UNIVERSIDAD NACIONAL DEL ALTIPLANOFACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA PROFECIONAL DE ODONTOLOGIA

FRECUENCIA DE XEROSTOMIA DESPUS DEL TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA EN PACIENTES CON CANCER DE CABEZA Y CUELLO TRATADOS EN EL HOSPITAL CARLOS MONGE MEDRANO, DURANTE LOS AOS 2004 AL 2011. JULIACA.

PROYECTO DE INVESTIGACION PRESENTADO POR: WALKER CCALLI CHINO

PUNO PER 2011

INDICE INDICE..................................................................................................................................2 RESUMEN ........................................................................................................................3 TTULO DEL PROYECTO:.................................................................................................4 NOMBRES Y APELLIDOS DEL AUTOR..........................................................................4 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA..............................................................................4 ANTECEDENTES:...............................................................................................................5 JUSTIFICACION:.................................................................................................................5 MARCO TEORICO CONCEPTUAL...................................................................................6 Tipos de Reacciones Cutneas....................................................................................24 GRADOS DE XEROSTOMA.......................................................................................31 HIPOTESIS..........................................................................................................................32 OBJETIVOS........................................................................................................................32 UTILIDAD DE LOS RESULTADOS................................................................................33 METODOLOGIA...............................................................................................................33 AMBITO DE ESTUDIO.....................................................................................................36 RECURSOS HUMANOS....................................................................................................36 CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES.............................................................................36 BIBLIOGRAFIA.................................................................................................................37

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RESUMEN El presente trabajo de investigacin ha surgido como resultado de la toma de conciencia, por parte de la poblacin de los casos de cncer que se ubican en cabeza y cuello, adems de los problemas colaterales que se presentan en su tratamiento. El control de la xerostoma en pacientes con cncer tratados con quimioterapia nos lleva a realizar el presente estudio, ya que sta nos lleva a gran produccin de caries, destruccin de encas, mucosa oral y otros problemas periodontales, debido a la escasa o nula produccin de saliva, la que se origina en la degeneracin o cambio del tejido acinar salival por la quimioterapia Esta investigacin tratara de encontrar los grados de Xerostoma que pueda encontrar en la cavidad bucal como producto de la quimioterapia que reciben los pacientes con cncer de cabeza y cuello. Palabras Claves: Xexastomia Quimioterapia

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TTULO DEL PROYECTO: FRECUENCIA DE XEROSTOMIA DESPUS DEL TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA EN PACIENTES CON CANCER DE CABEZA Y CUELLO TRATADOS EN EL HOSPITAL CARLOS MONGE MEDRANO, DURANTE LOS AOS 2004 AL 2011. JULIACA.

NOMBRES Y APELLIDOS DEL AUTOR WALKER CCALLI CHINO

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA El cncer es una enfermedad con alta incidencia de mortalidad y que a pesar de los esfuerzos de los investigadores hasta hoy no se ha podido encontrar el remedio que solucione dicho problema. Uno de los tratamientos ms aceptados por los especialistas, es el uso de la quimioterapia, es por eso que el presente trabajo de investigacin se tratara de determinar la frecuencia de alteraciones que pueda producir ste en la boca.

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IV.1. FORMULACION DEL PROBLEMA: CUAL SERA LA FRECUENCIA DE XEROSTOMIA DESPUS DEL

TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA EN PACIENTES CON CANCER DE CABEZA Y CUELLO TRATADOS EN EL HOSPITAL CARLOS MONGE MEDRANO , DURANTE LOS AOS 2004 AL 2011.?

ANTECEDENTES: ANTECEDENTES INTERNACIONALES NO SE HAN ENCONTRADO ANTECEDENTES

ANTECEDENTES NACIONALES 1. Mango G, Efectos secundarios de tratamiento con quimioterapia en la cavidad oral; estudio clnico en pacientes con cncer tratados en el Hospital Nacional del Sur Arequipa ESSALUD 1999.Nos indica que todos los esquemas empleados causan efectos secundario. Hubo mayor grado de severidad en pacientes que recibieron el tratamiento por va Entrotecal. ANTECEDENTES LOCALES NO SE HAN ENCONTRADO ANTECEDENTES

JUSTIFICACION: Esta investigacin puede ser categorizada como un estudio original especifico porque a pesar de tener antecedentes investigativos, son enfoques diferentes y con los ltimos mtodos de administracin. Adems la presente investigacin tiene relevancia porque es importante conocer y aplicar los cambios que se producen en la cavidad oral al ser administrado cualquier agente quimioterpico a pacientes con cncer en esta regin.

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El trabajo ha despertado mi inquietud sobre la disminucin de la saliva en los pacientes de cncer oral llegando gradualmente a la xerostoma al administrarles los diferentes agentes y conocer el cuidado y tratamiento que debe dar el odontlogo a estos pacientes. Este trabajo ser posible ya que se contara con el material necesario y las unidades de estudio aportando un conocimiento casi desconocido por el alumno de odontologa en lo que se refiere a la quimioterapia, consecuencia de la xerostoma. El mismo siendo concordante con la poltica investigativa

MARCO TEORICO CONCEPTUAL I.1. MARCO TERICO. I.1.1. CANCER CONCEPTO Es una enfermedad de carcter gentico que se produce al ser eliminadas las restricciones que limitan la divisin celular en clulas de tejidos ya diferenciados, ocasionando e1 crecimiento descontrolado de un grupo de clulas dentro de un tejido. El cncer, no es una sola enfermedad, sino un grupo de ms de 200 enfemedades distintas en las que se produce un crecimiento anormal de las clulas hasta convertirse, en masa de tejidos llamados tumores. Bsicamente hay dos tipos de tumores: Los tumores benignos o no cancerosos: No crecen muy rpido y lo hacen hasta un determinado tamao. Los tumores malignos o cancerosos: Invaden y destruyen tejidos y rganos. CUELLO

I.1.2. CONCEPTOS GENERALES DE CNCER DE CABEZA Y

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El cncer de cabeza y cuello, incluye tumores ubicados de la siguiente manera: los lugares ms comunes son en la boca, labios, carrillo, lengua y en las partes de la garganta llamadas orofaringe, laringe, nasofaringe y la hipofaringe. Otros lugares incluyen los senos paranasales, las glndulas salivales. En esta categora se incluyen el cncer metastsico de clulas escamosas tambin llamado carcinoma epidermoide, que se encuentra en los ganglios siendo una manifestacin eminente en la cadena cervical y ganglionar del cuello. Localizacin de las neoplasias de cabeza y cuello: Cavidad oral Orofaringe Nasofaringe Senos paranasales Glndulas salivales Laringe Otros Cada uno de ellos tiene sus distintas pecu1iaridades. La relacin hombre mujer es de 3 a 1. Entre los factores cancergenos que son: el tabaco, el alcohol y la exposicin continua al sol (radiacin), higiene bucal deficiente y contacto con productos cancergenos. Histopatolgicamente, la gran mayora de los cnceres de cabeza y cuello parten de los tumores que corresponden a carcinomas escamosos, el cual representa el 95% del total de las neoplasias; Efecto clnico y sus severas manifestaciones degenerativas por lo cual requiere una atencin especializada. El cncer de cavidad oral tiene un porcentaje de incidencia del 2,6% de los cnceres en general, 97% son carcinomas de clulas escamosas, 90% de cnceres aparecen a pacientes de 45 aos su incidencia aumenta hasta los 65 aos y luego se estabiliza. El cncer de laringe representa aproximadamente el 2%o del total de cnceres del organismo y parece que est relacionado primariamente con el consumo de cigarrillos, estudio realizado por la American Cncer Society demostr que e1 consumo de cigarrillos bajos en alquitrn y nicotina (contenido inferior a 15 mg de alquitrn e inferior a 1 mg. de nicotina condiciona un descenso en los ndices de morbilidad del cncer pulmonar,

