Fitoesteroles y Fitoestanoles

MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCIÓN DE ESTEROLES 1

INTRODUCCIÓN

Los esteroles son componentes esenciales de las membranas celulares de animales

(colesterol) y plantas (sitosterol, campesterol y estigmasterol) y sirven de precursores

para las hormonas esteroideas. Los fitoestanoles son derivados del escualeno, un

isoprenoide altamente insaturado

perteneciente al grupo de los triterpenos.

Los fitoestanoles son fitoesteroles

reducidos, los cuales inhiben la absorción

de colesterol compitiendo con él debido a su

estructura molecular, bastante similar.

El colesterol es un esterol que se encuentra en los tejidos corporales y en el plasma

sanguíneo de los vertebrados. Consta de un voluminoso nucleo esteroideo con un

grupo hidroxilo en un extremo y una

cadena hidrocarbonada flexible en el otro.

El colesterol se inserta en las bicapas con

el eje orientado perpendicularmente al

plano de la bicapa. El grupo hidroxilo del

colesterol forma un puente de hidrogeno

con un atomo de oxigeno del carbonilo de

la cabeza polar del fosfolipido, mientras

que su cola hidrocarbonada se localiza en

el dominio no palar de la bicapa.

Sus funciones son las siguientes:

1. Componente de las membranas lipídicas. Pese a tener consecuencias

perjudiciales en altas concentraciones, es esencial para crear la membrana


plasmática que regula la entrada y salida de sustancias que atraviesan la

celula, ya que es el principal regulador de la fluidez de las membranas.

2. Precursor de los 5 tipos de hormonas esteroideas: progestágenos,

estrógenos, andrógenos, glucocorticoides y mineralcorticoides.

3. Precursor de los acidos biliares y de la vitamina D. La función de los acidos

biliares es doble: por un lado son importantes tensoactivos, ya que emulsionan

grasas, y por otro lado favorecen la excreccion de parte del colesterol.

El colesterol puede obtenerse de la dieta o puede sintetizarse de novo.

Vía de transporte de lípidos exógenos

Vía de transporte de lípidos endógenos


El transporte se realiza en plasma mediante moléculas supramoleculares:

lipoproteínas. Estas se diferencian unas de otras tanto por su contenido interior como

por sus apoproteinas que van a reconocer a enzimas o receptores.

Tipos de lipoproteínas:

Quilomicrones: transporte de lípidos exógenos desde el intestino.

VLDL: transporte de lípidos endógenos desde el hígado

LDL: transporte de colesterol a los tejidos

HDL: transporte retrogrado de colesterol


El LDL y su metabolismo tiene mucha importancia en relaccion al colesterol. . Es una

lipoproteína de densidad ligera. En su superficia tiene una apoproteina (B100) que

reconoce al receptor de LDL y se une a el. Después entra en la celula por endocitosis,

la lipoproteína se internaliza entera en la celula. El LDL se asocia a los lisosomas

degradándose la parte lipídica y la proteína B100. Se liberan aminoácidos al medio y

colesterol que es esterificado formándose esteres de colesterol. Si hay mucho

colesterol, disminuye la síntesis de receptores para que no entre LDL y se inhibe la

síntesis de colesterol endógeno.


Si no hay receptores de LDL, este no puede entrar en la celula, se acumula y circula

por la sangre. Estas lipoproteínas sufren oxidaciones transformándose en células

espumosas que dan lugar a ateroesclerosis.

PRIMEROS ESTUDIOS SOBRE EL PAPEL DE LOS FITOESTEROLES Y

FITOESTANOLES

Los primeros estudios, que citan el papel de los esteroles vegetales en la regulación

de las concentraciones séricas de colesterol, se publicaron por Peterson et al. en el

año 1951.

Los pollos fueron alimentados con una dieta que contiene 0,5-1% de esteroles de

soja, 0,5-1% de colesterol, o una mezcla de ambos compuestos. Se encontraron

significativas reducciones en las concentraciones de colesterol hepático y en

concentraciones plasmáticas de colesterol en los pollos alimentados con una dieta

suplementada con los esteroles de soja.

