Farmacos Antitubrculosos - tuberculosis - antituberculosos

• Es una infección bacteriana contagiosa.

• La especie de bacterias más importante es Mycobacterium tuberculosis o bacilo de Koch

• La TBC es posiblemente la enfermedad infecciosa más prevalente en el mundo

• Es una enfermedad predominantemente de los pulmones, puede afectar también el sistema nervioso central, el sistema linfático, el sistema circulatorio, el sistema genitourinario, el aparato digestivo, los huesos, las articulaciones e incluso la piel.

FERNANDEZ P. – FARMACOLOGIA DE VELASQUEZ)

FACTORES DE RIESGO

Contagio reciente.

Infección por VIH

Enfermedades crónicas debilitantesDesnutrición.

Tratamientos inmunosupresores.

Envejecimiento.


SINTOMAS: Los síntomas más frecuentes son

• el cansancio intenso

• malestar general

• sudoración abundante especialmente al caer el día

• pérdida de peso

• sangre en los esputos.

• También se puede presentar con una tos seca, persistente, con una temperatura corporal que oscila entre los 37 y 37,5 grados. No obstante, en ocasiones no aparece ningún síntoma


DIAGNOSTICO: la visión microscópica de bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR)

Para el diagnóstico de certeza es absolutamente necesaria la obtención de muestras adecuadas para realizar los cultivos que muestran el crecimiento de colonias de M. Tuberculosis.

BACILOSCOPIA DE ESPUTO: tinción Ziehl Neelsen.

RADIOGRAFÍA DE TÓRAX : rayos X

http ://es.wikipedia.org/wiki/Tuberculosis

http://es.wikipedia.org/wiki/Tuberculosis

http://es.wikipedia.org/wiki/Tuberculosis

TRATAMIENTO

o Debe cumplir dos requisitos fundamentales:

- Uso de varios fármacos simultáneamente.

- Duración prolongada.

o Se trata de evitar la aparición de resistencias y las recaidas de la enfermedad por reactivación de bacilos en fase latente o de replicación lenta.

o Debe realizarse en dos fases:

*Inducción: eliminación de bacilos en replicación activa (2 meses).

*Consolidación: para eliminar bacilos en crecimiento lento o latente (4-7 meses).

TRATAMIENTO


FARMACOS DE PRIMERA LÍNEA

(KATZUMG – FARMACOLOGIA CLINICA)

1. ISONIAZIDA: (H)

Constituye el fármaco primario en la quimioterapia de la tuberculosis y todos los enfermos con el cuadro causado por cepas del bacilo tuberculoso sensible a isoniazida deben recibirla si la toleran.

In vitro, la isoniazida inhibe casi todos los bacilos de tuberculosis a una concentración de 0.2ug/ml o menos y es bactericida para aquellos en proliferación activa.


1.1. MECANISMO DE ACCION

• Específica para M tuberculosis

• Inhibe la síntesis de ácidos micólicos del bacilo (pérdida de viabilidad)

• Metabolismo por acetilación e hidroxilación, sujeto a polimorfismo genético.


La isoniazida (INH) de primera línea antibiótico interfiere con la biosíntesis de la pared celular de mycobacterium Tuberculosis. INH es prodroga y se convierte en una forma activa por la peroxidasa de la catalasa (KatG). Activado INH inhibe la acción de enoyl-acil carrier proteína reductasa (inhA). inhA es un componente importante de la enzima de la ácido graso sintetasa complejo II (FAS-II). FAS II participa en la síntesis de largo – cadena de ácidos micólicos. Ácidos micólicos son componentes esenciales de la estructura de la pared celular micobacteriana y están vinculados a la arabinogalactan

APLICACIONES TERAPEUTICAS:

La isoniazida sigue siendo el fármaco mas importante en todo el mundo para tratar los tipos de tuberculosis. Sus efectos pueden llevarse al mínimo con la administración profiláctica de piridoxina y con vigilancia cuidadosa del paciente. Es importante utilizarla junto con otro fármaco para tratar infecciones activas. Aunque se las utiliza en profilaxis

La isoniazida puede administrarse por vía oral y parenteral. La dosis diaria utilizada con mayor frecuencia por la primera vía (oral = 5mg/kg hasta un máximo de 300mg), la dosis oral e intramuscular son idénticas.