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laringe y cavidad bucal. En lo referente al alcohol como agente etiolgico del cncer no se ha aclarado lo suficiente. El cncer de hipofaringe representa el 0,5% de todos los cnceres de Cabeza y Cuello, ahora el epitelio que tapiza la mucosa de la faringe es escamosa y el 95% de tumores malignos son carcinomas escamosos o alguna de sus variantes, cuando se presenta en la pared farngea lateral suele ser letal para el paciente pues tiende a penetrar lateralmente el msculo constrictor de la faringe, para as alcanzar el espacio farngeo lateral a travs de los msculos y la fascie de la faringe. Las tumoraciones de nasofaringe representa el 0,5% de todos los cnceres, su distribucin por edades demuestra que ste es muy frecuente en personas jvenes menores de 30 aos. Es muy frecuente la invasin del etmoides posterior del antro maxilar, la rbita craneal el cerebro y los nervios craneales en especial el trigmino, etc. y sobre todo el dentario inferior, el paciente se queja de dolor facial y sobre todo de mandbula. Los tumores malignos de senos paranasales representan e1 0,3% de las neoplasias malignas y al menos 80% de estos tumores ocurren en senos maxilares y el 80% de estos derivan al tejido epitelial. Como un factor predisponente para el cncer de senos paranasales encontramos las inflamaciones crnicas. Los sntomas clnicos son: rinosinusitis, obstruccin nasal, inflamacin facial temporal, cefaleas persistentes, debido a que estos pacientes suelen padecer sinusitis crnica durante aos, estn acostumbrados a tales sntomas y con frecuencia no son diagnosticados hasta que el tumor tiene un estadio avanzado, cuando los sntomas neurolgicos u oftlmicos se ponen de manifiesto. Los tumores de orofaringe representan el 0,5% de todas las neoplasias malignas, el 95% son carcinomas de clulas escamosas suelen apreciar 4 tipos de lesiones: superficiales, exoftica, ulceradas e infiltrantes, el primer sntoma es dolor, pero cuando ste aparece en general, cuando el paciente presenta alguna sintomatologa, la lesin ya tiene un considerable tamao. Los tumores de glndulas salivales mayores se representan el 3 a 4%, de todas las neoplasias de cabeza y cuello, la mayor parte son lesiones que tienen su origen en partida y las de peor pronstico corresponden: a los carcinomas mucoepidermoide, adenocarcinomas, carcinomas de celularidad mixta y carcinomas adenoqusticos. La lesin en partida suele afectar el VII par y a travs de el extenderse a distancia. El promedio de edad para tumoraciones malignas es aproximadamente de 55 aos y para 1as 8

tumoraciones benignas de unos 40 aos, ahora para diferenciar unos de otras, tomar como referencia la parlisis del nervio facial que nos indica malignidad, un tumor benigno no tratado no provoca parlisis del nervio facial. Los tumores de glndulas menores son raras, y representan el 2% del total de neoplasias de cabeza y el cuello y tienen como localizacin frecuente el paladar. Los cnceres tempranos (estadios TI y TII) de cabeza y cuello son sumamente curables por ciruga o radioterapia, los estadios III y IV representan una escala amplia de retos para el cirujano, el radioterapeuta y el quimioterapeuta. En un estadio avanzado la quimioterapia es usada como tratamiento paleativo, ahora tambin se emplea como tratamiento de induccin neoadyuvante con la finalidad de producir regresin tumoral en alguna medida; el tratamiento definitivo ser la ciruga. Los estudios revisados de cncer avanzado de cabeza y cuello, estadios III y IV resecables, recibieron 3 cursos de Quimioterapia combinado (Cisplatino y 5 f1oruraci1o) ms radioterapia, luego los pacientes fueron operados y recibieron R+. A diferencia del cncer de mama, en donde la quimioterapia de adyuvancia en pacientes con micrometastasis, la quimio neoadyuvante para la enfermedad localmente avanzada y la quimioterapia en el tratamiento multidisciplinario de la ciruga conservadora de la glndula, han ampliado el horizonte de esta disciplina, dndole un mejor pronstico, logrndose prolongar la vida del paciente por 5 aos a mas, a diferencia de tumores de cabeza y cuello que slo llegan hasta los 2-3 aos. I.1.3. CLASIFICACIN CELULAR La mayora de cnceres en cabeza y cuello son variedad de clulas escamosas y pueden ser precedidos por diversas lesiones precancerosas. Los especimenes extrados de las lesiones pueden mostrar que los carcinomas no son invasivos en este caso se aplica el trmino de carcinoma in situ. Un carcinoma invasivo ser bien diferenciado, moderadamente diferenciado, poco diferenciado, e indiferenciado. Se recomienda utilizar la clasificacin de Broder para graduar estos tumores: Grado tumoral (G): Gl. Bien diferenciado G2. Moderadamente diferenciado G3. Poco diferenciado 9

G4. Indiferenciado. I.1.4. CLASIFICACIN TNM (OMS) T : tamao del tumor T Carcinoma in situ 15 T1: Tumor < 2 cm T2: Tumor > 2 cm y < 4 cm T3: Tumor > 4 cm T4: Tumor grande, con invasin profunda de hueso, msculo, piel, etc. N: Afeccin de los ganglios linfticos regionales. No, sin ganglios linfticos regionales N1: Ganglio nico, homolateral, palpable, con dimetro < 3 cm. N2: Ganglio nico, homo1ateral, palpable, de 3 - 6 cm o ganglios mltip1es, homolaterales, > 6 cm. N3: Ganglios homolaterales, nicos o mltiples, con al menos uno > 1 cm o ganglios bilaterales (estados ambos lados del cuello), o ganglios contralaterales. M: Metstasis. M0: Sin metstasis, a distancia conocida. M1: Metstasis a distancia; PUL (pulmonares), OSS (seas), HEP (Hepticas), BRA (cerebrales). I.1.5. Estadiaje Segn el sistema TNM, de la UICC (Unin Internacional Contra el Cancer) la T representa el tumor Primario; la N los Ganglios regionales y la M la metstasis a distancia. Las varias de T, N y M pueden agruparse en eficaces combinaciones para creara un numero de estadios mas pequeos de la enfermedad. El estadiaje del cncer de cabeza y cuello es: Estadio Clnico 0 T0, N0 M0 Estadio Clnico I T1, N0 M0 Estadio Clnico II T2, N0 M0

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Estadio Clinico III T3, N0 M0 T3, N1 M0 T2, N1 M0 T1, N1 M0 Estadio Clnico IV T4, N0 M0 T3, N2 M0 T2, N2 M0 T1, N2 M0 Cua1quier T1, N1 M1

I.1.6. SNTOMAS DEL CNCER DE CABEZA Y CUELLO Los sntomas podran variar y son dependiendo de la localizacin, una inflamacin o lcera que no sana, dolor o dificultad al tragar, ganglios linfticos dilatados en el cuello y ronquera persistente. Para controlar el cncer de cabeza y cuello, depende: tipo de cncer, etapa de la enfermedad, el tamao del tumor y si estn involucrados los ganglios linfticos o si existe metstasis en puntos cercanos o lejanos; la edad, la salud general del paciente. Los cnceres tempranos podran ser tratados con ciruga o radioterapia. Los cnceres avanzados podran ser tratados con una combinacin de ciruga y quimioterapia a fin de asegurarse de que se destruyan las clulas cancerosas. Puesto que el cncer de cabeza y cuello y su tratamiento pueden interferir con funciones tales como las de comer, respirar y hablar, se debe tener cuidado para preservar estas funciones adecuadamente.

I.2.

VISIN GENERAL DE LA QUIMIOTERAPIA

I.2.1. Quimioterapia. Es un tratamiento que consiste en la aplicacin de medicamentos (drogas), va oral o a travs de las venas, los que actan en forma sistemtica y que consiguen matar las clulas cancergenas o aqullas que se estn reproduciendo anormalmente.

