NUEVOS FARMACOS ANTITUBERCULOSOS

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Nuevos Esquemas de tratamiento

para TB Resistente

El objetivo principal de los nuevos esquemas y la investigación de nuevos medicamentos antituberculosos es reducir el tiempo de tratamiento con una

buena eficacia y efectividad.

• Ma Z, et al. Lancet 2010; 375: 2100–09

Nuevos fármacos y su posible aporte al tratamiento inicial

Nuevos Esquemas de tratamiento

para TB Sensible

Esquemas con dosis altas de Rifampicina

Nuevos Esquemas de tratamiento

para TB-MDR

Esquemas con dosis altas de Isoniacida

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Nuevos fármacos y su posible aporteal manejo de casos TB/MDR

Durante los últimos años se han realizado numerosas investigaciones en busca de nuevos medicamentos o derivados de otros ya conocidos y nuevas formas terapéuticas que sean capaces de mejorar el tratamiento de la tuberculosis y de esta forma intentar el control de la enfermedad.

Son cuatro los caminos principales que se están investigando: 1.- Nuevas drogas con acción frente a M. tuberculosis

2.- Nuevo uso de antimicrobianos a los que se les presumía escasa o nula acción frente a la tuberculosis 3.- Inmunomoduladores

4.- Nuevas vías de administración

Nuevas rifamicinas (rifabutina, rifapentina, rifazalid)

La rifabutina se ha convertido en un buen reemplazante de la rifampicina en los esquemas iniciales de los enfermos infectados por el VIH que necesitan tratamiento con inhibidores de protesas, porque tienen una menor acción de inducción enzimática a nivel hepático.También ha mostrado su utilidad como uno de los medicamentosbásicos en el tratamiento de las enfermedades producidas por micobacterias ambientales de crecimiento lento, aunque la rifampicina también tiene una buena acción en estos casos

Por su parte la gran ventaja de la rifapentina es la de ser una de las rifamicinas de acción más prolongada, con una vida media de 14 a 18 horas en adultos normales, es decir 5 veces mayor que la rifampicina, lo que permite su administración una vez por semana y facilita la supervisión del tratamiento.Además tiene una mayor capacidad de penetración en los macrófagos (25 a 50 veces más que la rifampicina).

A las dosis de 600mg ha sido utilizada junto a la isoniacida, despues de una fase diaria de dos meses; pero esta asociación tuvo una tasa inaceptable de recaídas, muchas de ellas con resistencia adquirida a la rifampicina, especialmente en tuberculosis avanzadas y en enfermos infectados por el VIH

En cambio esquemas de rifapentina en dosis de 900 mg, asociada a isoniacida o moxifloxacina, dos veces por semana, han permitido acortar el tratamiento a 4 meses en modelos experimentales de ratas.Existen otras rifamicinas como FCE 22250, GCP 29861, R76-1, en las que se tiene todavía muy poca experiencia.

Entre ellas destaca el rifazalid que representa una nueva generación de ansamicinas, las cuales han sido desarrolladas como una posible reemplazante de la rifampicina, por su superior actividad antimicrobiana, vida media más larga y los altos niveles intracelulares que alcanza.

Sin embargo la rifapentina presenta resistencia cruzada total con la rifampicina y la rifabutina en el 80% al 85% de los casos, aunque la significación clínica de este hecho nunca ha sido validada.

Esto unido a su elevado precio, inutiliza a estas dos drogas, rifabutina y rifapentina, para el tratamiento de la tuberculosis multiresistente.

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1. Linezolid2. Cefepime + EMB3. Imipenem 1gm c/12h EV (30mg/K/d si peso<50k)

4. Meropenem5. Metronidazol6. Thioridazine7. Claritromicina8. Clofazimine9. Diclofenaco, Ibuprofeno, Aspirina10. Gallium11. Vit D + Zn12. Acido ascórbico

Medicamentos propuestos en tratamiento de TB XDR y TDR

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Synergistic antimycobacterial activity between ethambutol and the beta-lactam drug CEFEPIME.

