FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA EN ORTOPEDIA Dr. Guadalupe Mendoza ME Dr. Adrián Camacho ME Dra. Yuridia Fombona

Monterrey, NL. 04-Junio-2015

AGENDA • Antibióticos

•  Osteomielitis

• Analgésicos/ Antiinflamatorios •  Cortocosteroides •  No esteroideos

• Anticoagulantes •  AAS •  Warfarina •  Heparina

•  Reguladores del metabolismo óseo •  Bifosfonatos •  Calcitonina •  Hormona Paratiroidea

•  Vitamina K, Estatinas y Antiácidos

• Antiepilépticos

•  Psicotrópicos •  Tratamiento de Artritis

•  Tratamiento del Cáncer

ANTIBIÓTICOS • Bacteriostáticos • Bactericidas

• MECANISMOS DE ACCIÓN •  Inhibición de síntesis de las células de la pared •  Incremento de la permeabilidad de la membrana •  Inhibición ribosomal •  Interferencia con el metabolismo del DNA • Anti-metabolitos

Mecanismos de Acción de los Antibióticos

• INFECCIONES • PROFILAXIS QUIRÚRGICA • FRACTURAS EXPUESTAS • OSTEOMIELITIS

•  “El fármaco menos tóxico, menos caro y más efectivo con el menor espectro de actividad y mejor penetración es el que debe ser usado”.

Β-LACTAMICOS VANCOMICINA TEICOPLANINA FOSFOMICINA CICLOSERINA BACITRACINA

• CEFALOSPORINAS • Semisintéticos • Derivados de Cephalosporium acremonium

• 1ª Generación • Anti-estafilococica •  Pobre cobertura a Gram –

• 2ª y 3ª Generación • Cobertura a Gram – •  Pobre cobertura a Gram +

• VANCOMICINA • Glucopéptido tricíclico • Gram + (Bacterisida)

•  S. aureus •  S. epidermidis •  Enterococos •  S. pyogenes

• Meticilin Resistentes • Alergias a Penicilina y Cefalosporinas

• BACITRACINA • Gram + • Productores de β lactamasas •  SÓLO para irrigación

• MONOBACTAMICO • Aztreonam • Carumonan • Tigemonan

•  Resistentes a β lactamasas

•  Gram – •  E. coli •  P. aeruginosa •  H. influenza •  Neisseria

•  No p/ Anaerobios o Gram+

• CARBAPENEMICO •  Imipenem • Meropenem • Ertapenem

•  El más amplio espectro antibacterial •  S. aureus •  S. epidermidis •  P. aeruginosa •  Acinetobacter •  Citrobacter •  Salmonella / Shigella •  Enterobcter •  Klebsiella

•  Sólo se usa en RESISTENCIA

POLIMIXINA ---- Gram - NISTATINA ---- uso tópico ANFOTERICINA ---- uso sistémico

• Inhibición de síntesis de proteínas

• MACRÓLIDOS •  Eritromicina • Claritromicins • Azitromicina •  Espiramicina • Miocamicina

•  Fijación a Subunidad ribosomal 50 S • Bacteriostáticos / Bacterisida

•  Especie •  Fase de crecimiento • Densidad del inóculocon •  Concentración del fármaco

• GRAM + •  Estreptococos •  S. pneumoniae •  S. viridans •  S. faecalis • C. tetani

• GRAM – • Moraxella catharralis • H. infuenzae

• OTROS • H. pylori • Mycoplasma pneumoniae

• AMINOGLUCOSIDOS • Estreptomicina • Gentamicina • Tobramicina • Amikacina • Neomicina