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El tratamiento se realiza a base de drogas cada vez ms especficas, que atacan directamente al centro del problema. As se evita que resulten daadas otras clulas "normales" del organismo. A. Quimioterapia Combinada. Los estudios farmacolgicos de estos agentes demostraban que una caracterstica comn era su toxicidad. La quimioterapia combinada es sumativa, permiti mejorar considerablemente el porcentaje de respuestas, al extremo que ahora es excepcional el empleo de quimioterapia como agente nico. B. Quimioterapia Neoadyuvante. Se administra el rgimen de quimioterapia antes del tratamiento definitivo ya sea ciruga o radioterapia. C. Quimioterapia adyuvante. Resulta casi axiomtico afirmar que tanto la ciruga como la radioterapia estn limitados no por el tamao de la masa tumoral sino por la diseminacin de la enfermedad, mientras que la Quimioterapia e inmunoterapia estn limitadas por el tamao del tumor antes que por la diseminacin. La gran mayora de las neoplasias pueden ser localmente controladas mediante ciruga o la radioterapia, pudiendo quedar micrometastsica, una pequea masa neoplsica probablemente diseminada, responsable de la reproduccin de la enfermedad y posteriormente de la muerte del paciente. La administracin de quimioterapia a los pacientes operados con alto riesgo de metstasis se llama quimioterapia adyuvante. I.2.2. Quimioterapia en el Cncer de Cabeza y Cuello Los tumores de cabeza y cuello representan el 4% de los tumores malignos del adulto. Si bien ms del 40% son carcinomas epidermoides, el posible papel de la quimioterapia en el tratamiento inicial de induccin antes de la ciruga o la radioterapia, su meta principal es reducir lo ms posible el tamao del tumor avanzado. 12

Los tumores epidermoides se originan en el epitelio del tracto areo digestivo superior y se pueden localizar desde el labio hasta la hipofaringe. El tratamiento clsico de estos tumores se ha basado en la quimioterapia antes de la ciruga o de la radioterapia, o la combinacin de ambas, su objetivo es reducir la incidencia de metstasis avanzada, si bien este tratamiento cura ms del 70% de los pacientes que se presentan con tumores en estadios I y II; los resultados son mucho menos alentadores en aquellos que se presentan con enfermedad localmente avanzada. La sobrevida a 5 aos en estos pacientes es inferior al 30% sobretodo cuando consideramos enfermedad estadio IV. I.2.3. Principios de la Quimioterapia. A. Principios Farmacolgicos. Casi todos los frmacos comparten propiedades comunes: actan sobre la sntesis de DNA y no afectan a clulas en reposo a no ser que dichas clulas se dividan inmediatamente despus de la exposicin al frmaco. Los efectos teraputicos y txicos de los agentes quimioterpicos, estn en relacin al tiempo de exposicin de la diana, al principio activo, a concentracin efectiva. La razn ms importante para el fracaso del tratamiento es la resistencia farmacolgica. Esta se da, porque algunas clulas son resistentes al agente o agentes usados, o bien por el desarrollo de cepas celulares resistentes bajo presin de exposicin del frmaco. La posibilidad de resistencia de una clula en una poblacin, puede variar de menor a mayor probabilidad, segn la brevedad del intervalo de crecimiento. Cuanto mayor sea el ndice de mutacin, ms temprano es posible que ocurra esta transicin en el crecimiento tumoral. Adems bajo presin de exposicin a agentes quimioterpicos aparecern y crecern muy probablemente cepas celulares fenotpicamente resistentes a un ritmo creciente. Los pacientes que alcanzan una remisin completa y no recidivan durante ms de 1 ao despus del final del tratamiento, responden de nuevo generalmente al mismo tratamiento, mientras los que recidivan precozmente no lo hacen. Esto sugiere que el fracaso del tratamiento en el primer caso era debido a una interrupcin precoz del tratamiento, mientras la poblacin de clulas cancerosas era todava sensible a frmacos. En el segundo caso, los datos sugieren que la resistencia se desarroll ya durante el tratamiento y el nuevo crecimiento ocurri pronto; hubiera ocurrido igualmente si se hubiera continuado el tratamiento. Todas las evidencias 13

recogidas, seala como ventajoso el inicio temprano del tratamiento, cuando el tamao de la poblacin es pequea; la fraccin de crecimiento es alto y la probabilidad de que existan cepas celulares resistentes al tratamiento es menor. Estos principios integran las bases para el uso de quimioterapia postoperatoria. Sin embargo, la resistencia a un agente de un tipo, no implica necesariamente resistencia a todos los agentes del mismo tipo. B. Importancia de la dosis y la pauta. Dado que los frmacos anticancerosos son bastante txicos, es muy atractivo encontrar razones para reducir la dosis con la esperanza de alcanzar un efecto similar al observado a dosis mayores. La curva de respuesta a dosis de casi todos los agentes antitumorales conocidos es creciente tanto para los efectos txicos como para los teraputicos. Pequeos cambios en dosis pueden acarrear grandes cambios en el ndice respuesta. Las dosis crecientes de frmacos inefectivos, solos o combinados, solo producen normalmente un incremento de toxicidad en lugar del efecto teraputico. El ritmo de dosificacin es igualmente importante. En todos los casos el tratamiento de sostn implica una reduccin de la dosis en frmacos individuales, o una eliminacin de frmacos usados en induccin del tratamiento o bien una ampliacin de los intervalos entre los ciclos (reduccin del ritmo de dosificacin). Hasta ahora, ningn estudio ha demostrado que el tratamiento de sostn, mejore el ndice curacin de alguna pauta quimioterpica. Todos los estudios usaron invariablemente menores dosis o ritmo de administracin. Finalmente todos los estudios han demostrado que estos tratamientos no influyen sobre el intervalo libre de enfermedad. Todas las evidencias sealan la postura del programa que inicialmente produce un mximo efecto citocida debera continuarse durante un tiempo ptimo, antes que reducir la dosis para favorecer un programa de mantenimiento. C. Principios de Quimioterapia combinada. El uso clnico de frmacos en combinacin se desarrollo ampliamente porque, con las dos excepciones del coriocarcinoma y del linfoma de Burkitt, el tratamiento con agentes nicos no produjo ni remisiones significativas ni curacin de los pacientes con cncer, a diferencia del tratamiento de infecciones bacterianas. La era de la quimioterapia combinada efectiva empez con el tratamiento de leucemias y linfomas; y se ha extendido actualmente al tratamiento de enfermedades malignas. Combinaciones de frmacos son 14

efectivas porque cumplen tres condiciones importantes no posibles con tratamiento de agentes nicos. a. Logran una mxima mortalidad celular dentro de los lmites de toxicidad tolerados por el husped para cada frmaco. b. Consiguen un mayor margen de cobertura frente a cepas celulares resistentes de novo en la heterognea poblacin tumoral. c. Previenen o atenan el desarrollo de nuevas cepas resistentes. Algunos principios que han caracterizado la seleccin del frmaco en programas de tratamiento farmacolgico combinado ms efectivos sirven de gua para el desarrollo de nuevos programas. Incluyen nicamente frmacos que cuando se usan solos son parcialmente efectivos, deben seleccionarse para el uso en combinacin, si es posible deben preferirse frmacos que producen algn grado de remisin completa mas no aquellos que solo producen respuestas parciales. Cuando disponemos de varios frmacos de una misma clase, debe elegirse aqulla cuya toxicidad no se aada al de otros frmacos usados en combinacin, a pesar de que representa una mayor variedad de efectos colaterales y una mayor incomodidad para el paciente, reduce al mnimo el riesgo de un efecto letal. Deben usarse frmacos a dosis y pauta ptimas. Combinaciones de frmacos deben administrarse a intervalos consistentes. El intervalo elegido entre ciclos debe ser lo ms corto posible, siempre que permita recuperacin de mayor parte de tejidos normales sensibles. La mayora de casos trata la mdula sea. Los agentes Fase-especficos deben ser administrados repetidamente en regmenes fraccionados o en infusiones por va intravenosa. Los agentes ciclo-especficos deben ser administrados infrecuentemente a una dosis mxima tolerable para mantener su selectividad. Para poder destruir 10 o ms clulas de la poblacin tumoral, el tratamiento debe repetirse por un nmero dado de ciclos. Los cursos deben ser espaciados lo suficiente como para permitir la recuperacin de tejidos normales. El intervalo mnimo en el hombre es 2 semanas. Sin embargo la esquematizacin es criticable. La repeticin de dosificacin muy al principio del perodo de recuperacin medular puede causar una toxicidad ms grave en el segundo ciclo del tratamiento en pacientes cuya mdula sea no es la fuente del tumor ni est afectada por l. Estos datos han llevado al intervalo de 2 semanas entre ciclos para la mayora de combinaciones efectivas que se acomodan al tiempo de recuperacin de la 15