• The activity of cefepime alone and in combination with ethambutol was assessed, using the BACTEC radiometric system, on 33 mycobacterial strains, 14 Mycobacterium avium complex (MAC), 6 isolates of M. malmoense, and 13 multidrug-resistant (MDR) isolates of M. tuberculosis.

• All tested mycobacteria were resistant to 8 mg/l cefepime. • However, at a concentration of 32 mg/l cefepime was active on 7/13 (54%) MDR

isolates of M. tuberculosis and 2/6 (33%) M. malmoense strains. All MAC strains were also resistant to this concentration.

• Synergistic antimycobacterial effects were seen for the combination of cefepime and ethambutol against all isolates of MAC and M. malmoense and on 4/13 (31%) MDR M. tuberculosis isolates.

• Moreover, this drug combination rendered 17/24 (71%) initially resistant mycobacterial strains susceptible.

• These promising results suggest that the antimycobacterial activity of combinations of beta-lactam drugs and ethambutol should be studied further.

Abate G, Hoffner SE. Diagn Microbiol Infect Dis. 1997 Jul;28(3):119-22

Render= verter = revertir

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The vitro efficacy of beta-lactam and beta-lactamase inhibitors against multidrug resistant clinical strains of Mycobacterium tuberculosis.

• In vitro activity of beta-lactam antibiotics and their beta-lactamase inhibitor combinations were evaluated for their activity against clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis and M. tuberculosis H37Ra.

• Agar dilution, the BACTEC 460 system and beta-lactamase activity tests were used. Results using the BACTEC 460 and enzyme activity tests showed the best beta-lactamase inhibitor for M. tuberculosis H37Ra to be clavulanic acid.

• Cefazolin-clavulanic acid gave the lowest minimal inhibitory concentration (MIC) values using dilution tests and M. tuberculosis H37Ra.

• beta-Lactam antibiotics were combined with clavulanic acid and tested for in vitro activity against 50 selected multidrug-resistant (MDR) and 50 susceptible clinical isolates.

• Seventy-four percent (74%) of the isolates were inhibited by cefazolin-clavulanic acid combination.

• These results suggested that an appropriate combination of beta-lactam and beta-lactamase inhibitors might be useful in the treatment of tuberculosis due to multidrug-resistant strains.

Dinçer I, Ergin A, Kocagöz T. Int J Antimicrob Agents. 2004 Apr;23(4):408-11

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Susceptibility of multidrug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis to amoxycillin in combination with clavulanic acid and ethambutol.

• Thirty clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis, 20 of which were multidrug-resistant (MDR), were tested for susceptibility to different combinations of amoxycillin, clavulanic acid and subinhibitory concentrations of ethambutol.

• beta-Lactamase production was assessed semiquantitatively with the nitrocefin method and susceptibility testing was performed with the BACTEC method.

• All isolates were beta-lactamase positive and were resistant to 16 mg/L amoxycillin. The MIC of amoxycillin in combination with clavulanic acid was > or =2 mg/L for 27/30 (90%) isolates.

• Addition of subinhibitory concentrations of ethambutol significantly reduced the MIC of amoxycillin for all tested isolates.

• Twenty-nine (97%) isolates had an MIC of amoxycillin of < or =0.5 mg/L when subinhibitory concentrations of ethambutol were added; this is well below the concentrations achievable in serum and tissue.

Abate G, Miörner H. J Antimicrob Chemother. 1998 Dec;42(6):735-40

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Contribution of beta-lactamases to beta-lactam susceptibilities of susceptible and multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis clinical isolates.

• The beta-lactamases in 154 clinical Mycobacterium tuberculosis strains were studied. Susceptibilities to beta-lactam antibiotics, their combination with clavulanate (2:1), and two fluoroquinolones were determined in 24 M. tuberculosis strains susceptible to antimycobacterial drugs and in nine multiresistant strains.

