Fisiologia medica ganong_23ed_rinconmedico.net

Director editorial: Javier de Len FragaCorreccin de estilo: Dra. Alma Rosa Higuera Murillo, Dra. Rita Gabriela Len JimnezSupervisor de edicin: NormaLeticia Garca CarbajalSupervisor de produccin: Jos Luis Gonzlez Huerta

NOTA

La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosifi cacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omi-siones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomen-dada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los va-lores normales.

GANONG, FISIOLOGA MDICA

Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorizacin escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS 2010, respecto a la primera edicin en espaol porMcGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V.A subsidiary of Th e McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn C.P. 01376, Mxico, D.F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. Nm. 736

ISBN: 978-607-15-0305-3

Translated from the twenty-third English edition of: Ganong's Review of a Medical PhysiologyCopyright 2010 by McGraw-Hill Companies, Inc.All Rights ReservedISBN: 978-0-07-160567-0

1234567890 108976543210Impreso en China Printed in China

vii

ContenidoPrefacio IX

S E C C I N IBASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGA MDICA 1

1. Principios generales y produccin de energa en fisiologa mdica 1

2. Revisin de la fisiologa celular en fisiologa mdica 31

3. Inmunidad, infeccin e inflamacin 63

S E C C I N I IFISIOLOGA DE LAS CLULAS NERVIOSAS Y MUSCULARES 79

4. Tejido excitable: nervio 795. Tejido excitable: msculo 936. Transmisin sinptica y de la unin 1157. Neurotransmisores y

neuromoduladores 1298. Propiedades de los receptores sensitivos 1499. Reflejos 157

S E C C I N I I INEUROFISIOLOGA CENTRAL Y PERIFRICA 167

10. Dolor y temperatura 16711. Vas somatosensitivas 17312. Vista 18113. Audicin y equilibrio 203

14. Olfato y gusto 21915. Actividad elctrica del cerebro, estados de

sueo-vigilia y ritmos circadianos 22916. Control de la postura y el movimiento 24117. Sistema nervioso autonmico 26118. Regulacin hipotalmica de las funciones

hormonales 27319. Aprendizaje, memoria, lenguaje y

habla 289

S E C C I N I VFISIOLOGA ENDOCRINA Y DE LA REPRODUCCIN 301

20. Glndula tiroides 30121. Funciones endocrinas del pncreas

y regulacin del metabolismo de carbohidratos 315

22. Mdula y corteza suprarrenales 33723. Control hormonal del metabolismo de calcio

y fosfatos y fisiologa de los huesos 36324. Hipfisis 37725. Gnadas: desarrollo y funcin del aparato

reproductor 391

S E C C I N VFISIOLOGA GASTROINTESTINAL 429

26. Caractersticas generales de la funcin y la regulacin del sistema digestivo 429

27. Digestin, absorcin y principios nutricionales 451

viii CONTENIDO

S E C C I N V I IFISIOLOGA RESPIRATORIA 587

35. Funcin pulmonar 58736. Transporte de gas y pH en los

pulmones 60937. Regulacin de la respiracin 625

S E C C I N V I I IFISIOLOGA RENAL 639

38. Funcin renal y miccin 63939. Regulacin de la composicin y el volumen

del lquido extracelular 66540. Acidificacin de la orina y excrecin de

bicarbonato 679

Respuestas a las preguntas de opcin mltiple 687

ndice alfabtico 689

28. Motilidad gastrointestinal 46929. Funciones transportadora y metablica del

hgado 479

S E C C I N V IFISIOLOGA CARDIOVASCULAR 489

30. Origen del latido cardiaco y actividad elctrica del corazn 489

31. El corazn como bomba 50732. La sangre como fluido circulatorio

y la dinmica del flujo sanguneo y linftico 521

33. Mecanismos reguladores cardiovasculares 555

34. Circulacin por regiones especiales 569

ix

Nuevo formato de 22 28.5 cmCon base en grupos de estudiantes e instructores enfocados, aumentamos el tamao, lo cual brinda espacio en blanco adi-cional para hacer posible el lucimiento del nuevo programa grfico.

Nuevos casos clnicos en recuadrosResaltados sobre un fondo sombreado para que los lectores puedan reconocer los casos clnicos en recuadro, se presen-tan ejemplos de enfermedades que ilustran principios fisiol-gicos importantes.

Nuevas preguntas de opcin mltiple para revisin al final de cada captulo

Algo nuevo en esta edicin: los captulos ahora concluyen con preguntas de opcin mltiple para revisin.

Nuevos mediosEsta edicin se enfoc en la creacin de un novedoso contenido para el lector, el cual se basa en los resultados de apren-dizaje y la valoracin del desempeo del estudiante.

Prefacio

De los autoresEstamos muy complacidos por el lanzamiento de la 23 edicin de Ganong. Fisiologa mdica. Los autores actuales intentaron preservar los ms altos estndares de excelencia, exactitud y pe-dagoga desarrollados por Fran Ganong, durante los 46 aos en los que instruy con este libro a incontables estudiantes en todo el mundo.

Al mismo tiempo, nos adaptamos a las necesidades cambian-tes de los estudiantes y los profesores en la fisiologa mdica. Por tanto, adems de las actualizaciones usuales con la investigacin y los avances ms puestos al da en reas, como la base celular de la fisiologa y la neurofisiologa, esta edicin agreg auxiliares pedaggicos y de aprendizaje destacados para los estudiantes.

Estamos muy agradecidos por los mltiples discernimientos, las sugerencias y las revisiones que recibimos de colegas y estu-diantes de todo el mundo. Esperamos que disfruten las nuevas caractersticas de la 23 edicin!

Esta edicin es una revisin del trabajo original del Dr. Fran Ganong.

Nuevas ilustraciones en cuatro coloresHemos trabajado con un gran equipo de ilustradores mdi- cos, fotgrafos, educadores y estudiantes para conformar un nuevo programa de ilustracin exacto, actualizado y visual-mente atractivo. Se han integrado imgenes a todo color, as como cuadros en todo la obra, los cuales adems incluyen leyendas de figuras detalladas que aportan informacin o describe el punto clave de la ilustracin.

CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en fi siologa mdica 1

de los otros aparatos y sistemas. Este texto revisa la forma en que funcionan estos aparatos y sistemas y los medios por los cuales cada uno contribuye a las funciones corporales en conjunto.

En esta seccin se revisan conceptos generales y principios biofsicos y bioqumicos que son bsicos para el funcionamiento de todos los aparatos y sistemas. El objetivo del primer captulo consiste en la revisin de los principios biofsicos y bioqumicos y la introduccin al anlisis de los componentes moleculares que contribuyen a la fisiologa celular. En el captulo 2 se revisa la morfologa y fisiologa celular bsica. En el captulo 3 se analizan los procesos inmunitario e inflamatorio, y sus relaciones con la fisiologa.

1

C A P T U L O

1Principios generales y produccin de energa en fisiologa mdica

SECCIN I BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGA MDICA

O B J E T I V O S

Despus de revisar este captulo, el lector ser capaz de:

Nombrar los diferentes compartimientos de lquido en el cuerpo humano.

Definir moles, equivalentes y osmoles.

Definir pH y amortiguador.

Comprender el comportamiento de los electrlitos y definir los trminos difusin, smosis y tonicidad.

Definir y explicar el potencial de membrana en reposo.

Comprender en trminos generales las estructuras bsicas de la clula: nucletidos, aminocidos, carbohidratos y cidos grasos.

Comprender las estructuras complejas elaboradas a partir de estructuras bsicas: DNA, RNA, protenas y lpidos.

Comprender la participacin de estas estructuras bsicas en la conformacin de la estructura celular, su funcin y equilibrio energtico.

En organismos unicelulares, todos los procesos vitales ocurren en una sola clula. Conforme progres la evolucin de los orga-nismos multicelulares, varios grupos celulares se organizaron en tejidos y rganos con funciones particulares. En seres humanos y otros animales vertebrados los grupos celulares especializados incluyen un aparato digestivo para la digestin y absorcin de alimentos, un aparato respiratorio para la captacin de O2 y eli-minacin de CO2; un aparato urinario para eliminar productos de desecho metablico, un aparato cardiovascular para la dis-tribucin de nutrimentos, O2, y productos del metabolismo; un aparato reproductor para perpetuar a la especie; un aparato en-docrino y el sistema nervioso para coordinar e integrar la funcin

INTRODUCCIN

2 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fi siologa mdica

El peso molecular de una sustancia es el cociente de la masa de una molcula de la sustancia con la masa de un doceavo de la masa de un tomo de carbono-12. La masa molecular es un cociente y por tanto es adimensional. Un dalton (Da) es la uni-dad de masa que equivale a un doceavo de la masa de un tomo de carbono-12. Un kilodalton (kDa= 1 000 Da) es una unidad til para expresar la masa molecular de las protenas. As, por ejemplo, se puede hablar de una protena de 64 kDa o estable-cer que la masa molecular de una protena es de 64 000 Da. No obstante, como el peso molecular es un cociente adimensional es incorrecto decir que el peso molecular de la protena es de 64 kDa.

EquivalentesEl concepto de equivalencia elctrica es importante en fisiologa porque muchos de los solutos en el cuerpo se encuentran en for-ma de partculas cargadas. Un equivalente (eq) es 1 mol de una sustancia ionizada dividida entre su valencia. Un mol de NaCl se disocia en 1 eq de Na+ y 1 eq de Cl. Un equivalente de Na+ = 23 g, pero 1 de Ca2+ = 40 g/2 = 20 g. Un miliequivalente (meq) corresponde a 1/1 000 de 1 equivalente.

La equivalencia elctrica no es necesariamente la misma que la equivalencia qumica. Un gramo equivalente es el peso de una sustancia que es qumicamente equivalente a 8.000 g de oxge-no. La normalidad (N) de una solucin es el nmero de gramos equivalentes en 1 L. Una solucin al 1 N de cido clorhdrico contiene tanto H+ (1 g) como Cl (35.5 g) equivalentes = (1 g + 35.5 g)/L = 36.5 g/L.

AGUA, ELECTRLITOS Y EQUILIBRIO ACIDOBSICO

La molcula de agua (H2O) es un solvente ideal para las reaccio-nes fisiolgicas. El agua tiene un momento de dipolo en el cual el oxgeno desplaza ligeramente los electrones de los tomos de hidrgeno y crea una separacin de cargas que lo convier-te en una molcula polar, lo que permite que el agua disuelva diversos tomos y molculas con carga. Tambin permite que las molculas de H2O interacten con otras molculas de agua a travs de puentes de hidrgeno. La red de puentes de hidrgeno formada en el agua le da diversas propiedades fundamentales en la fisiologa: (1) el agua tiene una tensin superficial elevada, (2) el agua posee una gran capacidad calrica y necesita tem-peraturas elevadas para la vaporizacin y (3) el agua tiene una constante dielctrica alta. En trminos simples, el agua es un lquido biolgico excelente que acta como soluto al tiempo que proporciona una transferencia ptima de calor y de conduccin de corriente.

