GORDOS Y FLACOS - rac.es · GORDOS En los animales adultos, el peso corporal y su con-tenido graso...

Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp)Vol. 101, Nº. 2, pp 361-387, 2007VIII Programa de Promoción de la Cultura Científica y Tecnológica

GORDOS Y FLACOS

PEDRO GARCÍA BARRENO *

* Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina, UniversidadComplutense. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. [email protected].

La salud y el bienestar individuales se correla-cionan con el mantenimiento de un peso corporal“ideal” durante toda la vida; un concepto que tieneimportantes aspectos científicos, estéticos y económi-cos. El ideal de belleza puede contrastarse entre lasfotografías de cualquier pasarela de moda o en las por-tadas de las revistas dedicadas al culturismo corporal.Desde el lado de la economía, desarrollo se asocia adelgadez y subdesarrollo a obesidad; sin embargo, estapremisa ha sufrido una rotunda revisión. Desde luego,que desde el punto de vista científico hay seriasrazones para mantener el peso ideal. La obesidad seconsidera, hoy, un fenómeno médico: la incidencia deenfermedades humanas que incluyen patologías coro-naria y cerebro-vascular, hipertensión arterial, algunostipos de cáncer, diabetes del adulto o litiasis biliar,incrementan con el exceso de peso; y el rendimientofísico, la capacidad de recuperación cardiovascular, laactividad músculo esquelética o la capacidad respira-toria, se correlacionan con el peso ideal. El peso cor-poral es resultado de numerosos factores: los genes seinvolucran a través de una serie de mecanismos bio-químicos que incluyen enzimas y hormonas, y queinfluyen sobre la tasa metabólica basal, el apetito, elnúmero y volumen de los adipocitos, etc. La cantidadde comida (calorías totales) consumida depende de lasituación económica, comportamiento psicosocial, sa-tisfacción, ansiedad, estrés, etc. En términos generales,la ganancia de peso es el resultado de una ingestaenergética que excede el gasto calórico, y se pierdepeso cuando la ingesta calórica es menor que supérdida. Existen diferentes tipos de obesidad:comienzo precoz caracterizado por un exceso de

adipocitos; comienzo tardío con incremento deltamaño de los adipocitos; depósito graso en caderas ymuslos, en las mujeres, o depósito graso en tórax yabdomen, en los hombres. Y hay tres principios cohe-rentes para el tratamiento del sobrepeso que debenobservarse en todos los casos: reducir la ingestacalórica sin comprometer la incorporación de nutrien-tes esenciales; incrementar la actividad física, y modi-ficar el comportamiento y los hábitos alimentarios. Lacirugía bariátrica va ganado terreno. Además de laobesidad, existen otros trastornos o enfermedades delcomportamiento alimentario. La anorexia es el rechazoa comer, y la hambruna crónica y malnutrición sub-siguiente son las consecuencias que pueden conducir ala muerte del individuo. La bulimia se caracteriza poratracones o comilonas seguidas, inmediatamente, devómito provocado o ingesta laxantes. Quizá, Ricitos deOro y los Tres Oseznos tengan la respuesta adecuada alos temas nutricionales: “Ni tanto, ni tan poco. Lojusto”.

1. GORDOS

En los animales adultos, el peso corporal y su con-tenido graso tienden a mantenerse bastante estables;ello a pesar de las marcadas fluctuaciones de la comidadiaria. Aunque pueden inducirse cambios importantesen la adiposidad del organismo mediante restriccioneso excesos de la ingesta calórica, el peso corporalrecupera el valor de partida en cuanto se retorna a ladieta habitual. Estudios clásicos en animales para-bióticos, en los que sustancias circulantes pueden

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moverse entre ellos, demostraron que uno o varios fac-tores transportados humoralmente estaba o estabaninvolucrados en la regulación del comportamiento ali-mentario (Figura 1).

Aunque son numerosas las señales que pueden con-tribuir a la regulación de la ingesta y del peso corporal,debe señalarse que los balances a corto y a largo plazode aquella están controlados por mecanismos distintosaunque interaccionantes. Según este esquema, algunasseñales (nutrientes y hormonas gastrointestinales)actúan primariamente como determinantes de saciedady a efectos de limitar la cuantía de cada comida(Figura 2). Las señales que operan a corto plazotienen una función completamente diferente a la de losreguladores a largo plazo de la homeostasis energética;los últimos son activados en proporción a las reservasde tejido adiposo y a la cantidad de energía consumidaen periodos prolongados de tiempo. La insulina y la

leptina son dos miembros representativos de lasseñales a largo plazo; ambas regulan la ingesta de ali-mentos y el gasto calórico para asegurar la estabilidadde la homeostasis energética y, también, que el peso yla adiposidad corporales se mantengan relativamenteconstantes. Las señales a corto plazo no son determi-nantes primarios de la adiposidad corporal; elloporque están supeditadas al control a largo plazo. Sinembargo, los mecanismos que operan a corto y a largoplazo necesitan operar de manera coordinada paraintegrar la ingesta y el gasto calóricos, con la finalidadde asegurar la homeostasis energética (Figura 3).

1.1. Regulación de la ingesta a corto plazo

Nutrientes. Una hipótesis glucostática o glucopri-va fue propuesta por J Mayer1 hace cincuenta años: lahipoglucemia incrementa la sensación de hambre y la

Figura 1. El esquema muestra cómo un cambio en la adiposidad corporal se acopla a modificaciones que compensan la ingesta dealimentos. Leptina e insulina son señales adipocíticas secretadas en proporción al contenido de grasa corporal y actúan en elhipotálamo induciendo un estímulo catabólico e inhibiendo vías anabólicas. Los circuitos catabólicos y anabólicos ejercen efectosopuestos sobre el balance energético (diferencia entre calorías ingeridas y gasto energético) que, a su vez, determinan la cantidad decombustible que se almacena como grasa (Modificada dde: 1177, pg 662 fig 1).

ingesta en humanos. Neuronas de respuesta depen-diente de glucosa se localizan en las regiones ventro-medial y lateral del hipotálamo, y cuya destruccióndesemboca, en el ratón, en un síndrome de obesidad ehiperfagia. La bioquímica de la respuesta neuronal a laglucosa es similar a la respuesta de las células betapancreáticas a la glucosa. Sin embargo, los modelosglucostáticos y glucodinámicos de regulación de laingesta no son suficientes, por sí mismos, para explicarla compleja regulación del comportamiento alimenta-rio.

Las proteínas de la dieta inducen saciedad, y el con-sumo de dietas deficitarias en aminoácidos incrementa

el apetito por comidas ricas en proteínas. Aunque elmecanismo no está bien estudiado, la administraciónde fenilalanina —precursor de monoaminoneurotrans-misores— suprime el apetito en humanos. Los amino-ácidos pueden influir en la ingesta por una accióndirecta sobre el sistema nervioso central (SNC) o através de receptores localizados en el hígado o en lavena porta; mecanismos también propuestos para laglucosa.

La administración parenteral de sustratos lipídicos,cuyos triglicéridos son degradados por la lipoproteinli-pasa en ácidos grasos libres y glicerol, disminuye laingesta. Sin embargo, debe aclararse si el incremento

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Figura 2. Regulación a corto plazo de la ingesta de comida. Señales aferentes que viajan por el nervio vago desde mecanorrecep-tores y desde quimiorreceptores activados por la presencia de nutrientes en el estómago e intestino delgado proximal, están involu-cradas en el cese de la ingesta alimentaria. Metabolitos que alcanzan el hígado vía portal pueden provocar allí señales aferentesvagales. La glucosa puede modular la ingesta de comida actuando sobre neuronas centrales de respuesta a la glucosa. Las cetonasparece que calman el apetito. El intestino proximal, en respuesta al estímulo provocado por los nutrientes, libera colecistoquinina(CKK) que alcanza el hígado vía portal y el sistema nervioso central vía circulación sistémica; CCK puede actuar sobre receptores deCCK tipo A en ambas localizaciones provocando saciedad. Células endocrinas L en el ileon liberan péptido tipo glucagón 1 (GLP-1)que inhibe la ingesta actuando a nivel hepático o provocando distensión gástrica. El péptido pre-pro-grelina, producido y liberadopor el estómago, es precursor de grelina (estimulante del apetito) y obestatina (anoréxica). El polipéptido liberador de gastrina (GRP),producido por células endocrinas de la mucosa gástrica, regula la secreción de gastrina y enlentece el vaciamiento gástrico. Lasseñales que operan a corto plazo no provocan modificaciones sustanciales en la ingesta de precursores energéticos ni en la adiposi-dad corporal.

concomitante de cetonas —resultado del aporte de áci-dos grasos al hígado— que pueden utilizarse comosustrato metabólico por el SNC e inhiben el apetito,contribuye al efecto anoréxico de la infusión de lípi-dos. El bloqueo a la utilización de ácidos grasos coninhibidores de la oxidación de grasas estimula la inges-ta, un efecto denominado ingesta lipopriva. De manerasimilar a los efectos de la inhibición del metabolismode la glucosa, la inhibición del metabolismo lipídicoincrementa la producción de hormona concentrador demelanina, un neuropéptido orexigénico, en el hipotá-

lamo lateral. Sin embargo, a diferencia de la glucopri-vación, no induce la expresión de neuropéptido Y(NPY) ni de péptido pseudoagouti en el núcleo raquea-do, ambos productos orexigénicos. Otra molécula rela-cionada con los lípidos y potencialmente involucradaen la re-gulación de la ingesta es la apolipoproteínaApoA-IV, cuya producción en el intestino se estimulapor la absorción grasa, y su administración inhibe elapetito. La Apo A-IV también se produce en el hipo-tálamo pudiendo jugar algún papel en la regulación dela ingesta.


Figura 3. Interacciones entre vías hormonales y neurales, que regulan la ingesta y la masa corporal grasa. Los núcleos hipotalámicosparaventricular (PVN) y arqueado (N arcuatus) y las áreas hipotalámicas lateral (LHA) y parafornical (PFA), contienen neuronas capacesde estimular o inhibir la ingesta de comida. El péptido YY3-36 (PYY) se produce y segrega postpandrialmente por células neuroen-docrinas L ubicadas en el epitelio del ileon y del colon, en proporción a la ingesta calórica. PYY inhibe neuronas que expresan neu-ropéptido Y (NPY) y proteína pseudoagouti (AgRP), a través de la inhibición de receptores de NPY tipo 2 (Y2R); ello desinhibe neu-ronas adyacentes que expresan proopiomelanocortina (POMC) y, con ello, disminuye la ingesta de comida. MC4R, receptor demelanocortina tipo 4; Grs, receptor de secretagogo de hormona de crecimiento o receptor de ghrelina; α-MSH, hormona estimulantede melanocitos-α; LEPR, receptor de leptina; INSR, receptor de insulina; CRF, factor liberador de corticotrofina; TRH, hormona libera-dora de tirotropina; MCH, hormona concentradora de melanina; SNA, sistema nervioso autónomo; NTS, núcleo del tracto solitario.--->: inhibición; ?: estimulación (Modificada dde: 18, pg 927 fig 1).