mdula sea humana. Debe intentarse por todos los medios, la administracin de por lo menos una dosis parcial de cada frmaco en combinacin, a no ser que un estudio clnico haya indicado, que pueden efectuarse cambios sin alterar el efecto teraputico. I.2.4. Agentes Quimioterpicos utilizados frecuentemente en cncer: Farmacologa Clnica de la Quimioterapia Antineoplsica: A. Agentes Alquilantes. Mostazas Nitrogenadas a. Ciclofosfamida. Es el agente alquilante y hasta quiz la droga antitumoral de uso ms frecuente. Ello por ser droga de amplio espectro de aplicacin, y tiene un alto ndice teraputico, que es relativamente fcil de administrar. Se trata de una droga que debe ser activada enzimticamente en el organismo, y tambin de una droga con varios y variados efectos txicos colaterales. - Dosaje y Administracin. La ciclofosfamida puede ser administrada en una amplia variedad de dosis y esquemas. La dosis por va oral es de 50 a 200 mgrs por da que pueden ser administrados en forma continua o en perodos de dos semanas. La dosis diaria vara entre 1.5 y 3 miligramos por kilo de peso. La dosis intravenosa vara entre 10 mgrs/kg/semana y 50 mgrs/kg cada 3 a 4 semanas, aplicados directamente a vena o en infusiones de 100 a 500 cc de dextrosa. La equivalencia puede ser 1.0 a 1.5 gramos/m2 de acuerdo al rgimen que se utilice. Altas dosis pueden repetirse cada 3-4 semanas sin toxicidad acumulativa. - Efectos colaterales. El ms frecuente efecto secundario es la mielosupresin. Tiene la particularidad que la leucopenia, ocurre ms frecuentemente que plaquetopenia, y hasta puede decirse que el efecto sobre la serie megacarioctica es dbil. La leucopenia se presenta entre 9 y 14 das despus de la primera dosis con un rango de 2 a 30 das. La recuperacin ocurre generalmente entre 7 y 14 das despus de interrupcin del tratamiento. A dosis de 50 ms mgrs. por kilo, el dao de plaquetas puede ser serio. No hay efecto acumulativo o 16

dao irreparable de la Medula sea. La nusea y el vmito no son tan severas como para poner en peligro la vida del paciente, pero s son fuente de malestar y progresivo debilitamiento y desnutricin de los pacientes. La nusea y el vmito no son inmediatos y pueden presentarse tan tarde como 8 horas despus de la inyeccin. La ciclofosfamida es el nico agente alquilante que produce alopecia. Este efecto es particularmente perturbador en mujeres, y se presenta en ms de la mitad de casos. Es de grado variable, ya que va desde fragilidad capilar hasta alopecia total. Es ms frecuente cuando se administran altas dosis de ciclofosfamida por va intravenosa. El efecto secundario nico y serio es cistitis hemorrgica producida por la ciclofosfamida. Se presenta en 10- 20% de pacientes. Es causada por un metabolito activo de ciclofosfamida que alcanza en la orina concentraciones 100 veces mayores que en plasma en las 4 primeras horas de la administracin. Puede presentarse 24-48 horas despus de la administracin continuada de pequeas dosis orales. La hematuria puede ser tan severa que requiera cistectoma para controlarla. La hidratacin adecuada y sobre todo mantener frecuentemente vaca la vejiga, puede atenuar el problema. Sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica se ha descrito despus de la inyeccin de dosis elevadas de ciclofosfamida. Aproximadamente 50% de pacientes que reciben una dosis masivamente administrada de 50 ms mgrs/kg de peso tendrn disminucin de su volumen urinario, aumento de peso corporal, aumento de osmolaridad de orina y disminucin del sodio srico y tambin de la osmolaridad srica. El sndrome es transitorio; 12 a 16 horas despus de administrada la droga, la retensin de fluidos revierte espontneamente. Hiperpigmentacin de piel y fibrosis pulmonar igual que el busulfan ha sido reportada. De acuerdo a las dosis y duracin de administracin se presenta amenorrea y azoospermia; estos efectos correlacionan con atrofia de clulas de Sertoly en hombres y de ovarios en mujeres. Generalmente estas lesiones son reversibles y la fertilidad se recupera. La droga tiene comprobado efecto teratognico; pero abundan los reportes de partos de nios normales a pesar de haberse administrado ciclofosfamida a la madre durante el primer trimestre de gestacin. Se ha reportado dao miocrdico cuando se administran dosis altas de ciclofosfamida. En su forma aguda es fulminante, se presenta como insuficiencia cardiaca intratable y puede llevar a la muerte en 10-14 das. Los ms afortunados slo presentarn transitorias alteraciones en el electrocardiograma y transitorio aumento de tamao del corazn. Este fenmeno ha sido descrito solo en pacientes que reciben dosis tan altas como 100 mg/kg en 48 horas especialmente los que se encontraban en preparacin para transplante de mdula sea. 17

B. Antimetabolitos Antiflicos

a. Methotrexate. (MTX) - Mecanismo de Accin. El methotrexate inhibe la dihdrofolato reductasa que es la enzima encargada de reducir el cido flico a folatos reducidos. Estos folatos reducidos son necesarios para la transferencia metablica de carbonos, en una serie de reacciones bioqumicas. Estas reacciones son de primordial importancia para la proliferacin celular: biosntesis de cido timidilico, el nucletido especfico del DNA, y para la biosntesis del cido inosnico, precursor de purinas y necesario para la sntesis de DNA y RNA. En los seres humanos el MTX inhibe la sntesis de DNA en un mayor grado, se sugiere que la inhibicin de sntesis del timidilato es el ms importante mecanismo de citotoxicidad del MTX. La droga MTX es altamente ciclo- celular dependiente, actuando primariamente durante la sntesis de DNA (fase s). Como consecuencia de ello, los tejidos que tienen un rpido recambio celular, con una elevada fraccin de su poblacin celular en ciclo son los mas susceptibles a los efectos citocidales de la droga. Dosis bajas de MTX (menos de 20mg/m2) paralizan a los mieloblastos que se encuentran en fase S por 20 horas, con poco efecto sobre clulas en fase Gl, G2 M del ciclo celular. Dosis ms elevadas paralizan a los mieloblastos en fase S por ms de 48 horas y desaceleran la entrada de las clulas Gl a la fase S. Como los folatos reducidos son necesarios para conversin de algunos aminocidos, el MTX interfiere tambin probablemente con la sntesis de protenas. Es probable que sea el mecanismo que el MTX, en altas dosis, ejerza su accin sobre las clulas Gl que no fueron afectadas por este, que normalmente acta sobre las clulas en fase S. Adems, las clulas privadas de sntesis de protenas por un prologado intervalo, pueden quedar definitivamente alteradas y eventualmente morir. Niveles an mayores se necesitan para inhibir la sntesis de RNA, y todava ms altos para inhibir la sntesis de protena. Es pues necesario mantener la concentracin de MTX por encima de un nivel crtico para obtener un mximo efecto. El factor citrovorum12 (5-formil-tetrahidrofolato; Leucovorn; cido folnico) se convierte en el 5-metil-tetrahidrofolato, que es el folato reducido predominante en el cuerpo. Este metabolito es entonces convertido a tetrahidrofolato que entra en el ciclo del folato distal al bloqueo enzimtico producido por 18