Los electrlitos (p. ej., NaCl) son molculas que se disocian en el agua a sus equivalentes catinico (Na+) y aninico (Cl). Debido a la carga neta en las molculas de agua, estos electrli-tos no tienden a unirse nuevamente en el agua. Existen muchos electrlitos importantes en fisiologa, entre los que resaltan Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl y HCO3. Es importante notar que los electrlitos y otros compuestos con carga (p. ej., protenas) tienen distribucin heterognea en los lquidos corporales (fig. 1-1B). Estas diferencias desempean una funcin importante en la fisiologa.

PRINCIPIOS GENERALESEL CUERPO COMO UNA SOLUCIN ORGANIZADA

Las clulas que constituyen el cuerpo de los animales multicelu-lares (excepto las formas de vida ms simple), ya sean acuticos o terrestres, existen en un mar interno denominado lquido extracelular (extracellular fluid, ECF) delimitado por el apara-to integumentario del animal. De este lquido, las clulas captan O2 y nutrimentos y hacia l vierten sus productos de desecho metablico. El ECF se encuentra ms diluido que el agua de mar de hoy en da, pero su composicin simula estrechamente la que se encontraba en los ocanos primordiales en los cuales, se su-pone, se origin la vida.

En animales con un sistema vascular cerrado, el ECF se di-vide en dos componentes: el lquido intersticial y el plasma sanguneo circulante. El plasma y los elementos celulares de la sangre, sobre todo los eritrocitos, llenan el sistema vascular y en conjunto constituyen el volumen sanguneo total. El lquido intersticial es la porcin del ECF que se encuentra fuera del r-bol vascular, y que cubre a las clulas. Los lquidos especiales se consideran en conjunto como lquidos transcelulares, y se revisan ms adelante. Casi una tercera parte del agua corporal total se encuentra en el espacio extracelular, y la porcin restante se en-cuentra en el interior de la clula (lquido intracelular). En el adulto joven varn promedio, 18% del peso corporal est cons-tituido por protenas y sustancias relacionadas, 7% se compo-ne de minerales y 15% corresponde a grasa. El restante 60% es agua. La distribucin del agua se muestra en la figura 1-1A.

El componente intracelular del agua corporal constituye casi 40% del peso del cuerpo y el componente extracelular, cerca de 20%. Casi 25% del componente extracelular se encuentra en el sistema vascular (plasma = 5% del peso corporal) y 75% se encuentra fuera de los vasos sanguneos (lquido intersticial = 15% del peso corporal). Todo el volumen sanguneo representa casi 8% del peso corporal total. El flujo entre estos espacios est estrictamente regulado.

UNIDADES PARA LA MEDICIN DE LA CONCENTRACIN DE SOLUTOS

Para considerar los efectos de varias sustancias con importancia fisiolgica y las interacciones entre ellas, el nmero de molculas, cargas elctricas o partculas de una sustancia por unidad de volumen de un lquido corporal particular a menudo son ms sig-nificativas que el simple peso de la sustancia por unidad de volu-men. Por esta razn, las concentraciones fisiolgicas con frecuen-cia se expresan en trminos de moles, equivalentes, u osmoles.

MolesUn mol es el peso molecular de una sustancia en gramos, es decir, el peso molecular de una sustancia en gramos. Cada mol consta de 6 1023 molculas. El milimol (mmol) consta de 1/1 000 de 1 mol en tanto que el micromol (mol) representa 1/1 000 000 de un mol. As, 1 mol de NaCl = 23 g + 35.5 g = 58.5 g, y 1 mmol = 58.5 mg. El mol es la unidad estndar para expresar la cantidad de sustancias en el sistema internacional de unidades (SI).


Plasma sanguneo: 5% del peso corporal

Lquido intersticial: 15% del peso corporal

Lquido intracelular:40% del peso corporal

PielRiones

IntestinosEstmago

Pulmones

Lquido extracelular:

20% del peso corporal

A

B

200

150

100

50

0

meq

/L H

2O

K+

Na+ Cl

Prot

HCO3

Plasma

Lquido extracelular

K+

Na+ Cl

HCO3

Lquido intersticial

K+

Na+

Cl

HCO3

Lquido intracelular

Cap

ilare

s

Mem

bran

a ce

lula

r

Fosfatos

Prot

FIGURA 11 Organizacin de los lquidos y electrlitos corporales en los compartimientos. A) Los lquidos corporales se dividen en comparti-mientos intracelular y extracelular (ICF y ECF, respectivamente). Su contribucin al porcentaje de peso corporal (tomando como referencia un varn adulto joven sano; existen ligeras variaciones con la edad y el gnero) destaca el dominio de los lquidos como componente corporal. Los lquidos transcelulares constituyen un porcentaje muy pequeo de los lquidos totales, y no se muestran. Las flechas representan el desplazamiento de lqui-dos entre los compartimientos. B) Los electrlitos y protenas tienen distribucin desigual entre los lquidos corporales. Esta distribucin desigual es fundamental para la fisiologa. Prot, protenas, las cuales tienden a tener una carga negativa en pH fisiolgico.


la forma en que se comportan todos los amortiguadores bio-lgicos en ese sistema.

Cuando se agregan cidos a una solucin, hay disociacin de algunos de los componentes cidos (HA) en su fraccin de protn (H+) y cido libre (A). Esto con frecuencia se escribe como una ecuacin:

HA H+ + A

Segn la ley de accin de masas, en trminos matemticos se puede definir una relacin para la disociacin como:

Ka = [H+] [A]/[HA]

donde Ka es una constante y los corchetes representan las con-centraciones de los compuestos individuales. En trminos sencillos, el producto de la concentracin de protones ([H+]) multiplicado por la concentracin de cido libre ([A]) dividi-do entre la concentracin de cido no disociado ([HA]) es una constante definida (K). Esto puede expresarse de la siguiente manera:

[H+] = Ka [HA]/[A]

Si se aade el logaritmo a cada lado de la ecuacin:

log [H+] = logKa + log[HA]/[A]

Ambos lados de la ecuacin se multiplican por 1 con lo que se obtiene:

log [H+] = logKa + log[A]/[HA]

Esto puede escribirse en una forma ms convencional que se conoce como ecuacin de Henderson Hasselbach:

pH = pKa + log [A]/[HA]

Esta ecuacin relativamente simple es de gran importancia. Un aspecto que se puede notar a simple vista es que la capacidad amortiguadora de un cido dbil en particular es mejor cuando su pKa es igual al pH de la solucin, o cuando:

[A] = [HA], pH = pKaSe pueden aplicar ecuaciones similares a las bases dbiles. Un

amortiguador importante en el cuerpo es el cido carbnico, el cual es un cido dbil y que se disocia slo en parte en H+ y bicarbonato:

H2CO3 H+ + HCO3

Si se aade H+ a la solucin de cido carbnico, el equilibrio se inclina hacia la izquierda y la mayor parte del H+ aadido se elimina de la solucin. Si se aade OH, se combinan H+ y OH con lo que se elimina H+ de la solucin. Sin embargo, la dis-minucin se contrarresta por una mayor disociacin de H2CO3 y se minimiza la reduccin en la concentracin de H+. Una caracterstica singular del bicarbonato es la relacin entre su capacidad amortiguadora y la capacidad de los pulmones para eliminar dixido de carbono del cuerpo. Otros amortiguadores de importancia biolgica incluyen los fosfatos y las protenas.

DIFUSIN

La difusin es el proceso por el cual se expande un gas o una sustancia en una solucin, debido al movimiento de sus part-culas, para ocupar todo el volumen disponible. Las partculas

pH Y ACTIVIDAD AMORTIGUADORA

La conservacin de una concentracin estable de iones hidr-geno ([H+]) en los lquidos corporales es esencial para la vida. El pH de una solucin se define como el logaritmo de base 10 inverso de la concentracin de H+ ([H+]), es decir, el logaritmo negativo de [H+]. El pH del agua a 25C, en la cual los iones de H+ y OH se encuentran en las mismas cantidades, es de 7.0 (fig. 1-2). Por cada unidad de pH por debajo de 7.0, la concentra-cin de [H+] se incrementa 10 veces; por cada unidad de pH por arriba de 7.0, disminuye 10 veces. El plasma de los individuos sanos tiene un pH ligeramente alcalino, que se mantiene en un margen estrecho de 7.35 a 7.45. Por el contrario, el pH gstrico puede ser bastante cido (en el orden de 2.0) y las secreciones pancreticas suelen ser muy alcalinas (con pH cercano a 8.0). La actividad enzimtica y la estructura protenica con frecuencia son sensibles al pH y en cualquier compartimiento corporal o celular la conservacin del pH permite la eficiencia mxima de enzimas y protenas.

Las molculas que actan como donadores de H+ en las so-luciones se consideran cidas, en tanto que aquellas que tien-den a eliminar H+ de las soluciones se consideran alcalinas. Los cidos fuertes (p. ej., HCl) o bases fuertes (p. ej., NaOH) se disocian por completo en el agua y por lo tanto pueden cam-biar ms la concentracin de [H+]en solucin. En compuestos fisiolgicos, la mayor parte de los cidos o bases se consideran dbiles, es decir, contribuyen con relativamente pocos H+ o eliminan pocos H+ de la solucin. El pH corporal se estabiliza por la capacidad amortiguadora de los lquidos corporales. Un amortiguador es una sustancia que tiene la capacidad de enlazar o liberar H+ en una solucin, con lo que se mantie-ne el pH relativamente constante pese a la adicin de canti-dades considerables de compuestos cidos o bsicos. Existe un gran nmero de amortiguadores que actan en los lqui-dos biolgicos en un momento dado. Todos los compuestos amortiguadores acoplados en una solucin homognea se en-cuentran en equilibrio con la misma concentracin de iones hidrgeno, lo que se conoce como principio isohdrico. Una consecuencia de este principio es que al analizar un sistema amortiguador aislado, se puede comprender en gran medida

123456789

1011121314

101

102

103

104

105106

107

108

109

1010

1011

1012

1013

1014

pHConcentracin de H+

(mol/L)

C

IDO

ALC

ALI

NO

Agua pura,[H+] = 107 mol/L

FIGURA 12 Concentracin de protones y pH. Se muestra la con-centracin relativa de protones (H+) para las soluciones en comparacin con una escala de pH. (Tomada de Alberts B et al: Molecular Biology of the Cell, 4th ed. Garland Science, 2002.)


nmero de partculas en la solucin por unidad de volumen. Por esta razn, la concentracin de partculas con actividad os-mtica suele ser expresada en trminos de osmoles. Un osmol (osm) equivale al peso molecular en gramos de una sustancia dividida entre el nmero de partculas en movimiento libre que cada molcula libera a la solucin. Para las soluciones biolgi-cas, ms a menudo se utilizan los miliosmoles (mosm; 1/1 000 de 1 osm).