• Alteración hepática (semanas 4 a 8) con hepatitis y necrosis

–Mayor incidencia en personas mayores, pacientes alcohólicos o asociación con otros fármacos hepatotóxicos (R y Z)

–Si hay aumento de transaminasas x 5 se sugiere suspender la medicación

REACCIONES ADVERSAS

• Alteraciones neurológicas:

– Relacionadas con la depleción de vitamina B6

–Neuritis periférica

–Neuritis óptica

– Parestesia

– Encefalopatía tóxica

REACCIONES ADVERSAS

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

El alcohol disminuye la acción de la isoniazida

Es capaz de inhibir la biotransformacion de las drogas antiepilépticas (piridona, fenitoina, diazepam) con sus aumentos de sus niveles plasmático y producción de toxicidad.

La isoniazida (H) esta contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al fármaco, si esto ocurriese se va a la segunda opción (fármacos de segunda línea).

Contraindicado contra madres lactantes, insuficiencia hepática grave, epilépticos, alcoholismo activo.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES:


2. RIFAMPICINA: (R)

La rifampicina es un derivado semisintético de la rifampicina, producto antibiótico de Streptomyces mediterranei , la rifampicina es un derivado semisitentico de uno de ellos de la rifampicina R

Activo In vitro contra cocos grampositivos y gramnegativos, algunas bacterias intestinales, micobacterias y clamidias. Se inhiben con menos de 1ug/ml los microorganismos susceptibles.

.

QUIMICA: es soluble en agua y solventes organicos y en agua pH acido

.


ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA:

La rifampicina bloquea la proliferación de casi todas las bacterias Gram positivas y también otras gramnegativos como E. coli, Psudomonas.

El fármaco es muy activo contra Estafilococos aureus y Estafilococos coaugolasa negativos. Las concentraciones inhibidoras mínimas varían de 0.1 a 0.8ug/ml.

Cantidades 0.005 a 0.2ug/ml de rifampicina bloquean la proliferación de M. tuberculosis in vitro.


MECANISMO DE ACCION:

• ATB de amplio espectro

• Inhibe la síntesis de ARN, alterando los ribosomas de los bacilos.

La rifampicina antibiótico de primera línea (RIF) interfiere con la transcripción del RNA en mycobacterium tuberculosis. RIF se une a la subunidad β de la complejo de la enzima del ARN polimerasa dependiente de ADN e inhibe la transcripción del ARN mensajero (ARNm). Las transcripciones del mRNA son requisitos esenciales para la síntesis de proteínas (traducción)


La rifampicina se distribuye sola en combinación a dosis fijas con la isoniazida (150mg de isoniazida y 300mg de rifampicina). La dosis de rifampicina para tratar la tuberculosis en adultos es de 600mg una vez al día, una hora antes de los alimentos, o dos horas de haberlos consumidos. Los niños deben recibir 10mg/kg de peso con dosis máxima aplicada en la misma forma.

REACCIONES ADVERSAS:

• Alteraciones gastrointestinales

• Erupción cutánea

• Dolores musculares/articulares

• Alteraciones hepáticas

• Anemia hemolítica

• Las secreciones pueden teñirse de rojo / naranja

3. ETAMBUTOL: (E)

Las cepas susceptibles de Mycobacterium tuberculosis y otras micobacterias se inhiben in vitro con el etambutol, a dosis 1 a 5 ug/ml que limita a las transferasas de arabinosilo de las micobacterias que son codificadas por el operón embCAB. Las transferasas de arabinosilo participan en la reacción de polimerización del arabinoglucano, un componente esencial de la pared celular de las micobacterias.


ETAMBUTOL:

• Bacteriostático (inhibición síntesis de ARN)

• Desarrollo lento de resistencia

• Se excreta principalmente sin metabolizar

• Alta eficacia en cepas R a H y R

El antibiótico de primera línea etambutol (EMB) interfiere con la biosíntesis de la pared celular de Mycobacterium tuberculosis. EMB inhibe la acción de arabinosyl transferasa (EMbB). EmbB es una enzima asociada a membrana implicada en la síntesis de arabinogalactano. Arabingalactano es un componente estructural esencial de la pared celular micobacteriana


El etambutol, se ha utilizado con resultados notables, junto con la isoniazida, en el tratamiento de diversas formas de tuberculosis. Dada la menor incidencia de efectos tóxicos y una mayor aceptación por parte de los pacientes, ha sustituido esencialmente al ácido aminosalicilico.

REACCIONES ADVERSAS:

La hipersensibilidad del etambutol es rara. El evento adverso grave más frecuente es la neuritis retrobulbar, que produce pérdida de la agudeza visual y ceguera a los colores rojo y verde. Es más probable que ocurra d efecto adverso relacionado con la dosis con 25 mg/kg/día administrada por varios meses. Es muy rara la aparición de trastornos visuales con 15 mg/kg/día o menos.