• All 154 M. tuberculosis isolates showed a single chromosomal beta-lactamase pattern (pI 4.9 and 5.1). • M. tuberculosis beta-lactamase hydrolyzes cefotaxime with a maximum rate of 22.5

+/- 2.19 IU/liter (strain 1382).

• Neither amoxicillin, carbenicillin, cefotaxime, ceftriaxone, nor aztreonam was active alone. • Except for aztreonam, beta-lactam combinations with

clavulanate produced better antimycobacterial activity.

Segura C, Salvadó M, Collado I, Chaves J, Coira A. Antimicrob Agents Chemother. 1998 Jun;42(6):1524-6

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Imipenem for treatment of tuberculosis in mice and humans.

• Chemotherapy of tuberculosis caused by multiple-drug-resistant (MDR) strains is problematic because of choices limited to relatively inefficacious and toxic drugs.

• Some beta-lactam antibiotics are active against Mycobacterium tuberculosis in vitro. We investigated the efficacy of imipenem in a mouse model of tuberculosis and in humans with MDR tuberculosis.

• Mice infected with M. tuberculosis strain H37Rv were treated with isoniazid or imipenem. Residual organisms in lung and spleen and survival of imipenem-treated mice were compared to those of untreated or isoniazid-treated mice.

• Ten patients with MDR tuberculosis also were treated with imipenem in combination with other first- or second-line agents; elimination of M. tuberculosis from sputum samples was measured by quantitative culture.

• Although it was less effective than isoniazid, imipenem significantly reduced the numbers of M. tuberculosis organisms in lungs and spleens and improved survival of mice.

• Eight of 10 patients with numerous risk factors for poor outcomes responded to imipenem combination therapy with conversion of cultures to negative. Seven remained culture-negative off of therapy.

• There were two deaths, one of which was due to active tuberculosis. Organisms were eliminated from the sputa of responders at a rate of 0.35 log10 CFU/ml/week.

• Relapse upon withdrawal of imipenem and development of resistance to imipenem in a nonresponder suggest that imipenem exerts antimycobacterial activity in humans infected with M. tuberculosis. Imipenem had antimycobacterial activity both in a mouse model and in humans at high risk for failure of treatment for MDR tuberculosis.

Chambers HF, Turner J, Schecter GF, Kawamura M, Hopewell PC. Imipenem for treatment of tuberculosis in mice and humans. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jul;49(7):2816-21

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DIARILQUINOLINAS

• R-207910.• Potente acción anti ATP sintasa de M. tuberculosis.

Fase I.

Umesh Lallo, Rishendran Naidoo, Anish Ambaram. Recenet advances in the medical and surgical treatment of multi-drug resistant tuberculosis. Curr Opin Pulm Med 2006;12:179-185.

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NITROIMIDAZOPYRANS

• PA-824• Para Tx TBMDR.• Tiene actividad contra bacilo no replicante resistente.• Inhibe la síntesis de proteínas y lípidos.• Baja toxicidad y genotoxicidad.• Fase I 2005.

Umesh Lallo, Rishendran Naidoo, Anish Ambaram. Recenet advances in the medical and surgical treatment of multi-drug resistant tuberculosis. Curr Opin Pulm Med 2006;12:179-185.

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SYNERGISTIC ACTIVITIES OF CLARITHROMYCIN AND ANTITUBERCULOUS DRUGS AGAINST MULTIDRUG-RESISTANT MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

• Stephen J. Cavalieri,* Jon R. Biehle, And W. Eugene Sanders, Jr.. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, July 1995, p. 1542–1545

• Se determinó mediante método radiométrico BACTEC la susceptibilidad de 12 cepas de M. tuberculosis polirresistente a las drogas anti TB (Isoniacida, rifampicina, ethambutol, y pirazinamida), claritromicina, y sus metabolito, 14-hidroxiclaritromycina. Todas las muestras fueron resistentes a por menos dos drogas.