Si el soluto es un compuesto no ionizante, como la gluco-sa, la presin osmtica es una funcin del nmero de mol-culas de glucosa presentes. Si el soluto se ioniza y forma una solucin ideal, cada ion es una partcula con actividad osm-tica. Por ejemplo, el NaCl podra disociarse en iones de Na+ y Cl, de forma que cada mol en la solucin proporcionara 2 osm. Un mol de Na2SO4 se disociara en Na+, Na+ y SO42 originando 3 osm. Sin embargo, los lquidos corporales no son soluciones ideales, y aunque la disociacin de los electrlitos fuertes suele ser completa, el nmero de partculas libres que ejercen un efecto osmtico es reducido a causa de las interac-ciones entre los iones. Por tanto, la capacidad osmtica est determinada ms por la concentracin eficaz (actividad) que por el nmero de equivalentes de un electrlito en una solu-cin. Esto explica, por ejemplo, que 1 mmol de NaCl por litro en los lquidos corporales contribuya con un poco menos de 2 mosm de partculas con actividad osmtica por litro. Mientras ms concentrada sea la solucin, mayor ser la diferencia para ser una solucin ideal.

La concentracin osmolal de una sustancia en un lquido se mide por el grado en el cual disminuye el punto de congelacin, en donde 1 mol de una solucin ideal disminuye el punto de congelacin 1.86C. El nmero de miliosmoles por litro en una solucin equivale a una disminucin del punto de congelacin dividido entre 0.00186. La osmolaridad es el nmero de osmo-les por litro de solucin (p. ej., plasma), en tanto que la osmo-lalidad es el nmero de osmoles por kilogramo de solvente. Por tanto, la osmolaridad se ve afectada por el volumen de diversos solutos en la solucin y por la temperatura, en tanto que la os-molalidad no se afecta. Las sustancias con actividad osmtica en el cuerpo se disuelven en agua y la densidad de sta es de 1, de forma que las concentraciones osmolales pueden expresar-se en trminos de osmoles por litro (osm/L) de agua. En esta

(molculas o tomos) de una sustancia disueltas en un solvente se encuentran en movimiento aleatorio continuo. Una partcula tiene la misma posibilidad de desplazarse hacia el interior o al exterior del rea en la cual se encuentra en altas concentraciones. No obstante, como hay ms partculas en el rea de alta concen-tracin, el nmero total de partculas que se desplazan a reas de baja concentracin es mayor; es decir, existe un flujo neto de partculas de soluto de las reas de alta concentracin a las de baja concentracin. El tiempo necesario para el equilibrio por medio de difusin es proporcional al cuadrado de la distancia de difu-sin. La magnitud de la tendencia de difusin de una regin a otra es directamente proporcional al rea a travs de la cual ten-dr lugar la difusin y al gradiente de concentracin o gradiente qumico, el cual es la diferencia de la concentracin de la sustan-cia que se difunde dividida entre el grosor de la capa a travs de la cual ocurre la difusin (ley de difusin de Fick). As,

J = DA cx

en donde J es el cociente neto de difusin, D es el coeficiente de difusin, A es el rea y c/x es el gradiente de concentracin. El signo negativo indica la direccin de la difusin. Cuando se considera el movimiento de molculas de mayor a menor concen-tracin, c/x es negativo, as multiplicando por DA da un va-lor positivo. Las permeabilidades de los lmites a travs de la cual ocurre la difusin en el cuerpo varan, pero la difusin es an una fuerza importante que afecta la distribucin de agua y solutos.

SMOSIS

Cuando una sustancia se disuelve en agua, la concentracin de molculas de agua en la solucin es inferior a la que se encuentra en el agua pura, porque la adicin de soluto ocasiona que dicha solucin ocupe un mayor volumen en comparacin con el agua sola. Si la solucin se coloca en un lado de una membrana que es permeable al agua pero no al soluto, y se coloca un volumen igual de agua del otro lado, las molculas de agua se difunden hacia un menor gradiente de concentracin (qumico) a la solucin (fig. 1-3). Este proceso se denomina smosis y consiste en la difusin de molculas de solvente hacia la regin en la cual hay concen-traciones ms elevadas del soluto para el cual la membrana es impermeable. Este es un importante factor en los procesos fi-siolgicos. La tendencia para el desplazamiento de molculas de solvente a la regin con mayor concentracin de solutos puede evitarse al aplicar presin a la solucin ms concentrada. La pre-sin necesaria para evitar la migracin de solvente es la presin osmtica de la solucin.

La presin osmtica (al igual que la disminucin de la presin del vapor, la disminucin del punto de congelacin y la eleva-cin del punto de ebullicin) depende del nmero ms que del tipo de partculas en una solucin; esto constituye una propie-dad coligativa fundamental de las soluciones. En una solucin ideal la presin osmtica (P) se relaciona con la temperatura y el volumen en la misma forma que la presin de un gas:

P = nRTV

donde n es el nmero de partculas, R es la constante del gas, T es la temperatura absoluta y V es el volumen. Si T se mantiene constante, es claro que la presin osmtica es proporcional al

Membrana semipermeable Presin

FIGURA 13 Diagrama que representa la smosis. Las molculas de agua se representan con crculos claros, las molculas de soluto, con crculos oscuros. En el diagrama del lado izquierdo, se coloca agua en un lado de la membrana permeable a ella, pero no al soluto, y se agrega un volumen igual de solucin de soluto en el otro lado. Las molculas de agua se desplazan siguiendo su gradiente de concentracin (qumico) hacia la solucin y, como se muestra en el diagrama del lado derecho, se incrementa el volumen de la solucin. Como lo indica la flecha del lado derecho, la presin osmtica es aquella que debera aplicarse para evitar el desplazamiento de las molculas de agua.


DIFUSIN NO INICA

Algunos cidos y bases dbiles son muy solubles en la membra-na celular en su forma no disociada, mientras que no pueden atravesar la membrana en su forma con carga (es decir, en la forma disociada). En consecuencia, si las molculas de una sus-tancia no disociada se difunden de uno a otro lado de la mem-brana y despus se disocian, hay un movimiento neto apreciable de la sustancia no disociada de un lado de la membrana al otro. Este fenmeno se conoce como difusin no inica.

EFECTO DE DONNAN

Cuando un ion en un lado de la membrana no se puede difundir a travs de la misma, la distribucin de otros iones para los cua-les la membrana es permeable se ve afectada en una forma pre-decible. Por ejemplo, la carga negativa de un anin no difusible dificulta la difusin de cationes difusibles y favorece la difusin de aniones difusibles. Considrese la siguiente situacin,

X Y

m

K+ K+

Cl Cl

Prot

obra, se consideran las concentraciones osmolales ms que las osmolares, y la osmolalidad se expresa en trminos de milios-moles por litro (de agua).

Obsrvese que aunque una solucin homognea contenga partculas con actividad osmtica y pueda decirse que tiene pre-sin osmtica, slo puede ejercer una presin osmtica cuan-do se encuentra en contacto con otra solucin a travs de una membrana permeable al solvente pero no al soluto.

CONCENTRACIN OSMOLALDEL PLASMA: TONICIDAD

El punto de congelacin del plasma humano normal es en promedio 0.54C, lo que corresponde a una concentracin osmolal en el plasma de 290 mosm/L. Esto equivale a una pre-sin osmtica en comparacin con el agua pura de 7.3 atm. Puede esperarse que la osmolalidad sea mayor que esta cifra, porque la suma de todos los equivalentes de cationes y aniones en el plasma es mayor de 300. Esta cifra no es tan alta porque el plasma no es una solucin ideal, y las interacciones inicas reducen el nmero de partculas libres para ejercer el efecto osmtico. Con excepcin de los casos en los que ha habido tiempo insuficiente despus de un cambio sbito en la compo-sicin para que ocurra el equilibrio, todos los compartimien-tos hdricos del cuerpo se encuentran en equilibrio osmtico (o muy cerca del mismo). El trmino tonicidad se utiliza para describir la osmolalidad de una solucin con respecto al plas-ma. Las soluciones que tienen la misma osmolalidad que el plasma se denominan isotnicas; aquellas con mayor osmo-lalidad se denominan hipertnicas en tanto que aquellas con menores cifras de osmolalidad son hipotnicas. Todas las so-luciones que al inicio son isoosmticas con el plasma (es decir, todas aquellas que tienen la misma presin osmtica o depre-sin del punto de congelamiento que el plasma) permanece-ran isotnicas de no ser por el hecho de que algunos solutos se difunden hacia las clulas y otros se metabolizan. As, una solucin salina al 0.9% permanece isotnica porque no existe desplazamiento neto de partculas con actividad osmtica de la solucin hacia las clulas, y las partculas no se metabolizan. Por otra parte, una solucin glucosada al 5% es isotnica al momento en el que se administra por va intravenosa, pero la glucosa sufre metabolismo, de forma que el efecto neto es la aplicacin de una solucin hipotnica.

Es importante notar las contribuciones relativas de diversos componentes del plasma a la concentracin osmolal total del plasma. De los 290 mosm presentes en cada litro de plasma nor-mal, casi 20 mosm corresponden a Na+ y aniones acompaan-tes, sobre todo Cl y HCO3. Otros cationes y aniones contribu-yen relativamente poco. Aunque la concentracin de protenas plasmticas es muy alta cuando se expresa en g/L, por lo comn contribuyen con menos de 2 mosm/L por sus elevados pesos moleculares. Los principales solutos no electrolticos del plasma son glucosa y urea, que en condiciones habituales se encuentran en equilibrio con las clulas. Su participacin con la osmolalidad suele ser cercana a 5 mosm/L pero puede ser mucho mayor en estados de hiperglucemia o uremia. La osmolalidad plasmtica total es importante para valorar la deshidratacin, hidratacin excesiva y otras anomalas de lquidos y electrlitos (recuadro clnico 1-1).

Osmolalidad plasmtica y enfermedadA diferencia de las clulas vegetales, que tienen paredes celula-res rgidas, las membranas celulares de animales son flexibles. Por tanto, las clulas animales se expanden cuando se exponen a un lquido extracelular hipotnico y reducen su tamao cuan-do se exponen a lquido extracelular hipertnico. Las clulas contienen conductos inicos y bombas que pueden ser acti-vadas por cambios moderados en la osmolalidad; sin embargo pueden ser superadas bajo ciertas situaciones patolgicas. La hiperosmolalidad puede causar coma hiperosmolar. Por la parti-cipacin predominante de los principales solutos y la desviacin que tiene el plasma con respecto a una solucin ideal, es posible aproximar en trminos generales la osmolalidad plasmtica con una variante de unos mosm/L al utilizar la siguiente frmula, en la cual las constantes convierten las unidades clnicas a mmol de soluto por litro:

Osmolalidad (mosm/L) = 2 [Na+] (meq/L) +0.055 [glucosa] (mg/100 ml) + 0.36[BUN] (mg/100 ml)

El BUN es el nitrgeno ureico sanguneo. La frmula tambin es til para detectar concentraciones anormalmente elevadas de otros solutos. Una osmolaridad plasmtica observada (medida por disminucin del punto de congelacin) que excede en gran medida el valor predicho con esta frmula probablemente in-dica la presencia de sustancias extraas como etanol, manitol (en ocasiones administrado para reducir osmticamente el vo-lumen de las clulas con edema) o venenos como etilenglicol o metanol (componentes del anticongelante para automviles).