4. PIRAZINAMIDA: (Z)

• Bactericida en medio ácido: eficacia máxima en bacilos de localización intracelular

• RAM: hepatotoxicidad dosis dependiente, artralgias, fiebre, fotosensibilidad, hiperuricemia


MECANISMO DE ACCION:

Actuando como bactericida en medio acido, muestra actividad tuberculicida solo en medio acido, de ahí que su eficacia sea máxima frente a los bacilos de localización intracelular dentro de los macrófagos, a la concentración de 12.5g/ml inicialmente se la considero un fármaco de segunda línea, pero su papel ha aumentado al incorporarla a los tratamientos modernos de duración corta, asociación con la isoniazida y rifampicina. No se conoce con exactitud el mecanismo de acción de la pirazinamida


El primer antibiótico pirazinamida (PZN) interfiere con la biosíntesis de la pared celular de Mycobacterium tuberculosis. PZN es una prodroga y se convierte en una forma activa (ácido pyrazinoic) por un hecho – enzima peroxidasa conocido como pirazinamidasa (PncA). Pyrazinoic ácido inhibe la acción del ácido graso sintetasa I (FAT-I). GRASA – participa en la síntesis de ácidos micólicos de cadena corta. Ácidos micólicos son el componente estructural esencial de la pared celular micobacteriana y contigua a la capa de arabinogalactano.

5. ESTREPTOMICINA: (S)

• Aminoglucósidos, bacteriostático

• Inhibe la síntesis de proteínas

• Actúa sobre los bacilos de localización intracelular

• Administración intramuscular


El primer estreptomicina de antibiótico de la línea (STR). es un aminoglucósido que interfiere con la traducción de las transcripciones de ARN mensajero (ARNm) en Mycobacterium tuberculosis. STR se unen a una proteína ribosomal (S12) es un componente de la subunidad 30S del ribosoma complejo e inhibe la síntesis de proteínas micobacterianas

REACCIONES ADVERSAS

La estreptomicina es ototóxica y nefrotoxica. Los efectos adversos más frecuentes son vértigo y disminución de la audición y pueden ser permanentes. La toxicidad tiene relación con la dosis y el riesgo aumenta en los ancianos. Como con los aminoglucósidos, la dosis debe ajustarse de acuerdo con la función renal. La toxicidad puede disminuirse limitando el tratamiento a no más de seis meses, siempre que sea posible.


FÁRMACO DOSIS/DÍA PRESENTACIÓN OBSERVACIONES

ISONIAZIDA 5 mg/kg/día comprimidos 100 y 300 mg no administrar con alimentos

RIFAMPICINA 10/mg/kg/día cápsulas 300 mg no administrar con alimentos

jarabe 20 mg/ml

ETAMBUTOL 20 mg/kg/día comprimidos 400 mg

PIRAZINAMIDA 25 mg/kg/día comprimidos 250 mg

ESTREPTOMICINA 15 mg/kg/día fco amp 1 gr.

FARMACOS ALTERNATIVOS DE SEGUNDA LINEA PARA LA TUBERCULOSIS

1) en caso de resistencia a los fármacos de primera línea

2) en caso de fracaso en la respuesta clínica al tratamiento convencional

3) ante reacciones adversas farmacológicas graves limitantes del tratamiento

4) cuando se dispone de guía por expertos para tratar los efectos tóxicos.


Drogas de Segunda Línea

• Quinolonas – Levofloxacina

– Ciprofloxacina

– Ofloxacina

– Moxifloxacina

• Etionamida

• Cicloserina

• PAS

• Aminoglucósidos – Amikacina

– Kanamicina

QUINOLONAS

• Indispensables para tratamiento de TB MR

• Moxifloxacino es la que tiene mayor actividad contra M tuberculosis

• Mayor experiencia con Levofloxacina en TB MR

– Levofloxacina

– Ciprofloxacina

– Ofloxacina

– Moxifloxacino

(GOODMAN GILMAN – BASES FARMACOLOGICAS TERAPEUTICA)

• Inhiben la ADN girasa (enzima que prepara el ADN para la transcripción, bloqueando su síntesis

• Buena absorción p.o., no alterada por alimentos.