• Las MIC de Claritromicina y su metabolito 14-hidroxiclaritromicina estuvieron en el rango indicando resistencia a >8.0 mg/ml para todas mas muestras.

• La adición de claritromicina/14-hidroxiclaritromicina a las mezclas de drogas anti TB resultó en una reducción en 4 a 32 veces en las MICs de isoniacida, rifampicina, y ethambutol y convirtieron en susceptibles a las cepas resistentes.

• Los resultados sugieren una interacción sinergística entre las drogas estándar anti TB y la claritromicina/14-hidroxiclaritromicina.

• La habilidad de la claritromicina/14- hidroxiclaritromicina para mejorar la actividad de isoniacida, ethambutol, y rifampicina in vitro sugiere que esta combinación puede ser eficaz en el tratamiento de TBMDR.

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EFFICACY AND SAFETY OF LINEZOLID IN MULTIDRUG RESISTANT TUBERCULOSIS (MDR-TB). A REPORT OF TEN CASES

• Bent von der Lippea, Per Sandvenb, Oddbjørn Brubakk. Journal of Infection (xxxx) xx, 1–5. Accepted 1 April 2005.

• 10 pacientes consecutivos con TBMDR demostrado por cultivo fueron tratados con linezolid in esquemas combinados por 6-40 semanas (media 17) y seguidos hasta 11–50 meses (media 24) después del final del tratamiento.

• Todas las cepas fueron sensibles a linezolid con un MIC=4 mg/l.• Tratamiento fue dado bajo DOTS y se siguió mediante cultivos y otros exámenes bioquímicos.• Resultados: 9 pacientes fueron curados, falleciendo un paciente poco adherente al

tratamiento y con SIDA avanzada. 7 de 10 pacientes experimentaron severos eventos adversos, lo que produjo suspensión del linezolid en todos ellos. 6 pacientes desarrollaron neuropatía periférica y 5 desarrollaron depresión de médula ósea, ocasionando transfusión de sangre a 3 pacientes y en todos los 5 la función de la médula ósea se normalizó después de la cesación del linezolid.

• La neuropatía periférica no revirtió totalmente en todos los pacientes.• Conclusión: Linezolid parece ser altamente efectiva en tratamientos combinados de TBMDR.• Cultivos llegaron a ser negativos a los 10–37 días después de la introducción de la droga.

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ACTIVITY OF PHENOTIAZINES AGAINST ANTIBIOTIC-RESISTANT MICOBACTERIUM TUBERCULOSIS: A REVIEW SUPPORTING FURTER STUDIES THAT MAY ELUCIDATE THE POTENTIAL USE OF THIORIDAZINE AS ANTITUBERCULOSIS THERAPY.

• Leonard Amaral, jette A Kristiansen, Miguel Viveiros, et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2001, 47, 505-511.

• Este texto hace una revisión de la actividad in vitro e in vivo de las fenotiacinas. Estas drogas utilizadas para tratar psicosis (aunque actualmente no son de primera línea en esta enfermedad) inhiben el crecimiento de M. tuberculosis a mayores concentraciones que las recomendadas por seguridad.

• Sin embargo la clorpromazina se concentra en los macrófagos 10-100 veces por encima de su concentración sérica y mostró actividad antimicobacteriana para estas micobacterias intracelulares.

• Las fenotiacinas tienen actividad contra M. tuberculosis sensible, resistente, polirresistente y MDR así como incrementa la actividad de drogas anti TB de primera línea.

• La thioridazina, un antipsicótico leve, tiene actividad anti TB similar a clorpromazina y es recomendada por los autores, como coadyuvante a las drogas anti TB. Esta aumenta la actividad de la RMP y SM. Su uso limitado a 2-3 meses evitaría los efectos secundarios al uso de este antipsicótico.