RECUADRO CLNICO 1-1


de equilibrio entre la entrada y la salida de Cl. Se denomina po-tencial de equilibrio al potencial de membrana en el cual existe este equilibrio. Su magnitud puede calcularse con la ecuacin de Nernst en la siguiente forma:

ECl = RT

ln [Clo]

FZCl [Cli]

en donde

ECl = potencial de equilibrio para Cl

R = constante de gas

T = temperatura absoluta

F = faradio (nmero de culombios por mol de carga)

ZCl = valencia de Cl (1)

[ClO] = concentracin de Cl fuera de la clula

[Cli] = concentracin de Cl en el interior de la clula

La conversin del logaritmo natural al logaritmo de base 10 y la sustitucin de algunas de las constantes con valores num-ricos da origen a la siguiente ecuacin:

ECl = 61.5 log [Cli] a 37C

[Clo]

Ntese que al convertir a la expresin simplificada el cociente de la concentracin se invirti porque se elimin la valencia 1 de Cl de la expresin.

El potencial de equilibrio para Cl (ECl), calculado a partir de los valores estndar que se presentan en el cuadro 1-1, es de 70 mV, un valor idntico al potencial de membrana medido en reposo (70 mV). Por tanto, no se necesitan fuerzas adicionales a las representadas por los gradientes qumico y elctrico para explicar la distribucin de Cl a travs de la membrana.

Puede calcularse un potencial de equilibrio similar para K+ (EK):

EK = RT

ln [Ko+]

= 61.5log [Ko+]

a 37CFZK [Ki+] [Ki+]

donde

EK = potencial de equilibrio para K+

ZK = valencia de K+ (+1)

[KO+] = concentracin de K+ fuera de la clula

[Ki+] = concentracin de K+ en el interior de la clula

R, T y F igual que en la ecuacin anterior

En este caso, el gradiente de concentracin se dirige hacia afuera y el gradiente elctrico hacia el interior de la clula. En las neuronas motoras espinales de los mamferos, el EK es de 90 mV (cuadro 1-1). Como el potencial de membrana en reposo es 70 mV, hay ms de K+ en las neuronas de lo que puede explicar-se por los gradientes elctricos y qumicos.

La situacin para el Na+ es muy diferente a la del K+ y el Cl. La direccin del gradiente qumico de Na+ es hacia el interior de la clula, el rea donde se encuentra en menor concentracin, y el gradiente elctrico sigue la misma direccin. El valor de ENa es de +60 mV (cuadro 1-1). Debido a que EK y ENa no son iguales

en la cual la membrana (m) entre los compartimientos X y Y es impermeable a las protenas con carga (Prot) pero es permea-ble a K+ y Cl. Asumiendo que la concentracin de aniones y cationes a ambos lados de la membrana sea igual al inicio. Cl se difunde siguiendo su gradiente de concentracin de Y a X, en tanto que K+ se desplaza con el Cl de carga negativa porque posee la carga opuesta. Por tanto

[K+x] > [K+y]

Adems,

[K+x] + [Clx] + [Protx] > [K+y] + [Cly]

esto es, se encuentran ms partculas con actividad osmtica en el lado X que en el lado Y.

Donnan y Gibbs mostraron que en presencia de un ion no difusible, los iones difusibles se distribuyen de forma tal que el equilibrio entre sus concentraciones sea igual:

[K+x] = [Cly]

[K+y] [Clx]

Despejando,

[K+x] + [Clx] = [K+y] + [Cly]

Esto se conoce como ecuacin de Gibbs-Donnan, la cual se aplica para cualquier par de cationes y aniones de la misma va-lencia.

El efecto de Donnan sobre la distribucin de iones tiene tres efectos en el cuerpo que se mencionan a continuacin y se revi-san ms adelante. En primer lugar, por la presencia de protenas con carga (Prot) en las clulas, hay ms partculas con actividad osmtica en las clulas que en el lquido intersticial, y como las clulas animales tienen paredes celulares flexibles, la smosis podra favorecer su hinchazn y eventual ruptura si no fuera porque la Na, K ATPasa bombea iones de vuelta hacia el exte-rior de la clula. De esta manera, el volumen y la presin normal de la clula dependen de la Na, K ATPasa. En segundo lugar, como en condiciones de equilibrio la distribucin de los iones que pasan a travs de la membrana (m en el ejemplo utilizado) es asimtrica, existe una diferencia elctrica a ambos lados de la membrana cuya magnitud puede determinarse por medio de la ecuacin de Nernst. En el ejemplo mostrado, el lado X tendr carga negativa con respecto al lado Y. Las cargas se alinean a lo largo de la membrana, con el gradiente de concentracin para Cl exactamente equilibrado por el gradiente elctrico dirigido de manera opuesta y lo mismo ocurre para el K+. En tercer lu-gar, como hay ms protenas en el plasma que en el lquido in-tersticial, hay un efecto de Donnan sobre el desplazamiento de iones a travs de la pared capilar.

FUERZAS QUE ACTAN SOBRE LOS IONES

Las fuerzas que actan a travs de la membrana celular sobre cada ion pueden analizarse por medios matemticos. Los iones cloruro (Cl) estn presentes en mayores concentraciones en el lquido extracelular que en el interior de la clula, y tienden a di-fundirse siguiendo su gradiente de concentracin hacia el inte-rior de la clula. El interior de la clula es negativo con respecto al exterior, y los iones cloruro son desplazados hacia fuera de las clulas siguiendo su gradiente elctrico. Se alcanza un estado


orgnicos son de alta energa. Muchos, por ejemplo el de la glu-cosa-6-fosfato son enlaces de baja energa cuya hidrlisis pro-duce 2 a 3 kcal/mol. Algunos de los intermediarios formados en el metabolismo de carbohidratos son fosfatos de alta energa, pero el compuesto de fosfatos de alta energa ms importan-te es el trifosfato de adenosina (ATP). Esta molcula ubicua (fig. 1-4) es el almacn energtico del cuerpo. Con su hidrlisis a difosfato de adenosina (ATP) libera energa directamente a procesos tales como la contraccin muscular, el transporte ac-tivo y la sntesis de muchos compuestos qumicos. La prdida de otro fosfato para formar monofosfato de adenosina (AMP) libera ms energa.

Otro grupo de compuestos de alta energa son los tioste-res, derivados aclicos de mercaptanos. La coenzima A (CoA) es un mercaptano ampliamente distribuido que contiene ade-nina, ribosa, cido pantotnico y tioetanolamina (fig. 1-5). La CoA reducida (que suele abreviarse HSCoA) reacciona con grupos acilo (RCO) para dar origen a derivados RCOSCoA. Uno de los principales ejemplos es la reaccin de HSCoA con el cido actico para formar acetilcoenzima A (acetil-CoA), un compuesto de importancia fundamental en el metabolismo intermedio. La acetilcoenzima A contiene cantidades de ener-ga mucho mayores que el cido actico, y por tanto se combi-na fcilmente con sustancias en reacciones que de otra forma necesitaran energa externa.Por lo tanto, a menudo se conoce a la acetil-CoA como acetato activo. Desde el punto de vista energtico, la formacin de 1 mol de cualquier compuesto con acil-CoA equivale a la formacin de 1 mol de ATP.

OXIDACIN BIOLGICA

La oxidacin es la combinacin de una sustancia con O2, o la prdida de hidrgeno, o bien de electrones. El proceso in-verso se denomina reduccin. Las reacciones de oxidacin biolgica son catalizadas por enzimas especficas. Los cofac-tores (iones simples) o las coenzimas (sustancias orgnicas no

al potencial de membrana, se esperara que la clula gradual-mente ganara Na+ y perdiera K+ si solamente las fuerzas qumi-cas y elctricas actuaran a travs de la membrana. Sin embargo, la concentracin intracelular de Na+ y K+ permanece constante por la accin de la Na, K ATPasa que transporta en forma activa Na+ hacia el exterior de la clula y K+ hacia el interior de la mis-ma (en contra de su respectivo gradiente electroqumico).

ORIGEN DEL POTENCIAL DE MEMBRANA

La distribucin de iones a travs de la membrana celular y la na-turaleza de esta membrana explican el potencial de membrana. El gradiente de concentracin para el K+ facilita su desplaza-miento hacia afuera de la clula a travs de los conductos de K+, pero su gradiente elctrico sigue la direccin opuesta (hacia el interior de la clula). En consecuencia, se alcanza un equilibrio en el cual la tendencia del K+ para desplazarse al exterior de la clula se equilibra por su tendencia a desplazarse al interior de la misma, y en dicho equilibrio hay un ligero exceso de cationes fuera de la clula y de aniones en el interior. Esta situacin se mantiene por la accin de la Na, K ATPasa, que utiliza la ener-ga obtenida del ATP para bombear K+ de regreso al interior de la clula y mantiene la concentracin intracelular de Na+ baja. La Na, K ATPasa desplaza tres molculas de Na+ fuera de la clula por cada dos de K+ que entran, y por tanto tambin contribuye al potencial de membrana, lo que se conoce como bomba electrgena. Cabe resaltar que el nmero de iones que participan en el potencial de membrana es una fraccin mnima del nmero total presente y que las concentraciones totales de iones positivos y negativos son iguales en cualquier sitio, excep-to a lo largo de la membrana.

PRODUCCIN DE ENERGATRANSFERENCIA DE ENERGA

La energa se almacena en enlaces entre los residuos de cido fosfrico y ciertos compuestos orgnicos. Debido a que la ener-ga de formacin de enlaces en algunos de estos fosfatos es par-ticularmente elevada, se liberan cantidades de energa relativa-mente grandes (10 a 12 kcal/mol) cuando se hidroliza el enlace. Los compuestos que contienen dichas uniones se denominan compuestos de fosfato de alta energa. No todos los fosfatos

NH2

N

N

CO

N

N

HO OH

CH2

C

HH

H HO

Adenina

Ribosa

P O

O

O

P

O

O

P O

O

O

O

Monofosfato 5' de adenosina (AMP)

Difosfato 5' de adenosina (ADP)

Trifosfato 5' de adenosina (ATP)

FIGURA 14 Derivados de adenosina ricos en energa. El trifos-fato de adenosina se degrada hasta su base de purina y carbohidrato (lado derecho) y en sus derivados de fosfato ricos en energa (en la parte inferior). (Reproducida con autorizacin de Murray RK et al: Harpers Biochemistry, 26th ed. McGrawHill, 2003.)

CUADRO 11 Concentracin de algunos iones en el interior y en el exterior de neuronas motoras espinales de mamferos

Concentracin (mmol/L de H2O)

IonInterior de la clula

Exterior de la clula

Potencial de equilibrio (mV)

NA+ 15.0 150.0 +60

K+ 150.0 5.5 90

Cl 9.0 125.0 70

Potencial de membrana en reposo = 70 mV.


protena-citocromo, reoxidando al NAD+ y al NADP+. El dinu-cletido de flavina y adenina (FAD) se forma cuando se fosforila la riboflavina formando mononucletido de flavina (FMN), el cual ms tarde se combina con AMP dando origen al dinucleti-do. FAD puede aceptar hidrgenos en una forma similar dando origen a sus derivados hidrogenados (FADH) y dihidrogenados (FADH2).