Junto con la glucosa, los aminoácidos y los ácidosgrasos, otros productos metabólicos influyen en la re-gulación de la ingesta: lactato, piruvato y cetonasinhiben la sensación de hambre. La cetonemia severaque ocurre durante la restricción energética prolongada(inanición o hambruna), puede abolir la sensación dehambre en tan extrema situación.

Señales emitidas por el tracto gastrointestinal.En 1973, J Gibbs y cols2 propusieron que señales ge-neradas durante la comida (factores de saciedad), queincluyen péptidos secretados por el tracto gastroin-testinal (GI), proporcionarían información al cerebroconducente a inhibir la ingesta y terminar la comida.Quimiorreceptores GI responden a diferentes produc-tos de la digestión: azúcares, ácidos grasos, péptidos yaminoácidos. Además, la entrada de comida en el estó-mago y en el intestino proximal activa receptores dedistensión y mecanorreceptores. Señales emitidas poresos receptores GI avanzan a través de ramas aferentesvagales hacia el tronco cerebral donde ocurre la inte-gración de esta aportación visceral. Las característicasfísicas y químicas de lo ingerido pueden jugar un papelimportante en la regulación a corto plazo o inmediatade la ingesta, limitando la cantidad de una comida y, alo sumo, de la siguiente.

Numerosas hormonas GI han sido involucradas enla regulación de la ingesta de comida. Con la excep-ción de una de las hormonas GI más recientementedescubierta —grelina—, el resto de los péptidos GIinhiben el apetito. Es importante resaltar que la ma-yoría de tales hormonas GI y sus receptores respec-tivos se encuentran en diferentes regiones del SNC yparticipan en la regulación del comportamiento ali-mentario; ello entorpece definir la ubicación de lasdianas primarias de las hormonas GI. Es probable quela producción y la acción periférica y en el SNC de lospéptidos GI representen vías paralelas en la modu-lación del comportamiento ingestivo. Las principalesseñales GI involucradas en la regulación a corto plazode las sensaciones de hambre y de saciedad son lacolecistoquinina, el péptido YY y la grelina, queresponden a deformaciones mecánicas, a la presenciade macronutrientes y características de pH y tonicidaddel contenido, y a la acción regional de hormonasespecíficas.

La colecistoquinina (cholecystokinin, CCK) es se-cretada por células endocrinas localizadas en la capa

mucosa del intestino delgado proximal; su liberaciónestá condicionada a la presencia de grasa, pequeñospéptidos y aminoácidos, resultantes de la digestióngastroduodenal. La CCK inhibe el apetito a través dela activación del subtipo A del receptor de CCK(CCKA). Un modelo animal de obesidad —rata obesaOtsuka Long-Evans Tokushima— que exhibe un com-portamiento hiperfágico, tiene un defecto en el recep-tor CCKA. La CCK, actuando sobre receptores locali-zados en el píloro y en el hígado induce señales afe-rentes vagales hacia el tronco cerebral. Como la CCKes un potente inhibidor del vaciamiento gástrico,alguno de sus efectos puede ser secundario a la disten-sión gástrica provocada por la retención de alimentos.La CCK también es producida y secretada por neu-ronas hipotalámicas durante la ingesta provocandosensación de hartura. A la larga, CCK interacciona conreguladores a largo plazo del balance energético.

El péptido YY3-36 (PYY) es secretado postpandrial-mente por las células endocrinas intestinales de tipo Lubicadas en la mucosa del ileon distal y del colon, enproporción a las calorías ingeridas. En individuos obe-sos la respuesta está disminuida, aunque consumen ungran número de calorías. La liberación inicial de PYYocurre inmediatamente después de la ingesta, presumi-blemente a través de mecanismos neurales y antes quelos nutrientes ingeridos hayan alcanzado el ileon; unasegunda oleada del péptido se libera cuando los nutri-entes alcanzan la porción distal del ileon. El PYYatenúa la ingesta mediante la inhibición de la motilidadintestinal, actuando como un freno ileal que causa sen-sación de saciedad, y por medio de aferentes vagales.El PYY interacciona con receptores Y2 inhibiendoneuronas que expresan NPY y proteína pseudoagouti;ello desinhibe neuronas adyacentes que expresan proo-piomelanocortina (POMC) provocando saciedad.

La grelina (ghrelin: growth hormone-releasingpeptide, en relación con la raíz proto-indo-europeaghre, que significa crecer) es una hormona producidapor el estómago y por el hipotálamo, relacionadaestructuralmente con la motilina. La grelina es un pép-tido acilado de 28 aminoácidos, secretado por las célu-las oxínticas del fundus gástrico. Actuando sobrereceptores secretagogos de hormona de crecimientoincrementa la secreción de hormona por la hipófisis, y,a diferencia de los efectos anorexigénicos del resto delas hormonas GI, la administración central o periférica


de grelina incrementa el apetito. La administración deanticuerpos antigrelina lo inhibe. Por su parte, suadministración central incrementa la expresiónhipotalámica del gen NPY cuyo producto es orexigéni-co, y su administración periférica induce un incremen-to progresivo de peso debido a una disminución man-tenida de la oxidación grasa; ello sugiere la partici-pación de la ghrelina en la regulación del peso corporala largo plazo.

Además de CCK, PYY y grelina, otras señales GIinciden en la regulación de la ingesta. El péptido-1 tipoglucagón (glucagon-like peptide-1, GLP-1) es secreta-do por las células L ubicadas en el íleon, en respuesta ala entrada de nutrientes en el intestino delgado. GLP-1puede inhibir la ingesta interactuando con receptoresde GLP-1 en el hígado y/o en el tracto GI que activennervios aferentes vagales hacia el SNC, y, también, através de la disminución de la motilidad gastrointesti-nal. Sin embargo, dado que el GLP-1 se produce en laperiferia y en el hipotálamo, el papel de ambas fuentesen la regulación fisiológica de la ingesta es incierta.Por su parte, el GLP-1, actuando en colaboración delpolipéptido inhibidor gástrico (gastric inhibitorypolypeptide, GIP), secretado por las células endocri-nointestinales K, puede contribuir a la secreción deinsulina inducida por los nutrientes; por ello se consi-deran hormonas incretinas. El polipéptido liberador degastrina (gastrin-releasing polypeptide, GRP), pro-ducido por células endocrinas de la mucosa gástrica, esel homólogo en los mamíferos de un péptido (bombe-sina) aislado inicialmente en la piel de los anfibios.Además de regular la secreción de gastrina y enlente-cer el vaciamiento gástrico, la administración enteral oparenteral de GRP disminuye el apetito.

Durante la ingesta, glucagón y polipéptido pan-creático (PP) son segregados por las células A y F,respectivamente, de los islotes pancreáticos; elloaunque no está aclarada su participación en la regu-lación del apetito. La administración, periférica o cen-tral, de somatostatina produce saciedad; un efecto si-milar se consigue con la amilina, que se cosegrega coninsulina por las células beta pancreáticas, y con el pép-tido relacionado con el producto del gen calcitonina.Por su parte, la administración crónica de enterostatinainhibe selectivamente la ingesta de grasa.

Otros reguladores de la ingesta y del balanceenergético. La administración, enteral o parenteral, de

algunas citoquinas —específicamente interleuquina 6(interleukin 6, IL-6) y factor de necrosis tumoral α(tumor necrosis factor α, TNFα)— inhibe el apetito.Aunque las citoquinas, en especial TNFα, estáninvolucradas en la anorexia asociada con la infección ycon el cáncer, su papel en la regulación de la ingesta encondiciones normales está cuestionado. Las citoquinaspueden incidir en este proceso a través de sus accionessobre la sensibilidad a la insulina o la producción deleptina.

Aunque los glucocorticoides son primariamentecatabólicos en la periferia, tienen efectos anabólicos enel SNC, donde actúan incrementando el apetito y, conello, la ingesta de alimentos. En el hipotálamo, gluco-corticoides y leptina e insulina tienen efectos antagóni-cos. La enfermedad de Addison se acompaña deanorexia; los pacientes con enfermedad de Cushingpresentan hiperfagia, y la hiperfagia de los animalescon déficit de leptina o con ausencia del receptor deleptina se atenúa mediante adrenalectomía. Todo ellosugiere importantes relaciones entre leptina y el ejehipotalámico-hipofisario-adrenal.

Los mecanismos por los que las hormonas tiroideasinfluyen en el comportamiento alimenticio no se com-prenden bien. Las hormonas tiroideas inducen unamarcada estimulación de la tasa metabólica basal,creando un estado de balance energético negativo conpérdida de grasa y reducción de las concentraciones deinsulina y de leptina circulantes, que podría ser lacausa del incremento de la ingesta.

Por último, el eje hormona del crecimientohipotalámica-factor de crecimiento tipo insulina(insulin-like growth factor, IGF) tiene efectos impor-tantes sobre el balance energético: la hormona delcrecimiento incrementa y el IGF atenúa la ingesta; sitales efectos están mediados a través de interaccionescon el receptor de insulina no está aclarado. Otra posi-bilidad es que la hormona del crecimiento y el IGFejerzan su efecto a través de la hormona liberadora dehormona del crecimiento (growth hormone releasinghormone, GHRH).

1.2. Regulación de la ingesta a largo plazo

Insulina. Stephen C Woods y cols3 propusieron porvez primera a la insulina como un regulador a largo


plazo de la ingesta, del balance energético y de la adi-posidad corporal. La ingesta de comida estimula lasecreción de insulina por las células β del páncreas;ello es un efecto coordinado mediado a través de laactivación de los nervios parasimpáticos que inervanel páncreas, del efecto directo de los nutrientes ingeri-dos, en especial la glucosa y los aminoácidos, y el estí-mulo de las incretinas GIP y GLP-1. La concentraciónde insulina plasmática en ayunas y la respuestainsulínica a la ingesta de comida se correlacionan conla adiposidad corporal. La grasa de la dieta no estimu-la la secreción de insulina, aunque la presencia dealgún ácido graso específico parece necesaria para unarespuesta secretora plena de la insulina a la glucosa;sin embargo, los ácidos grasos perturban el transportede insulina por el cerebro. Aunque el SNC no produceinsulina si dispone de receptores de insulina, a los quealcanza tras un periodo de varias horas una vez que lainsulina ha alcanzado concentraciones plasmáticasmáximas tras la ingesta. Los efectos de la insulina paradisminuir la ingesta implican interacciones con variosneuropéptidos hipotalámicos que, también, participanen la regulación por leptina y que incluyen los ligandosneuropéptido Y (NPY) y melanocortina y sus recep-tores. Además de aplacar el apetito y disminuir laingesta, la insulina incrementa el tono neural simpáticoy el gasto energético; así, la insulina modula el balanceenergético inhibiendo la ingesta de precursoresenergéticos e incrementando la termogénesis. Debedestacarse la interacción de la insulina, una señal alargo plazo, en la regulación del balance de energíacon la CCK, una señal a corto plazo: la sensibilidad alefecto de la CCK para inducir saciedad se potencia porla acción de la insulina en el SNC.