• Fijación a 30 S • Gram –

• E. coli • Enterobacter • Klebsiella • Salmonella / Shighella

• TETRACICLINAS • Tetraciclina • Oxitetraciclina • Doxiciclina

• Gram – y Gram + • Aerobios y Anaerobios • Bacteriostático

• QUINOLONAS •  Inhibe DNA girasa •  FLUOROQUINOLONAS

• Derivados sintéticos del Ácido Nalidixico •  Ciprofloxacino – Uso en Ortopedia

•  Gram + y – •  Equivalencia en presentación VO e IV

• RIFAMPICINA METRONIDAZOL • Bloquea la síntesis de RNA Anaerobios • Gram + y – Forma radicales de

oxígeno • Mycobacterias Rompe las cadenas de

DNA • Chlamidia • Poxvirus

• TRIMETROPRIM • SULFONAMIDAS

• Bloquean la síntesis de Ácido fólico

• Gram + y – • FLUCITOSINA

• Antifúngico

OSTEOMIELITIS • Hematógena

• 85% Población Pediátrica • <17 años

• Post Traumática • Adultos

•  47-50%

• Antibióticos empíricos •  Inducción anestésica • Posterior a toma de cultivos •  Staphylococcus aureus

• Crónica “Problema de salud mayor” • 5-50% -- Fx expuestas • 1% -- Fx cerradas con osteosíntesis

• Infección aguda • Aseo quirúrgico • Antibiótico por 4-6 semanas

• Infección crónica • Retiro de implantes • Antibióticos 3-6 meses

• Tasa de penetración ósea

• Características farmacológicas

•  Irrigación

• Condiciones de Tejidos Blandos

• Presencia de cuerpos extraños

ESPECIAL • Rifampicina

• Bacterias de crecimiento lento en Biofilm • S. aureus • NUNCA como Monoterapia

• Polimetil metacrilato • Gentamicina • Vancomicina 2-4 g por 40g de cemento

• Salvamento de osteosíntesis • Agudo • Desbridación efectiva

• Irrigación con Solución salina • 3-9 L • Relación Directa entre

• Cantidad de solución salina Reducción de carga bacteriana

• Osteomielitis crónica • Cobertura de estructuras

• Vasos / Nervios / Tendones / Huesos • Adecuado flujo sanguíneo • Margen de resección de 5mm

• 93 estudios • 2476 casos • 1090 (44%) son Hombres • Edad: 42 años (5-66) • 483 casos de OM pediátrica • 603 OM de huesos largos

CAUSAS DE FRACASO

ANTI-INFLAMATORIOS • CORTICOSTEROIDES

• Glucocorticoides • Mineralocorticoides • CORTISOL

•  el más importante

• Administrados: •  Intrarticulares •  Intrabursales •  Intratendon (vaina)

Diferenciados por sus receptores, células Blanco y Efectos

•  Dosis Intervalos mínimos de 4 semanas •  Pequeñas articulaciones

•  2.5- 10mg

•  Medianas articulaciones •  10-25mg

•  Rodilla, Tobillo y Hombro •  20-50mg

•  Cadera •  25-40mg

• EFECTOS ADVERSOS • Osteoporosis Causa 2ª más común • Artropatía por corticoesteroides • Supresión adrenal • Rupturas ligamentarias y tendinosas •  Infección iatrogénica • Atrofia de la piel • Hiperpigmentación • Osteonecrosis

• Glucocorticoides exógenos – usados en 0.5% de población • Fracturas en 30-50% de usuarios crónicos

•  Vertebrales • Cadera • Antebrazo

• Pérdida de DMO acentuadas los primeros 6 m

• OSTEOPOROSIS •  Efectos directos en metabolismo óseo

•  Supresión de absorción de Ca por el Intestino •  Reabsorción por túbulos renales de Ca •  Excreción urinaria de Ca

• Hiperparatiroidismo 2º • Resorción ósea

Dosis de Prednisolona tan bajas 2-5mg/d

• ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS • Enzima Ciclooxigenasa (COX)

•  1 – Secreción gástrica/ Plaquetas/ Función renal •  2– Infección / Inflamación/

• COX 2 inhibe • Formación ósea • Consolidación en Fx • Crecimiento óseo

• Depende de Dosis-Tiempo de administración • Reversible (semanas)

• Efectivo en Animales para • Osificación Heterotópica

• No Unión PO en CIM

ANTICOAGULANTES • Trombosis Venosa Profunda • Embolismo Pulmonar • Enfermedad Tromboembólica

• Duración de Tx y tiempo de Vigilancia punto de Debate

después de Cirugía

Afectan a 2 millones de pacientes/ año en EUA

Ácido Acetil Salicílico Inhibición de síntesis de Prostaglandinas Mejor que el Placebo en Artroplastias Totales

WARFARINA • Antagonista de Vit K • La vit K activa necesaria para síntesis:

• F II • F VII • F IX • F X • Proteína S y C

• Efecto medido por TP y el INR (2.0- 3.0) • Vía extrínseca de la Cascada de Coagulación

• Revertida por 5-10mg de vit K • OTROS EFECTOS ADVERSOS:

• Necrosis de la piel

HEPARINA • Mezcla heterogénea de cadenas de mucopolisacaridos

compuestas de residuos alternados de Glucosamina y Ácido Urónico.