En los siguientes estudios, de nuevo en los pollos, se evaluaron los efectos de los

esteroles vegetales sobre la formación de lesiones ateroscleróticas. La extensión y la

gravedad de las lesiones disminuyeron después de la administración de los esteroles

de soja en los pollos alimentados con colesterol.

La observación de que los esteroles de soja bajaron la concentración de colesterol

sérico se confirmó en otras especies por Pollak & co. Para esto, los conejos fueron

alimentados con una dieta con colesterol, sitosterol, o una mezcla de ambos en

diferentes proporciones. La inhibición de la hipercolesterolemia y la prevención de la

aterosclerosis se logró por la cantidad adecuada de esteroles vegetales en la

alimentación. En conejos, se necesitaba un exceso seis veces mayor de sitosterol

sobre el colesterol, mientras que tres veces el exceso fue eficaz en pollos.

Ya en estos primeros días, se confirmó el efecto hipocolesterolemiante de los

esteroles vegetales en pacientes. Sin embargo, el mecanismo subyacente era


completamente desconocido, pero se creía que estaba relacionado con los efectos

sobre la absorción intestinal de colesterol.

Estudios recientes han avanzado sobre la absorción intestinal de esteroles a nivel

molecular. Los receptores de hormonas nucleares regulan la absorción de esteroles

dietéticos mediante la modulación de la transcripción de varios genes involucrados en

el metabolismo del colesterol; uno de estos genes codifica para una molécula

transportadora (transportador de ATP vinculante casete o transportadores ABC), la

cual vehiculiza el colesterol dietario desde los enterocitos hasta el lumen intestinal,

limitando de este modo la cantidad de colesterol absorbido. Los transportadores ABC

proporcionan una barrera contra la absorción de esteroles vegetales.

Otro proceso clave que afecta a la absorción intestinal de esteroles es la síntesis de

esteres de colesterol. Los ratones que carecen de la enzima que esterifica el colesterol

en el intestino delgado, han reducido la absorción de colesterol dietario y se han

protegido de la hipercolesterolemia inducida por la dieta y la formación de cálculos

biliares.

Estos últimos hallazgos podrían conducir a nuevas opciones terapéuticas para el

tratamiento de la hipercolesterolemia.

INCORPORACION DEL COLESTEROL EN LAS MICELAS MIXTAS

El colesterol luminal intestinal consiste en dos pool distintos procedentes,

respectivamente, del colesterol endógeno y exógeno. La contribución de estos dos


pool a las cantidades de colesterol disponible para la absorción y la consiguiente

aparición en el suero no es igual.

Sklan et al. mostró en los pollos que el colesterol endógeno es más rápido y

completamente absorbido en comparación con el colesterol exógeno. Cuando se

alimentaron pollos una dieta baja en grasa sin colesterol, el duodeno y la parte

superior del yeyuno son los principales sitios de la absorción de colesterol. La adición

de colesterol en la dieta resultó en un cambio distal del sitio predominante de la

absorción del colesterol hacia el yeyuno. Por otra parte, este cambio fue acompañado

por un aumento de la secreción de colesterol endógeno, así como los ácidos biliares

en el duodeno.

En contraste con el colesterol endógeno, que es secretado principalmente a través de

la bilis en micelas, el colesterol de la dieta primero debe ser escindido por esterasas

específicas. El colesterol dietético está predominantemente presente en su forma

esterificada y sólo el colesterol libre se incorpora a las micelas mixtas que estén

disponibles para la absorción. En conjunto, estos hallazgos pueden contribuir a la

absorción preferencial del colesterol endógeno sobre el exógeno.

La cuestión es cómo el esterol vegetal y los ésteres de estanol interfieren con la

absorción intestinal de colesterol y si hay una diferencia entre los efectos de los

fitoesteroles y fitoestanoles sobre la absorción de colesterol endógeno y exógeno.

Como el colesterol y los fitoesteroles / fitoestanoles son prácticamente insolubles en

agua, tienen que ser solubilizados en las micelas antes de que pueda producirse la

absorción. Sin embargo, la capacidad de las micelas para solubilizar moléculas

insolubles en agua es limitada.