El sistema de flavoprotena-citocromo es una cadena de enzi-mas que transfiere molculas de hidrgeno al oxgeno, con lo cual se produce agua. Este proceso ocurre en la mitocondria. Cada en-zima en la cadena es sometida a reduccin y ms tarde se reoxidan conforme el hidrgeno es transferido a lo largo de la cadena. Cada una de las enzimas es una protena con un grupo no protenico

protenicas) son sustancias accesorias que suelen actuar como transportadores para los productos de la reaccin. A diferen-cia de las enzimas, las coenzimas pueden catalizar diversas reacciones.

Varias coenzimas actan como aceptores de hidrgeno. Una forma comn de oxidacin biolgica es la eliminacin de hidr-geno de los grupos ROH, dando origen a R=O. En dichas reac-ciones de deshidrogenizacin, el dinucletido de nicotinamida y adenina (NAD+) y el fosfato de dinucletido de dihidronico-tinamida y adenina (NADP+) captan hidrgeno, dando origen a dinucletido de dihidronicotinamida y adenina (NADH) y fosfato dinucletido de dihidronicotinamida y adenina (NADPH) (fig. 1-6). El hidrgeno se transfiere entonces al sistema de flavo-

NH2

N

N

O

OH

CH2

HH

H H

Adenina

Ribosa 3 fosfato

P O

O

O

O

P

O

O O

Pirofosfato

Coenzima A

P O

O

O

O

CH2 C

H3C

H3C

CH

OHHN CH2 CH2

HN CH2 CH2 SH

TioetanolaminaAlanina cido pantotnico

OH +R CoAHS CoAC SR HOH

O

+C

O

C

O

C

O

N

N

NH2

N

N

CONH2

CONH2

+N

H

R

N+

N

N

CH2O OCH2

H

H H

H HH H

OH*HO

OH

OH OH

P O

OH

O

P

O

OO

+ R'H2

CONH2

H H

R

N+ H+ + R'

Adenina Ribosa Ribosa NicotinamidaDifosfato

Coenzima oxidada Coenzima reducida

FIGURA 15 Coenzima A (CoA) y sus derivados. Lado izquierdo: frmula de la coenzima A reducida (HS-CoA) con sus componentes resaltados. Lado derecho: frmula para la reaccin de CoA con compuestos de importancia biolgica para formar tiosteres. R, resto de la molcula.

FIGURA 16 Estructura de las molculas importantes en las reacciones de oxidacin y reduccin para producir energa. Arriba: frmula del dinucletido de nicotinamida y adenina oxidado (NAD+). El fosfato de dinucletido de nicotinamida y adenina (NADP+) tiene un grupo fosfato adicional que se ubica en el sitio marcado con el asterisco. Abajo: reaccin por la cual NAD+ y NADP+ se reducen para formar NADH y NADPH. R, resto de la molcula; R, donador de hidrgeno.


pirimidinas tienen estructuras anulares (fig. 1-8). Estas es-tructuras se unen a la ribosa o a la 2-desoxirribosa para com-pletar el nuclesido. Cuando se aade un fosfato inorgnico al nuclesido se forma un nucletido. Los nuclesidos y nucleti-dos forman la estructura bsica para el RNA y el DNA, as como para diversas coenzimas y molculas reguladoras (p. ej., NAD+, NADP+ y ATP) de importancia fisiolgica (cuadro 1-2). Los cidos nucleicos de la dieta se digieren y se absorben las purinas y pirimidinas que contienen, pero la mayor parte de las purinas y pirimidinas se sintetiza a partir de aminocidos, sobre todo en el hgado. Despus se sintetizan los nucletidos, RNA y DNA. El RNA se encuentra en equilibrio dinmico con el conjunto de aminocidos, pero el DNA, una vez formado, es estable desde el punto de vista metablico durante toda la vida. Las purinas y pirimidinas liberadas por la degradacin de nucletidos pueden reutilizarse o catabolizarse. Pequeas cantidades se excretan sin cambios en la orina.

Las pirimidinas son catabolizadas a aminocidos , alani-na y aminoisobutirato . Estos aminocidos tienen su gru-po amino en el carbn , antes que el carbn tpico de los aminocidos con actividad fisiolgica. El aminoisobutirato es un producto de la degradacin de la timina, y puede emplearse como medida del recambio de DNA. Los aminocidos se de-gradan hasta CO2 y NH3.

El cido rico se forma por el catabolismo de las purinas y por sntesis directa a partir de pirofosfato de 5-fosforribosil (5-PRPP) y glutamina (fig. 1-9). En los humanos, el cido rico se excreta a travs de la orina, pero en otros mamferos el cido rico sufre oxidacin adicional a alantona antes de su excre-cin. La concentracin normal de cido rico en los humanos es de casi 4 mg/100 ml (0.24 mmol/L). En el rin, el cido rico se filtra, reabsorbe y secreta. En condiciones normales, 98% del cido rico filtrado se reabsorbe y el restante 2% constituye casi 20% de la cantidad total excretada. El restante 80% proviene de secrecin tubular. La excrecin de cido rico con un rgimen alimentario sin purinas es de casi 0.5 g/24 h y en el caso de una dieta regular es de 1 g/24 h. El exceso de cido rico en sangre u orina es caracterstico de la gota (recuadro clnico 1-2).

unido. La enzima final en la cadena es la oxidasa de citocromo c, que transfiere hidrgenos al O2 formando H2O. Contiene dos tomos de Fe y tres de Cu y tiene 13 subunidades.

El proceso principal por el cual se forma ATP en el cuer-po es la fosforilacin oxidativa. Este proceso utiliza la energa proveniente del gradiente de protones a travs de la membrana mitocondrial para producir enlaces de alta energa de ATP y se resume en la figura 1-7. Noventa por ciento del consumo de oxgeno en estado basal es mitocondrial, 80% del cual se acopla a la sntesis de ATP. Casi 27% del ATP se emplea en la sntesis de protenas, y 24% lo utiliza la Na, K ATPasa, 9% se gasta en la gluconeognesis, 6% lo usa la Ca2+ ATPasa, 5% la ATPasa de miosina y 3% se emplea en la sntesis de urea.

BLOQUES MOLECULARES FUNDAMENTALESNUCLESIDOS, NUCLETIDOS Y CIDOS NUCLEICOS

Los nuclesidos contienen un carbohidrato unido a una base con nitrgeno. Las bases de importancia fisiolgica, purinas y

Membrana externa

Membrana interna

H+

ATP ADP

NN

NNC

C

C

CH

C

H

H

H

1

23

4

21 6

6 5

N

C

C

C

C

H H

H34

5

7

8

9

Ncleo de purina

Ncleo de pirimidina

Adenina: 6-amino purina

Guanina: 1-amino-6-oxipurina

Hipoxantina: 6-oxipurina

Xantina: 2,6-dioxipurina

Citosina: 4-amino-2-oxipirimidina

Uracilo: 2,4-dioxipirimidina

Timina: 5-metil-2,4-dioxipirimidina

N

FIGURA 17 Diagrama simplificado de transporte de protones a travs de las lminas interna y externa de la membrana mito-condrial interna. El sistema de transporte de electrones (sistema de flavoprotena-citocromo) ayuda a crear el desplazamiento de H+ desde la lmina interna a la lmina externa. El regreso de los protones siguien-do su gradiente de concentracin produce ATP.

FIGURA 18 Principales purinas y pirimidinas de importancia fisiolgica. Las estructuras bsicas de la purina y pirimidinas se mues-tran cerca de las molculas representativas de cada grupo. Las oxipuri-nas y oxipirimidinas pueden formar derivados enlicos (hidroxipurinas e hidroxipirimidinas) por la migracin de hidrgeno a los sustitutos de oxgeno.

CUADRO 12 Compuestos que contienen purinas y pirimidinas

Tipo de compuesto Componentes

Nuclesido Purina o pirimidinas ms ribosa o 2-desoxirribosa

Nucletido (mononucletido) Nuclesido ms residuos de cido fosfrico

cido nucleico Muchos nucletidos que forman una estructura de doble hlice de dos cadenas de polinucletidos

Nucleoprotenas cido nucleico ms una o ms protenas bsicas simples

Contiene ribosa cido ribonucleico (RNA)

Contiene 2-desoxirribosa cido desoxirribonucleico (DNA)


fraccionan en varios segmentos (exones) separados por los seg-mentos que no se traducen (intrones). Cerca del sitio de inicio de la transcripcin del gen existe un promotor, que es el sitio en el cual se unen la polimerasa de RNA y sus cofactores. A menudo incluyen la secuencia de timidina-adenina-timidina-adenina (TATA) lo que da origen a la secuencia TATA, la cual asegura que la transcripcin inicia en el punto apropiado. Ms lejos, en la regin 5' se encuentran los elementos reguladores que incluyen secuencias favorecedoras e inhibidoras. Se estima que cada gen tiene en promedio cinco sitios reguladores. Las secuencias reguladoras en ocasiones se encuentran tambin en la regin del extremo 3'.

Ocurre mutacin del gen cuando la secuencia de bases en el DNA se altera de su secuencia original. Dicha alteracin puede afectar la estructura protenica y transmitirse a las clulas hijas despus de la divisin celular. Las mutaciones puntuales son sustituciones de una sola base. Diversas modi-ficaciones qumicas (p. ej., alquilacin, intercalacin de com-puestos, o radiacin ionizante) pueden conducir a cambios en las secuencias de DNA y a mutaciones. Se denomina genoma al grupo de genes dentro de la expresin completa del DNA en un organismo. Una indicacin de la complejidad del DNA es el tamao del genoma haploide humano (la informacin gentica total); est constituido por 3 109 pares de bases que pueden codificar casi 30 000 genes. La informacin gen-tica es el plano con las caractersticas heredables de una clula

DNA

El cido desoxirribonucleico (DNA) se encuentra en bacterias, en el ncleo de clulas eucariotas y en las mitocondrias. Est formado por dos cadenas de nucletidos extremadamente lar-gas que contienen las bases adenina (A), guanina (G), timina (T) y citosina (C) (fig. 1-10). Las cadenas se mantienen uni-das por puentes de hidrgeno entre las bases, con la unin de la adenina con la timina y la guanina con la citosina. Esta asociacin estable forma una estructura helicoidal doble (fig. 1-11). La estructura helicoidal doble del DNA se compacta en la clula por la asociacin con histonas y se compacta an ms en los cromosomas. Una clula diploide humana contiene 46 cromosomas.

