, pero al final podrían incluir una disminución en las concentraciones de calcio intracelular la hidralazina se acompaña de estimulación potente del sistema nervioso simpático, posiblemente causada por reflejos mediados por barorreceptores, lo cual acelera la frecuencia cardiaca, aumenta la contractilidad del miocardio, aumenta la actividad de renina plasmática y retiene liquido; todos los efectos mencionados tienden a antagonizar el efecto antihipertensivo de la hidralazina. Casi todos los efectos de la hidralazina se circunscriben al aparato cardiovascular. La disminución de la presión arterial después de su administración se acompaña de disminución selectiva de la resistencia vascular en las circulaciones coronaria, cerebral y renal con un efecto menor en piel y músculos. La hidralazina se absorbe satisfactoriamente en las vías gastrointestinales, pero es poca su biodisponibilidad a nivel sistémico (16% en acetiladores rápidos y 35% en acetiladores lentos). La semivida de la hidralazina es de 1 h y la eliminación sistémica es de unos 50 ml/kg/min. El fármaco en cuestión es N-acetilado en el intestino, el hígado o en ambos sitios. La concentración máxima de la hidralazina en plasma y su efecto hipotensor máximo se producen en termino de 30 a 120 minutos de ingerida. La semivida en plasma es de 1 h, en promedio, pero la duración del efecto hipotensor de la hidralazina puede persistir incluso 12 h.

Efectos tóxicos y precauciones.Después de utilizar hidralazina pueden surgir dos tipos de efectos adversos. El primero, que constituyeUna extensión de los efectos farmacológicos del medicamento comprende cefalea, nauseas, rubor facial, hipotensión, palpitaciones, taquicardia, mareos y angina de pecho. La isquemia del miocardio aparece a expensas de una mayor demanda de oxigeno inducida por la estimulación activada por un reflejo barorreceptor del sistema nervioso simpático. Después de la administración parenteral en personas con arteriopatia coronaria, la isquemia del miocardio puede ser lo suficientemente intensa y de larga duracioncomo para originar un franco IM. Por la razón anterior no es recomendable la administración parenteral de la hidralazina en hipertensos con arteriopatia coronaria, hipertensos con

múltiples factores de riesgo cardiovascular o en ancianos. El segundo tipo de efecto adverso es causado por reacciones inmunológicas de las cuales la más común es el síndrome lupicoFarmacoinducido. La administración de la hidralazina también puede ocasionar un cuadro anormal que semeja la enfermedad del suero, la anemia hemolítica, la vasculitis y la glomerulonefritis de evolución rápida. Se desconoce el mecanismo de las reacciones autoinmunitarias mencionadas, si bien se ha sugerido que pudiera participar la facultad del fármaco para inducir la desmetilacion del DNA La hidralazina ha dejado de ser un fármaco de primera línea en el tratamiento de la hipertensión, por su perfil de efectos adversos relativamente desfavorable. Se comercializa en un comprimido combinado que contiene dinitrato de isosorbida, que se utiliza en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en sujetos hipertensos con arteriopatia coronaria ante la posibilidadDe desencadenar isquemia del miocardio causada por taquicardia refleja. La dosis usual de hidralazina oral es de 25 a 100 mg dos veces al día La administración extraoficial (para trastornos en los que no está indicado) de dos veces al día tiene la misma eficacia que su administración cuatro veces al día para controlar la presión arterial, independientemente del fenotipo acetilador. La máxima dosis recomendada de hidralazina es de 200 mg/día para aminorar el riesgo de síndrome lupico farmacoinducido.

Fármacos que abren el conducto de KATP:MinoxidilLa identificación de la acción hipotensora del minoxidil en 1965 constituyo un progreso importante en el tratamiento de la hipertensión porque tenía eficacia probada en pacientes con las formas más graves y farmacorresistentes de hipertensión. El sulfato de minoxidil relaja el musculo liso vascular en sistemas aislados en los que es inactivo el fármaco original. Sulfato de minoxidil activa el conducto de potasio modulado por ATP; al abrir dicho conducto en el musculo liso y con ello permitir la salida de potasio, lo hiperpolariza y relaja.

Efectos farmacológicos.El minoxidil origina vasodilatación arteriolar y no tiene efecto alguno en los vasos de capacitancia; en este sentido, en su acción se asemeja a laDe hidralazina y diazoxido. Ocasiona incremento en el flujo sanguíneo a la piel, el musculo estriado, el tubo digestivo y el corazón en mayor grado de lo que hace en el SNC. El incremento desproporcionado del flujo sanguíneo al corazón puede tener un origen metabólico, es decir, la administración del minoxidil se acompaña del incremento reflejo en la contractilidad y el gasto cardiacos. El gasto cardiacoAumenta en forma extraordinaria incluso tres o cuatro veces. Los efectos del minoxidil en los riñones son complejos; es un dilatador de la arteria renal, pero la hipotensión sistémica que provoca a veces disminuye el flujo sanguíneo a los riñones. El minoxidil es absorbido perfectamente por el tubo digestivo y a pesar de que 1 h después de ingerido se alcanzan las concentraciones máximas en la sangre, aparece después el efecto hipotensor máximo del medicamento, tal vez porque es tardía la formación del metabolito activo. La mayor parte del fármaco absorbido es eliminada por metabolismo en el hígado y en promedio 20% del medicamento se excreta en su forma original en la orina. La semivida plasmática del fármaco es de 3 a 4 h, pero su acción dura 24 h o a veces más.Efectos adversos y precauciones.