Leptina. En 1953, G C Kennedy4 propuso que elpeso corporal está regulado, a la larga, por un factorhumoral producido por los adipocitos en proporción ala cuantía de lípidos almacenada en el tejido adiposo.Luego, estudios de parabiosis llevados a cabo porColeman5 mostraron que el ratón genéticamente obesoob/ob era incapaz de producir él o los factores que re-gulan la ingesta. La leptina (leptos delgado) fue des-cubierta en 1994, cuando Jeffrey M Friedman y cols6

lograron el clonaje posicional del gen responsable dela obesidad en el ratón ob/ob. Este gen se expresa pri-mariamente en el tejido adiposo y codifica una proteí-na de 16 kDa denominada leptina (Figura 4). Pocosmeses después, Louis A Tartaglia y cols7 clonaron el

gen del correspondiente receptor, detectándose muta-ciones de él en los ratones db/db y en la rata Zuckerfa/fa. Se han identificado varios subtipos del receptorde los que la denominada forma larga (OB-Rb), queutiliza la vía JAK-STAT de transducción de señales, esesencial para la acción inhibidora central de la leptinasobre la ingesta de comida. La administración de lepti-na disminuye drásticamente el apetito e induce pérdidade peso; esto último en cuantía superior a la que cabríaesperar de la reducción de la ingesta. El mecanismo dela leptina es doble: disminución de la ingesta e incre-mento del gasto energético vía de la activación del sis-tema nervioso simpático. Por otro lado, el que la con-centración plasmática de leptina esté elevada en lamayoría de los obesos, indica que el sobrepeso se debea una resistencia a las acciones de la leptina; resisten-cia que puede resultar de un bloqueo del transporte deleptina al SNC o a la dificultad de la transducción de laseñal. Al igual que la insulina, la acción de la leptina essinérgica con la de la CCK. Las concentraciones plas-

=


Figura 4. Jeffrey M Friedman, profesor de la Universidad deRockefeller e investigador asociado del Instituto de MedicinaHoward Hughes, identificó, con diferentes colaboradores, elpéptido leptina (leptos = delgado) y clonó el gen correspondi-ente. Los dos ratones mostrados tienen un defecto en un gendenominado obeso (ob). Esta mutación condiciona unfenotipo obeso con una acumulación importante de grasa. Laadministración de la proteína codificada por ob, denominadaleptina, reduce el peso y el exceso de grasa del ratón ob-/ob-(®Amgen Inc). El peso normal de los ratones silvestres es de,aproximadamente, 24 g. A las 4.5 semanas del nacimiento, elratón (A) ob-/ob-, sin tratamiento alguno, pesó 67 g, mientrasque el ratón (B) ob-/ob- y de la misma camada que el anterior,pero que recibió leptina, pesó 35 g (Modificada dde: 19).

máticas de leptina se correlacionan estrechamente conlos índices de contenido corporal graso, existiendo unaclara diferencia de género; las mujeres presentan con-centraciones tres-cuatro veces superiores a las de loshombres en relación con el índice de masa corporal ysin que existan diferencias entre pre y postmenopáusi-cas. Insulina y glucosa incrementan la expresión géni-ca y la secreción de leptina, pero la interferencia delmetabolismo de la glucosa (transporte o glicolisis) blo-quea el efecto del metabolito y de la hormona. Contodo, el determinante más importante del patrón circa-diano y de la influencia de la ingesta energética sobrelas concentraciones de leptina circulante, en humanos,parece ser el efecto estimulador de la insulina sobre elmetabolismo de la glucosa en el tejido adiposo. Juntocon sus acciones metabólicas, la leptina, incrementan-do la actividad de neuronas simpáticas hipotalámicasestimula la liberación de noradrenalina o norepinefrinaen las terminaciones noradrenérgicas óseas; aquí, elneurotransmisor se une a receptores β2-adrenérgicossobre los osteoblastos inhibiendo su actividad. De estamanera la leptina reduce la masa ósea. También la lep-tina regula la reproducción; proyecciones de neuronasdel núcleo arqueado que exponen receptores de leptinaestimulan, tras su activación por leptina, neuronas quesecretan hormona liberadora de gonadotropina(gonadotrophin-releasing hormone, GnRH). GnRHactúa sobre la hipófisis que libera hormona folículoes-timulante (follicule-stimulating hormone, FSH) y hor-mona luteinizante (luteinizing hormone, LH). Losefectos de la leptina en humanos fueron demostrados,en pacientes con lipodistrofia, por Farooqi y cols8.

Otros factores adipocíticos. La proteína estimu-ladora de la acilación (acylation stimulating protein,ASP), producida por los adipocitos como resultado dela interacción de los factores del complemento C3 y By de la adipsina, incrementa la eficacia de la síntesis detriacilgliceroles; la carencia de ASP retrasa el aclaradopostpandrial de lípidos. Ratones con noqueo génicoC3/ASP presentan depósitos grasos reducidos y un ele-vado gasto energético. La carencia de diacilglicerolaciltransferasa (DAG-AT) acarrea delgadez y resisten-cia a la obesidad inducida por hiperfagia. Por su parte,los animales con noqueo del gen que codifica perilipi-na y por ello con una actividad elevada de lipasa sensi-ble a hormona, son hiperfágicos y delgados y tienenadipocitos de tamaño pequeño. En resumen, ASP,DAG-AT y perilipina son agentes orexigénicos.

1.3. Integración por el SNC de las señales desaciedad y orexigénicas

Distintos neuropéptidos integrantes de víashipotalámicas han emergido como candidatos media-dores de las acciones de leptina e insulina sobre el sis-tema nervioso central (SNC). Moléculas orexigénicasson aquellas que inducen un incremento en la ingestade precursores energéticos; ello a través del estímulodel apetito: NPY, proteína pseudoagouti (agouti-rela-ted protein, AGRP) y hormona concentradora demelanina (melanin-concentrating hormone, MCH);también se han incluido en este capítulo los com-puestos galanina y orexinas o hipocretinas. Anorexi-génicas son aquellas señales que inducen saciedad y,por ello, disminuyen la ingesta alimentaria; el princi-pal representante es la hormona estimulante demelanocitos- α (α-melanocyte-stimulating hormone,α-MSH). También son péptidos que promueven unbalance energético negativo: hormona liberadora decorticotropina (corticotropin-releasing hormone,CRH), hormona liberadora de hormona tirotrópica(thyrotropin-releasing hormone, TRH), transcriptoregulado por cocaína y anfetamina (cocaine- andamphetamine-regulated transcript, CART), neu-rotensina, péptido tipo glucagón-1 (glucagon-like pep-tide-1, GLP-1) e interleuquina-1β (IL-1 β). Atractina,el ortólogo humano del producto del gen mahogany,pudiera modular el efecto de AGRP.

Aunque leptina e insulina participan probablementeen el control de la homeostasis energética por parte delSNC, los datos disponibles señalan a la primera comoactor principal. La hipótesis que la obesidad puedadeberse a resistencia a la leptina se sugirió por el ha-llazgo de concentraciones plasmáticas elevadas de lahormona en pacientes con sobrepeso. Esta hipótesisapunta a que algunos casos de obesidad humanapueden deberse a una acción reducida de la leptinasobre el SNC, y que los individuos afectados son inca-paces de responder al tratamiento farmacológico conleptina. Tal tipo de resistencia está bien documentadaen ratón (por ejemplo, db/db) y rata (por ejemplo,fa/fa) que presentan receptores de leptina mutados.Pero también existen fenotipos obesos por otrasrazones; ellos incluyen animales con ablación génicade tejido adiposo marrón, carentes de receptores demelanocortina tipo 4 (MC4R) o el ratón agouti (Ay/a).Varios mecanismos pueden contribuir a la resistencia a


la leptina; entre ellos, la discapacidad de la leptina paraentrar en el líquido cefalorraquídeo (LCR) poralteración del transporte de leptina a través de las célu-las endoteliales de la barrera hemato-encefálica. Comola insulina, la entrada de leptina al SNC está facilitadapor receptores específicos expresados por las célulasendoteliales citadas y que funcionan como transporta-dores de la hormona; si la disfunción de este tipo detransporte puede conducir a obesidad debe ser aclara-do, pero el que humanos obesos tengan niveles de lep-tina en LCR menores que en plasma apuntan en esadirección. Un bloqueo, total o parcial, de la transduc-ción de la señal provocada por el receptor es otra posi-bilidad potencial de resistencia a leptina. Como otrosreceptores de citoquinas, la activación del receptor de

leptina induce la expresión de una proteína —supresorde la señal de citoquina (supresor of cytokine sig-nalling-3, SOCS-3)— que actúa como mecanismo deretroalimentación del sistema; la hiperexpresión deSOCS-3 en la patogenia de la obesidad es un temaabierto. Tras la activación del receptor de leptina en elSNC se requieren una serie de respuestas neuronalesintegradas a efectos de controlar la ingesta y el balanceenergético. Cualquier fallo en el circuito se manifes-tará como un cuadro de resistencia a la leptina.

Varias vías que contienen neuropéptidos hipotalá-micos son candidatos mediadores de las acciones de lainsulina y de la leptina en el SNC. La vía de efectoanabólico más representativa es un circuito que con-


Figura 5. Circuitería homeostática reguladora del balance energético a través del receptor de melanocortina tipo 4 (MC4R). El incre-mento de adiposidad conduce a un aumento de la producción de leptina por el tejido adiposo. La leptina estimula neuronas en elnúcleo arqueado (N. arcuatus) del hipotálamo que coexpresan hormonas anorexigénicas: hormona estimulante melanocítica-α (α-MSH), un producto de la escisión programada de proopiomelanocortina (POMC), y el transcripto regulado por anfetamina y cocaína(CART). La leptina también inhibe neuronas en el núcleo arqueado que coexpresan hormonas orexigénicas: proteína pseudoagouti(AgRP) y neuropéptido Y (NPY). Las neuronas del núcleo arqueado proyectan sus señales a otras regiones del hipotálamo – núcleoparaventricular (PVN) y áreas hipotalámica lateral y parafornical (LHA/PFA) -, donde α-MSH se une a su receptor (MC4R) y provoca laexpresión de efectores anorexigénicos: factor liberador de corticotropina (CRF), hormona liberadora de tirotropina (TRH) y oxitocina,e inhibe la expresión de efectores orexigénicos: hormona concentradora de melanina (MCH) y orexinas. La proteína pseudoagouiti(AgRP) actúa como un antagonista de MC4R (Modificada dde: 20, pg 1161 fig 1).

tiene neuropéptido Y: la inyección de NPY en los ven-trículos cerebrales o directamente en el hipotálamoestimula el apetito e incrementa la ingesta y reduce elgasto energético a la vez que induce la síntesis de enzi-mas lipogénicas en hígado y en tejido adiposo blanco.Por ello, la administración central, continua o repetida,de NPY induce un cuadro de obesidad. Dado que elpéptido NPY hipotalámico incrementa durante ladepleción de las reservas grasas y/o durante la reduc-ción de señales insulina/leptina al SNC, el NPY reúnelos criterios de una molécula de señalización anabóli-ca. El hallazgo de que un ratón con noqueo NPY puro,con niveles de insulina y de leptina normales, presentaun comportamiento alimentario normal, ha cuestiona-

do el papel protagonista de NPY. La proteína AgRP, laorexina o hipocretina y la MCH, han sido añadidas a lalista de moléculas efectoras anabólicas candidatas.

