FISIOPATOLOGÍA DEL MIOCARDIOISQUÉMICO
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FISIOPATOLOGÍA DEL MIOCARDIOISQUÉMICO
Juan Antonio Sieira Rodriguez-Moret
Tutor: Dra. Rosa Campo Pérez
Introducción
• Mecanismos fisiológicos de adaptación al insulto isquémico–Precondicionamiento–Aturdimiento–Hibernación–Desarrollo de colaterales
• Daño por reperfusión
Efectos de la Isquemia en el Miocardio
Beller, Am J Cardiol 1988; 61
Reposo
AnginaCambios ST
Disfunción SistólicaDisfunción diastólica
Alt. MetabólicasHetergenicidad de flujo
Prod
ucto
Fre
cuen
cia -
Pres
ión
Tiempo de Ejc
Efectos de la Isquemia en el Miocardio
20 min 60 min 3 horas >3-6 h
Aturdimiento
Necrosis subendocárdic
a
Necrosis intramiocárdica
Necrosis transmural
Precondicionamiento
Viabilidad
Kloner, Circulation 2001;104:2981
PRECONDICIONAMIENTO
Precondicionamiento
• Habilidad de periodos breves de isquemia miocárdica de inducir mayor resistencia al insulto isquémico– Inicialmente referido a tamaño del infarto– Reducción del 75%– Ampliado a arritmias y aturdimiento
Murry et al. Circulation 1986; 74:1124Shiki et al. Am J Physiol 1987; 253:H1470
• Precondicionamiento clasico– Inmediatamente tras isquemia– Duración 2-3 horas
• Precondicionamiento tardío– 24 horas tras isquemia– Duración hasta 72 horas
Mecanismos
Proteina Kinasa
C
KATP KATP
AdenosinaReceptores
opiodesROS
Reducción del Ca intracelular
Reducción del trabajo cardiacoMejor conservación de fosfatos de alta energía
Menor alteración iónica: H y Ca
Kloner and Jennings. Circulation 2001;104:2981
Mecanismos
• No relacionado con reclutamiento de colaterales–Estudios animales y post CCA
• No se limita a miocitos sujetos a isquemia
Kloner and Jennings. Circulation 2001;104:2981Takano, Circulation 1998; 98:441
Bolli, Cardiovasc Res 2002; 55:506
•Precondicionamiento tardío
– Mismos mecanismos
– iNOS
– COX-2
Implicaciones Terapéuticas
• Fármacos candidatos:–Adenosina–Agonistas PKC–Agonistas KATP–Donantes de NO
• Medidas no farmacológicas:– Clampaje en CCA– Isquemia remota
Medidas Terapéuticas
• Adenosina–Reducción del tamaño de infarto
Mahaffey, J Am Coll Cardiol 1999;34:1711Patel European Heart Journal 1999;20: 51
The IONA Study Group, Lancet 2002; 359: 1269
• Agonistas KATP: Nicorandil– CESAR II:
–menos episodios de isquemia y TSV y TV– IONA:
–Menos hospitalización por dolor torácico y SCA
Medidas Terapéuticas
• CCA:– Mejoría de IC– Menor liberación de TnT
Illes Ann Thorac Surg 1998;65:748Kharbanda Circulation 2002;106;2881
• Isquemia remota– Mejora la función endotelial en humanos– Reduce el tamaño de infarto en animales
ATURDIMIENTO MIOCÁRDICO
Aturdimiento Miocárdico
• Disfunción prolongada postisquémica de miocardio salvado por reperfusión.
• Implica– Periodo de isquemia– Restauración del flujo coronario
Camici Circulation 2008;117;103Kloner, Circulation 2001;104;2981
• Tiempo de recuperación:– Intensidad de isquemia– Tiempo de isquemia – Restauración adecuada de flujo
• Contractilidad mejora con inotrópicos– No enlentece la recuperación
Mecanismos
• Radicales libres
– 50-70% del aturdimiento
• OH: clave
– Formación mediada por catalasas dependientes de FE
• Conjugación con proteínas, fosfolipidos...
• Mejoría con antioxidantes
• Alteración de la disponibilidad de CA, proteolisis de TnI
– Mejoría con ACA
Ferrari, Am Heart J 1999;138:S61Kloner, Circulation 2001;104;2981
Tani, Circ Res 1989;44:1045Bolli, Physiol Rev 1999; 79:609
HIBERNACIÓN MIOCÁRDICA
• Disfunción miocárdica crónica asociada a reducción del flujo coronario
• Implica:– Reversibilidad– Reducción flujo– Cambios metabólicos
Hibernación Miocárdica
• Miocardio inteligente vs miocardio egoista
• 85% del miocardio asinérgico mejora tras revascularización.
Camici Heart 2004;90;141Brunken , Circulation 1986;73:951
Mecanismos
• Disminución de flujo sanguíneo en reposo
– Controvertido durante años, actualmente aceptado
– Causa o Consecuencia ¿?