Durante la década de 1960 del siglo pasado, se convirtió en algo más o menos

aceptado que los fitoesteroles y fitoestanoles competían con el colesterol de la dieta

para la incorporación en micelas mixtas. Como los fitoesteroles / fitoestanoles son más

hidrófobos que el colesterol, se especuló que desplazan el colesterol de las micelas


mixtas o, en otras palabras, los fitoesteroles y fitoestanoles reducen la solubilidad

de colesterol dentro de las micelas mixtas.

Los esteroles sin colesterol son menos fácilmente disociados de las micelas mixtas,

limitando de este modo la solubilización micelar del colesterol. Esto podría explicarse

por el aumento de la hidrofobicidad de los fitoesteroles y fitoestanoles en comparación

con el colesterol, lo que resulta en una menor solubilidad, pero una mayor afinidad por

las micelas.

Varios estudios han comprobado que para lograr un efecto reductor máximo de la

absorción de colesterol, los fitoesteroles y fitoestanoles deben consumirse

simultáneamente con el colesterol dietético.

Un factor crucial es el estado físico de los esteroles y estanoles vegetales. El estado

físico puede influir en la partición de los esteroles vegetales y de colesterol sobre las

diferentes fases en el lumen intestinal.

Aunque los esteroles y estanoles vegetales libres pueden ser al menos tan eficaces

como las formas esterificadas, principalmente los ésteres de fitoesterol y fitoestanol se

utilizan para su incorporación en los alimentos funcionales, debido a su mayor

solubilidad en los aceites. Sin embargo, sólo la forma libre de los esteroles y los

estanoles participa en la fase grasa emulsionada, compitiendo con el colesterol por su

incorporación dentro de las micelas mixtas causando una reducción en la absorción

intestinal de colesterol.

Aunque si a los esteroles o estanoles libres no se les facilita la solubilidad dentro de la

fase grasa, son incorporados a las micelas mixtas en bajas cantidades limitando su

efecto de reducción del colesterol. Para el realzamiento de los esteroles y estanoles

libres dentro de la emulsión de la fase grasa se requiere la actividad óptima de las

esterasas.


REGULACIÓN DE LA ABSORCIÓN DE ESTEROL POR LOS RECEPTORES NUCLEARES DE

HORMONAS

RECEPTORES NUCLEARES DE HORMONAS

Los receptores nucleares son proteínas intracelulares que regulan la transcripción de

genes. En estado basal, estos genes son inactivos. Tienen un mecanismo de acción

lento (ya que implican la transcripción de genes). Se encuentran en el citosol y cuando

van a actuar se desplazan hacia el núcleo; cuentan con dos regiones de unión: una al

ligando (cuando se unen al ligando, forman complejos o heterodímeros entre sí y se

unen a promotores de los genes para alterar su actividad transcripcional) y otra al DNA

La hormona o molécula se

une al sitio de unión al

sustrato del receptor

nuclear, lo que favorece la

unión al DNA, por lo tanto

aumenta la transcripción de

genes, lo que conlleva un

aumento en la producción

de RNA mensajero y el

aumento de la síntesis

proteica. Las proteínas

sintetizadas pueden ser

utilizadas para distintos

fines.

REGULACIÓN DE LA ABSORCIÓN DE COLESTEROL

La homeostasis del colesterol está regulada por dos receptores nucleares: LXR y FXR.

1. El receptor X del hígado (“liver X receptor” o LXR) es un receptor nuclear

importante en la regulación de la homeostasis tanto del colesterol como de los


ácidos grasos y la glucosa. En estudios recientes se ha relacionado este factor

con la patología de la ateroesclerosis.

2. El receptor X fernesoide (“farnesoid X receptor” o FXR) es también conocido

como receptor de ácidos biliares (BAR). Una de sus principales funciones es la

supresión del colesterol 7 alfa-hidroxilasa (CYP7A1), enzima limitante en la

síntesis de ácidos grasos a partir de colesterol.

3. El receptor X de retinoide (“retinoid X receptor” o RXR) es un receptor nuclear

que se activa por el ácido retinoico.

Los ligandos naturales para el LXR y el FXR son oxiesteroles (óxidos derivados del

colesterol) y ácidos biliares. Para modular la actividad de transcripción, los ligandos

activan los LXR o FXR, los cuales forman un heterodímero junto al RXF.