Por su parte, las moléculas efectoras catabólicaspresentan un conjunto de características opuestas.Melanocortinas como α-MSH, y CRH, TRH, CART eIL-1β integran la lista creciente de péptidos que pro-mueven un balance energético negativo. La síntesisneuronal de esos péptidos aumenta en respuesta alincremento en la llegada al SNC de señales de adiposi-dad. Entre ellas, el sistema melanocortínico destacapor su complejidad e importancia en la homeostasisenergética. Las melanocortinas como α-MSH son pép-tidos productos de la escisión de la molécula precurso-ra POMC, que ejercen sus funciones a través de suunión a miembros de una familia de receptoresmelanocortínicos. MC4R es el receptor involucrado, yel fenotipo correspondiente al noqueo génico es hiper-fágico y obeso (Figura 5). Estudios del ratón agouti,un modelo de obesidad genética autonómica domi-nante caracterizado por una coloración amarillenta yobesidad han corroborado la importancia del sistemamelanocortínico. El gen agouiti codifica una proteínaque funciona como un antagonista del receptor cutáneoMC1R que, normalmente, es expresado por los folícu-los pilosos. El bloqueo de la señal MC1R por agouitiaclara el color de la piel. El ratón agouti expresaectópicamente el gen en el SNC, donde antagonizaMC4R y, con ello, induce obesidad. Aunque NPY sedescribe como la molécula endógena con mayor poten-cia orexigénica a corto plazo, la AgRP es la más robus-ta a largo plazo (Figura 6).

Estudios de lesión/estimulación identificaron elnúcleo ventromedial hipotalámico como el “centro desaciedad” y el área hipotalámica lateral (AHL) como el«centro de hambre». La estimulación eléctrica delprimero suprime la ingesta y su destrucción bilateralinduce hiperfagia y obesidad; por el contrario, el estí-mulo y la destrucción del AHL se siguen de efectosopuestos. Conforme se ha ido ampliando el cono-cimiento de las subpoblaciones neuronales específicasinvolucradas en la homeostasis energética del organis-mo, la noción de «centros» específicos del SNC quecontrolan la ingesta de comida y el peso corporal hasido reemplazada por el de vías discretas neurales quegeneran respuestas integradas aferentes en relacióncon las reservas energéticas.


Figura 6. Interacciones propuestas entre atractina, hormonaestimulante de melanocitos-α (α-MSH), receptores demelanocortina (MC1R, MC4R) y las proteína agouti ypseudoagouti (AgRP), involucradas en la pigmentacióncutánea, inflamación y comportamiento alimentario. Las célu-las pigmentarias cutáneas expresan MC1R, cuya estimulaciónes necesaria para la síntesis de eumelanina oscura que coloreapiel y pelos. La ausencia del receptor resulta en la producciónde melanina amarilla o roja. MC4R se expresa en elhipotálamo, y sus defectos se traducen en obesidad. Los efec-tos de α-MSH sobre MCRs pueden estar modulados por anta-gonistas endógenos: agouti y AgRP. El pelo produce, normal-mente, agouti que antagoniza MC1R en los melanocitos veci-nos; ello resulta en la síntesis de melanina amarilla. Algunasmutantes murinas que hiperexpresan agouti presentan peloamarillento y obesidad; ello debido al antagonismo con MCRs.AgRP se produce en el hipotálamo y está involucrada en elcomportamiento alimentario; su hiperexpresión induce obesi-dad. Junto a α-MSH y AgRP una tercera proteína entre en laecuación: ratones que hiperexpresan agouti y a los que setransfecta gen mahogany mutado, revierten el fenotipo obeso.Atractina es el ortólogo humano de mahogany (Modificadade: 2211, pg 430 fig 1).

Situado inmediatamente por debajo del suelo deltercer ventrículo, el núcleo arqueado es una colecciónelongada de cuerpos neuronales que ocupan aproxi-madamente la mitad de la longitud del hipotálamo.NPY y AgRP se colocalizan en neuronas del núcleoarqueado, demostrando que un único tipo neuronalpuede contener múltiples moléculas efectoras anabóli-cas. El que POMC y CART se colocalicen en un sub-conjunto distinto pero adyacente de neuronas del mis-mo núcleo hipotalámico indica que los circuitos origi-nados en esta área cerebral tienen papeles muyespecializados en la homeostasis energética. La casitotalidad de las neuronas NPY/AgRP y de lasPOMC/CART expresan receptores de leptina con loque ambos tipos de neuronas están regulados por lepti-na pero de manera opuesta. Las neuronas NPY/AgRPson inhibidas por leptina y consecuentemente acti-vadas en situaciones de privación de la hormona;aunque peor caracterizado, el déficit de insulina pareceactivar, también, esas neuronas. Los hallazgos acumu-lados indican que el núcleo arqueado es un lugarimportante para translucir la información aferente pro-porcionada por la leptina y la insulina circulantes enuna respuesta neuronal.

Las neuronas NPY/AgPR (orexigénicas) yPOMC/CART (anorexigénicas) se ubican en el núcleoarqueado y representan las neuronas de primer ordenen el complejo sistema homeostático energético. Porsu parte, las áreas cerebrales inervadas por las neu-ronas del núcleo arqueado son los lugares en los que selocalizan las neuronas de segundo orden involucradasen el circuito homeostático energético; un circuito quese presenta una y otra vez mayor complejidad y queestá probablemente formado por vías integradas yredundantes en vez de por una serie de conjuntos dis-cretos de neuronas conectados en serie unos con otros.

Las áreas hipotalámicas que incluyen el núcleo pa-raventricular (NPV), zona incierta, área perifornical(APF) y AHL reciben numerosos axones provenientesde neuronas NPY/AgPR y POMC/CART ubicadas enel núcleo arqueado. La estimulación de NPV inhibe yla de AHL/APF provoca, la ingesta de alimentos; alcontrario, la destrucción bilateral de NPV provoca unsíndrome de obesidad por hiperfagia, y las lesionesbilaterales de AHL/APF causan anorexia y pérdida depeso. Tales observaciones sugieren que moléculasseñales anorexigénicas y orexigénicas deben sinteti-

zarse en NPV y AHL/APF, respectivamente. De acuer-do con ello, varios neuropéptidos producidos en neu-ronas NPV inducen anorexia y pérdida de peso cuandose administran centralmente. Ellos incluyen CRH, quecausa anorexia y activa el sistema nervioso autónomosimpático además de su papel como el principal regu-lador del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal; TRH, queprovoca hiporexia además de estimular el eje tiroideo,y oxitocina, que reduce la ingesta además de regular lafunción uterina.

La hipótesis que involucra neuronas de segundoorden residentes en ALH/APF en el circuito anabólicose apoya en estudios de MCH, un péptido orexigénicolocalizado en esta área cerebral. La síntesis de MCHincrementa con la restricción calórica y el déficit deleptina; y animales con noqueo génico MCH comenmuy poco y son excesivamente delgados. Todo ellocorrobora el modelo propuesto. El receptor MCH es unreceptor acoplado a proteína Gi (conocido como SLC-1) que opera a través de la inhibición de cAMP y deproteína quinasa A (PKA). Este efecto es opuesto almediado por la activación de receptores que ejercenacciones anoréxicas como los receptores MC4 o CRH,que se acoplan a Gs e incrementan cAMP y PKA. Dospéptidos adicionales se expresan exclusivamente enAHL, zona incierta y APF: hipocretinas 1 y 2 u orexi-nas A y B. La delección del gen hipocretina/orexina enel ratón induce narcolepsia; de acuerdo con ello elefecto anoréxico podría ser una inducción de sueñoque corta la ingesta. Las neuronas MCH e hipocreti-na/orexina son inhibidas por la señal POMC o CART yactivadas por señal NPY, desde el núcleo arqueado.

Mientras que el hipotálamo juega un papel princi-pal en la interpretación y la respuesta a las señales deadiposidad, no es probable que participe en el proce-samiento de las señales de saciedad procedentes deltracto digestivo. La información de saciedad generadaen el transcurso de una comida es transportada alrombencéfalo a través de fibras aferentes vagales yotras procedentes del tracto GI que viajan vía del gan-glio cervical superior y la columna cervical. Esta infor-mación confluye en el núcleo del tracto solitario(NTS), un área del tronco cerebral que integra sensa-ciones sensoriales procedentes del tracto GI y de lasvísceras abdominales, e información gustativa de lacavidad oral. Las señales inductoras de saciedad quealcanzan el NTS se inician por el estímulo mecánico o


químico del estómago e intestino durante la ingesta decomida, información neural inducida por el metabolis-mo energético hepático y señales humorales comoCKK producidas por el estímulo de células secretorasneuroendocrinas ubicadas en el epitelio intestinal. Porsu parte, leptina e insulina facilitan el efecto desaciedad de la CKK en el NTS. Este núcleo es una cen-tral de integración de las señales de saciedad ascen-dentes, que provienen del aparato digestivo, y descen-dentes, que parten del prosencéfalo (Figura 7).

Por último, al menos tres neurotransmisores mono-aminérgicos participan en la regulación de la ingesta.La noradrenalina es un claro efector anabólico en elcontrol del SNC de la homeostasis energética. El com-portamiento de la dopamina es complejo, pues supapel en áreas cerebrales diferentes es poco definido;

las vías dopaminérgicas mesolímbicas contribuyen alefecto de recompensa ante comidas apetitosas, pero enel hipotálamo inhiben el apetito. El mantenimiento deuna homeostasis energética normal exige una señali-zación serotoninérgica intacta; agonistas del receptorde serotonina son potentes anorexigénicos. En térmi-nos generales, los sistemas neurotransmisores aminér-gicos ejercen efectos ambiguos sobre la ingesta de ali-mentos pero proporcionan dianas efectivas ante dife-rentes estrategias para el tratamiento farmacológico dela obesidad.