el MTX de esta manera se repleta los espacios intracelulares con folatos y reanuda la sntesis macromolecular tetrahidrofolato-dependiente. - Rol en el tratamiento del cncer. El MTX se aplica en tratamiento de cncer mediante 3 regmenes bsicos: a.l. Dosificacin moderada convencional sin factor Citrovorum (FCV) a.2. Dosis altas de Methotrexate con rescate por F. Citrovorum a.3. Tratamiento por MTX Intratecal Los regmenes llamados high dosis de MTX / FVC pueden ser de dos clases: el MTX se administran en bolus o en 6 horas, y el MTX se aplica en infusin IV continua prolongada de 20 a 48 horas. La primera opcin vale para tumores pobremente perfndidos o resistentes a mecanismos de transporte en buscar la mxima concentracin intracelular de droga. El rgimen de infusin persigue sincronizar con el ciclo celular, demorar el momento de rescate y alcanzar un equilibrio entre las concentraciones plasmticas y niveles de droga en compartimentos intersticiales e intracelulares. Los regmenes de baja dosis son altamente efectivos en Cariocarcinoma, Leucemia Linftica Aguda, Carcinoma de mama y tratamiento intratecal. En los regmenes de High Dosis MTX / FCV, la droga es efectiva para Sarcoma Osteognico, Linfoma Maligno, Carcinoma Epidermoide de Cabeza y Cuello, y carcinoma indiferenciado de clulas pequeas de pulmn. Pacientes con tumor cerebral tambin se han beneficiado con el rgimen de altas dosis de MTX con respuestas objetivas que se aproximan al 70% en meduloblastoma y el 50 % en gliomas. - Efectos Colaterales. La principal toxicidad del MTX es la mielosupresin igual que mucosits gastrointestinal. Otras toxicidades han sido observadas: fibrosis heptica, pneumonitis, intersticial, osteoporosis, alopecia e inmunosupresin primariamente disfuncin de linfocitos T. Durante la administracin de regmenes de High Dosis MTX hay alteracin de funcin renal, vmito, dermatitis aguda descamativa; se han descrito adems convulsiones, vasculitis de manos y pies, conjuntivitis y reaccin amnsica a radiacin. La nefrotoxicidad durante administracin de altas dosis de MTX es particularmente grave

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porque la droga se retiene por la insuficiencia renal, aumentando la toxicidad. Este mtodo de tratamiento tiene un riesgo sustancial de mortalidad. Un problema importante es el de la toxicidad neurolgica, durante la administracin de MTX intratecal. La Aracnoiditis Qumica es la forma ms comn y consiste en un sndrome agudo, que empieza horas despus de inyectado con cefalea, dolor de espalda, vmito, fiebre, meningismo y pleocitosis del lquido cefaloraqudeo (LCR) semejando a una meningitis bacteriana. Una forma subaguda de neurotoxicidad por MTX intratecal se presenta pocas semanas despus de imciada la terapia y se caracteriza por disfuncin motora cerebral, parlisis de nervios craneales y convulsiones. Este cuadro es ms frecuente en pacientes que reciben ms de 2 dosis intratecales semanales y parece relacionarse con una concentracin continuamente elevada de MTX en el LCR. El riesgo parece relacionado a la cantidad de terapia administrada; se report que las relaciones encefalopticas se desarrollaron casi exclusivamente en pacientes que recibieron 5 o ms dosis de MTX intratecal y ms de 40 mg/m2 semanal de MTX intravenosos. La dosis mxima tolerable de MTX sistmico vara de 80 a 900 mg/m2 sin rescate, y de 900 a 30,000 mg/m2 con rescate con factor Citrovorum(FCV). La tolerancia al MTX, puede ser aumentada mediante la administracin repetida de MTX con FCV cada 2 semanas: en 6 a 8 semanas la tolerancia puede potenciarse entre 2 y 4.4 veces. Estas variaciones de tolerancia del paciente pueden deberse a aumentos en nivel de dihidrofolato reductasa o a variaciones en la afinidad de la enzima por el sustrato o el inhibidor y/o disminucin de la permeabilidad de la membrana celular. La toxicidad del MTX puede predecirse teniendo en cuenta ciertas relaciones y dependencias de tiempo y concentracin: Hay un nivel de concentracin extracelular crtico mnimo para cada rgano que debe ser sobrepasado para que este rgano sea daado. Las concentraciones extracelulares por debajo de ese nivel, de cualquier duracin, rara vez producen toxicidad en determinado rgano. Hay una duracin crtica mnima de exposicin para cada rgano o tejido y debe ser rebasada para que ocurra la toxicidad. Una duracin menor de exposicin probablemente no producir toxicidad al rgano. Para que ocurra toxicidad deben sobrepasarse tanto la concentracin como la duracin de exposicin a MTX.

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La severidad de la toxicidad es directamente proporcional a exposicin ms que la magnitud de concentracin de la droga.

duracin de

Methotrexate Intravenoso en altas dosis (HDMTX / FCV). La monitorizacin farmacolgica de concentraciones plasmticas de MTX permiten sincronizar apropiadamente la administracin del FCV para rescate despus de la administracin de una dosis alta de MTX. Si las dosis altas de MTX se prolongan por ms de 42 horas antes de iniciar la administracin del F. Citrovorum, se presentar mielosupresin y mucositis gastrointestinal de grado significativo. Tambin si el FCV es interrumpido de que caiga por debajo de concentracin peligrosa, la duracin de exposicin se prolongar y se aumentar la severidad de la toxicidad. Debe tenerse presente que mientras ms temprano se interrumpa el FCV, la probabilidad de rescatar clulas tumorales tanto como clulas normales ser menor. La monitorizacin del MTX plasmtico puede identificar a pacientes con niveles excesivamente altos del antiflico en los cuales la dosis standard de 612 mg/m2 cada 3-6 horas, de FCV puede no ser suficiente para prevenir la toxicidad mortal. En estos casos puede ser necesario aumentar el FCV a 100-1000 mg/m2/dosis y continuar su administracin hasta que el nivel de MTX plasmtico caiga por debajo de niveles peligrosos.

- MTX Intratecal. La neurotoxicidad del MTX aplicado intratecalmente est directamente relacionada con niveles del antiflico en lquido cefaloraqudeo. La mayor parte de pacientes aclaran el MTX de su LCR dentro de los 7 das despus de la inyeccin intratecal. La aplicacin intratecal con una frecuencia semanal es rara vez neurotxica. La dosis convencional es 12 mg/m2 con una dosis mxima absoluta de 15 mg. Este esquema de dosificacin tiene dos problemas. Mientras menor la edad del nio, mayor el riesgo de leucemia menngea a pesar de las 6 dosis intratecales preventivas de 12 mg/m2. Por otra parte la determinacin de la concentracin de MTX en el LCR de la puncin lumbar ha demostrado concordantemente que los niveles de droga tambin son inversamente proporcionales a la edad probablemente como consecuencia de usar la superficie corporal como base para la dosificacin.

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Con el objetivo de obviar estos problemas se ha diseado un nuevo sistema de dosificacin que consiste en dosificar de acuerdo con la edad segn la siguiente tabla: Edad (en aos) Dosis (miligramos) < 1 1 2 3

6 8 10 12

Se advierte que los pacientes de ms de 2 aos de edad reciben la misma dosis (12 mg) independientemente de su edad o superficie corporal. Todas las evidencias sugieren que este esquema proporciona concentraciones ms constantes de droga en lquido cefaloraqudeo. Antipirimidnicos

a. Fluoruracilo. - Sinonimia: Adrucl, Efudix (tpco), -FU - Mecanismo de Accin. Antimetabolito del grupo de antipirimidinas que acta por tres mecanismos: inhibe la metilactn del cido deoxiurnico a cido timidnico, interfiriendo con la sntesis de ADN se incorpora al RNA produciendo un cido ribonucleico deformado, y finalmente inhibe la utilizacin de uracilo en la sntesis de RNA por bloqueo de uracil-fosfatasa. Para ser activo en vivo debe ser metabolizado a su respectivo nucletido. Es un agente ciclo celular-especfco de la fase S. Dosificacin.

La dosis inicial es de 400 a 500 mg/kg/da (12 mg/kg/da); dosis mxima 800 mg/da por 4-5 das repetido cada 4 semanas. El mantenimiento puede hacerse con dos modalidades: a) 200-500 mg/m2 (6mg/kg) cada 48 horas x 4 das a repetir cada 4 semanas, y b) 500-600 mg (10 mg/kg) va intravenosa u oral semanal (dosis mxima 1mg por semana). Efectos Colaterales.