• Metabolismo: Ofloxa y Levofloxa se eliminan sin metabolizar (ajustar en IR)

QUINOLONAS


Las segunda línea antibióticos ciprofloxacino (CIP) y Oflaxacino (OFL) son las fluoroquinolonas que interfieren con el ADN superenrollamiento Mycobaterium tuberculosis. CIP y OFL inhiben la acción de la ADN girasa (GyrA y GyrB). ADN girasa es una enzima esencial que introduce superenrollamientos negativos en el ADN circular

QUINOLONAS - RAM

• Molestias GI

• Alteraciones hematológicas

• Aumento de transaminasas

• Cristaluria

• Acumulación en cartílago articular (tendinitis)

• Evitar su uso en niños y adolescentes, IH o IR graves,


FÁRMACO DOSIS DIARIA PRESENTACIÓN OBSERVACIONES

Cipro 1000 - 1500 mg/día comp 500 mg

no administrar con antiácidos,

Ofloxa 600 - 800 mg/día

comp 200 y 400 mg

Levofloxa 500 mg/día

comp 500 mg y amp 500 mg

Moxifloxa 400 mg/día comp 400 mg

ETIONAMIDA

• Derivado del Ac. Isonicotínico

• Administración p.o., metabolismo hepático

• Uso limitado por alta incidencia de RAM: alteraciones GI, neurológicas, hepatotoxicidad

• Dosis: 15 mg/kg/día

• Presentación: comp 250 mg


El segundo línea antibiótico etionamida (ETH) interfiere con la biosíntesis de la pared celular de mycobacterium tuberculosis. ETH es prodroga y se convierte en una forma activa por Monooxigenasa (EthA). Similar a la isoniazida (INH), ETH también inhibe la acción de enoyl-reductasa de proteína acilo portador (InhA). InhA es un componente importante de la enzima de la sintetasa de ácidos grasos II (FAS – II) complejo. FAS II participa en la síntesis de largo – cadena de ácidos micólicos. Los ácidos micólicos son componentes estructurales esenciales de la pared celular micobacteriana y están vinculados a la arabinogalactan

CICLOSERINA • Inhibe la síntesis de pared bacteriana

• Buena absorción oral

• RAM neurológicas: crisis convulsivas, alteraciones visuales, temblores

• RAM psiquiátricas: reacciones psicóticas en hasta 10% de los pacientes

• Dosis: 10 – 15 mg/kg/día

• Presentación: Cáp 250 mg


El antibiótico de segunda línea D-cicloserina (DCS) es análogo del sustrato de la D-alanina e interfiere con la biosinthesis de la pared celular de mycobacterium tuberculosis. DCS es un inhibidor competitivo de la susbtrate de D-alanina Racemasa (Alr) que convierte L-Alanina en D-alanina y D-alanil-D-ananine sintetasa (Ddl) dipéptidos síntesis D-alanil-D-alanina de D-alanina. Los depeptides de la D-alanil-D-alanina son moléculas importantes precursores necesarias para la síntesis de peptidoglicano. Peptidoglicano es un componente estructural esencial de la pared celular micobacteriana.

• Derivado del ac. Salicílico

• Bacteriostático débil selectivo para M tuberculosis

• Asociado a H y S retrasa el desarrollo de resistencia

• RAM gastrointestinales muy frecuentes

• Dosis: 200 mg/kg/día (max: 12 gr/día)

• Presentación: comp 1 gr.

PAS. ÁCIDO AMINOSALICILICO

AMINOGLUCÓSIDOS

• Amikacina: sustituto de S en casos de Resistencia, aunque tiene mayor toxicidad

• Kanamicina: menor actividad que amikacina

• Presentan resistencia cruzada

• RAM: ototoxicidad, nefrotoxicidad

Los fármacos de segunda línea antibióticos kanamicina (KAN) y amikacina (AMI) son aminoglucósidos que interfieren con la traducción de las transcripciones de ARN mensajero (ARNm) en Mycobacterium tuberculosis. Del mismo modo. Viomicina (VIO) y capreomicina (CAP) son los péptidos que también interfieren con la traducción. Estos fármacos se unen a la subunidad 30S del ribosoma complejo e inhiben la síntesis de micobacterias

OTROS FÁRMACOS

Linezolid: activa in vivo contra especies de micobacterias. Uso limitado por escasa experiencia y toxicidad a largo plazo (hematológicos y neurológicos)


COMBINACIONES FIJAS DE FARMACOS: el consenso recomienda

fuertemente su utilización, ya sea en la 1a. fase (H-R-Z o H-R-Z-E) o en

la 2a. Fase (H-R) para evitar la emergencia de resistencia

micobacteriana

ESQUEMAS ALTERNATIVOS: en caso de no poder utilizar algún fármaco de

primera línea, se aconsejan los siguientes esquemas alternativos:

Sin H 2 REZ / 10 RE

Sin R 2 HEZS / 10 HE

Sin Z 2 HRE / 7 HR

Sin E 2 HRZS / 4 HR


PAUTAS DE TRATAMIENTO

Tratamiento estándar:

oINH + RIF + PZN: 2meses

oINH + RIF: 4meses

Si no se puede dar PZN:

oINH + RIF + ETB o ES: 2meses

oINH + RIF: 7 meses

La causa mas frecuente de fracaso terapéutico es la falta del correcto cumplimiento.

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