La unidad fundamental del DNA es un gen, el cual puede de-finirse como la secuencia de nucletidos de DNA que contiene la informacin para la produccin de una secuencia ordenada de aminocidos para dar origen a una cadena polipeptdica. Las protenas codificadas por un gen nico pueden dividirse ms tarde en varias protenas con actividad fisiolgica diferente. Se est acumulando informacin a tasas aceleradas con respecto a la estructura de los genes y de su regulacin. La estructura bsica de un gen eucariota tpico se muestra en forma esque-mtica en la figura 1-12. Est constituido por una tira de DNA que incluye regiones codificadoras y no codificadoras. En las clulas eucariotas, a diferencia de las procariotas, las porciones de genes que dictan la formacin de protenas por lo general se

C

NH

C

C

HN

CONH

O

O

OC

cido rico (excretado en seres humanos)

NH

NH

C

C

H2N

CONH

OC

Alantona (excretado por otros mamferos)

NH

H

Guanosina

5-PRPP + GlutaminaHipoxantina

Adenosina

Xantinooxidasa

Xantinooxidasa

Xantina

FIGURA 19 Sntesis y degradacin de cido rico. La adenosina se convierte en hipoxantina, que a su vez es convertida a xantina y esta ltima es convertida a cido rico. Las ltimas dos reacciones son catali-zadas por la xantinooxidasa. La guanosina se convierte directamente en xantina, en tanto que 5-PRPP y glutamina se convierten en cido rico. En algunos mamferos ocurre una oxidacin adicional del cido rico para formar alantona.

GotaLa gota es una enfermedad caracterizada por ataques recurren-tes de artritis, depsitos de urato en articulaciones, riones y otros tejidos y elevacin de las concentraciones de cido rico en sangre y orina. La articulacin que est afectada con ms frecuencia al principio es la primera articulacin metacarpo-falngica. Hay dos formas de gota primaria. En la primera, se incrementa la produccin de cido rico por diversas anomalas enzimticas. En la otra, hay un dficit selectivo en el transporte tubular renal de cido rico. En la gota secundaria, las concen-traciones de cido rico en los lquidos corporales se incremen-tan como consecuencia de disminucin de la excrecin o incre-mento en la produccin por algn otro proceso patolgico. Por ejemplo, hay disminucin de la excrecin en pacientes tratados con diurticos tiazdicos y en aquellos con enfermedad renal. La produccin se incrementa en casos de leucemia y neumona por el incremento de la destruccin de leucocitos ricos en cido rico.

El tratamiento de la gota se dirige al alivio de la artritis aguda con frmacos como la colchicina o antiinflamatorios no esteroi-deos y a la reduccin de las concentraciones de cido rico en sangre. La colchicina no afecta el metabolismo de cido rico, y al parecer alivia los ataques de gota al inhibir la fagocitosis de cristales de cido rico por los leucocitos, un proceso que en cierta forma produce los sntomas articulares. La fenilbutazo-na y el probenecid inhiben la reabsorcin de cido rico en los tbulos renales. El alopurinol inhibe directamente a la oxidasa de xantina en la va de degradacin de las purinas, y es uno de los frmacos utilizados para disminuir la produccin de cido rico.

RECUADRO CLNICO 1-2


NH2N N

NN

CH3

NH2

N

N

O

O

NH

N

O

NH

N

NH2

O

O

Uracilo (slo RNA)

Fosfato

Carbohidrato

Nucletido

Adenina (DNA y RNA)

Guanina (DNA y RNA)

Citosina (DNA y RNA)

Timina (slo DNA)

O

NHN

NN

O

O

O

O P O CH2

OO

O

O P O CH2

O

O

O

O

O P O CH2

O

O

O

O

O P O CH2

O

O

O

O

O P O CH2O

A

B

N

N O

NH2

C

O

H

C

C

OH

H

CH

P

H

N

O ONCH2O

Fosfato

Base (citosina)

Carbohidrato (ribosa)

Ribonucletido tpico

NH2

C

O

H

C

C

OH

H

CH

P

H

H

O OCH2O

Fosfato

Base (citosina)

Carbohidrato (desoxirribosa)

Desoxirribonucletido tpico

OH

O

O

O

FIGURA 110 Estructura bsica de los nucletidos y de los cidos nucleicos. A) En el lado izquierdo, se muestra el nucletido citosina con desoxirribosa y en el lado derecho, con ribosa como su carbohidrato principal. B) Las bases purina, adenina y guanina, se unen una con otra o con pirimidinas como citosina, timina o uracilo a travs de un esqueleto de fosfodister entre los radicales 2-desoxirribosilo unidos a bases nucleicas por enlaces N-glucosdicos. Ntese que los esqueletos tienen polaridad (es decir, direccin 5 y 3). La timina se encuentra slo en el DNA, en tanto que en el RNA se encuentra el uracilo.


REPLICACIN: MITOSIS Y MEIOSIS

Al momento de cada divisin de las clulas somticas (mito-sis), se separan las dos cadenas de DNA, cada una acta como plantilla para la sntesis de una nueva cadena complementaria. La polimerasa de DNA cataliza esta reaccin. Cada una de estas dobles hlices formadas de esta manera van a cada una de las clulas hija, de forma que la cantidad de DNA en cada clula hija es la misma que se encontraba en la clula original. El ciclo vital de las clulas que inicia despus de la mitosis est altamen-te regulado y se conoce como ciclo celular (fig. 1-13). La fase G1 (o Gap 1) representa un periodo de crecimiento celular y divide el final de la mitosis de la fase de sntesis de DNA (fase S). Des-pus de la sntesis de DNA, la clula entra en otro periodo de crecimiento, la fase G2 (o Gap 2). La finalizacin de esta etapa se caracteriza por condensacin cromosmica y el inicio de la mitosis (etapa M).

En las clulas germinativas ocurre divisin con reduccin (miosis) durante la maduracin. El resultado neto es que cada uno del par de cromosomas termina en cada una de las clulas germinativas maduras; en consecuencia, cada una de estas clu-las contiene la mitad del material cromosmico que se encuen-tra en la clula somtica. Por tanto, cuando un espermatozoide se une con un vulo, el cigoto resultante tiene el complemento de DNA completo, la mitad del cual proviene del padre y la otra mitad de la madre. El trmino ploida en ocasiones se emplea para referirse al nmero de cromosomas en las clulas. Las c-lulas diploides normales en reposo son euploides y se transfor-man en tetraploides justo antes de la divisin. La aneuploida es una situacin en la cual una clula contiene otra cifra diferen-te al nmero de cromosomas haploide o un mltiplo exacto del mismo, y este trastorno es comn en las clulas cancerosas.

RNA

Las tiras de DNA de doble hlice no se replican a s mismas, sino que actan como plantillas para ser ocupadas por bases com-plementarias para la formacin de cido ribonucleico (RNA) en el ncleo. El RNA difiere del DNA porque es una molcula monocatenaria, tiene uracilo en lugar de timina y su fraccin de carbohidrato es ribosa en lugar de 2-desoxirribosa (fig. 1-13). La produccin de RNA a partir de DNA se denomina transcrip-cin. La transcripcin puede conducir a la formacin de varios tipos de RNA lo que incluye: RNA mensajero (mRNA), RNA de transferencia (tRNA), RNA ribosomal (rRNA), y otros ti-pos de RNA. La transcripcin es catalizada por varias formas de polimerasa de RNA.

a su descendencia. Las protenas formadas a partir del plano del DNA incluyen toda las enzimas, que a su vez controlan el metabolismo celular.

Cada clula somtica con ncleo contiene el mensaje gen-tico completo, pese a que existe una gran diferenciacin y es-pecializacin en las funciones de los diversos tipos de clulas adultas. Slo pequeas partes del mensaje gentico se transcri-ben normalmente. As, la informacin gentica por lo general se mantiene reprimida. No obstante, los genes se ven sujetos a control espacial y temporal. En primer lugar, bajo condicio-nes fisiolgicas, la doble hlice requiere una interaccin muy regulada de las protenas para descubrir la informacin gentica para la replicacin, transcripcin o ambos.

2.0 nm

3.4 nm

Surco menor

Surco mayor

G C

G

G

C

C

AT

A

A

GC

A

A

T

T

T

T

FIGURA 111 Estructura bicatenaria del DNA. La estructura com-pacta tiene casi 2.0 nm de grosor y 3.4 nm entre cada vuelta completa de la hlice que contiene los surcos mayor y menor. Se mantiene la estructura de doble hlice por la formacin de puentes de hidrgeno entre las purinas y pirimidinas a travs de las tiras individuales de DNA. La adenina (A) se une a la timina (T) y la citosina (C) se une a la guanina (G). (Reproducida con autorizacin de Murray RK et al: Harpers Biochemistry, 26th ed. McGraw-Hill, 2003.)

DNA 5'

Regin reguladora

Regin promotora

basal

Sitio de inicio de la transcripcin

5'Regin

no codificadora

Intrn

Exn Exn

Sitio de adicin

Poli(A)

3'Regin

no codificadora

3'CAAT TATA AATAAA

FIGURA 112 Diagrama de los componentes de un gen eucariota tpico. La regin que produce los intrones y exones est delimitada por regiones no codificadoras. La regin 5 posee tramos de DNA que interactan con las protenas para facilitar o inhibir la transcripcin. La regin 3 contiene un sitio de adicin poli(A). (Modificada de Murray RK et al: Harpers Biochemistry, 26th ed. McGraw-Hill, 2003.)


mRNA a partir de un pre-mRNA. Los intrones de algunos ge-nes son eliminados por los empalmosomas, unidades comple-jas constituidas por protenas y fragmentos pequeos de RNA. Otros intrones son eliminados por autoempalme por el RNA que contienen. A causa de los intrones y del empalme, puede formarse ms de un mRNA a partir del mismo gen.

La mayor parte de las formas de RNA en la clula participa en la traduccin o sntesis de protenas. En la figura 1-15 se muestra un esquema sencillo de la transicin de la transcripcin a la traduccin. En el citoplasma, los ribosomas proporcionan una plantilla para el tRNA para suministrar aminocidos espe-cficos a una cadena polipeptdica creciente basada en secuen-cias especficas en el mRNA. Las molculas de mRNA son ms pequeas que las molculas de DNA y cada una representa la transcripcin de un segmento pequeo de la cadena de DNA.

En la figura 1-14 se muestra la transcripcin tpica de un mRNA. Cuando est activado en forma apropiada, la transcrip-cin del gen en el pre-mRNA inicia en el sitio caperuza (sitio cap) y termina casi 20 bases despus de la secuencia AATAAA. La transcripcin de RNA est cubierta en el ncleo por la adi-cin de trifosfato de 7-metilguanosina al extremo 5'; esta cubier-ta es necesaria para la unin apropiada al ribosoma. Se aaden casi 100 bases de cola de poli(A) al segmento no traducido en el extremo 3' para ayudar a mantener la estabilidad del mRNA. El pre-mRNA formado por la cubierta y la adicin de la cola de poli(A) es procesado por eliminacin de los intrones y una vez que se ha completado la modificacin postranscripcional, el mRNA maduro se desplaza al citoplasma. La modificacin postranscripcional del pre-mRNA es un proceso regulado en el cual puede ocurrir empalme diferencial para formar ms de un

Mitosis

G2Crecimiento

y actividad finales antes de la mitosis

SReplicacin de DNA

Interfase

Fase mitsica

G1Replicacin

de los centriolosTe

lofa

se

Ana

fase

Met

afas

e

Profa

se

Cito

cine

sia

FIGURA 113 Secuencia de eventos durante el ciclo celular. Inmediatamente despus de la mitosis (M) la clula entra en una fase de inactividad (G1) antes de la fase de sntesis de DNA (S), una segunda fase de inactividad (G2) y de vuelta a la mitosis. En conjunto, las fases G1, S y G2 se denominan interfase (I).