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MEROPENEM-CLAVULANATO IN EFFECTIVE AGAINST EXTENSIVE DRUG-RESISTANT MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS.

• Jean-Emmanuel Hugonnet, lee W Tremblay, Helena I Boshoff et al. Sicence, Vol. 323, Feb 2009.

• Los antibióticos betalactámicos son inefectivos contra M. tuberculosis siendo rápidamente hidrolizados por el producto del gene Blas. Los carbapenem son pobres sustratos para Blas. • Cuando el meropenem fue combinado con clavulanato se observó una potente

actividad contra M. tuberculosis. (CIM<1ug/ml) y se observó negativización de los cultivos dentro de los 14 días. • Tuvo actividad tanto con las micobacterias activas así como las persistentes y

inhibió el crecimiento de 13 cepas TBXDR al mismo nivel que las cepas pansensibles.

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Activity of diclofenac used alone and in combination with streptomycin against Mycobacterium tuberculosis in mice.

• Int J Antimicrob Agents. 2007 Oct;30(4):336-40. Epub 2007 Jul 17 Dutta NK, Mazumdar K, Dastidar SG, Park JH.

FDA approved bedaquiline

• In late December 2012, the FDA approved bedaquiline for the treatment of MDR-TB. • It is the first TB drug to be approved in 40 years and

the approval is an important step in TB drug research and treatment.

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NUEVAS DROGAS ANTITUBERCULOSAS

¿ Cuáles son las principales razones para la búsqueda de nuevas drogas antituberculosas?

a.- acortar el tratamiento actual de los casos nuevos

b.- Mejorar los resultados del tratamiento de la tuberculosis resistentesc.- Mejorar el tratamiento de la infección tuberculosa latente

Durante muchas décadas agencias privadas (Glaxo, Novartis,

Aventis, Bayer, etc) así como la Alianza Global para el

Desarrollo de Drogas para la Tuberculosis (Global Alliance for

Tb Drug Development) una asociación público privada con el

mismo propósito.

Nuevas GENERACIONES DE FLUOROQUINOLONAS(levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina)Estas son derivados del ácido carbónico, que ejercen su acción antituberculosa a través de la inhibición de la ADN-girasa.Como todos ellos actúan en el mismo nivel pueden presentar distintos grados de resistencia cruzada entre ellosLas fluoroquinolonas de primera generación como la norfloxacina, tienen poca utilidad porque requieren dosis muy elevadas.

En cambio las de segunda generación como ofloxacina y en menor grados la ciprofloxacina, han mostrado tener buena actividad in vitro contra el M. tb y ya existe suficiente experiencia clínica como para emplearlas como fármacos de elección un retratamiento

Las de tercera generación como la levofloxacina y de cuarta como la moxifloxacina y la gatifloxacina, tienen mejores concentraciones que las anteriores.

De lo que no cabe duda es que las fluoroquinolonas son el pilar principal del tratamiento de los enfermos con tuberculosis multiresistente y las que condicionan un mejor pronóstico

De lo que actualmente se conoce podemos concluir:a. No todas los fluoroquinolonas tienen la misma

eficacia. La menos activa es la ciprofloxacina, que no

debe ser empleada. Es indudable que los nuevos representantes de este grupo: levofloxacina, moxifloxacina y gatifloxacina son mejores que la ofloxacina, la mas utilizada recientemente.

b. Para el tratamiento de la TB MDR/XDR deberían de utilizarse las quinolonas más efectivas y de menor toxicidad, levofloxacina a altas dosis (1,000 mg/día) o moxifloxacina (400 mg/día)

c. Desde hace más de diez años se ha planteado la posibilidad de acortar el tratamiento de la tuberculosis con el empleo de alguna fluoroquinolona.

Con la aparición de la moxifloxacina aumentaron los estudios experimentales en ratones y se ha podido ver que las asociaciones medicamentosas con moxifloxacina son capaces de esterilizar el pulmón y el bazo, dos meses antes que los tratamientos actuales.

