Genética del Genética del CáncerCáncer

Dr. Denis Landaverde R.Dr. Denis Landaverde R.

Oncólogo MédicoOncólogo Médico

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Células tumorales e inicio del cáncerCélulas tumorales e inicio del cáncer Bases genéticas del cáncerBases genéticas del cáncer Mutaciones en protooncogenesMutaciones en protooncogenes Mutaciones en genes supresoresMutaciones en genes supresores Papel de los carcinógenos y Papel de los carcinógenos y

reparación del ADN en el cáncer.reparación del ADN en el cáncer. Preguntas y ComentariosPreguntas y Comentarios

Células tumorales e inicio Células tumorales e inicio del cáncerdel cáncer

Los cambios genéticos que subyacen a Los cambios genéticos que subyacen a la oncogénesis alteran varias la oncogénesis alteran varias propiedades fundamentales en las propiedades fundamentales en las células.células.

Evadir controles de crecimiento normalEvadir controles de crecimiento normal Impulso para proliferarImpulso para proliferar Cambios de adhesión a células vecinasCambios de adhesión a células vecinas Inmortalidad Inmortalidad Invasión y metástasisInvasión y metástasis

Células tumorales inicio del Células tumorales inicio del cáncer cáncer

Se requiere que las células estén en Se requiere que las células estén en divisióndivisión

Que las nuevas mutaciones se Que las nuevas mutaciones se hereden a sus células hijas.hereden a sus células hijas.

Alteración de los mecanismos Alteración de los mecanismos apoptóticosapoptóticos

Se genere la formación de vasos de Se genere la formación de vasos de irrigación.irrigación.

Generarse una clona invasivaGenerarse una clona invasiva

Bases Genéticas Bases Genéticas del Cáncerdel Cáncer

Las mutaciones en Las mutaciones en protooncogenes que generan protooncogenes que generan

oncogenesoncogenes

OncogénOncogén

Es cualquier gen que codifica una proteína Es cualquier gen que codifica una proteína capaz de transformar células en cultivo o capaz de transformar células en cultivo o inducir cáncer en los animales.inducir cáncer en los animales.

De los numerosos oncogenes conocidos, en De los numerosos oncogenes conocidos, en su mayoría derivan de genes celulares su mayoría derivan de genes celulares normales (protooncogenes)normales (protooncogenes)

Por lo general los protooncogenes codifican Por lo general los protooncogenes codifican moléculas estimulantes del crecimiento y moléculas estimulantes del crecimiento y sus receptores, proteínas antiapoptóticas y sus receptores, proteínas antiapoptóticas y factores de transcripción.factores de transcripción.

OncogénOncogén

La conversión o activación de un La conversión o activación de un protooncogén a un oncogén protooncogén a un oncogén generalmente involucra una generalmente involucra una mutación con ganancia de función.mutación con ganancia de función.

Existen al menos cuatro mecanismos Existen al menos cuatro mecanismos por los cuales se generanpor los cuales se generan

Mutaciones puntualesMutaciones puntuales

Es decir, cambio en un único par de Es decir, cambio en un único par de bases en un protooncogén que bases en un protooncogén que deriva en un producto proteico deriva en un producto proteico activo en forma constitutiva.activo en forma constitutiva.

Translocación Translocación CromosómicaCromosómica

Que fusiona dos genes juntos para Que fusiona dos genes juntos para producir un gen híbrido que codifica producir un gen híbrido que codifica una proteína quimérica cuya una proteína quimérica cuya actividad a diferencia de la de las actividad a diferencia de la de las proteínas progenitoras a menudo es proteínas progenitoras a menudo es constitutiva.constitutiva.

Translocación Translocación CromosómicaCromosómica

Que ubica un gen regulador del Que ubica un gen regulador del crecimiento bajo el control de un crecimiento bajo el control de un promotor diferente que causa la promotor diferente que causa la expresión inadecuada del gen.expresión inadecuada del gen.

AmplificaciónAmplificación

Es decir la replicación anormal del Es decir la replicación anormal del ADN.ADN.