AMINOCIDOS Y PROTENASAMINOCIDOS

En el cuadro 1-3 se presentan los aminocidos que constituyen las estructuras bsicas de las protenas. Estos aminocidos a menudo se refieren por sus abreviaturas de tres letras o de una sola letra. Varios aminocidos de importancia, como la orniti-na, 5-hidroxitriptfano, l-dopa, taurina y tiroxina (T4) se en-cuentran en el cuerpo pero estn en las protenas. En animales superiores, los ismeros levgiros (L) de los aminocidos son la nica forma natural que se encuentra en las protenas. Los ismeros L de hormonas como la tiroxina son mucho ms acti-vos que los ismeros dextrgiros (D). Los aminocidos pueden presentar reacciones cidas, neutrales o alcalinas, lo cual de-pende de las proporciones relativas de grupos cidos (COOH) o bsicos (NH2) libres en la molcula. Algunos son amino-cidos esenciales desde el punto de vista nutricional, es decir, deben obtenerse de la dieta, porque no se pueden sintetizar en el organismo. La arginina y la histidina deben proporcionarse a travs del rgimen alimentario durante periodos de crecimien-to rpido o recuperacin de enfermedades, por lo que se les conoce como aminocidos esenciales condicionales. Los res-tantes son aminocidos no esenciales pues se pueden sintetizar in vivo en cantidades suficientes para satisfacer las necesidades metablicas.

Poli(A)

Poli(A)

Poli(A)

Gen

mRNA

Pre-mRNA

Procesamientode RNA

DNA en el extremo Intrones Exones

Cap (caperuza)

Transcripcin DNA en el extremo

Traduccin

FIGURA 114 Transcripcin de mRNA tpico. Se muestran los pasos en la transcripcin de un gen tpico a mRNA. Cap, sitio caperuza (sitio cap). (Modificada de Baxter JD: Principles of endocrinology. En: Cecil Textbook of Medicine, 16th ed. Wyngaarden JB, Smith LH Jr (editors). Saunders, 1982.)

Con fines de comparacin, las molculas de tRNA contienen 70 a 80 bases nitrogenadas, en comparacin con cientos que hay en el mRNA y ms de 3 mil millones en el DNA.

Modificacin despus de la transcripcin

Modificacin despus de la traduccin

Traduccin

DNA

Separacin de cadenas

AminocidoAdenilatode tRNA

Complejo de tRNA-aminocido-adenilato

A3 A2 A1Cadena peptdica

RNA mensajero

Tripletes que codifican

A3

A4

A2A 4

A 1

Ribosoma

Enzima activadora

Tira de RNA formada a partir de una tira de DNA (transcripcin)

FIGURA 115 Esquema de la transcripcin a la traduccin. A partir de la molcula de DNA, se produce RNA mensajero el cual se presenta al ribosoma. Es en el ribosoma donde el tRNA cargado se iguala con sus codones complementarios de mRNA para colocar el aminocido y aumentar de tamao la cadena polipeptdica. El DNA y RNA se representan como lneas con mltiples proyecciones cortas que representan las bases individuales. Los cuadros pequeos marcados con la letra A representan los aminocidos individuales.


protenas. En esta obra las cadenas de aminocidos que con-tienen dos a 10 residuos de aminocidos se denominan pp-tidos, aquellas con ms de 10 pero menos de 100 residuos de aminocidos se denominan polipptidos y las cadenas con 100 o ms se denominan protenas.

RESERVA DE AMINOCIDOS

En el tubo digestivo se absorben pequeas cantidades de pro-tenas y tambin algunos pptidos, la mayor parte de las prote-nas se digiere y sus aminocidos constituyentes se absorben. Las propias protenas corporales sufren hidrlisis continua a aminocidos y se resintetizan. La tasa de recambio de prote-nas endgenas promedia 80 a 100 g/da, y es ms intensa en la mucosa intestinal y prcticamente nula en la colgena, una protena estructural extracelular. Los aminocidos formados por desdoblamiento protenico endgeno son idnticos a los derivados de las protenas ingeridas. En conjunto forman la reserva de aminocidos que satisface las necesidades corpo-rales (fig. 1-16).

PROTENAS

Las protenas estn constituidas por grandes cantidades de aminocidos unidos en cadenas por enlaces peptdicos que unen un grupo amino con el grupo carboxlico de otro ami-nocido (figura 1-17). Adems, algunas protenas contienen carbohidratos (glucoprotenas) y lpidos (lipoprotenas). Las cadenas ms cortas de aminocidos se denominan pptidos o polipptidos. No se han definido bien los lmites para de-nominar a estas estructuras como pptidos, polipptidos o

CUADRO 13 Aminocidos que se encuentran en las protenas*

Aminocidos con cadenas laterales alifticas Aminocidos con cadenas laterales cidas o sus amidas

Alanina (Ala, A) cido asprtico (Asp, D)

Valina (Val, V) Asparagina (Asn, N)

Leucina (Leu, L) Glutamina (Gln, Q)

Isoleucina (Ile, I) cido glutmico (Glu, E)

Aminocidos sustituidos con hidroxilo cido carboxiglutmico b (Gla)

Serina (Ser, S) Aminocidos con cadenas laterales que contienen grupos bsicos

Treonina (Thr, T) Argininac (Arg, R)

Aminocidos que contienen azufre Lisina (Lys, K)

Cistena (Cys, C) Hidroxilisinab (Hyl)

Metionina (Met, M) Histidinac (His, H)

Selenocistenaa Iminocidos (contienen grupos imino, pero no grupos amino)

Aminocidos con cadenas laterales con anillos aromticos Prolina (Pro, P)

Fenilalanina (Phe, F) 4-hidroxiprolinab (Hyp)

Tirosina (Tyr, Y) 3-hidroxiprolinab

Triptfano (Trp, W)

*Los marcados en negritas son aminocidos esenciales. Las abreviaturas generalmente aceptadas, de tres letras y de una letra para los aminocidos se muestran en parntesis.a La selenocistena es un aminocido poco comn en el cual el azufre de la cistena se sustituye por selenio. El codn UGA suele ser el codn de interrupcin, pero en ciertas situaciones codifica selenocistena.b No hay tRNA para estos cuatro aminocidos; se forman por modificacin despus de la traduccin del aminocido correspondiente no modificado en el enlace peptdico . Hay tRNA para la selenocistena y los 20 aminocidos restantes, y se incorporan en pptidos y protenas bajo control gentico directo.c La arginina e histidina en ocasiones se denominan aminocidos condicionalmente esenciales ; no son necesarios para la conservacin del equilibrio de nitrgeno, pero son nece-sarios para el crecimiento normal.

Protenas inertes(cabello, etc.)

Reserva deaminocidos

ProtenascorporalesDieta

Urea

NH4+

Reservametablica

comn

TransaminacinAminacin

Desaminacin

Purinas,pirimidinas

Hormonas,neurotransmisores

Creatina

Excrecin urinaria

FIGURA 116 Aminocidos en el cuerpo. Hay una amplia red de recambio de aminocidos en el cuerpo. Los cuadros representan grandes acumulaciones de aminocidos y algunos de los intercambios comunes se representan con flechas. Obsrvese que la mayor parte de los aminocidos proviene de la dieta y terminan en protenas, sin em-bargo, una gran proporcin de aminocidos se interconvierte y pueden entrar y salir de la reserva metablica comn a travs de reacciones de aminacin.


une a la subunidad 60S, y el tRNA se une a ambas. Conforme se aaden aminocidos en el orden dictado por el codn, el ribo-soma se desplaza a lo largo de la molcula de mRNA en forma de collar. La traduccin se interrumpe en uno de tres codones de interrupcin, o codones sin sentido (UGA, UAA o UAG) y la cadena polipeptdica se libera. Las molculas de tRNA se utili-zan de nuevo. Las molculas del mRNA por lo comn se vuel-ven a usar casi 10 veces antes de su sustitucin. Es comn que tengan ms de un ribosoma en una cadena de mRNA a la vez. La cadena de mRNA ms su grupo de ribosomas es visible en la microscopia electrnica como un agregado de ribosomas deno-minado polirribosoma.

MODIFICACIN DESPUS DE LA TRADUCCIN

Despus de la formacin de la cadena polipeptdica, se dobla en su forma biolgica y puede modificarse an ms por una o ms combinaciones de reacciones que incluyen hidroxilacin, carboxilacin, glucosilacin o fosforilacin de los residuos de aminocidos; el desdoblamiento de los enlaces peptdicos que convierte a un polipptido grande a una forma menor y por el plegamiento, empaquetamiento o plegamiento con empaqueta-miento de la protena a su configuracin final, a menudo com-pleja. El plegamiento de protenas es un proceso complejo que depende sobre todo de la secuencia de aminocidos en la cadena polipeptdica. Sin embargo, en algunas situaciones, las prote-nas recin sintetizadas se asocian con otras protenas denomi-nadas chaperones, que evitan el contacto inapropiado con otras protenas y que aseguran la conformacin final apropiada de la protena recin sintetizada.

Las protenas tambin contienen informacin que ayuda a dirigirlas a los compartimientos celulares individuales. Muchas protenas que sern secretadas o almacenadas en organelos y la mayor parte de las protenas transmembrana poseen en su extremo amino terminal una seal peptdica (secuencia prin-cipal) que las gua al retculo endoplsmico. La secuencia est constituida por 15 a 30 residuos de aminocidos predominan-temente hidrfobos. La seal peptdica, una vez sintetizada, se une a una partcula de reconocimiento de seal (SRP), una molcula compleja constituida por seis polipptidos y RNA 7S, uno de los RNA ms pequeos. La SRP interrumpe la traduc-cin hasta que se une con un translocn, un poro en el retcu-lo endoplsmico de estructura heterotrimrica constituido por protenas Sec 61. El ribosoma tambin se une, y la seal peptdi-ca conduce al crecimiento de la cadena peptdica en la cavidad del retculo endoplsmico (fig. 1-18). La seal peptdica es des-

El orden de los aminocidos en la cadena pptica se de-nomina estructura primaria de una protena. Las cadenas se tuercen y pliegan en formas complejas; el trmino estructura secundaria de una protena se refiere a la disposicin espacial producida por el torcimiento y plegamiento. Una estructura se-cundaria comn es la formacin de espirales regulares con 3.7 residuos de aminocidos por vuelta (hlice ). Otra estructura secundaria comn es la lmina . Una lmina antiparalela se forma cuando las cadenas polipeptdicas extendidas se pliegan hacia atrs y hacia adelante una con otra y se forman puentes de hidrgeno entre los enlaces peptdicos de las cadenas cerca-nas. Tambin se pueden formar de lminas paralelas entre las cadenas polipeptdicas. La estructura terciaria de una pro-tena es la disposicin de las cadenas plegadas en capas, crista-les o fibras. Muchas molculas protenicas estn constituidas por varias protenas o subunidades (p. ej., la hemoglobina), y el trmino estructura cuaternaria se emplea para referirse a la disposicin de las subunidades en una estructura funcional.