Estos heterodímeros controlan la transcripción de algunos genes importantes que

participan en el metabolismo del colesterol, a veces siendo antagonistas los unos de

los otros. Por ejemplo: el heterodímeros LXR-RXR induce la expresión de una enzima

del metabolismo del colesterol, el colesterol 7-alfa-hidroxilasa (CYP7A1), paso


limitante en la síntesis de ácidos biliares. Al contrario el heterodímero FXR-RXR inhibe

la transcripción de la enzima. Aun no está claro como la activación de ambos

heterodímeros afectaría al metabolismo del colesterol en un animal.

Mangelsdorf y otros científicos han querido explicar porque los heterodímeros LXR-

RXR y FXR-RXR podían ser activados por ligandos RXR, para ello administraron a un

ratón ligandos RXR para identificar los dos dímeros en función de los cambios en la

homeostasis del colesterol. La dosis administrada de ligando hacía que variara la

absorción de colesterol. Dos mecanismos estaban implicados en la disminución de la

absorción de colesterol.

o En un mecanismo, la absorción de colesterol disminuía con la formación del

heterodímero FXR-RXR. Esta unión inhibía la CYP7A1 disminuyendo la

síntesis de ácidos biliares.

Al haber menos ácidos biliares se reducía la absorción de colesterol en el

lumen intestinal. Esto sucede porque los lípidos no polares, como el colesterol,

tienen una solubilidad limitada en el medio acuoso del lumen intestinal (los

ácidos biliares son necesarios para solubilizar los componentes no polares y


así permitir su absorción). Por lo tanto, la activación del heterodimero FXR-

RXR inhibe la producción de acidos biliares lo que implica el descenso de

la solubilizacion y la absorción del colesterol dietario.

o Por otro lado, la activación del heterodimero LXR-RXR tiene un potente efecto

en la homeostasis del colesterol ya que induce la expresión de los

transportadores ABC en el enterocito. Este aumento en la expresión de estos

transportadores representa el segundo mecanismo para disminuir la absorción

de colesterol va a ser explicado posteriormente.

NUEVO PAPEL DE LOS TRANSPORTADORES ABC EN LA ABSORCIÓN INTESTINAL DE

ESTEROLES

Los transportadores ABC son proteínas integrales de membrana que acoplan la

energía derivada de la hidrólisis de

ATP con el transporte de diversas

moléculas a través de la membrana

celular. Su función es esencial en la

protección de los organismos frente

a metabolitos tóxicos y compuestos

presentes en la dieta (como el

colesterol), estando implicadas en

transporte de compuestos en el

intestino, barrera hematoencefálica,

placenta…

Se han identificado más de 30 transportadores ABC agrupados en ocho subfamilias.

Algunos de estos transportadores, como el ABCA1, ABCG5 O ABCG8, son

responsables de la salida de colesterol de las células a la luz intestinal.


Las mutaciones en estos transportadores causan varias enfermedades incluyendo la

fibrosis quística (relacionada con el transporte de iones cloruro) y adrenoleucodistrofia

(relacionada con el transporte de ácidos grasos de cadena muy larga).

Estudios recientes han demostrado la importancia de un transportador ABC (ABCA1)

en el metabolismo del colesterol. Este transportador permite el reflujo de colesterol

desde las células hacia la luz intestinal para ser eliminado por la bilis, limitando la

cantidad de colesterol absorbido.

Un defecto en estos transportadores impediría que esto ocurriera, como en la

enfermedad de Tangier, en la cual, se acumulan esteres de colesterol en los tejidos

periféricos.

La enfermedad de Tangier ha sido identificada como una enfermedad rara y sus

síntomas son: inflamación de las amígdalas adquiriendo un color anaranjado, la

córnea se hace opaca lo que produce pérdida de visión y el hígado aumenta de

tamaño.

Encontraron que, mediante el aumento de la expresión de ABCA1 en el intestino

delgado, el heterodímero LXR-RXR aumenta el reflujo de colesterol desde los

enterocitos. Ante estos hallazgos, la activación farmacológica de los receptores

de la hormona nuclear RXR, LXR Y FXR puede representar una nueva opción de

tratamiento para la hipercolesterolemia.

TRANSPORTADORES ABC: DEFENSA CONTRA EL EXCESO DE ABSORCIÓN DE COLESTEROL

.