Se trata de la amplificación de un Se trata de la amplificación de un segmento de ADN que incluye un segmento de ADN que incluye un protooncogén, de manera que protooncogén, de manera que existan numerosas copias, lo que existan numerosas copias, lo que conduce a la sobreproducción de la conduce a la sobreproducción de la proteína codificadaproteína codificada

VEGFreceptor

Downstreamsignals

ErbB Signaling PathwayErbB Signaling Pathway

Grb2 Sos

Shc Grb2Sos

PI3KAkt

Ras

Raf

MEK1/2

MAPKBAD

Survival Proliferation

PTEN

mTOR

Cell-cycle progression

FKHRGSK3p27

Cyclin D1, E

OncogénOncogén

La amplificación del oncogén es la La amplificación del oncogén es la forma más frecuente es el cambio forma más frecuente es el cambio genético mas encontrado en los genético mas encontrado en los tumores.tumores.

Las mutaciones con ganancia de función Las mutaciones con ganancia de función que convierten protooncogenes en que convierten protooncogenes en oncogenes son genéticamente oncogenes son genéticamente dominantes, es decir las mutaciones en dominantes, es decir las mutaciones en un solo de los dos alelos son suficientes un solo de los dos alelos son suficientes para producir el cáncer.para producir el cáncer.

Genes supresores de Genes supresores de tumorestumores

Los genes supresores de tumores Los genes supresores de tumores codifican proteínas que de una u otra codifican proteínas que de una u otra forma inhiben la proliferación celular.forma inhiben la proliferación celular.

La pérdida de función en uno o más La pérdida de función en uno o más de estos “frenos” contribuyen al de estos “frenos” contribuyen al desarrollo de muchos tipos de cáncer.desarrollo de muchos tipos de cáncer.

Hay cinco clases de proteínas Hay cinco clases de proteínas codificadas por genes supresores de codificadas por genes supresores de tumores.tumores.

Genes supresores de Genes supresores de tumorestumores

1.1. Proteínas intracelulares que Proteínas intracelulares que regulan o inhiben la progresión a regulan o inhiben la progresión a través de un estadio específico del través de un estadio específico del ciclo celular (p16 y RB.ciclo celular (p16 y RB.

2.2. Receptores o transductores de Receptores o transductores de señales para hormonas secretadas señales para hormonas secretadas o señales de desarrollo que inhiben o señales de desarrollo que inhiben la proliferación celular (TGFBeta)la proliferación celular (TGFBeta)

Genes supresores de Genes supresores de tumorestumores

3. Proteínas de control en puntos 3. Proteínas de control en puntos clave que detienen el ciclo celular si clave que detienen el ciclo celular si el ADN está dañado o los el ADN está dañado o los cromosomas son anómalos (p53)cromosomas son anómalos (p53)

4. Proteínas que estimulan la 4. Proteínas que estimulan la apoptosis.apoptosis.

5. Enzimas que participan en la 5. Enzimas que participan en la reparación del ADNreparación del ADN

Mutaciones hereditarias en Mutaciones hereditarias en los genes supresores de los genes supresores de

tumorestumores Las personas con mutaciones Las personas con mutaciones

hereditarias tienen una hereditarias tienen una predisposición para ciertos predisposición para ciertos cánceres.cánceres.

Estas personas heredan la mutación Estas personas heredan la mutación de la línea germinal en un alelo del de la línea germinal en un alelo del gen; una segunda mutación somática gen; una segunda mutación somática del segundo alelo facilita la del segundo alelo facilita la progresión tumoral.progresión tumoral.

Retinoblastoma Hereditario Retinoblastoma Hereditario vs Esporádicovs Esporádico

Los niños con Retinoblastoma Los niños con Retinoblastoma hereditario heredan una única copia hereditario heredan una única copia defectuosa del gen Rb, Los niños defectuosa del gen Rb, Los niños desarrollan tumores en la retina al desarrollan tumores en la retina al comienzo de la vida y casi siembre en comienzo de la vida y casi siembre en ambos ojos.ambos ojos.

El espodádico heredan dos alelos Rb El espodádico heredan dos alelos Rb normales cada uno ha sufrido una normales cada uno ha sufrido una mutación somática, se desarrolla en mutación somática, se desarrolla en edad avanzada y afecta por lo general edad avanzada y afecta por lo general un ojo.un ojo.