1.4. Diferenciación adipocítica

La obesidad es un trastorno neuro-endocrino-metabólico que resulta del exceso de tejido adiposo


Figura 7. Esquema neuroanatómico de las vías por las que señales adipocíticas –leptina secretada por adipocitos e insulina secreta-da por el páncreas endocrino, en proporción a la adiposidad corporal – interactúan con circuitos autonómicos centrales regulandola cuantía de la ingesta. Leptina e insulina activan vías catabólicas – neuronas proopiomelanocortínicas (POMC) - e inhiben otrasanabólicas - neuronas neuropeptídicas Y (NPY) -, que se originan en el núcleo arqueado (ARC). Ambas vías se proyectan hacia cen-tros autonómicos del prosencéfalo donde se procesan las señales de saciedad. Información aferente de saciedad proveniente del híga-do, tracto gastrointestinal (GI) y péptidos GIs como colecistoquinina (CCK) son transmitidas por el nervio vago y fibras simpáticas(SNS) hacia el núcleo del tracto solitario (NTS), donde son integradas con la información descendente desde el hipotálamo. El resul-tado neuronal neto tras el procesamiento informativo por el NTS y otras áreas del prosencéfalo es el cese de la ingesta, lo que espotenciado por proyecciones catabólicas del núcleo paraventricular (NPV) e inhibido por señales procedentes de las áreas hipotalámi-ca lateral (AHL) y parafornical (APF) (Modificada dde: 1177, pg 668 fig 6).

blanco (TAB), y representa el principal factor de riesgopara el desarrollo de la diabetes tipo 2 (non-insulindependent diabetes mellitus, NIDDM), dislipemia(incremento de triglicéridos y disminución de lipopro-teínas de alta densidad) y de enfermedad cardiovascu-lar (hipertensión y aterosclerosis); conjunto de enti-dades médicas al que suele referirse, colectivamente,como “síndrome X”. La lipoatrofia o lipodistrofia,menos frecuente, se caracteriza por la parquedad detejido adiposo y su asociación con diabetes tipo 1 (dia-betes resistente a insulina). El TAB fue originalmenteconsiderado como un tejido inerte formado por unnúmero fijo de adipocitos; se pensó que actuaba comoun depósito pasivo de energía que almacena o liberalípidos bajo la influencia de varias hormonas. Sinembargo, el TAB es un órgano endocrino dinámico confunciones pleotrópicas.

Los adipocitos secretan factores que juegan unpapel central en la regulación del balance energético,la sensibilidad a la insulina, las respuestas inmunológi-cas y de la reactividad vascular (Figura 8). Además, laexpansión del TAB durante la edad adulta resulta dehipertrofia e hiperplasia adipocíticas, y células vascu-lares estromales derivadas del TAB retienen la capaci-dad de diferenciación en células adipogénicas, con-

drogénicas, biogénicas y osteogénicas en presencia defactores de inducción que especifican diferentes lina-jes celulares; todo ello refuerza la plasticidad del TAB,que contiene pseudofibroblastos comprometidos conel linaje adipocítico (preadipocitos) y células precurso-ras multipotentes.

La adquisición progresiva del fenotipo adipocíticose asocia con cambios en la expresión de más de dosmil genes. Varias familias de factores de transcripciónque exhiben modos diferentes de activación y funciónson reguladores claves del proceso adipogénico, ymiembros de la familia C/EBP (CAATT/enhancerbinding protein-α) y PPAR-γ (Peroxysome prolifera-tor-activated receptor-γ2) están implicados en la dife-renciación terminal de los preadipocitos en una casca-da transcripcional. Además de los factores de trans-cripción, otras moléculas involucradas en el procesode transducción de señales —pref-1 y Wnts— tambiénregulan la diferenciación adipocítica. Pref-1 es uninhibidor de la diferenciación adipocítica y se sintetizacomo una proteína de membrana; pref-1 se expresa enpreadipocitos pero no en adipocitos. Wnt-1 participaen el destino preadipocítico de células mesodérmicas.PPAR se muestra en otras dos isoformas (PPAR-α yPPAR-δ/β), de tal manera que esta superfamilia de


Figura 8. Resumen de las principales funciones controladas por productos secretados por el adipocito.

receptores nucleares representa una intrincada red defactores de transcripción que regula de manera integra-da el metabolismo intermediario (Figura 9).

Los adipocitos maduros, el componente principaldel TAB, están perfectamente equipados para fun-cionar plenamente en el depósito y balance energéticobajo estricto control hormonal. Sin embargo, el des-cubrimiento de la intensa actividad secretora deladipocito ha hecho del TAB un órgano extremada-mente dinámico. Además de las proteínas involucradasen el metabolismo lipídico y lipoproteico, citoquinas yfactores de crecimiento, los adipocitos sintetizan pro-ductos que participan en la regulación de la ingesta dealimentos y en la homeostasis energética. Los factoresproducidos y secretados por los adipocitos incluyen:leptina, adipsina, ASP, proteína agouti, angiotensina II,prostaglandinas, factor de necrosis tumoral-α (tumornecrosis factor, TNF-α), factor inhibidor de lamigración de macrófagos (macrophage migrationinhibitory factor, MIF), resistina, adiponectina, proteí-na secretada ácida y rica en cisteína (secreted protein

acidic and rich in cystein, SPARC), PPARγ angiopoie-tin related (PGAR) / fasting-induced adipose factor(FIAF) y vistafina.

La resistina es un péptido de 114 aminoácidos quecontiene una región rica en restos cisteína similar a losexistentes en los factores de crecimiento secretados; esun producto exclusivamente adipocítico —aunquemacrófagos activados lo secretan— que ha sidoinvolucrado en la resistencia a la insulina en el obeso.La adiponectina (adipocyte-complement-related pro-tein - Acrp30, ApM-1 o adipoQ), relacionada con elfactor C1q de la vía clásica de activación del comple-mento sérico, reduce sus concentraciones plasmáticasen los humanos obesos. La administración de adipo-nectina induce pérdida de peso en ratones con dietacon alto contenido graso pero sin provocar anorexia,un efecto asociado con un incremento de la oxidaciónde ácidos grasos libres por el músculo. SPARC,osteonectina o BM-40 pertenece al grupo de proteínasmatricelulares que modulan la adhesión celular, dife-renciación y angiogénesis; no es un producto específi-


Figura 9. Integración metabólica por PPARs. Las tres isoformas PPAR regulan la homeostasis de lípidos y de glucosa a través deacciones coordinadas en hígado, músculo y tejido adiposo (Modificada dde: 2222, pg 358 fig 3).

co de los adipocitos y su expresión se limita a laremodelación tisular (consolidación de fracturas),tumorogénesis y fibrogénesis (cicatrización). Tambiénestá involucrado en la regulación de los niveles delinhibidor I del activador del plasminógeno (plasmino-gen activator inhibitor I, PAI-I), pudiendo ser elresponsable del incremento plasmático de PAI-I obser-vado en la obesidad; también participa en la hiperpla-sia y neovascularización del TAB. PGAR/FIAF es elproducto de un gen diana de receptores activados porproliferadores de peroxisomas, y es una proteína secre-tada del tipo fibirinógeno/angiopoyetina, que se pro-duce predominantemente en el tejido adiposo y en laplacenta; su concentración plasmática se eleva duranteel ayuno y disminuye con la ingesta crónica de grasa,lo que sugiere un papel en la regulación del metabolis-mo en condiciones de ayuno.

En resumen, resistina, junto con TNF-α e IL-6inducen resistencia a la insulina: TNF-α es una cito-quina proinflamatoria que suprime la expresión degenes adipocíticos específicos; resistina mantiene losniveles de glucemia durante el ayuno, y la producciónde IL-6 incrementa en obesidad y en diabetes.Adiponectina y visfatina son adipoquinas que trabajansinérgicamente con insulina para incrementar lacaptación y el metabolismo de glucosa en el músculo ypara bloquear la formación de glucosa (gluconeogéne-sis) en el hígado. Adiponectina activa a la proteínaquinasa activada por AMP (AMPK), modula las víasde señales controladas por el factor de transcripciónNF-κB, incrementa la oxidación de ácidos grasos porel músculo, protege a las células endoteliales, y estáreducida en diabéticos y en obesos. Visfatina, secreta-da por la grasa visceral, se une al receptor de insulinaen un sitio independiente al que se acopla insulina yactúa como un mimético natural de insulina. Leptinaactiva AMPK y actúa a niveles central y periférico re-gulando el metabolismo y reduciendo la ingesta de ali-mentos, y está reducida en individuos con raroscuadros de obesidad con base genética.

1.5. Papel de los tejidos periféricos en elbalance energético

Aunque la idea predominante es que el tejido adi-poso crece con la ingesta y se consume con el ejerci-cio, una forma de tejido adiposo denominada marrón

es un actor importante en el control de la obesidad. En1961, Eric G Ball y Robert L Jungas9 propusieron lapropiedad termogénica del tejido adiposo marrón(TAM); desde entonces, numerosos trabajos hanmostrado la distintiva capacidad de este tejido pararesponder a diversos estímulos ambientales generandocalor a partir de la energía metabólica almacenada. Enrespuesta a la estimulación del sistema nerviosoautónomo simpático, el TAM orquesta una expansiónhiperplásica e hipertrófica, incrementa el flujo de san-gre y recluta lípidos e hidratos de carbono con destinoal metabolismo oxidativo. Un elemento crítico en latermogénesis del TAM es su mecanismo para disipar elgradiente de protones mitocondrial; un sistema quegobierna la proteína desacoplante mitocondrial(uncoupling protein, UCP) específica del TAM, tam-bién denominada termogenina. Esta proteína, ahoradenominada UCP1 controla la pérdida de protones conel propósito de producir calor a expensas de abortar laproducción de ATP. El desacoplamiento mitocondrial(producción de calor y bloqueo de la producción deATP) se activa por los ácidos grasos libres liberadoscomo resultado de la lipólisis hormonodependiente. Lahiperexpresión de UCP1 en los tejidos adiposos blancoy marrón, hace a los animales transgénicos resistentesa la obesidad (Figura 10).

Receptores β–adrenérgicos (βARs) acoplados aproteínas G (pG) controlan la capacidad de la nora-drenalina para estimular lipólisis y termogénesis en losadipocitos. Existen tres subtipos: β1AR, β2AR yβ3AR. Los subtipos 1 y 2 se expresan universalmente;sin embargo, la expresión de β3AR en los adipocitoses una función de la diferenciación y, como otros genesespecíficos de adipocitos, requiere la coexpresión deC/EBPα para su inducción y mantenimiento. Dos ca-racterísticas de este sistema son: los modelos animalesde obesidad (ratón ob/ob, rata Zucker fa/fa) presentanuna perturbación de la función de los βARs; y β3ARtiene la propiedad única de acoplarse simultáneamentea pGs y pGi con la consecuente activación, tambiénsimultánea, de las vías de transcripción de señales queinvolucran la proteína quinasa A (PKA) y la vía MAPquinasa (MAPK), respectivamente. La activacióncombinada de PKA y MAPK es responsable de laaparición de adipocitos marrones termogénicamenteactivos en TAB y de la regulación integrada de ciertasacciones metabólicas de los β3-agonistas como la acti-vación de la lipasa sensible a hormonas y el programa


general de lipogénesis versus lipólisis. βARs, a travésde la vía pGs/adenilato ciclasa (AC) cAMP PKA,estimulan lipolisis mediante la activación de la lipasasensible a hormona (hormone-sensitive lipase, HSL);los ácidos grasos libres producidos incidirán sobreUCP1 provocando desacoplamiento oxidativo mito-condrial y termogénesis. Por otro lado, el incrementode la PKA también incita un incremento en la trans-cripción del gen UCP1; ello a través de la hiperexpre-sión del coactivador 1 del receptor activado por proli-

feradores de peroxisomas (peroxisome proliferatoractivated receptor γ (PPAR-γ) co-activator-1 (PGC-1)). Por otro lado, el sistema nervioso autónomoparasimpático se opone a la lipólisis favoreciendo eldepósito de grasa; un efecto predominantemente noc-turno.