DETERIORO EN TRANSPORTADORES ABC

Normalmente, los fitoesteroles son eliminados por el hígado en la bilis, siendo muy

baja la cantidad de fitoesteroles que se absorben (5%).

Sin embargo, existe una enfermedad hereditaria, la sitosterolemia que consiste en la

acumulación de grandes cantidades de fitoesteroles en la mayoría de los tejidos y en

la sangre (los fitoesteroles no se descomponen correctamente en el organismo). Los


pacientes que sufren esta enfermedad presentan niveles elevados en la absorción

de colesterol dietario, lo que aumenta los niveles de colesterol en plasma,

(consecuencia de la enfermedad). Está causada por mutaciones en los genes ABCG5

y ABCG8 (dos tipos de transportadores ABC) localizados en el cromosoma 2p21.

Estos dos genes son

transportadores,

expresados en el

intestino delgado y en el

hígado, inducidos por el

colesterol de la dieta.

Estos dos

transportadores forman

un transportador activo

completo que permite limitar la absorción de fitoesteroles y colesterol mediante el

bombeo de forma activa a partir de los enterocitos de vuelta al intestino. Además,

mejora la excreción de la bilis, lo que promueve la eliminación de esteroles por el

hígado.

Los síntomas de la sitosterolemia son un alto nivel de fitoesteroles en sangre,

protuberancias en la piel (xantomas) y artritis.

HIPÓTESIS SOBRE EL ORIGEN DE LA SITOSTEROLEMIA

La hipótesis que se baraja es que el gen involucrado en la sitosterolemia podría ser

inducida por un ligando LXR.

NIEMANN-PICK C1 LIKE 1: PROTEINA ESENCIAL PARA LA ABSORCION

INTESTINAL DE COLESTEROL

NPC1L1 se expresa abundantemente en el yeyuno y el íleon proximal y

concretamente situado en la membrana del borde en cepillo de los enterocitos

intestinales, donde tiene lugar la absorción de colesterol.


Ratones deficientes NPC1L1 disminuyen notablemente la absorción intestinal de

colesterol en un 70% y atenúan la hipercolesterolemia inducida por la dieta.

ENFERMEDAD DE NIEMANN PICK C

Es una enfermedad autosomica recesiva en la cual se produce un defecto en el

transporte intracelular de los lípidos que lleva a una acumulación de estos en

los lisosomas. Concretamente el tipo C ocurre cuando las células no pueden

descomponer el colesterol y otros lípidos que se acumulan en el hígado y el

bazo y también en el cerebro. Puede haber una actividad disminuida de la

esfingomielinasa ácida en algunas células. Este tipo puede encontrarse desde la

niñez hasta la edad adulta y entre algunos de sus síntomas destacan la espleno y

hepatomegalia así como pérdida del tono muscular.

PAPEL DE LA SÍNTESIS DE ESTERES DE COLESTEROL EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA

INDUCIDA POR LA DIETA: RATONES CARENTES DE ACAT INTESTINAL

ACIL-COA-COLESTEROL-ACILTRANSFERASA (ACAT)

Otra molécula que juega un papel clave en la absorción de esteroles es la Acil-coA-

colesterol-aciltransferasa (ACAT).

Esta enzima se localiza en el retículo

endoplásmico rugoso de las células

animales y cataliza (mediante una

unión covalente) la reesterificación

del colesterol y de los ácidos grasos

de cadena larga en esteres de

colesterol.

Esta enzima posee dos isoformas:

La ACAT-1 que se encuentra en diversas células (como los macrófagos).

La ACAT-2 que se encuentra en el intestino delgado y en el hígado, donde

participa en la formación de esteres de colesterol.


En los animales, el colesterol puede estar formando parte de los esteres de ácidos

grasos o en forma de esterol libre. La esterificación de este último colesterol dentro de

las células, permite el almacenamiento del colesterol como un lípido neutro en el

citosol de las células y el envasado de colesterol en las lipoproteínas de transporte.

Los enterocitos solo son capaces de absorber el colesterol libre, pero secretan

principalmente esteres de colesterol que son vehiculizados a través del torrente

sanguíneo por quilomicrones; por lo que la síntesis de esteres de colesterol puede

ser importante en la mejora de la absorción de colesterol, mediante la creación

de un gradiente de difusión intracelular de colesterol libre.