Los efectos adversos del minoxidil pueden ser intensos y se les ha dividido en tres grandes categorías: retención de agua y sodio; efectos cardiovasculares e hipertricosisLa retención de sodio y agua es consecuencia de la mayor resorción en el túbulo renal proximal, a su vez consecuencia de menor presión de perfusión renal y estimulación refleja de los receptores α adrenérgicos de túbulos renales los tiacidicos tal vez no sean lo suficientemente eficaces y se necesita a veces utilizar un diurético de asa, especialmente si la persona tiene disfunción renal de cualquier grado. Puede ser muy intensa la retención de sodio y agua en personas que reciben minoxidil, y que obligue a usar dosis altas de diuréticos de asa, para evitar la formación de edema. Las consecuencias que tiene en el corazón la activación del sistema nervioso simpático mediada por barorreceptores durante el tratamiento con minoxidil son similares a las que surgen con la hidralazina; aumentan la frecuencia cardiaca y la contractilidad del miocardio y el consumo de oxigeno miocárdico. De ese modo,Es posible que el minoxidil induzca isquemia del miocardio en individuos con arteriopatia coronaria Las respuestas simpáticas de tipo cardiaco son atenuadas por la administración concomitante de un bloqueante adrenérgico β. Es posible reducir el incremento de la secreción de renina inducido por mecanismos adrenérgicos con el uso de un antagonista del receptor β o un inhibidor de la ECA, con un mejor control de la presión arterial. El incremento del gasto cardiaco inducido por el minoxidil genera consecuencias particularmente adversas en los hipertensos que tienen hipertrofia de ventrículo izquierdo y disfunción diastólica. La hipertricosis aparece en sujetos que reciben por largo tiempo minoxidil y probablemente es consecuencia de la activación de conductos de potasio. El pelo crece abundantemente El minoxidil tópico se vende sin receta para tratar la calvicie de distribución masculina, y el adelgazamiento y la perdidaDe cabello en la región más alta de la cabeza en mujeres. El uso tópico del fármaco puede ocasionar efectos cardiovasculares medibles en algunas personas.Otros efectos adversos son raros e incluyen erupciones, síndrome de Stevens-Johnson, intolerancia a la glucosa, ampollas serosanguinolentas, formación de anticuerposAntinucleares y trombocitopenia. En la cara, el dorso, los brazos y las piernas y es particularmente molesto en mujeres. Se reserva mejor el minoxidil sistémico para tratar la hipertensión intensa que casi no mejora con otros antihipertensivos, en particular en varones con insuficiencia renal. Es importante nunca utilizar el minoxidil solo y hacerlo junto con un diurético, para impedir la retención de líquidos, y con un simpaticolítico (por lo común un antagonista del receptor β) para controlar los efectos cardiovasculares reflejos. El fármaco por lo común se administra una o dos veces al día, aunque algunos enfermos necesitan a veces administración más frecuente, para el control adecuado de la presión arterial.La dosis diaria inicial puede ser incluso de 1.25 mg que se aumentara poco a poco hasta llegar a 40 mg en una o dos fracciones diarias.Nitroprusiato sódico.

A pesar que desde 1850 se conoce el nitroprusiato sódico, su efecto hipotensor en ser humanos se describió en 1929, pero hasta mediados de 1950 se demostraron su inocuidad y utilidad para el control a corto plazo de la hipertensión grave.

Sitio y mecanismo de acción. El nitroprusiato es un nitro vasodilatador que actúa al NO y este último a su vez activa la vía de guanililciclasa –GMP cíclico-PKG y ocasiona vasodilatación y con ello remeda la

producción de NO por parte de las células del endotelio vascular que es deficiente en muchos hipertensos.

Efectos farmacológicos. El nitroprusiato dilata las arteriolas y la respuesta hemodinámica a su administración es consecuencia de una combinación de acumulación venosa y menor impedancia arterial. En sujetos con función normal del ventrículo izquierdo, la acumulación de sangre de venosa afecta el gasto cardiaco en grado menor que la disminución de la poscarga, y de este modo tiende a disminuir el gasto cardiaco. A diferencia de ello en personas con deficiencia del ventrículo izquierdo y con distensión ventricular diastólica, el efecto predominante es la disminución de la impedancia arterial que origina el aumento del gasto cardiaco.