Proteínas homólogas (UCP2, UCP3) a UCP1 hansido identificadas en otros tejidos. Se ha propuesto unaconexión entre el desacoplamiento mitocondrial y laproducción de especies reactivas o radicales libres deoxígeno (reactive oxygen species, ROS); una relaciónpara la que se ha involucrado a UCP2 en célulasfagocíticas: células de Kupffer en el hígado y enmacrófagos. La presencia de UCPs plantea la posibili-dad de que puedan existir mecanismos termogénicosen otras células fuera del tejido adiposo marrón.

1.6. Susceptibilidad genética de la regulacióndel peso corporal

La mayoría de las formas sindrómicas de obesidad—Cohen, Prader-Willi, Bardet-Biedl, Alstrom— hansido mapeadas genéticamente pero los genes causalesno han sido clonados. Los genes obesos clonados has-ta la fecha corresponden a sus respectivos productos:leptina, receptor de leptina, pro-opiomelanocortina(POMC), receptor de melanocortina tipo 4 (MC4R) yproconvertasa 1 (PC1). El gen de leptina o gen ob co-difica una hormona sintetizada y secretada por adipo-citos en proporción a su contenido en grasa. En elhipotálamo la leptina se une a su receptor —codificadopor el gen db— y, entre sus efectos, estimula la expre-sión del gen POMC. La enzima PC1 escinde POMCpara formar hormona adrenocorticotrófica (adrenocor-ticotropic hormone, ACTH y hormona estimulante demelanocitos-α (α-melanocyte-stimulating hormone,α-MSH); esta última reduce la ingesta de comidacuando se une a su receptor MC4R (vía antiorexigéni-ca). El que no se hayan identificado —en cuadros deobesidad humana monogénica— mutaciones en la víaorexigénica de la compleja regulación de la ingestaenergética, puede apuntar a que sea la vía de la leptinala llave reguladora primaria del balance energético enel humano.

Los cinco genes humanos causantes de obesidadmonofactorial caen en dos categorías sobre la base de

→→


Figura 10. Regulación de la termogénesis en el tejido adiposomarrón (TAM). El TAM tiene la función específica de la ter-mogénesis. Agonistas adrenoceptores (noradrenalina) actúansobre adrenoceptores-β3 que inducen la activación de unaproteína mitocondrial denominada proteína desacoplante-1(UCP1). UCP1 es específica de adipocitos marrones y residen enla membrana mitocondrial interna donde disipa el gradientede protones acoplado al metabolismo oxidativo, con lo que segenera calor (flecha roja). La activación aguda de UCP1 ocurrevía interacción de la proteína con ácidos grasos libres (FFAs)derivados de una actividad incrementada de la lipasa sensiblea hormona (HSL). Además, existe un incremento a largo plazode la expresión del gen UCP1. Esta expresión está mediada porla inducción dependiente de cAMP de un factor nuclear, elcoactivador PGC-1, que también induce biogénesis mitocondr-ial. PGC-1 = coactivador del receptor activado por prolifer-adores de peroxisomas (Modificada dde: 2233, pg 251 fig 2).

su prevalencia. La primera incluye los genes que codi-fican leptina, receptor de leptina, POMC y una formamuy rara de obesidad recesiva que se asocia a disfun-ción endocrina hipofisaria. El fenotipo de obesidadmórbida de estas entidades se inicia en las primerassemanas de vida e incluye hiperfagia constante ehipogonadismo hipogonadotrófico; el tratamiento conleptina recombinante provoca saciedad y una rápidapérdida de masa grasa sin alteraciones de la masamagra. El segundo grupo de formas monogénicas deobesidad no sindrómica lo componen una serie demutaciones del gen MC4-R, que puede considerarsecomo un gen eficiente: un gen cuyo producto induceeficiencia energética. Recientemente se ha identificadoun gen que incide en la vía orexigénica: la hiperexpre-sión del gen GAD2 conduce a una producción exage-rada del neurotransmisor ácido γ-aminobutírico(GABA) que, interaccionado con el neuropéptido Y,estimula el apetito. Respecto a las formas de obesidadpoligénica, más frecuentes, las indagaciones se centranen la búsqueda de genes candidatos; variaciones en losgenes de receptores β3-adrenérgicos, que son estimula-dos por noradrenalina, pueden modificar la activaciónde la proteína desacopladora 1. Cierta variante del gendel receptor adrenérgico ha sido identificada en lapoblación con obesidad mórbida en ambientes deter-minados; sin embargo, los polimorfismos del gen cita-do pueden ser condición necesaria pero no suficientepara inducir obesidad. Iguales conclusiones puedenderivarse del estudio de los polimorfismos de PPARγ.

Por su parte, estudios de determinados grupos pobla-cionales obesos han proporcionado información sobreposibles regiones candidatas: 3q27 (síndrome metabó-lico/resistencia insulina), 10p11 y 20q13 (familiasfrancesas, alemanas y americanos negros y blancos) o11q (indios pimas). En resumen, la obesidad se manifi-esta como una enfermedad oligogénica cuyo desarro-llo puede modularse por varios genes modificadorespoligénicos y por factores ambientales.

1.7. Cirugía bariátrica

La cirugía bariátrica (baros peso iatrik me-dicina) es una subespecialidad de la cirugía delaparato digestivo que ha evolucionado de manera con-tinuada desde unos inicios esporádicos y casi experi-mentales en la década de los 1950s. El primer procedi-miento bariátrico precedido por estudios experimen-tales en animales, presentado a una sociedadquirúrgica reconocida y publicado en una revista concomité de selección, fue el realizado por ArnoldKremen y cols10 en 1954. El caso presentado fue unaderivación (bypass) yeyuno-ileal, consistente en unaanastomosis entre el yeyuno proximal y el íleon termi-nal, cortocircuitando un largo segmento del intestinodelgado involucrado en la absorción de alimentos que,posteriormente fue modificada una y otra vez (Figura11).

=e+=


Figura 11. A) Sistema digestivo humano. 1: esófago. 2: cuerpo gástrico. 3: unión esófago-gástrica. 4: píloro. 5: duodeno. 6: yeyuno.7: tramo yeyuno-ileal. 8: íleon. 9: íleon terminal y unión íleo-cecal. 10: colon ascendente. 11: colon transverso. 12: colon descen-dente. 13: sigma. 14: recto. 15: hígado. 16: vía biliar. 17: páncreas. 18: bazo. B) Acceso laparoscópico (cirugía de invasión mínma)para cirugía intra-abdominal. C) Acceso mediante laparotomía (cirugía clásica) para cirugía intra-abdominal (Modificada dde: 2244).


Figura 12. Cirugía bariátrica. Las técnicas quirúrgicas clásicas se basan en los principios de malabsorción (el alimento escapa a laacción absortiva del intestino delgado) como la derivación (bypass) yeyunoileal (A), y de restricción (disminución del reservorio gástri-co) como la gastroplastia con banda horizontal (C). Esta última es una cirugía restrictiva pura (reducción del reservorio gástrico, queimpone una reducción de la cantidad de alimentos ingerida, pero se mantiene la continuidad anatómica del tracto digestivo; es decir,el alimento recorre el tracto intestinal sin interferir la secuencia digestiva y absortiva, que se mantienen intactas). Otras técnicas com-binan los dos principios a nteriores. La derivación en Y de Roux (D) se considera el estándar de oro del tratamiento quirúrgico de laobesidad mórbida. Es una técnica en principio restrictiva (se crea un neo-reservorio gástrico pero sin resección de parte alguna delestómago) que limita la cantidad de alimentos ingerida con la consiguiente disminución de la ingesta calórica; sin embargo, se aso-cia el principio de malaabsorción porque se impide al alimento contactar plenamente con las secreciones gástrica, biliar, pancreáti-ca y duodeno-yeyunal. El alimento sólo tiene oportunidad de contactar con tales secreciones lejos del lugar anatómico prefijado, conlo que llega al yeyuno distal mal digerido y, por lo tanto, difícil de absorber. Este procedimiento quirúrgico se introdujo en la décadade 1960s y, desde entonces, ha sufrido numerosas modificaciones. En la derivación bilio-pancreática (B) se resecan, aproximada-mente, ¾ partes del estómago (se extirpan el cuerpo y antro gástricos y se mantiene el fondo y la porción de salida) con lo que sereducen la ingesta de alimentos y la producción ácida, y se secciona el intestino delgado a nivel del íleon. La boca distal del intesti-no delgado se anastomosa al remanente del fondo gástrico, creándose el denominado canal alimentario de la derivación. Por él semueve el alimento ingerido, aunque la absorción, por las mismas razones que las apuntadas en la “Y de Roux”, es muy escasa. Labilis y el jugo pancreático circulan a través del canal biliopancreático, que desembocará a nivel del íleon terminal, en el denominadocanal común. El cirujano puede variar la longitud del canal común para regular la cantidad de proteínas, grasas y vitamnas liposolu-bles absorbidas (Modificado dde: 2255, pg fig).

Obesidad mórbida (obesidad clínicamente grave)es una enfermedad por exceso de reservas de energíaen forma de grasa. Obesidad mórbida se define por uníndice de masa corporal (body mass index: BMI) 40kg /m2, o BMI 35 kg /m2 asociado a condicionescomórbidas: apnea del sueño, insuficiencia pulmonar(síndrome de Pickwick), hipertensión o diabetes, oproblemas que interfieren con el estilo de vida (rela-ciones sociales o familiares). Tal situación se relacionacon problemas físicos reales bien reconocidos; el másobvio es un incremento de la tasa de mortalidad. Laobesidad representa un problema para la salud porquese asocia con un incremento en la prevalencia de fac-tores de riesgo cardiovascular: hipertensión, diabetesmellitus tipo II, hipertrigliceridemia y disminución delipoproteínas de alta densidad. Además, la obesidadmórbida incrementa las tasas de mortalidad por cáncer:endometrio, vesícula, cerviz, ovario y mama en lamujer, y colorrectal y de próstata en el hombre.