RATONES CARENTES DE ACAT INTESTINAL

Para determinar la importancia de la síntesis de esteres de colesterol con respecto a la

absorción intestinal de colesterol libre, un grupo de investigadores generó ratones

carentes de ACAT-2.

o Cuando estos ratones eran alimentados con una dieta comercial normal (con

bajo contenido en colesterol), las concentraciones de colesterol en plasma eran

similares a los mismos ratones de tipo salvaje.

o Sin embargo, cuando fueron alimentados con una dieta alta en grasas, los

ratones salvajes aumentaron más del doble la concentración de colesterol en

plasma y comenzaron a desarrollar cálculos biliares. Mientras tanto, los ratones

carentes de ACAT-2 mantuvieron niveles normales de colesterol y no

desarrollaron cálculos biliares.

Esta protección de los ratones carentes de ACAT-2 frente a la hipercolesterolemia

inducida por la dieta fue el resultado de una disminución de un 85% de la capacidad

de los enterocitos de absorber colesterol.


Estos resultados indican que cuando el aporte de colesterol dietario es bajo la

esterificación de colesterol no es necesario para una correcta absorción. Cuando el

colesterol dietario aumenta, la deficiencia de la actividad de la ACAT-2 (esterificación

de colesterol) provoca una limitación en la capacidad de los enterocitos para absorber

colesterol exógeno.

Dado el alto contenido de colesterol de la dieta occidental típica, la inhibición de la

esterificación del colesterol en el intestino delgado puede ser un método eficaz

para la prevención de hipercolesterolemia inducida por la dieta.

NUEVOS DESCUBRIMIENTOS: TICE

La vía de transporte de colesterol inverso (RCT) es el centro de muchas de las

terapias para reducir el colesterol. Por medio de esta vía, el exceso de colesterol se

obtiene de los tejidos periféricos y es devuelto de nuevo al tracto gastrointestinal y el

hígado para su excreción del cuerpo. Durante mucho tiempo esta eliminación a través

de la secreción hepatobiliar se consideraba que era la única vía implicada en la RCT.

Sin embargo, las observaciones de los primeros estudios en animales y seres

humanos ya apuntaban a la posibilidad de otra ruta. En los últimos años se ha hecho

evidente que existe una vía de secreción de colesterol no biliar en el que el

intestino juega un papel central.

La explicación más reciente para los efectos de los fitoesteroles y fitoestanoles sobre

el metabolismo intestinal de colesterol está relacionada con el proceso llamado

excreción de colesterol transintestinal (TICE).

Esta vía se considera una vía alternativa la RCT pues contribuye significativamente a

la excreción fecal total de esterol neutro. Actúa en la parte proximal del intestino

donde es capaz de secretar colesterol activamente. Por otra parte, estudios

recientes han demostrado que TICE es también sensible a la estimulación.


Como consecuencia, el papel directo de la secreción de colesterol de la sangre a

través de TICE hace que el intestino sea un blanco adecuado y accesible para la

eliminación de colesterol del cuerpo y, posiblemente, la reducción de la aterosclerosis.

Cabe señalar que los fitoesteroles y fitoestanoles también pueden competir con

el colesterol derivado del TICE para su incorporación en micelas mixtas,

disminuyendo de ese modo la absorción del colesterol.

CONCLUSIONES

En resumen, las herramientas de la biología molecular y la genética han avanzado

significativamente en el campo de la absorción de esteroles.

Estudios recientes han identificado nuevas moléculas y vías implicadas en la

absorción de esteroles, que pueden ofrecer nuevas opciones terapéuticas para tratar

la hipercolesterolemia.


ANEXO I: FARMACOLOGIA: INTERACCION CON LOS ESTEROLES

Las estatinas son un grupo de fármacos usados para reducir la concentración de

colesterol en pacientes con hipercolesterolemia. Se trata de un grupo que inhibe de

forma específica la HMG-CoA reductasa, enzima que cataliza la conversión de

HMG-CoA a mevalonato, un paso precoz y limitante en la biosíntesis de colesterol en

el higado.

Su bloqueo se produce debido al gran parecido estructural que exhiben estos

fármacos con el HMG-CoA. La afinidad de las estatinas por la enzima es de 1.000 a

10.000 veces la del sustrato natural.