El nitroprusiato es un vasodilatador no selectivo y casi no modifica la distribución regional del flujo sanguíneo. En términos generales se conserva la perfusión renal y la filtración y aumenta la actividad la renina plasmática.

Absorción metabolismo y eliminación. El nitroprusiato sódico es una molécula inestable que se descompone en un medio fuertemente alcalino si se expone a la luz. Es importante protegerlo de la luz y administrarlo en goteo intravenoso continuo para que sea eficaz. Su acción comienza en término de 30 min y su efecto hipotensor máximo se produce en término de 2min y una vez que se interrumpe el goteo del mismo, el efecto desaparece en un lapso de 3 min.

El metabolismo del nitroprusiato por parte del musculo liso se inicia por su reducción y a ello sigue la liberación de cinanuro y después NO. El cianuro es metabolizado todavía más por la rodanasa del hígado hasta formar tiocianato que se elimina casi por completo por la orina. La semivida de eliminación de tiocianato es tres días con sujetos de función renal normal y puede ser más larga en individuos con insuficiencia renal.

Usos terapéuticos. El nitroprusiato sódico se utiliza más bien combatir las emergencias hipertensivas y también en muchas situaciones en las que se intenta disminuir a breve plazo la precarga, la poscarga o ambos elementos. Se utilizado para disminuir la presión arterial durante la disecciona aortica aguda; mejora el gato cardiaco en la insufiencia cardiaca congestiva, en particular en hipertensos con edema pulmonar que no mejora otros tratamientos. El nitroprusiato se utiliza para inducir la hipotensión controlada durante la anestesia y así reducir la hemorragia en procedimiento quirúrgico.

Efectos tóxicos y precauciones. Los efectos adversos a corto plazo del nitroprusiato provienen de vasodilatación excesiva, con hipotensión y sus consecuencias. Con la medición frecuente de la presión arterial y el uso de la bomba de infusión con velocidad variable y continua se evitara la respuesta hemodinámica excesiva al fármaco en la mayor parte de los pacientes.

Con frecuencias los efectos tóxicos pueden ser consecuencia de a conversión del nitroprusiato en cianuro y tiocianato. La acumulación toxica del primero ocasiona acidosis láctica profunda que suele aparecer cuando se produce en goteo el nitroprusiato sódico.

Diazoxido. Fármaco en cuestión se utilizó para tratar emergencias de hipertensión pero el abandono de su empleo se debió en parte al riesgo de disminuciones extraordinarias en la presión arterial cuando se utilizaban dosis grandes en el bolo

Terapia no farmacológica de la hipertensión

A veces en sujetos con incrementos moderados de la presión arterial basan estrategias no farmacológicas para su tratamiento. Tales estrategias también pueden intensificar los efectos de los antihipertensivos en personas con incrementos iniciales más grandes de la presión arterial. En una declaración resumida del Join National Committe se revisaron las indicaciones y la eficacia de diversas modificaciones del estilo de vida en la hipertensión:

Puede ser útil el adelgazamiento en personas con sobre peso moderado u obesidad franca En algunos enfermos la restricción del consumo de sodio disminuye la presión arterial. En algunas personas la restricción del consumo de etanol hasta niveles modestos puede

disminuir la presión arterial El incremento de la actividad física puede mejorar el control de la hipertensión

Selección de hipertensivos en pacientes individuales.

Escoger un antihipertensivo para un paciente particular puede ser una tarea compleja porque existen muchos elementos que influyen y modifican las decisiones terapéuticas. Los resultados obtenidos de estudios clínicos comparativos y aleatorizados son las bases óptimas para tratamientos racionales, pero pueden ser difíciles de escoger a través de la multiplicidad de resultados y aplicarlos a un paciente individual. Las directrices terapéuticas son útiles para llegar a decisiones apropiadas en este sentido, aunque suele ser difícil para los médicos aplicar dichas directrices en la práctica y a menudo no aportan suficiente información en cuanto al fármaco recomendable. Además, los intensos mensajes del comercio respecto a fármacos específicos que reciben médicos y pacientes pueden confundir la decisión óptima que favorezca la condición del paciente.

La selección del antihipertensivo debe estar orientada por el beneficio posible que reciba un paciente en particular tomando en consideración enfermedades concomitantes como la diabetes mellitus, efectos adversos problemáticos de fármacos específicos y costos. Las directrices recomiendan a los diuréticos como la terapia inicial preferida en casi todos los sujetos con hipertensión en estadio 1 sin complicaciones, que no mejoran con medidas no farmacológicas.

Los pacientes también son tratados frecuentemente con otros fármacos como lo son:

Los antagonistas del receptor β. Antagonistas del receptor AT1/inhibidores de la ECA. Antagonistas del calcio.