Mielosupresin es de leve a moderada y dosis dependiente; el nadir tiene lugar entre los das 9 y 21; la trombocitopenia se presenta entre los das 7 y 17. Nuseas, vmitos, anorexia; estomatitis y diarrea son manifestaciones txicas a nivel del tracto

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gastrointestinal. Alopecia, Hiperpigmentacin de piel. Ataxia cerebelosa se describi en 1% de casos. C. Esquema CMF : Indicaciones. Estos esquemas incluyen el tratamiento ms utilizado en nuestro medio debido a la mayor incidencia de tipos de cncer en los que se aplica, se dan como tratamiento de Quimioterapia combinada y Adyuvante, para mejorar y aumentar la sobre vida del paciente en un 20 a 30% y disminuir los efectos secundarios. Se indican: En Quimioterapia Combinada: CMF (Ca de mama, linfomas, estmago), en general van en 6 cursos o Repeticiones que varan entre los 15 das, 21 das 4 semanas. I.2.5. Efectos de la Quimioterapia. A. Efectos Secundarios Sistmicos. Necrosis Tisular.

Los agentes Quimioterpicos de uso exclusivo por la va intravenosa pueden accidentalmente extravasarse, esta infiltracin hacia los tejidos subcutneos produce reacciones o dao variable en estos tejidos. Se ha estimado que la extravasacin ocurre en 1/1000 venipunturas. Nuseas y Vmitos.

Los pacientes que reciben Quimioterapia para cncer, opinan que el vmito es el efecto colateral ms importante seguido, en segundo lugar de la nusea. Este efecto est en relacin al uso de dosis cada vez mayores de agentes quimioterpicos; el empleo de ciertas combinaciones de Quimioterpicos y la aplicacin de pobre control de la medicacin antiemtica. Reacciones Cutneas.

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Se presentan con la administracin de Quimioterapia y pueden ser generalizada o localizada al sitio de inyeccin, o a lo largo de las venas usadas en la administracin. Tipos de Reacciones Cutneas Eritema / Urticaria. Puede ser localizada al sitio de inyeccin y aparece varias horas despus de la aplicacin de quimioterpicos. Hiperpigmentacin. Se le ubica en el lecho ungueal y mucosa oral, se presenta a las 2 o 3 semanas de recibir la quimioterapia. Hiperqueratosis. Es una reaccin en que la piel de las manos, pies, cara y reas de roce presentan engrosamiento. Alopecia.

La prdida temporal o permanente de cabello que se produce como efecto colateral, es uno de los ms penosos golpes psicolgicos para el paciente con cncer. Hepatotoxicidad.

Esta va desde la elevacin de transaminasa hasta la severa necrosis masiva heptica. Toxicidad Renal.

Algunos agentes pueden producir lesiones renales especficamente en tubulis o glomrulos, pero a su vez las alteraciones en la funcin renal pueden condicionar acumulacin de metabolitos. Neurotoxicidad.

La administracin de ciertos Quimioterpicos producen con frecuencia disfuncin cerebral, letargo, somnolencia y confusin; se ha encontrado hasta en un 30 % de pacientes. Evidencia de Encefalopata puede aparecer desde la 1 dosis, pero frecuentemente hay somnolencia, confusin y ocasionalmente estupor o coma. Se han

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reportado casos de disfuncin cerebral y paraplejia transitoria o permanente despus de administrar en forma crnica MTX y tambin hiperplasia gingival. Cardiotoxicidad.

La toxicidad aguda se manifiesta comnmente con rritmias y transtornos de conduccin y mucho cuidado que puede tener serias hasta fatales consecuencias. Su gravedad puede ir desde taquicardia supraventricular pasajera hasta el bloqueo completo y taquicardia ventricular. Toxicidad Pulmonar.

Es producida por varios de los ms tiles agentes en el tratamiento del cncer, la mayora de estas sustancias producen un cuadro de neumonitis intersticial difusa, este cuadro se manifiesta por disnea y tos no productiva, la radiografa de trax puede ser normal o mostrar un patrn difuso intersticial, los vasos arteriales mostrarn hipoxia, hipocapnea y alcalosis respiratoria. Mielosupresin.

Agentes citotxicos destruyen clulas en proliferacin, las clulas en fase post - mittica son relativamente resistentes. Clulas proliferantes normales son atacadas igual que las clulas neoplsicas en reproduccin que se encargan. Este efecto se observa claramente en clulas del sistema hematopoytico, conformado por una clona de clulas en reproduccin que se encargan de produccin continua de clulas maduras postmitticas. Neutropenia.

Neutropenias profundas se presentan despus de tratamientos agresivos que reducen la poblacin celular progenitoras por debajo del 1% la principal consecuencia es infeccin y el riesgo de infeccin esta relacionado con la profundidad y duracin de la neutropenia: 1 de cada 4 episodios de neutropenia inferior a 0.1 x 10 4 termina en infeccin severa y si la neutropenia persiste por 4 semanas el riesgo de infeccin se eleva a 100%.

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Trombocitopenia.

Generalmente no es clnicamente evidente hasta que la cuenta de plaquetas caiga a 50.000 /mm3, en que petequias y equimosis empiezan a aparecer espontneamente. A medida que el nivel de plaquetas sigue bajando la incidencia de epistaxis y prpura as como el sangrado de mucosas (gastrointestinal, genitourinario, pulmonar, oral) aumenta. I.2.6. Respuestas de las Estructuras Anatmicas de la cavidad Oral a la Quimioterapia. El tratamiento con Quimioterapia de los diversos cnceres del cuerpo, distantes de la cavidad oral, precipitan efectos orales, los que sin un control pueden traer serias consecuencias locales y sistmicas. Muchas drogas anticancergenas corrientemente usadas pueden daar clulas cancerosas y clulas normales no parecidas, especialmente clulas normales que tienen alto grado de reemplazo. Clulas que son vulnerables a los efectos secundarios txicos de la quimioterapia son componentes de la mucosa oral, glndulas salivales, y hueso medular. Mucosa y glndulas salivales daadas afectan directamente la cavidad oral; hueso alveolar comprometido, indirectamente hace que la cavidad oral sea un blanco fcil de infecciones. Los agentes quimioteraputicos que pueden causar estomatitis y depresin del hueso alveolar, incluyen el Methotrexate, la ciclofosfamida, 5 Fluoruracilo. a. Mucositis. La mucositis describe una reaccin inflamatoria txica que afecta al tracto gastrointestinal de la boca al ano, el cual puede resultar de la exposicin a agentes quimioteraputicos o a radiacin ionizante. Esta se manifiesta tpicamente como una lesin eritematosa parecida a una quemadura o como lesiones ulceradas aleatorias que van de circunscritas a difusas, puede aparecer hasta tres das despus de la exposicin a la quimioterapia. La progresin a mucositis ulcerosa ocurre tpicamente durante los siete das despus del inicio de la quimioterapia. La quimioterapia de dosis elevada puede producir mucositis grave, es ms probable que algunos frmacos como la bleomicina, la citabarina, el Methotrexate y el fluorouraclo 26

causen mucositis cuando se administran por infusin continua o en programas frecuentes. La mucositis se autolimita cuando no se complica por una infeccin y por lo general sana completamente en 2 o 4 semanas.

b. Estomatitis. La estomatitis puede desarrollarse cuando los agentes quimioterpicos interfieren con el ciclo de maduracin de clulas componentes del epitelio oral. La condicin puede ser local o generalizada y envuelve la mucosa oral, paladar, lengua, piso de la boca, y la gingiva. Dientes desiguales, la acumulacin de placa y clculos, restauraciones defectuosas y prtesis dentales pueden agravar la estomatitis. La estomatitis es dolorosa y puede requerir de analgsicos sistmicos, el paciente frecuentemente evita la higiene oral por el dolor que esta produce. En corto tiempo, la acumulacin de placa, mucus deshidratado, y otros debris precipitan una reaccin en cadena de infecciones secundarias y patologas dentarias Los pacientes bajo tratamiento activo por leucemia aguda y aquellos con transplantes de medula sea pueden desarrollar particularmente estomatitis. La combinacin de irradiacin total de cuerpo y quimioterapia intensiva reduce la granulocitosis y cuenta de plaquetas a muy bajos niveles que pueden permanecer por semanas. El compromiso de la barrera epitelial facilita la invasin de bacterias potencialmente letales y hongos que puede llevar a infecciones locales y posiblemente septicemia. c. Agentes Infecciosos. Las bacterias son responsables de la mayora de infecciones en pacientes que reciben quimioterapia. Los antibiticos normalmente controlan los estafilococos y otros organismos gram-positivos, como sea, los organismos gram-negativos como las Pseudomonas, Kleibsiella y Escherichia causan aproximadamente el 20% de las infecciones severas bacterianas que comprometen al paciente. Adems la Cndida Albicans es la responsable por un nmero menor de infecciones, si el organismo persiste por un largo tiempo este se convierte en invasivo y causa la muerte. La incidencia de 27

infecciones por hongos puede ser tan alta como 40% en pacientes con neoplasias hematolgicas. En un estudio de pacientes adultos con leucemia severa aproximadamente el 30% tienen infecciones orales severas, 25% de los cuales fueron por organismos gramnegativos. El potencial de la flora normal de la boca a causar enfermedad est aparentemente relacionada a la cantidad de organismos presentes.