Forma hereditaria de Forma hereditaria de cáncer de coloncáncer de colon

Personas que heredan una mutación Personas que heredan una mutación en la línea germinal en un alelo APC en la línea germinal en un alelo APC desarrollan miles de pólipos en colon desarrollan miles de pólipos en colon precancerosos, están expuestos a precancerosos, están expuestos a desarrollar cáncer de colon antes de desarrollar cáncer de colon antes de los 50 años.los 50 años.

Cáncer de mama Cáncer de mama hereditariohereditario

Una predisposición en mujeres que Una predisposición en mujeres que heredan un alelo mutante de BRCA1 heredan un alelo mutante de BRCA1 o BRCA2, que ambos son genes o BRCA2, que ambos son genes supresores de tumores tienen un supresores de tumores tienen un 60% de probabilidad de desarrollar 60% de probabilidad de desarrollar cáncer de mama antes de los 50 cáncer de mama antes de los 50 años. años.

Pérdida de la Pérdida de la HeterocigocidadHeterocigocidad

Está claro que es posible heredar Está claro que es posible heredar una propención al cáncer si se una propención al cáncer si se recibe un alelo dañado de un gen recibe un alelo dañado de un gen supresor de tumores de uno de los supresor de tumores de uno de los padres, es decir se es heterocigoto padres, es decir se es heterocigoto para la mutación.para la mutación.

Pérdida de la Pérdida de la heterocigocidadheterocigocidad

Por sí mismo ese alelo mutado no causa Por sí mismo ese alelo mutado no causa cáncer, puesto que el alelo normal cáncer, puesto que el alelo normal restante evita el crecimiento aberrante.restante evita el crecimiento aberrante.

La pérdida o inactivación ulterior del La pérdida o inactivación ulterior del alelo normal en una célula somática se alelo normal en una célula somática se denomina pérdida de la denomina pérdida de la heterocigocidad.heterocigocidad.

Y esto es el prerrequisito para el Y esto es el prerrequisito para el cáncer.cáncer.

Puntos clave hasta el Puntos clave hasta el momentomomento

Qué son oncogenes y Qué son oncogenes y protooncogenesprotooncogenes

Los tipos de mutaciones Los tipos de mutaciones involucradas en la transformación de involucradas en la transformación de genes normales a malignos.genes normales a malignos.

La herencia del cáncerLa herencia del cáncer Pérdida de la heterocigocidadPérdida de la heterocigocidad

Mutaciones oncogénicas Mutaciones oncogénicas que promueven la que promueven la

proliferación celularproliferación celular Los receptores oncogénicos pueden Los receptores oncogénicos pueden

promover la proliferación en promover la proliferación en ausencia de factores de crecimiento ausencia de factores de crecimiento externos.externos.

Los receptores de superficie celular Los receptores de superficie celular de factores de crecimiento tiene de factores de crecimiento tiene actividad intrínseca de actividad intrínseca de proteínkinasasproteínkinasas

AutodimerizaciónAutodimerización

AntagonistMoAb KinaseInhibitor

Ligand-toxin

Activadores posreceptorActivadores posreceptor

Se pueden activar proteínas como Se pueden activar proteínas como las proteínas G tipo Ras.las proteínas G tipo Ras.

Vías como la MAPKVías como la MAPK Activación de señales de Activación de señales de

transcripcióntranscripción Aumento de señales de antiapoptosisAumento de señales de antiapoptosis Activación de proteínas de fusión Activación de proteínas de fusión

con actividad quinasa (ABL-BCR)con actividad quinasa (ABL-BCR)

Mutaciones que provocan Mutaciones que provocan pérdida de inhibición del pérdida de inhibición del

crecimiento celularcrecimiento celular El factor transformante de El factor transformante de

crecimiento beta inhibe el crecimiento beta inhibe el crecimiento de mucho tipos crecimiento de mucho tipos celulares incluida las células celulares incluida las células epiteliales y del sistema inmune.epiteliales y del sistema inmune.

Los mecanismos complejos para Los mecanismos complejos para regular el ciclo celular son blanco regular el ciclo celular son blanco para las mutaciones oncogénicaspara las mutaciones oncogénicas

P53P53

Es un sensor esencial para la Es un sensor esencial para la regulación del punto de control que regulación del punto de control que detiene células con ADN dañado en detiene células con ADN dañado en la fase G1 del ciclo celular.la fase G1 del ciclo celular.