El empleo de las estatinas para el control de las dislipidemias, se ha constituido en

uno de los pilares del tratamiento de las enfermedades cardiovasculares que tienen

como sustrato una lesión ateroesclerótica. También se ha demostrado su eficacia en la

prevención primaria, al disminuir la incidencia de un primer suceso cardiovascular.


Actúan sobre todo disminuyendo los valores en sangre del colesterol LDL (20-

60%), pero también tienen un modesto efecto sobre el colesterol HDL

incrementándolo en aproximadamente 5% y disminuyendo las concentraciones de

triglicéridos (TGL) en promedio del 20%.

La ezetimiba, un inhibidor selectivo de la absorción del colesterol, inactiva de forma

reversible la acción de la proteína transportadora intestinal NPC1L1.

Además de inhibir la absorción del colesterol, la ezetimiba reduce también la

absorción de fitosteroles.

La administración de 10 mg/día en monoterapia reduce un 50% la absorción de

colesterol, lo cual se asocia con un descenso medio del cLDL de un 18%. El efecto

hipocolesterolemiante de la ezetimiba es sinérgico con el de las estatinas, lo cual

hace que esta combinación terapéutica sea actualmente de elección para lograr los

objetivos de cLDL en la mayoría de pacientes con alto riesgo.


ANEXO II: ATEROSCLEROSIS

La aterosclerosis es un proceso patológico complejo que tiene lugar en los vasos

sanguíneos y cuyo desarrollo se produce a lo largo de los años. En concreto, la

aterosclerosis se define como una alteración patológica de las arterias coronarias,

caracterizada por el depósito anormal de lípidos y tejido fibroso en la pared

arterial, que desorganiza la arquitectura y la función de los vasos reduciendo de

forma variable el flujo sanguíneo.

El proceso de formación de la placa aterosclerótica se inicia debido a una pequeña

lesión conocida como estría lipídica o adiposa. Las lipoproteínas se depositan en el

espacio endotelial acumulándose.

Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) pueden ser modificadas sobre todo por

oxidación, lo que hace que también puedan tener un efecto citotóxico y dañar el

endotelio. Cuando las LDL quedan atrapadas, se favorece también su progresiva

oxidación.

Las LDL oxidadas inducen además la expresión de factores inflamatorios como el

factor tumoral necrosis alfa (TNF-α) o la interleucina 1 (IL-1), las cuales favorecen la

expresión de moléculas de adhesión endotelial, atraen monocitos y favorecen su

acumulación.

Los factores inflamatorios generan un estímulo quimiotáctico que induce la entrada de

los monocitos a la íntima, donde maduran a macrófagos, los cuales expresan

receptores “basura” (scavengers), que les permiten fagocitar LDL modificadas y

transformase en células espumosas cargadas de lípidos.

En la íntima, los macrófagos también estimulan la formación de factores de

crecimiento y citoquinas, que amplifican el proceso inflamatorio, pueden ejercer

función quimiotáctica y atraer más monocitos y favorecer que células musculares lisas

de la pared arterial se transformen en macrófagos y finalmente en células espumosas.

La acumulación de este tipo de células conlleva la liberación de enzimas hidrolíticas,


citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento, que pueden incrementar el daño y,

eventualmente, causar una necrosis focal.

Además de los monocitos, los linfocitos T (o células T) están involucrados en el

proceso inflamatorio. Estas células pueden activarse por la presencia de antígenos

presentes en los macrófagos, lo que conlleva la secreción de citoquinas, incluyendo

interferón-γ y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α, tumor necrosis factor alfa) y β,

que incrementan la respuesta inflamatoria.

Debido a que esta placa es de consistencia blanda, la pared endotelial puede

producir colágeno y fibrinógeno, lo que estabiliza la placa. No obstante, la capa

fibrosa puede degradarse por la acción de metaloproteinasas tales como colagenasas,

elastasas y estromelisinas. Las células T activadas pueden estimular la producción de

metaloproteinasas, lo que incrementa la inestabilidad de la placa.

La erosión y la ruptura de la capa fibrosa y la trombosis secundaria causa la

mayoría de casos de infarto de miocardio.

Fitoesteroles y Fitoestanoles

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