La moxifloxacina parece con una actividad bactericida cercana a la de la isoniacida y un poder esterilizante parecido al de la rifampicina. Se cree que también actuaría sobre los bacilos latentes.

Sin embargo publicaciones más recientes han planteado la duda de que estos hallazgos reportados en ratas sean aplicados en el humano.

Se requieren más estudios para definir cual será el papel en los tratamientos iniciales de la tuberculosis en humanos y para decidir que droga podrá reemplazar con mayor ventaja en el esquema actual de HRZE.

Estos son antibióticos de administración oral, que actúan interfiriendo la síntesis proteica temprana.

Tienen un espectro de actividad muy amplio sobre bacterias gram positivas aeróbicas y anaeróbicas, incluyendo el

S. aureus-meticilino resistente, S. epidermitis y enterococos

El más utilizado hasta ahora en tuberculosis , el linezolid, como el resto de los integrantes de esa familia (PNU-100480, sutezolid y esperezolid), tienen actividad antituberculosa y ya se están empleando de manera experimental en enfermos con tuberculosis XDR

DERIVADOS DE LAS OXAZOLIDINONAS

( linezolid, PNU-100480, AZT-5847

Es una droga que podría ser de elección en el manejo de casos TB/MDR/XDR sino fuera por su elevado perfil de toxicidad a largo plazo (anemias y/o trombocitopenias severas y neuropatías periféricas y del nervio óptico) y por su elevadísimo precio

Estos inconvenientes parecen disminuir sin perder la eficacia, cuando la dosis se reduce a la mitad (600mg/día) o incluso a la cuarta parte (300mg/día), aunque estos aún en la actualidad son temas controvertidos.

Actualmente estudios demuestran que el PNU-100480 (PNU) es más potente que el linezolid y mejora significativamente la actividad bactericida de varias combinaciones antituberculosas, incluyendo moxifloxacina, sugiriendo que puede ser el nuevo candidato para acortar el tratamiento de la tuberculosis.

Una serie de estos compuestos parientes del metronidazol, han demostrado ser bactericidas contra el M. tuberculosis tanto invitro como in vivo.

Uno de ellos el nitroimidazopyrano denominado PA-824 que demostró ser el más activo, han evidenciado que tiene una actividad similar a la isoniacida, siendo su espectro de acción muy reducido, o sea, muy especifico para la tuberculosis.

Al igual que la isoniacida, el PA-824 ejerce su acción sobre los bacilos en fase de multiplicación exponencial, aunque también se dice que parece actuar sobre los latentes.

NITROINMIDAZOLES ( PA-824 Y OPC-67683)

Este esteriliza el pulmón y bazo de ratas infectadas en un tiempo más corto que la quimioterapia convencional.

También parece actuar en forma intermitente y

así la asociación LL3858-pirazinamida-rifapentina administrada una vez por semana tuvo la misma eficacia que HRZ 5 veces por semana en ratas.

Esta actualmente en fase II para su evaluación en tuberculosis humana.

PYRROLES ( LL3858)

Se empezó a estudiar como un análogo del etambutol, tiene una estructura quimica y un mecanismo de acción diferente a este fármaco, lo que sugiere que es una droga nueva.

Actúa por inhibición de la síntesis de la pared celular micobacteriana y potencia la acción de isoniacida y rifampicina, acortando el tiempo de tratamiento de la tuberculosis experimental en ratones. Esta en fase I de investigación

ETILENDIAMINAS ( SQ 109)

Aunque invitro algunos macrólidos como la roxitromicina, claritromicina y azitromicina han demostrado tener actividad antimicobacteriana, con buenas concentraciones, en realidad esto no ocurre en todos los casos y no existe suficiente experiencia clínica para poder recomendar su uso.