La obesidad mórbida es una enfermedad cuyotratamiento quirúrgico tiene por objetivos la pérdida depeso y la prevención de sus complicaciones secun-darias. El tratamiento quirúrgico de la obesidad mórbi-da es médicamente necesario porque es el único méto-do que se ha mostrado eficaz para controlar el peso alargo plazo. El abordaje quirúrgico de la obesidad noes cirugía estética ni un mero procedimiento cosméti-co; la cirugía bariátrica no elimina tejido adiposo(grasa) por succión (liposucción) o mediante excisión.La cirugía bariátrica implica la reducción del tamañodel reservorio gástrico, con o sin cierto grado demalabsorción asociada (exclusión de parte del intesti-no delgado involucrado en la absorción alimentaria).El comportamiento alimentario mejora drásticamente(saciedad), lo que reduce la ingesta calórica. Los ries-gos del tratamiento quirúrgico de la obesidad contem-plan complicaciones per- y peri-operatorias y a largoplazo. La gran experiencia acumulada con técnicasclásicas (laparotomía) señala que la mortalidad perio-peratoria inmediata es relativamente baja. La morbili-dad en el periodo perioperatorio temprano (infecciónde la herida quirúrgica, dehiscencias, fallo de lassuturas gástrica y/o intestinal, estenosis del estoma,úlceras marginales, problemas pulmonares y trom-boflebitis profunda de los miembros inferiores) rondael 10%, aunque el riesgo agregado de las dos compli-caciones principales (fallo de las suturas y trom-boflebitis profunda) es menor que el 1%. Las tasas de

mortalidad y morbilidad de las reintervenciones sonmuy superiores a las de las intervenciones primarias.Por su parte, las técnicas de invasión mínima (laparos-copia) ofrecen una disminución significativa de todotipo de complicaciones (Figura 12).

La pérdida de peso alcanza el máximo a los 18-24meses de la intervención. El estudio de series extensas(mil pacientes) a largo plazo (diez años) señalan unapérdida de peso entre el 50% y el 70%. Además, lacirugía reductora mejora las condiciones comórbidas:hipoventilación, hipertensión, intolerancia a la glucosay diabetes mellitas instaurada, y dislipemias. Por suparte, los pacientes mejoran su carácter, afectividadinterpersonal, autoestima y calidad de vida. Las rela-ciones maritales mejoran si existían preoperatoria-mente; si existía algún conflicto, la mejora de la ima-gen suele conducir al divorcio postoperatorio. Debenutilizarse métodos anticonceptivos durante el periodode rápida pérdida de peso, pues la malnutrición mater-na puede afectar el desarrollo fetal; ello tiene especialimportancia debido a que la fertilidad suele incremen-tar tras la pérdida de peso.Es más, una de las indica-ciones de cirugía bariátrica es la imposibilidad deembarazo.

La cirugía gástrica restrictiva en paciente motivadoy cooperador, que ha sido educado en las necesidadesnutritivas para una ingesta proteica/calórica/mine-ral/vitamínica adecuada, suele seguir un curso posto-peratorio sin incidentes; ello, aunque existe algúndéficit proteico durante los tres primeros meses post-operatorios que se resuelve no más allá de los 18meses, tiempo en el que el paciente recupera la masamagra adecuada a su peso corporal. Técnicas restricti-vas puras gástricas, como la gastroplastia mediantebanda vertical o la gastroplastia anillada consiguenreducir el peso al restringir el volumen de comidaingerido. En los procedimientos de exclusión gástricacon Y-Roux el alimento evita prácticamente el estóma-go, así como el duodeno y parte del yeyuno proximal.En consecuencia, tales pacientes tienen el riesgo dedesarrollar hiposideremia secundaria a la carencia decontacto del hierro alimentario con el ácido gástrico yla reducción consecuente en la conversión de formasferrosas relativamente insolubles a la forma férricafácilmente absorbible. El mismo problema es aplicablea la vitamina B12. Por su parte, la vitamina D y el cal-cio, que se absorben a través del yeyuno proximal

≥≥


pueden, de igual modo, ver afectada su absorción. Lossuplementos multivitamínicos y de minerales sonnecesarios durante toda la vida. Las derivaciones bilio-pancreáticas están indicadas cuando se pretende incor-porar un cuadro de máxima malabsorción junto conuna cirugía gástrica restrictiva; estrategia que consiguela máxima pérdida de peso pero que se asocian con unaalta incidencia de problemas metabólicos que exigenuna vigilancia especializada continuada. Por último,debe indicarse la necesidad de evaluación pre- y deapoyo post-operatorio, psicológico y aunque no se hanidentificado factores predictores. Sólo se han encontra-do dos relaciones validadas, que los pacientes másestresados por su obesidad son los que suelen perdermás peso, y que la existencia de trastornos psiquiátri-cos serios son una contraindicación para la cirugía.Con todo ello, la NIH Consensus Conference11, en1985, estableció que la «reducción de peso puede serdecisiva en pacientes con obesidad extrema, definidaarbitrariamente como un peso doble al deseable o 45kg sobre el peso teórico. Cuando la obesidad se acom-paña de manifestaciones cardiopulmonares severas,como síndrome de Pickwick, la reducción de pesodebe ser una emergencia médica».

Las conclusiones de la Conferencia citada apuntanla evidencia de que «la obesidad, definida como unexcesivo almacenamiento energético en forma degrasa, tiene efectos adversos sobre la salud y lalongevidad. La obesidad se asocia con hipertensión,hipercolesterolemia, diabetes mellitus independientede insulina e incremento de la incidencia de determina-dos cánceres y otros problemas médicos. Los índicesde masa corporal superiores a 27 (incrementos de pesosuperiores al 20% del teórico) exigen un tratamientoagresivo. Cuando existen diabetes y/o hipertensión oantecedentes familiares de ambas condiciones, eltratamiento sólo aportará beneficios aún cuando losgrados de obesidad sean menores. La investigacióndebe dirigirse hace la definición de marcadoresbiológicos, factores reguladores de la distribuciónregional de grasa, estudios sobre regulación energéticay otros que utilicen técnicas antropológicas, psiquiátri-cas y las ciencias sociales». Por su parte, Caren GSolomon y Robert G Dluhy12 concluyen que «lacirugía bariátrica es, hoy, la aproximación más eficazpara rescatar pacientes con obesidad mórbida y revertiro prevenir el desarrollo de enfermedades graves que seasocian con obesidad», y el meta-análisis de Henry


Figura 13. Escenario de los trastornos de la alimentación.

Buchwald y cols13 insisten en la «efectiva pérdida depeso lograda en pacientes con obesidad mórbidasometidos a cirugía bariátrica. Una mayoría significa-tiva de pacientes con diabetes, hiperlipemia, hiperten-sión y/o apnea obstructiva durante el sueño,experimenta una completa resolución o una mejorasignificativa».

2. FLACOS

Los trastornos de la alimentación como la anorexianerviosa, la bulimia nerviosa y el trastorno compulsivoalimentario son patologías de interés social creciente;presentan dimensiones casi epidémicas, y repercutensignificativamente en el sistema de salud14. Afectan amillones de personas y se caracterizan por trastornosde la ingesta en forma de ayuno o de atracones, juntocon una excesiva preocupación por el aspecto físico yel peso. Además de sus efectos sobre el equilibrio psi-cológico, tienen potenciales efectos devastadoressobre la salud a través de las secuelas fisiológicas delestado nutricional alterado o de las frecuentes purgas.Los trastornos alimentarios ocurren, típicamente, enniñas adolescentes o mujeres jóvenes; ocasionalmenteafectan a mujeres adultas, tras los 40 años de edad, ycomienzan a diagnosticarse en hombres jóvenes. Laanorexia nerviosa15 se define como una enfermedad enla que existe una distorsión de la imagen corporal,acompañada por pánico a ganar peso; ello lleva a larestricción alimentaria voluntaria para evitarlo. Elcuadro suele acompañarse de hiperactividad y deamenorrea. La bulimia nerviosa16 se caracteriza poruna conducta impulsiva que fuerza una rápida e incon-trolada ingesta de grandes cantidades de alimentos,normalmente de alto contenido calórico. Estos episo-dios suelen seguirse de sentimientos de culpa, devergüenza y de autodesprecio, que llevan a la provo-cación de vómito, y, en ocasiones, a la utilización dediuréticos y laxantes o a temporadas de estricto ayuno,para evitar el aumento de peso (Figuras 13 y 14).

Etimológicamente, «anorexia» deriva de orexiaque, en griego, significa hambre o apetito, y a,partícula negativa: «no hambre». Por ello, el uso deeste término para definir la enfermedad es erróneo, yaque la experiencia clínica indica que nadie sufre máshambre que una paciente con anorexia cuandocomienza su calvario. El hambre se irá mitigando enfases más avanzadas del cuadro, cuando la extrema

abulia, dejadez y debilidad hacen que incluso elhambre se pierda. La anorexia nerviosa, aunque hayaexperimentado un crecimiento exponencial en lasúltimas décadas, no es una patología actual. Hace másde mil años, Avicena hacía descripciones de mujerescon aversión a la comida, y durante la Edad Media elayuno representó un valor moral con motivacionesascéticas. Catalina de Siena y con toda probabilidadmultitud de beatas, habrían muerto por ayunos varios,por inspiración alucinatoria, en un tiempo en que loreligioso estaba unido a lo corporal, y la delgadezextrema parecía que acercaba más a Dios. Pero fue enel año 1768 cuando Richard Morton (1637-1698), unmédico inglés, hizo una descripción muy completa delos síntomas clínicos de un cuadro compatible con loque hoy se diagnosticaría de anorexia nerviosa, y queentonces se etiquetó de «consunción nerviosa». A ellosiguieron las descripciones del francés CharlesLaségue (1816-1883) y del inglés Wiliam Gull (1816-1890), pero ninguno de ellos describió el deseomórbido de delgadez, ni la fobia a engordar, ni la dis-torsión de la imagen corporal, aspectos centrales de los


Figura 14. Trastornos de la alimentación.

cuadros de anorexia actuales. En el año 1959,Binswagner describió el caso de Ellen West, en el queya describe el miedo a engordar tras trece años dedieta, el abuso de laxantes, la hiperactividad com-pulsiva y la amenorrea. Esta paciente, que acabó sui-cidándose, fue vista al final de su enfermedad por lasgrandes figuras de la psiquiatría germana, quienescoincidieron en el diagnóstico: esquizofrenia. Hasta elaño 1963 ningún autor recoge las motivacionesestéticas y su influencia en la enfermedad. A partir delos años setenta queda perfectamente estructurado elmodelo de anorexia nerviosa: un trastorno en el que,voluntariamente, la persona restringe su ingesta paraconseguir un ideal de delgadez, que trae como conse-cuencia una importante pérdida de peso, además deotras alteraciones físicas ente las que destaca laamenorrea, hipotermia, bradicardia e hipotensión;también pueden presentarse parestesias, lanugo, acro-cianosis y atrofia mamaria. Ocasionalmente se detectaedema de las glándulas salivales, adenopatías sub-mandibulares, alteraciones dentarias, perimolisis(pérdida de dentina en la superficie lingual u oclusivade los dientes) y abrasiones sobre el dorso de lasmanos producidas por colisión con los dientes alprovocarse el vómito. El intervalo QT en el ECGpuede presentarse prolongado aun en ausencia dealteraciones electrolíticas plasmáticas. La masa ven-tricular izquierda es a menudo reducida, aunque sepreserva la función sistólica. Puede producirse pro-lapso de la válvula mitral. No es infrecuente la dilata-ción intestinal, enlentecimiento del tránsito intestinal yestreñimiento crónico grave, por el abuso crónico delaxantes. Los análisis rutinarios incluyen la determi-nación de electrolitos y de glucosa en sangre. Aunqueel patrón de alteraciones electrolíticas puede evi-denciar vómitos y la utilización continuada de laxantesy de diuréticos, los resultados suelen ser normales.Hipokalemia junto con un incremento del nivel debicarbonato séricos puede indicar vómitos frecuentes ola utilización de diuréticos, mientras que acidosis sinbrecha aniónica es común en los casos de abuso delaxantes. No es habitual la hipokalemia en aquelloscasos de ayuno puro; sin embargo, es frecuentehiponatremia en la anorexia nerviosa y es reflejo deuna ingesta excesiva de agua. Es frecuente detectarhipoglucemia entre pacientes con peso muy bajo,aunque suele ser asintomática. También se han descritoleucopenia, neutropenia, anemia y trombocitopenia(Tabla I).