SNTESIS DE PROTENAS

La sntesis de protenas (traduccin) es la conversin de la informacin codificada en el mRNA a protenas (fig. 1-15). Como se describi antes, cuando el mRNA definitivo alcanza un ribosoma en el citoplasma, dicta la formacin de una cade-na polipeptdica. Los aminocidos en el citoplasma se activan por la combinacin con una enzima y monofosfato de adeno-sina (adenilato) y cada aminocido activado se combina con una molcula especfica de tRNA. Hay al menos un tRNA por cada 20 aminocidos no modificados que se encuentran en grandes cantidades en las protenas corporales de animales, pero algunos aminocidos tienen ms de un tRNA. El complejo de tRNA-aminocido-adenilato se une a una plantilla de mRNA, un proceso que ocurre en los ribosomas. El tRNA reconoce el punto apropiado para unirse a la plantilla de mRNA porque en su extremo activo tiene un grupo de tres bases que son comple-mentarias con tres bases en un punto particular de la cadena de mRNA. El cdigo gentico est constituido por tripletes (codo-nes), que son secuencias de tres purinas, pirimidinas o combi-naciones de purinas y pirimidinas; cada codn se relaciona con un aminocido en particular.

La traduccin por lo comn inicia en el ribosoma con una se-cuencia AUG (transcrita desde una secuencia ATG en el gen), la cual codifica a la metionina. Se aade el aminocido amino terminal y se aumenta la longitud de la cadena con un ami-nocido a la vez. El mRNA se une a la subunidad 40S del ri-bosoma durante la sntesis, la cadena polipeptdica formada se

HH H

C OH HN

R

O R

C

H

C

H

N

O

C

H

C

RO

N CH

Aminocido Cadena polipeptdica

FIGURA 117 Estructura de aminocidos y formacin de enlaces peptdicos. Las lneas punteadas muestran los sitios donde se forman los enlaces peptdicos entre los aminocidos. El rea resaltada indica la liberacin de H2O. R, resto del aminocido. Por ejemplo, en la glicina, R = H; en el glutamato, R = (CH2)2COO.


anormales se metabolizan con rapidez en individuos con hemo-globinopatas congnitas.

CATABOLISMO DE AMINOCIDOS

Los fragmentos de cadena corta producidos por el catabolis-mo de aminocidos, carbohidratos y lpidos son muy similares (vase adelante). A partir de esta reserva metablica comn de intermediarios, pueden sintetizarse carbohidratos, protenas y lpidos. Estos fragmentos pueden entrar en el ciclo del cido ctrico, una va final comn de catabolismo en la cual son des-doblados hasta tomos de hidrgeno y CO2. La interconversin de aminocidos implica la transferencia, eliminacin o forma-cin de grupos amino. En muchos tejidos ocurren reacciones de transaminacin, la conversin de un aminocido al cetocido correspondiente con la conversin simultnea de otro cetoci-do a aminocido:

Alanina + -Cetoglutarato Piruvato + Glutamato

Las transaminasas que participan en estas reacciones tam-bin estn presentes en la circulacin. Cuando se daan muchas clulas activas como consecuencia de un proceso patolgico, se elevan las concentraciones de transaminasas sricas. Un ejem-plo es el incremento de la aminotransferasa de aspartato (AST) plasmtica despus del infarto miocrdico.

La desaminacin oxidativa de aminocidos ocurre en el hgado. Se forma un iminocido por deshidrogenacin y este compuesto sufre hidrlisis al cetocido correspondiente, con la produccin de NH4+:

Aminocido + NAD+ Iminocido + NADH + H+

Iminocido + H2O Cetocido + NH4+

En la figura 1-19 se resumen las interconversiones entre la reserva de aminocidos y la reserva metablica comn. Se dice que aminocidos como leucina, isoleucina, fenilalanina y ti-rosina son cetgenos porque se convierten a acetoacetato, un cuerpo cetnico (vase adelante). La alanina y muchos otros aminocidos son glucognicos o gluconeognicos es decir, dan origen a compuestos que pueden convertirse con facilidad a glucosa.

FORMACIN DE UREA

La mayor parte del NH4+ formado por desaminacin de ami-nocidos en el hgado se convierte a urea, la cual se excreta a travs de la orina. A partir de NH4+ se forma fosfato de car-bamoilo, y en la mitocondria se transfiere a la ornitina y se forma citrulina. La enzima involucrada es la carbamoiltrans-ferasa de ornitina. La citrulina se convierte a arginina, despus de lo cual se separa la urea y se regenera la ornitina (ciclo de la urea; fig. 1-20). La reaccin total en el ciclo de la urea con-sume 3 ATP (no mostrados) y por tanto necesita cantidades significativas de energa. La mayor parte de la urea se forma en el hgado, y en casos de hepatopata grave el nitrgeno ureico sanguneo (BUN) disminuye en tanto que las cifras de NH3 en sangre se elevan (cap. 29). La deficiencia congnita de carba-moiltransferasa de ornitina tambin puede producir intoxica-cin por NH3, incluso en individuos heterocigotos para esta deficiencia.

doblada a continuacin del resto del pptido por una peptidasa de seal, en tanto que el resto de la cadena peptdica todava se est sintetizando. Las SRP no son las nicas seales que ayudan a dirigir las protenas al sitio apropiado en el interior o en el ex-terior de las clulas; otras secuencias de seales, modificaciones despus de la traduccin o ambas (p. ej., glucosilacin) pueden servir para esta funcin.

DEGRADACIN DE PROTENAS

Al igual que la sntesis de protenas, la degradacin protenica es un proceso complejo cuidadosamente regulado. Se calcula que en trminos generales, ms de 30% de las protenas de sntesis reciente es anormal, esto puede suceder por plegamiento in-apropiado de la protena. Las protenas viejas normales tambin deben ser eliminadas y sustituidas. La conjugacin de protenas con la ubiquitina, un polipptido de 74 aminocidos, las mar-ca para su degradacin. El polipptido est muy protegido y se presenta en especies que van desde bacterias hasta seres huma-nos. El proceso de unin con la ubiquitina se denomina ubiqui-tinacin, y en algunos casos, existe la unin con mltiples mo-lculas de ubiquitina (poliubiquitinacin). La ubiquitinacin de protenas citoplsmicas, que incluye a las protenas integra-les del retculo endoplsmico, las marca para su degradacin en multisubunidades de partculas proteolticas o proteasomas. La ubiquitinacin de protenas de membrana, como los receptores de hormona de crecimiento, tambin las marca para degrada-cin; sin embargo pueden ser degradadas en los lisosomas o a travs de los proteasomas.

Existe un equilibrio obvio entre la tasa de produccin de una protena y su destruccin, de forma que la conjugacin con ubi-quitina es de gran importancia en la fisiologa celular. Las tasas a las cuales se metabolizan las protenas individuales varan, y el cuerpo tiene mecanismos por los cuales las protenas anormales son identificadas y degradadas con mayor rapidez que los cons-tituyentes corporales normales. Por ejemplo, las hemoglobinas

5'3'

N

N N

NN

N

N N

CCCC

UAASRP

FIGURA 118 Traduccin de protenas en el retculo endopls-mico con base en la hiptesis de la seal. Los ribosomas sintetizan una protena que se desplaza a lo largo del mRNA desde el extremo 5 al extremo 3. Cuando el pptido seal de una protena destinada para secrecin, la membrana celular, o los lisosomas surgen de una unidad grande del ribosoma, se unen a la partcula de reconocimiento de seal (SRP) y esto detiene ms la traduccin hasta que se une a un translocn en el retculo endoplsmico. N, extremo amino de la protena; C, extremo carboxilasa de la protena. (Reproducida con autorizacin de Pe-rara E, Lingappa VR: Transport of proteins into and across the endoplasmic reticulum membrane. In: Protein Transfer and Organelle Biogenesis. Das RC, Robbins PW (editors). Academic Press, 1988.)


FUNCIONES METABLICAS DE LOS AMINOCIDOS

Adems de proporcionar la estructura bsica para la formacin de protenas, los aminocidos tienen funciones metablicas. Las hormonas tiroideas, catecolaminas, histamina, serotonina, melatonina e intermediarios en el ciclo de la urea se forman a partir de aminocidos especficos. La metionina y la cistena proporcionan el azufre contenido en las protenas, CoA, tauri-na y otros compuestos de importancia biolgica. La metionina se convierte a S-adenosilmetionina, que es un agente metilante activo en la sntesis de compuestos como la adrenalina.

CARBOHIDRATOSLos carbohidratos son molculas orgnicas constituidas por cantidades iguales de carbono y H2O. Los carbohidratos sim-ples o monosacridos, incluyen pentosas (carbohidratos de cinco carbonos; p. ej., ribosa) y hexosas (seis carbonos; p. ej., glucosa) que tienen participaciones estructurales (p. ej., como parte de los nucletidos revisados antes) y funcionales (p. ej., inositol 1,4,5 trifosfato, el cual acta como molcula de sea-lizacin celular) en el organismo. Los monosacridos pueden unirse para formar disacridos (p. ej., sacarosa) o polisacridos (p. ej., glucgeno). La colocacin de radicales carbohidrato en las protenas (glucoprotenas) colabora en la sealizacin celu-lar y, en el caso de algunos receptores, al reconocimiento de las

Transaminasa

Transaminasa

Transaminasa

Carboxicinasa de fosfoenolpiruvato

Oxaloacetato

AspartatoCitrato

-Cetoglutarato

Succinil-CoA

Fumarato

Fosfoenolpiruvato

CO2

CO2

PiruvatoAlanina Acetil-CoA

Glutamato

HistidinaProlinaGlutaminaArginina

IsoleucinaMetioninaValina

HidroxiprolinaSerinaCistenaTreoninaGlicina

TirosinaFenilalanina

Propionato

Glucosa

Triptfano

Lactato

FIGURA 119 Participacin del ciclo del cido ctrico en la transaminacin y gluconeognesis. Las flechas gruesas indican la va principal de gluconeognesis. Obsrvense las mltiples posiciones de entrada para grupos de aminocidos en el ciclo del cido ctrico. (Reproducida con autorizacin de Murray RK et al: Harpers Biochemistry, 26th ed. McGraw-Hill, 2003.)

NH2+

NH3+

NH3+

NH4+ NH3

H3N+

Argininosuccinato

H2N

C

HN

COO

COO

HC

(CH2)

Fisiologia medica ganong_23ed_rinconmedico.net

Education

Transcript of Fisiologia medica ganong_23ed_rinconmedico.net