NUEVOS MACROLIDOS

En cambio la claritomicina y la azitromicina, son muy activas frente a las micobacterias ambientales, de modo que son la base del tratamiento de muchas micobacteriosis.

Tambien estan siendo empleadas para tratar la lepra resistente o intolerante a la rifampicina.

NUEVAS INDICACIONES DE OTROS ANTIMICROBIANOS

La experiencia con esta droga en el tratamiento de la tuberculosis es limitada, es probablemente mucho más activa de los que se le ha considerado hasta ahora, con posible acción sobre los bacilos intra y extracelulares.

El principal inconveniente para su uso es su limitada disponibilidad en el mercado, por ser una droga que ha sido relegada casi exclusivamente para el tratamiento de la lepra.

CLOFAZIMINA

Recientemente ha sido re-empleada formando parte de algunos esquemas estandarizados en países donde esta disponible, con buenos resultados. Ya que se puede considerar como el primer fármaco a utilizar de entre los que integran el denominado grupo 5 de las drogas antituberculosas.

Los antibióticos betalactamicos no han sido empleados en el tratamiento de la tuberculosis porque M. tuberculosis es resistente natural a la mayoría de ellos in vitro, debido a la acción de una betalactamasa clase A que produce el bacilo tuberculoso, que hidroliza las penicilinas y las cefalosporinas

AMOXICILINA MAS ACIDO CLAVULANICO

Esta resistencia puede ser evitada en dos formas : a. Inhibiendo la betalactamasa con el ácido

clavulánico b. Usando un antibiótico de esta familia que no

sea un sustrato

La asociación de amoxicilina y un inhibidor de las betalactamasas como el ácido clavulánico, se ha mostrado activa in vitro frente a M. tuberculosis y tiene actividad bactericida precoz en pacientes con tuberculosis pulmonar.

Esta asociación ha sido utilizada también exitosamente junto a otras drogas de segunda línea en algunos pacientes con TB-MDR/XDR.

Estos ofrecen la segunda posibilidad para obviar resistencia natural de M. tuberculosis a los betalactamicos.

Existen dos carbapenems: meropenem e

imipenem que son activos in vitro frente al M. tuberculosis, tanto solos como asociados a acido clavulánico.

CARBAPENEMS

En cualquier caso, el desconocimiento de su perfil de toxicidad a largo plazo y su elevado precio los transforman en un grupo de fármacos a los cuales solo se puede recurrir en condiciones extremas.

Una de las drogas más antiguas y que más se ha usado en el tratamiento de la tuberculosis, a pesar que siempre se le ha considerado poco efectiva.

Su elevada toxicidad, sobre todo en los pacientes

infectados con VIH acabo por excluirla del arsenal terapéutico.

TIOACETAZONA

Además de tener resistencia cruzada parcial con la etionamida.

Se trata de una droga a la cual es mejor olvidar.

Los intentos por potenciar la terapia de la tuberculosis agregando inmunomoduladores también llamados inmunofármacos o inmunopotenciadores, hasta ahora no han dado los resultados esperados, a pesar de ser esta una línea de investigación muy razonable..

INMUNOMODULADORES O INMUNOFARMACOS

En la terapéutica antimicrobiana el gran capítulo a desarrollar lo constituyen los inmunomoduladores que asociados a los antibióticos y quimioterápicos, fueran capaces de potenciar los actuales esquemas antituberculosos.

Actualmente se esta investigando una serie de derivados con acción inmunoprotectora , como anticuerpos monoclonales, nuevas vacunas, diversas citoquinas y otros agentes microbiológicos inmunopotenciadores.

El empleo de interferón gamma en nebulizaciones y las inyecciones subcutáneas de interleukina 2, por ejemplo solo han mostrado discretos efectos para el tratamiento de algunas tuberculosis resistentes.

• Interferon gamma, interferón alfa

• Bloqueadores TNF alfa, talidomida

• Interleuquinas: IL 2 – IL 12

• Vacunas inmunomoduladoras (M vaccae)