Su alteración se da en un 50% de los Su alteración se da en un 50% de los cánceres humanos.cánceres humanos.

El P53 favorece la expresión de El P53 favorece la expresión de otros genes supresores de tumores otros genes supresores de tumores como p21como p21

Los genes apoptóticos Los genes apoptóticos pueden funcionar como pueden funcionar como

protooncogenes o protooncogenes o supresores de tumoressupresores de tumores

ApoptosisApoptosis

Muerte celular programadaMuerte celular programada Intervienen varias proteínas Intervienen varias proteínas

conocidad como caspasasconocidad como caspasas Existen dos vías una intrínseca en la Existen dos vías una intrínseca en la

cual interviene la mitocondriacual interviene la mitocondria Una vía extrínseca donde actúa la Una vía extrínseca donde actúa la

radioterapia y la quimioterapia.radioterapia y la quimioterapia.

ApoptosisApoptosis

Muchas señales incluidos los errores en Muchas señales incluidos los errores en la mitosis, el daño al ADN, exceso de la mitosis, el daño al ADN, exceso de células no necesarias la desencadenancélulas no necesarias la desencadenan

Los genes cuyos productos proteicos Los genes cuyos productos proteicos generen apoptosis se comportan como generen apoptosis se comportan como genes supresores de tumores, ejemplos genes supresores de tumores, ejemplos PTEN (Enfermedad de Cowden)PTEN (Enfermedad de Cowden)

P53 (Enfermedad de Li-FraumenniP53 (Enfermedad de Li-Fraumenni

TelomerasasTelomerasas

TelómeroTelómero TelomerasasTelomerasas Células inmortalesCélulas inmortales Senescencia/envejecimientoSenescencia/envejecimiento

AngiogénesisAngiogénesis

Formación de nuevos vasos para Formación de nuevos vasos para irrigar al tumor.irrigar al tumor.

Descubierto por Judah FolkmanDescubierto por Judah Folkman Mecanismo de invasión tumoral y Mecanismo de invasión tumoral y

metástasismetástasis Existen ya fármacos que actúan Existen ya fármacos que actúan

inactivando el VEGFinactivando el VEGF

Tumor cell

Capillary

VEGF

Angiogenesis

Metastasis

Vascularization

Regressingvasculature

Shrinkingtumor cell

Papel de los carcinógenos y Papel de los carcinógenos y reparación del ADN en reparación del ADN en

cáncercáncer

CarcinógenosCarcinógenos

Hay sustancias químicas o físicas Hay sustancias químicas o físicas ambientales que se asocian a cáncer ambientales que se asocian a cáncer específicos.específicos.

UV cáncer de pielUV cáncer de piel Tabaquismo (benzopireno), cáncer Tabaquismo (benzopireno), cáncer

laringe, faringe, cavidad oral, laringe, faringe, cavidad oral, pulmón, vejiga, etc.pulmón, vejiga, etc.

Aflatoxina: HepatocarcinomaAflatoxina: Hepatocarcinoma

CarcinógenosCarcinógenos

Virus: EB, Hepatitis B Virus: EB, Hepatitis B Bacterias: Helicobacter pyloriBacterias: Helicobacter pylori AsbestoAsbesto Radiación ionizanteRadiación ionizante Etc.Etc.

BibliografíaBibliografía Lodish et al. Biología Celular y Molecular Lodish et al. Biología Celular y Molecular

5ta edición, Panamericana 20055ta edición, Panamericana 2005 Alberts et al, Molecular Biology of The Alberts et al, Molecular Biology of The

Cell, 4th edition 2002, ed. Garland Science.Cell, 4th edition 2002, ed. Garland Science. Alberto Juan Solari, Genética Humana, Alberto Juan Solari, Genética Humana,

Fundamentos y aplicaciones en Medicina, Fundamentos y aplicaciones en Medicina, 3ra. Edición, Panamericana. 20043ra. Edición, Panamericana. 2004

DeVita et al, Cancer, principios y manejo DeVita et al, Cancer, principios y manejo Mc Graw Hill Inglés 8va edición 2008.Mc Graw Hill Inglés 8va edición 2008.