d. Otros cambios relacionados con Quimioterapia. La cantidad y la calidad de la saliva con frecuencia decrece durante y despus de la quimioterapia. Los doctores han identificados graves daos en las glndulas salivales comparables a aquellas en los pacientes con enfermedad de Sjogren. Los pacientes han reportado reduccin del flujo salival tan temprano como dos das despus de la administracin de quimioterapia. As como en la Radioterapia, la saliva no ms circula libremente, sino que se vuelve espesa y adhesiva. Prolongada Xerostoma y reducido pH salival promueve desbalance en la flora oral, deterioro acelerado periodontal y precipita las caries dentales. e. Saliva La saliva es un lquido viscosa, que es segregado al interior de la boca por diversas glndulas. Est formada por agua y cantidades variables de electrolitos y compuestos orgnicos que sirven para mantener la boca hmeda, lubricar el alimento para la masticacin y deglucin y ayudar a la sensacin gustativa. La secrecin de saliva est regulada por el sistema nervioso; el ser humano segrega de 1000 a 1500 ml en veinticuatro horas. 1.Composicin de la Saliva El principal constituyente es el agua cuyo porcentaje es 99,5%. Los componentes inorgnicos presentes en mayor cantidad aparecen en forma inica y son los iones cloruro, sodio y potasio. Otros electrolitos presentes en menor cantidad son magnesio, calcio, amonio, bicarbonato, fosfato, sulfato, yoduro y fluoruro. En cuanto a sus componentes orgnicos en mayor proporcin son las protenas. 28

2. Propiedades de la Saliva Proteccin: La saliva constituye una barrera protectora frente a diversos estmulos como pueden ser algunas toxinas bacterianas. Tamponamiento: Evita el desarrollo de tipos de bacterias patgenas que requieren para su mximo crecimiento de un determinado pH cido en la boca el resultado de la actuacin de estos cidos sobre el diente sera la desmineralizacin del esmalte. Accin antimicrobiana: Es importante mencionar la presencia de inmunoglobulina A, secretora ya que presenta un factor de proteccin de la superficie de la mucosa frente a la invasin bacteriana y de lisozima que acta sobre bacterias habituales de la cavidad bucal impidiendo su colonizacin. Mantenimiento de la integridad del diente: Tiene una elevada concentracin de iones calcio y fosfato, sirve para el mantenimiento de los cristales del esmalte, durante su crecimiento o bien en las etapas adultas del individuo. 3. Funciones de la Saliva lisozima. f. Glndulas Salivales Son glndulas exocrinas cuyas secrecin externa se vuelcan en la cavidad bucal. Proporciona la humedad de la boca. Favorece el movimiento y contacto de los tejidos unos contra los otros. Humedece los alimentos y forma el bolo alimenticio. Poseen una accin limpiadora por el flujo constante de saliva. Posee accin bactericida a travs de su contenido de lisozima. Es destoxificante o excretora. Aporta minerales que pueden intercambiarse con los del esmalte y contribuir as a remineralizarlo. Contiene factores antimicrobianos a travs de su contenido de

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i. Funcin de las Glndulas Salivales Su funcin es la produccin de la saliva que contiene diversas sustancias orgnicas e inorgnicas y ayuda a la masticacin, deglucin y digestin del alimento. ii. Clasificacin de las Glndulas Salivales Se clasifican en dos grupos: corta longitud. Glndulas Mayores: Son de notable volumen y estn provistas de conductos excretores de distinta longitud que desembocan en la cavidad bucal y son la glndula partida, submaxilar y sublingual. iii. Estructura y Funcin de las clulas de las Glndulas Salivales Est compuesta por unidades morfofuncionales llamadas adenmeros; la unidad glandular est constituida por una porcin secretora formada por clulas epiteliales glandulares y conductos intercalares que desembocan en conductos intralobulillares y stos en conductos interlobulillares que van al conducto colector principal y tienen un importante papel en el transporte de sal y agua. Estas glndulas estn recubiertas por una cpsula de tejido conjuntivo rico en fibras colgenas; de l parten los tabiques interlobulillares que dividen la glndula en acumulaciones de adenmeros, los lobulillos glandulares. Del total de la saliva secretada en la especie humana, el 70% procede de las submaxilares, el 25% de las partidas y el 5% de las sublinguales. iv. Fisiologa de las Glndulas Salivales La secrecin de las glndulas salivales, ya sean mayores o menores, est controlada por la estimulacin fsica de los alimentos u otras sustancias que penetren en la cavidad oral. La inervacin parasimptica paraganglionar de la glndula partida atraviesa el odo medio hacia el ganglio tico suspendido de la rama aurculo temporal de la tercera divisin del nervio trigmino. El componente simptico proviene del plexo carotdeo que 30 Glndulas Menores: Su tamao es muy variable; son palatinas, labiales, yugales y linguales; y desembocan en la cavidad bucal por conductos de

acompaa a la arteria cartida. Las fibras preganglionares parasimpticas que inervan la glndula submandibular tambin atraviesan el odo medio con una rama del stimo par, la cuerda del tmpano. Tras salir del odo medio se unen al nervio lingual tambin de la tercera rama del trigmino, estableciendo sinapsis en el ganglio submandibular que se encuentra unido a la glndula del mismo nombre tambin en este caso las fibras simpticas que inervan a la glndula submandibular proceden del plexo carotdeo. La velocidad real de produccin de saliva es muy variable y depende en gran medida de los estmulos. Parece ser que la produccin se reduce mucho a primeras horas del da y va aumentando de manera progresiva a lo largo del mismo; cerca del 90% de la produccin salival total procede de las glndulas partida y submandibulares, las glndulas menores y sublinguales producen el resto. b. . Xerostoma i. Definicin Sequedad de la boca es provocada por la falta de produccin salival. Este trastorno es un sntoma de diversas enfermedades, como diabetes, infecciones agudas, as como por parlisis de los nervios faciales, infecciones sistmica. ii. Etiologa La reduccin aguda o crnica del flujo salival puede ser el resultado de un tratamiento farmacolgico, un bloqueo mecnico, deshidratacin. estrs emocional, infeccin de las glndulas salivales, ciruga local, avitaminosis. diabetes, anemia, enfermedades del tejido conjuntivo, sndrome de Sjgren, radioterapia y factores congnitos. iii. Descripcin clnica Los tejidos pueden aparecer secos, plidos o rojos y atrficos. La lengua puede estar desprovista de papilas y presentar un aspecto atrfico, fisurado e inflamado. Pueden aparecer caries mltiples, sobre todo en el borde gingival y en las superficies expuestas de las races. iv. Grados de Xerostoma GRADOS DE XEROSTOMA

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Grado Saliva

I Ligera, acuosa

II

III

IV Espesa, viscosa

Aumentada Escasa, boca seca

HIPOTESIS Dado que la quimioterapia es usada para el tratamiento en diferentes casos de cncer de Cabeza y Cuello y a ello se agrega la diversidad de esquemas, dosis y tiempo de aplicacin, trae como consecuencia su efecto toxic para el tratamiento de cncer, el cual produce alteraciones en la cavidad oral: Es probable que la quimioterapia produzca xerostoma en pacientes con cncer de cabeza y cuello, tratados en el Hospital Carlos Monge Medrano.

OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL: Determinar la frecuencia de xerostomia despus del tratamiento de quimioterapia en pacientes con cancer de cabeza y cuello tratados en el hospital carlos monge medrano , durante los aos 2004 al 2011. OBJETIVOS ESPECIFICOS Determinar qu agentes antineoplsicos son usados en el tratamiento quimioterpico. Determinar la forma de quimioterapia empleada en los pacientes con cncer de cabeza y cuello. Determinar la dosis de quimioterapia empleada. Determinar el tiempo de quimioterapia empleado. Precisar el grado de influencia de la quimioterapia sobre el flujo salival.

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UTILIDAD DE LOS RESULTADOS Es mi intencin sealar y explicar la importancia de conocer el grado de xerostoma producido por la quimioterapia, la que nos ser til para brindar a estos pacientes una mejor atencin dental. Adems, el presente trabajo servir como base para futuras investigaciones que se pudieran realizar referentes al tema.

METODOLOGIA I.3. TIPO DE INVESTIGACION El presente estudio corresponde a una investigacin NO EXPERIMENTAL I.4. POBLACIN y MUESTRA

Unidades de estudio 30 pacientes a. Caracterizacin de los casos Criterios de inclusin Historias clnicas de pacientes con diagnstico de cncer en cabeza y cuello, que hayan tenido tratamiento de quimioterapia de adyuvancia y neoadyuvancia. Historias clnicas de pacientes de ambos sexos. Historias clnicas de pacientes sin limitaciones de edad. Criterios de exclusin Historias clnicas de pacientes con diagnstico de cncer general o especfica, y que no hayan tenido tratamiento de quimioterapia de adyuvancia y neoadyuvancia. Historias clnicas de pacientes con cncer y con otra enfermedad crnica como diabetes, anemia, etc.

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b. Cuantificacin de los casos Se tomaran todas las historias clnicas de pacientes con diagnstico de cncer en cabeza y cuello, que hayan tenido tratamiento de quimioterapia de adyuvancia y neoadyuvancia durante los aos 2004 al 2011. c. Representatividad de los casos Los resultados que se obtengan sern solo aplicados a los casos estudiados.

I.5.

VARIABLES

DESCRIPCION DE VARIABLES: Variable Estimulo: Quimioterapia Variable Respuesta: Xerostoma OPERACIONALIZACION DE VARIABLES: VARIABLES Quimioterapia (Variable Estmulo) Xerostoma (Variable Respuesta) - Disminucin del flujo salival INDICADOR - Agentes antineoplsicos SUBINDICADOR Forma Dosis

- Tiempo - Grado 1 - Grado 2 - Grado 3 - Grado 4

I.6.

INSTRUMENTOS Se empleara una ficha de observacin documental en funcin al anlisis de variables e

indicadores (anexo 1) I.7. TCNICAS Y PROCEDIMIENTOS DE RECOLECCIN DE DATOS

Se realizara la revisin de historias clnicas de pacientes con cncer que recibieron tratamiento quimioterpico, para recoger la informacin segn variables e indicadores, con el fin de cumplir los objetivos trazados y demostrar la hiptesis.

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VARIABLES INDICADORES * Xerostoma despus -Presencia de del tratamiento xerostoma quimioterpico

TCNICAS INSTRUMENTOS -Revisin documental -Ficha de de historias clnicas Observacin Documental

I.8.

CONSIDERACIONES ETICAS Firma del Consentimiento Informado. Habiendo realizado la aprueben. evaluacin preliminar, se hace firmar el consentimiento informado en los pacientes que as lo

Se solicitara y conseguira la autorizacin del Archivo del Hospital Carlos Monge Medrano para conseguir los Nros de las historias clnicas. Se solicitara y conseguir la autorizacin del departamento de estadstica de dicho hospital para la revisin de las Historias Clnicas

I.9.

PLAN DE RECOLECCION DE DATOS

FASE 1: Coordinacin con autoridades del hospital Carlos Monge Medrano y del Servicio de Otorrinolaringologa y dems permisos correspondientes. FASE 2: Evaluacin preliminar para seleccin del paciente y confeccin del Instrumento. VER ANEXO 1 FASE 3: Calibracin Del Investigador Por Un Especialista En El rea. I.10. DISEO DE ANALISIS E INTERPRETACION DE DATOS El recuento de datos se realizara por matrices de conteo. No ser necesaria la

codificacin de datos, debido a que solo se utiliza con sistematizacin computarizada. Se realizara una matriz para procesar todos los datos obtenidos. Se tabulara los datos en relacin de los indicadores de la variable respectiva; se utilizaran tablas de doble y triple entrada para relacionar las variables con los indicadores, acompaadas de sus respectivas interpretaciones y grficas de barras.

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I.11.

PRESUPUESTO: El presente estudio ser financiado por el propio investigador.

AMBITO DE ESTUDIO El presente estudio se realizara en el hospital Carlos Monge Medrano del departamento de Juliaca

RECURSOS HUMANOS TESISTA: WALKER Ccalli Chino DIRECTOR Y ASESOR: Dr. Marco Manzaneda Peralta

CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES Octubre Presentacin de proyecto Revisin de proyecto Aprobacin de proyecto Ejecucin del proyecto Presentacin de resultados Revisin de resultados Aprobacin proyecto Sustentacin de tesis X X X X X X X X X X Noviembre Diciembre Enero Febrero

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BIBLIOGRAFIA 1. ROSELL, J. Lpez Manual de Oncologa, Pg. 473 2. LITTIE, James. Tratamiento Odontolgico del paciente bajo Tratamiento Mdico. Pg. 518 3. Rosell J. Lpez P. < Manual de Oncologa). Pg. 495 4. DEVITA, Vincent Cncer, Principios y Prctica de Oncologa. Pg. 465 5. GONZALES, Izdo Mara. Biologa Molecular. Pg. 23 6. LITTIE, James. Tratamiento Odontolgico del Paciente bajo tratamiento mdico. Pg. 528 7. GONZALES BARN, Manuel; "Fundamentos de Oncologa Mdica", Ob.Cit. pg.94 8. KLUSEK HAMILTON, Helen, BOWEN.Minnie "Enfermedades Neoplsicas". 0b.Cit. pg 56 9. GONZALES BARN, Manuel; "Fundamentos de Oncologa Mdica", Ob.Cit. pg. 49. 10. DE VITA, Vincent. Principios y Prctica de Oncologa. Pg 125 11. DE VITA, Vincent. Principios y Prctica de Oncologa. Pg 136. 12. SOLIDORO, Andres. Tratamiento Mdico del Cncer. Pgs. 34-37 13. KLUSEK HAMILTON, Helen. Ob. Cit. Pg 56. 14. BECKER, Teresa. Ob. Cit. Pgs. 54-56 15. GONZALES BARN,Manuel, "Fundamentos de Oncologa Mdica", Ob.Cit. pg.227 16. DE VITA, Vincent. Ob. Cit. Pg 254 17. KLUSEK HAMILTON, Helen. BOWEN, Minnie. Enfermedades Neoplsicas. Pg 54 18. SOLIDORO, Andrs. Ob. Cit. Pg. 97

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19. GONZLES BARN, Manuel. Ob. Cit. Pg 43 20. SOLIDORO, Andrs. Ob..Cit. Pg 99 21. BECKER, Teresa. Ob. Cit. Pg 91 22. GONZLES BARN, Manuel. Ob. Cit. Pg 228-229 23. SOLIDORO, Andrs. Ob. Cit. Pg 82 24. SOLIDORO, Andrs. Ob. Cit. Pg 83 25. HOLLEG, A. Clinical Oncology. Pg. 203-204 26. HOLLEG, A. Ob. Cit. Pg 203-204 27. HOLLEG, A. Ob. Cit. Pg 203-204 28. ALCAYAGA, Oscar C. Patologa, Anatoma Bucodental. Pg. 100. y Fisiologa Patolgica

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Nombres y Apellidos Edad M F Diagnstico Tiempo de Enfermedad Estado Clnico Forma de Quimioterapia Dosis Quimioterpicos usados Tiempo de tratamiento SI NO SI O N Presencia de Xerostoma Grado de Xerostoma Xerostoma debida a Quimiot. 39 Sexo ANEXO 1 FICHA DE RECOLECCIN DE DATOS

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