• Reducción de actividad metabólica:
– Activación de mecanismos antiapoptoticos
• Disminución de glucogeno sintasa kinasa r3B
• Incremento de HSP-70
– Disminución de la sensibilidad de las miofibrillas al Ca
– Alteración innervación adrenergica
Vanoverschelde, Progress in Cardiovascular Diseases, 2001; 43:387Shan, Circulation 2000; 102:2599
Fisiopatología
• Desdiferenciación embriónica:– Disminución de proteínas y mRNA– Desorganización del citoesqueleto o mecanismos contráctiles– Disrupción de uniones GAP– Condensaciones nucleolares
• Teorías:– Adaptación– Apoptosis
• Implica necesidad de remodelado para recuperación de la función
Camici Heart 2004;90;141
• Relación entre aturdimiento e hibernación:• Pueden coexistir:
– Zonas hipoperfundidas --> Hibernadas– Zonas normoperfundidas -->Aturdidas
• Puede que el miocardio hibernado sea resultado de aturdimiento crónico
• Ambas responden a inotropos
• Ambas existe cambio a metabolismo glucémico
Diagnostico de viabilidad
• Ecografía de estrés con dobutamina
– Respuesta bifásica:
• Aumento de la contractilidad: 5 -10 gammas
• Empeoramiento a dosis mayores: hasta 40 gammas
– Combinada con DTI
• Ecografía con contraste
– Segmentos perfundidos vs no perfundidos
– Gran variabilidad interobservador
– La combinación es la que tiene mejor rendimiento: S81, E 75
Camici Circulation 2008;117;103-114Roxy, Am J Cardiol 2003;91:397
Diagnóstico de Viabilidad
• SPECT– Tl 201
• Primer paso: perfusion• Imágenes tardías: incorporación a tejidos activos:
viabilidad.– Tc99m: Es un marcador de perfusión pero su
captación por el miocardio es activa.
Camici Circulation 2008;117;103Schinkel Heart 2005;91;111
• PET– Uso de FDG y NH3 13 (evitable con clamp
hiperinsulinémico euglucémico)– Distingue: – Stunnig: perfusión normal, captación FDG elevada– Hibernación,: perfusión reducida, captación FDG elevada– Necrosis: reducción de ambas
Diagnóstico de Viabilidad
• RMN
– Reposo
• Grosor telediastólico < 6 mm: necrosis
– Contraste
• Realce tardío con gadolinio implica necrosis
• Regiones hipoquinéticas sin realce implica viabilidad
– Resonancia de estrés
• Alta sensibilidad y especificidad
Camici Circulation 2008;117;103Schinkel Heart 2005;91;111
• Técnicas “experimentales”
• Mapeo electroanatómico: NOGA
• Compara amplitudes endocardicas y contractilidad regional
Diagnóstico de Viabilidad
• Ecocardiografía: –Mayor VPP
• Ténicas nucleares:–Mayor VPN
• RMN–Altos VPP y VPN
Underwood, Eur Heart J 2004; 25: 815
DAÑO POR REPERFUSIÓN
Daño por Reperfusión
• Daño miocárdico causado por la restauración del flujo coronario tras un episodio isquémico
• Estimado en un 50% del daño miocárdico final
Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35.
Daño por Reperfusión
Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35.
• Efectos del daño por reperfusión– Aturdimiento– No Reflow– Arritmias– Daño miocárdico
• Mecanismos – Estrés oxidativo– Homeostasis del calcio– Función mitocondrial– Inflamación– Apoptosis
Radicales de O2
Oxidasa de xantina
Oxidasa de NADPH
Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35
Verma, Circulation 2002; 105:2332
Radicales libres
Apertura de PTP mitocondrialQuimiotaxis neutrofilosDisfunción del reticulo sarcoplasmático (aumento del Ca)Disfunción bomba NA-CaDaño ADNDisminución biodisponibilidad NO
Metabolismo del Calcio
Hipercontractilidad, facilitada por pH normalApertura PTP mitocondrial
Meissner, Am J Physiol 1995; 268:H100
Ca++NA CA
Disfunción Mitocondrial
Poly ADP ribosa
polimerasa
Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35.
Zhou, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 291:H714.
pH
Aumento de ATP que genera hipercontractilidad.La actividad de la PTP produce desacoplamiento de la fosforilación oxidativa y edema mitocondrialGeneración de arritmias
Inflamación y Apoptosis
ROS, citokinas y complemento activado atraen a neutrófilos
La hiperexpresión de CD18, CD11, ICAM 1 facilitan migraciónProdución de
daño citotóxico
Apoptosis celular
Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35.Vinten-Johansen, Cardiovasc Res 2004; 61:481.
Donath, Circulation 2006; 113:1203.
Medidas Terapéuticas
• Numerosos mecanismos estudiados, pocos efectivos
• Actualmente centrado en: –Postocondicionamiento isquemico– Inhibición PTP–Activación RISK
Postcondicionamiento
• Episodios de isquemia tras reperfusión producen reducción del tamaño del infarto
Zhao, Cardiovasc Res 2006; 70:200Staat Circulation 2005;112;2143
• Mecanismo desconocido• Inhibición PTP• Activación RISK• Canal K ATP dependiente
• Mejora de diversos mediadores de daño miocárdico
RISK kinasas
• Activación de diversas cascadas enzimáticas antiapototicas
– Engloba a PK3
• Activado por:
– Insulina, IGF-1
– TGF-h
– Cardiotrofina-1
– ANP
– Atorvastatina
– Bradikinina
• Reducción experimental de hasta un 50%
Hausenloy Cardiovascular Research 61 (2004) 448
Inhibición PTP
• La inhibición de PTP es un mecanismo teóricamente atractivo
• Agentes:
– Ciclosporina
– Sangliferina A
• Estudios experimentales:
– Reducción del 50%
• En humanos
– Reducción de 20% de miocardio hiperintenso
– Reducción de 40% del tamaño enzimático
Yellon N Engl J Med 2007;357:1121Piot N Engl J Med 2008;359:473
Conclusiones
• El miocardio dispone de mecanismos de adaptación a la isquemia muy eficiente
• Estos mecanismos son susceptibles de intervención terapéutica
• El daño por reperfusión supone el 50% del daño miocárdico
• Terapias prometedoras