• Peso Molecular promedio 15 000 d

• Farmacocinética: • 1. aclaramiento renal depende de la longitud de la cadena

• 2. la Heparina tiene afinidad por otras proteínas circulantes

• 3. puede inducir o inhibir la función plaquetaria dependiendo de las condiciones

• Otros efectos:

•  Incrementar la permeabilidad de la pared vascular •  Suprimir la proliferación de células de músculo liso vascular

•  Induce Osteopenia •  Suprime la formación de Osteoblastos • Activa Osteoclastos

• Dosis fija 5000 UI cada 8-12 hrs

• Se revierte con Protamina

HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM)

•  Inhibición del Factor Xa • Derivada de Heparina no fraccionada • PM: 5 000 d • Efectiva en:

• Trombosis venosa profunda •  Profilaxis Qx

• Sin antídoto completamente eficiente •  Protamina neutraliza 50-60%

NUEVOS FÁRMACOS: • FONDAPARINUX

• Prevención de TVP en •  Fx de Cadera •  Artroplastias

•  Inhibidor de F. Xa • Asociada a sangrados graves • SIN Antídoto • Poca disponibilidad

• IDRAPARINUX • Derivado sulfatado de Fondaparunx • Vida media de 130 hrs • Dosis semanal requerida: 2.5mg

• HIRUDINA Y ARGATROBAN •  Inhibidores directos de la Trombina • Cirugía Cardíaca • SIN ANTÍDOTO

• XIMELAGATRAN •  Inhibidor directo de Trombina • Oral • 2días/ semana • Complicaciones por sangrado

REGULADORES DEL METABOLISMO ÓSEO

• BIFOSFONATOS • Agentes antiresortivos • Análogos del Pirofosfato inorgánico

•  Inhibe reclutamiento de Osteoclastos

• Pueden dividirse entre los que • Contienen compuestos de Nitrogeno

•  Pamidronato •  Ácido Zolendrónico •  Alendronato •  Risedronato

• No contienen Nitrogeno Útiles en el manejo de:

• Osteoporosis • Osteogénesis Imperfects • Displasia fibrosa •  Enfermedad de Paget •  Enfermedad metastásica ósea •  Aflojamiento periprotésico ? • Osteonecrosis ?

• Efectos adversos •  Incremento de la fragilidad ósea • Fracturas espontáneas • Osteonecrosis de mandíbula

• CALCITONINA

• Células parafoliculares • Disminuye los niveles séricos de Ca y Fosfato •  Inhibe la resorción osteoclástica

• Poderoso analgésico (en Enfermedad de Paget) •  Estimula la secreción de β-endorfinas •  50 veces más potente que Morfina

•  Subcutánea o IM

•  EFECTOS ADVERSOS •  GI •  Enrojecimiento •  Erupciones •  Irritación nasal

• HORMONA PARATIROIDEA

•  Incrementa la formación de osteoblastos en • Cortical •  Esponjoso

• Teriparatida •  Pacientes con MUY ALTO RIESGO de Fractura •  Falla con otras terapias • NO en Px con riesgo de Sarcoma osteogénico

• Paget • Radioterapia • Inmadurez esquelética

VITAMINA K, ESTATINAS Y ANTIÁCIDOS

• VITAMINA K • Deficiencia:

• Fx por osteoporosis • Baja densidad ósea • Asociado a Warfarina

• ANTIÁCIDOS • El Al se une al Fosfato

• Evita la absorción • Causa Hipofosfatemia

• Raquitismo • Osteomalacia

• ESTATINAS

• Colesterol / LDL •  Incrementa la dilatación

coronaria • Efecto Antiinflamatorio

•  Incrementan la liberación de BMP-2 por los Osteoblastos

• Disminuye diferenciación de Osteoclastos In vitro

ANTIEPILÉPTICOS • Inducción del Citocromo P-450

• Fenitoína • Carbamazepina • Fenobarbital

• Valproato de Mg •  Incrementa catabolismo de vit D

• Disminuye su Biodisponibilidad • Agrede la absorción de Ca • Anormalidades en formación y degradación

• Uso a largo plazo: •  Raquitismo •  Osteomalacia •  Disminución de la Densidad Mineral Ósea (DMO) •  Riesgo de Fx

• PREVENCIÓN •  Suplementos de Ca / Vit D •  Bifofonatos •  Terapia Hormonal •  Vit K

• PREVENCIÓN • Valorar niveles séricos de los tratamientos • Evaluar DMO cada 1-2 años

• FACTORES ASOCIADOS: • Nutrición

• Requerimientos 1500mg/d de Calcio 400-800 UI/d de Vitamina D

• Tabaquismo • Sedentarismo • Amenorrea

PSICOTRÓPICOS • Ocasionan Hiperprolactinemia Disminución de

Densidad ósea

• Dosis –dependiente •  F>M

• Antidepresivos – Ej.: Imipramina – Mejora la DMO •  Inhibidores Selectivos de la Recaptura de Serotonina– SIN

CAMBIOS • Litio (TB)--- Incrementa HPT Incrementa Ca sérico/

Disminuye Ca urinario =cambios en DMO= • Anticonvulsivantes (estabilizadores de humor)

Osteopenia Disminución de Hidroxivitamina D

TRATAMIENTO DE ARTROSIS • Cartílago: matriz extracelular y condrocitos

•  Los Glicosaminoglicanos más comunes de los Proteoglicanos •  Keratan sulfato • Dermatan sulfato • Codroitin sulfato

• SUPLEMENTOS CONDROPROTECTORES

• Glucosamina •  Excelente Biodisponibilidad •  Sólo o asociado a Vitaminas/Minerales •  Funciona como sustrato para la síntesis de

•  Sulfato de Condroitin • Hialuronatos •  1500 mg/ día disminuyen degeneración

• Sulfato de Condroitin • Componente de los Agrecanos •  Inhibe la actividad lítica en colágeno • Alivio de síntomas por OA • Mecanismo de acción desconocido

• Ácido Hialurónico •  Polisacarido •  Sintetizado y secretado por Células Sinoviales B • 2.5 - 4.0 mg/ml • Aprobados para VISCOSUPLEMENTACIÓN:

• Hyalgan •  Synvisc

• Anti-inflamatorio •  Reducción de mediadores

• Condroprotección

• 3-5 inyecciones / semana • Aspiración previa

• Respecto a Placebo • Mejoría por 60 d – 1 a

TRATAMIENTO DEL CÁNCER • Osteopenia y Osteoporosis • Tx Primario o Adyuvante • Manifestaciones tempranas o tardías

• Mayor afección en •  Postmenopausia •  Postandropausia •  Jovenes Osteoporosis

• Riesgo de Fx: •  Vertebral • Cuello Femoral •  Radio

Dolor crónico Deformidad Limitación funcional

•  Pérdida ósea observada por •  Citotoxicidad en:

•  Osteoblastos •  Osteoclastos

•  Inducción de •  Hipogonadismo

• PREVENCIÓN: •  Medición de DMO •  Manejo de Osteoporosis

•  Dieta / Ca / Vit D •  Ejercicio •  Dejar de Fumar

•  Bifosfonatos •  Hormona Paratiroidea •  Moduladores Selectivos de

Receptores de Estrógenos •  Calcitonina

• The effects of medication on bone. Stuart B. Godman, MD, William Jiranek, MD, Edward Petrow, DO et al. J Am Acad Orthop Surg 2007;15: 450-460

• Orthopaedic basic Science. Third edition. Thomas A. Einhorn, MD, Regis J. O`Keefe, MD, Joseph A. Buckwalter, MD. AAOS.