Tabla I. Signos, síntomas y complicaciones de la anorexianerviosa y de la bulimia nerviosa.

La amenorrea es un signo cardinal de anorexianerviosa, pero puede ocurrir oligomenorrea e inclusoamenorrea en pacientes con bulimia nerviosa y pesonormal. En la anorexia, la amenorrea suele resultar deuna disminución de la pulsatilidad de la hormona libe-radora de gonadotropina (gonadotropin-releasinghormone, GRH), que provoca un hipogonadismohipogonadotrópico y niveles bajos o indetectables deestradiol en el suero. La pubertad, incluido el comien-zo de la menarquía, puede diferirse en adolescentescon anorexia nerviosa, lo que conduce a una detencióndel crecimiento. En hombres adolescentes, el pesobajo también se asocia con hipogonadismo y disminu-ción de los niveles séricos de testosterona. Se piensaque es necesario un determinado umbral de peso y degrasa corporal para que tenga lugar la pulsatilidad de laGRH y aunque se desconoce el mecanismo de la aso-ciación. Se ha considerado la participación de laleptina, que pudiera regular la función reproductora através de señales hipotalámicas. Los niveles de leptinadecrecen en pacientes con anorexia nerviosa. Aunquela menstruación suele recuperarse tras la ganancia depeso, en ocasiones persiste la amenorrea, lo que puedeatribuirse a un bajo porcentaje de grasa corporal,inadecuada ingesta de ácidos grasos esenciales, ejer-cicio excesivo, depresión o como efecto adverso demedicación psicotrópica. La pérdida de masa ósea esun problema clínico grave que puede acompañar a laamenorrea y a la desnutrición, y que debe cuantificarsemediante densitometría ósea. En el 50% de las mujeresanoréxicas la densitometría está significativamentedisminuida, estando afectados tanto el hueso corticalcomo el trabecular. Se han publicado casos de frac-turas y de cifosis por compresión. La pérdida óseapuede ocurrir tras un periodo anoréxico corto (seismeses). Dado que la pérdida de masa ósea puede per-sistir tras la recuperación del peso, las mujeres con his-toria de anorexia nerviosa presentan un riesgoincrementado durante mucho tiempo de fracturas. Lacausa de la disminución de la masa ósea tiene variascausas: déficit de estrógenos e hipercortisolemia, y unefecto inhibidor directo de la desnutrición sobre la for-mación ósea y la función osteoblástica. La pérdida dehueso y la inadecuada formación de tejido óseo enadolescentes con anorexia, pueden resultar enosteopenia grave.

Por su parte, la palabra «bulimia» deriva de limos—hambre—, que junto a bou —buey—, significa

«hambre de buey». En la Grecia clásica ya se describióel boulimos como un hambre enfermiza, siendo habi-tuales las purgas por motivos religiosos o sociales.Petronio, en el Satiricón, describe los banquetes yhabla de los vomitorios. Tampoco el término recogefielmente la sintomatología principal de los enfermos,pues en muchos casos la ingesta compulsiva no estádeterminada por el hambre. Aún más, en los estadiosiniciales de la anorexia nerviosa, el hambre —negadahasta la «saciedad»— es mayor que en la bulimia. Enla Edad Media los vómitos y las purgas eran usadospor los religiosos para espirar sus pecados o parareducir el impulso sexual., y en los grandes banquetesde los señores feudales glotonería y vómitos eran fre-cuentes. Con la aparición de las restricciones delprotestantismo, el comportamiento bulímico pasó a serconsiderado una curiosidad médica, que fue descritapor Cullen (1772), Motherby (1785) o Descuret(1833). Ya en el siglo XX, Berkman (1939) yBinswanger con su célebre caso de la paciente EllenWest, hablan por primera vez del paso de anorexia abulimia. Pero fue Russell en el año 1979, quiéndescribe la bulimia nervosa: una patología que asientaen personas con peso normal pero con temor aengordar, que presentan episodios de atracones ypurgas que duran largos periodos de tiempo.

Los trastornos alimentarios en los países desarro-llados han incrementado de modo alarmante. Los cri-terios diagnósticos de la Asociación Americana dePsiquiatría incluyen: rechazo a mantener el peso en elrango considerado normal para la edad y talla, que sesitúa un 15% por debajo del esperado; miedo intenso aengordar, incluso aunque el peso actual sea inferior alpeso ideal; distorsión de la imagen corporal (se vengordas a pesar de su extrema delgadez), y amenorrea.Hay un grupo importante de mujeres que cumplentodos los criterios menos el de amenorrea, y algunosmédicos las incluyen en sus estudios considerando unaanorexia atípica. Ello elevaría la prevalencia desde el1% al 2%. En cuanto a la bulimia, su prevalencia esmuy variable, aunque el rango se sitúa entre el 2% y el3%. Diferentes estudios señalan la existencia de unapoblación en riesgo entre los 15 y los 25 años de edad.Esta preocupación excesiva por el peso es una carac-terística común en las sociedades Occidentales, dondedelgadez es sinónimo de éxito, autocontrol y atractivosexual. La consecuencia es que se inician dietas yrestricciones dietéticas que, junto con otros factores,


derivan en un trastorno de la conducta alimentaria, loque puede explicar que en los últimos 30 años laanorexia nerviosa se haya duplicado y la bulimianerviosa se haya quintuplicado. En cuanto a la tasa demortalidad, en la anorexia nerviosa oscila entre el 1%y el 5%. El 50% de los fallecimientos se debe a com-plicaciones médicas y un 24% a suicidios. En labulimia nerviosa la tasa de mortalidad oscila entre el0.5% y el 3%; el 18% se deben a suicidios y el resto acomplicaciones médicas. Es importante destacar quelas pacientes con bulimia purgativa son las que conmás frecuencia realizan intentos de suicidio.

La etiopatogenia de la anorexia nerviosa es multi-factorial, habiéndose involucrado factores genéticos(una predisposición genética podría consistir en unavulnerabilidad para presentar una determinada perso-nalidad, un trastorno de la imagen corporal, trastornoshipotalámicos o un síndrome depresivo, que se conver-tirían en factores predisponentes de la enfermedad),biológicos (causa o consecuencia de la enfermedad, sehan identificado diversas alteraciones en varios ejesendocrinológicos: hormonas tiroideas, suprarrenales,endorfinas, noradrenalina y serotonina), psicológico-individuales (cambios corporales y psicosociales de lapubertad-adolescencia) y socioculturales (roles cul-turales). Sobre ello, hay que considerar factores desen-cadenantes, normalmente psicosociales, y factores demantenimiento y agravantes (depresión, síntomasansioso-obsesivos y, muy especialmente en estadiosavanzados de la enfermedad, alteraciones biológicassecundarias a la malnutrición).

Por su parte, los atracones bulímicos se producen,usualmente, después de situaciones de estrés o deenfado, ansiedad o, simplemente, por hambre tras unperiodo de ayuno. Un atracón puede durar variosminutos o varias horas, a base de alimentos de altocontenido calórico: dulces, bollería, etc. Se puedeningerir hasta 3000 o 4000 calorías. Al comienzo, losatracones se suelen producir cuando la persona seencuentra sola en casa o los fines de semana (ingestacompulsiva); luego se van haciendo cada vez máshabituales, normalmente uno al día y aunque la fre-cuencia es muy variable en cada caso. Tras el atracón,la enferma siente distensión abdominal unida a sen-timientos de culpa y autodesprecio, por lo que seprovoca el vómito, que alivia, al menos parcialmente,la sensación de culpabilidad; aparece, en cambio, un

sentimiento depresivo. En estadios avanzados de laenfermedad se producen vómitos sin necesidad deatracones previos.

En la bulimia también existe una preocupaciónexcesiva por el físico y un gran temor a engordar, porlo que se pesan muy a menudo. Estas pacientes suelentener un peso en el rango normal, por lo que son muydifíciles de identificar, pasando por lo general muchotiempo antes de que las familias se den cuenta de susconductas. Existen múltiples complicaciones de los


Tabla II.

atracones y los vómitos, como roturas gástrica yesofágica, edemas crónicos, hipertrofia de las glán-dulas salivares, alteraciones hidroelectrolíticas quepueden inducir un paro cardiaco, deshidratación,erosión del esmalte dental, lesiones en el dorso de lasmanos, etc. Las pacientes con bulimia suelen mantenerla actividad sexual, a diferencia de las pacientes conanorexia. Esta enfermedad se asocia, a menudo, atrastornos de la personalidad y a drogodependencias.

La evaluación psiquiátrica de los pacientes conenfermedades del comportamiento alimentario debeenfocarse en el establecimiento del diagnóstico (TablaII), en la identificación de trastornos psiquiátricos con-comitantes evaluando el riesgo de suicidio y en laexploración del contexto psicosocial de los síntomas.Existe considerable solapamiento de los signos y sín-tomas entre los trastornos de la ingesta; por ejemplo,tanto en la anorexia como en la bulimia, nerviosas,existe una preocupación enfermiza sobre la esbeltez dela figura y el peso corporal, lo que contribuye a losesfuerzos por controlar el peso restringiendo la comidao mediante un comportamiento inapropiado para com-pensar lo que estiman sobrepeso. El diagnóstico dife-rencial incluye la depresión y varios síndromescerebrales orgánicos como tumores hipotalámicos. Losobjetivos del tratamiento de estas enfermedadesincluyen la estabilización del estado nutritivo, la iden-tificación y resolución de factores psicosociales pre-cipitantes de la enfermedad y el restablecimiento depatrones normales de ingesta.

En resumen, los trastornos alimentarios son fre-cuentes entre muchachas adolescentes y mujeresjóvenes y se asocian con complicaciones médicaspotencialmente graves, máxime cuando, a menudo,pasan desapercibidas y, por tanto, sin tratar. Todos laspacientes —aunque en la actualidad comienza aafectar a muchachos también adolescentes— contrastornos alimentarios deben ser evaluadas y tratadasde las eventuales complicaciones de su enfermedadprimaria, que debe ser objeto de un abordaje psi-coterápico y nutricional. Los fármacos son a menudoútiles como adyuvantes de la psicoterapia, en labulimia nerviosa; en el caso de la anorexia nerviosa, lamediación psicotrópica se suele reservar para aquellaspacientes con en enfermedad psiquiátrica concurrenteo en aquellas que han recuperado peso.muestra.

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