SIDA EN PEDIATRÍA

David Sus Espinosa

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Ha pasado más de un cuarto de siglo desde la primera descripción de un caso del Síndrome de Inmunodefi ciencia Adquirida (SIDA) en Mayo de 1981 (1) y desde entonces la epidemia se ha extendido a otros grupos humanos diferentes a los homosexuales, incluyendo usuarios de drogas endovenosas, receptores de sangre y he-moderivados, heterosexuales e hijos de madres infectadas; este último grupo engloba casi la totalidad de los casos de SIDA pediátrico.

Durante estos 27 años se han logrado grandes avances en el conocimiento de la enfermedad, y la introducción de tratamientos antirretrovirales altamente efectivos (HAART por su sigla en Inglés) ha cambiado la enfermedad pasando de ser una condición mortal a convertirse en una infección crónica de alto costo. La condición de infección crónica y la supervivencia a largo plazo, plantea nuevos desafíos por la aparición de toxicidad atribuible a los antirretrovirales (toxicidad mitocondrial y lipodistrofia) así como la aparición de resistencia viral a los medicamentos. Por otro lado, el alto costo del tratamiento antirretroviral lo hace inaccesible a la población infectada en países de extrema pobreza que a la vez son los más afectados por la enfermedad.

Los desafíos que plantea el SIDA para los próximos años incluyen: cobertura con HAART para toda la población infectada, aplicación de

protocolos para la prevención de la transmisión vertical (madre-hijo) a todas la embarazadas in-fectadas, desarrollo de nuevos y más seguros an-tirretrovirales, prevención de la toxicidad atribui-ble al tratamiento y fi nalmente programas efecti-vos de educación para evitar nuevos casos.

Epidemiología

Globalmente la epidemia se ha estabilizado en los últimos años; en 2007 se estimó que 33 millo-nes de personas vivían con la infección (2) contra 40,3 millones estimados en 2005 (3). El número anual de infecciones nuevas ha declinado de tres millones en el año 2001 a 2,7 millones en 2007; sin embargo, la prevalencia e incidencia de VIH/SIDA varía de manera considerable entre las diferentes regiones y países del mundo. 67% de las personas infectadas viven en el sub-Sahara africano donde ocurrió 75% de las muertes por esta causa; estos países africanos mantienen prevalencias de la enfermedad que llegan, en algunos casos, hasta 28% (se considera que una cifra mayor a 15% de la población infectada es una hiperendemia) y todos tienen cifras de prevalencia mayores a 5%.

Por otro lado los países de la Unión Europea en su totalidad muestran prevalencias inferiores a 1% y en su gran mayoría se encuentran entre 0,1%

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y 0,5%. Los países latinoamericanos (incluida Colombia) mantienen desde hace varios años prevalencias entre 0,5% y 1% (2, 4).

El SIDA pediátrico se origina especialmente a partir de la transmisión de madres infectadas, en forma transplacentaria, perinatal o por lactancia materna. En el año 2007 se reportaron dos mi-llones de casos (se incrementó desde el estimado de 2001 de 1,6 millones de casos), de este grupo casi 90% vive en África sub-sahariana (2).

La transmisión vertical (madre-hijo) presenta un riesgo de infección (sin aplicación de protoco-los de prevención) que oscila entre 15% y 30%, riesgo éste que se incrementa hasta 45% si hay lactancia materna prolongada. La aplicación de protocolos de prevención de transmisión vertical reduce las cifras previas en forma dramática A y su aplicación a mujeres embarazadas infecta-das se ha incrementado en forma notoria en los últimos cuatro años (fi gura 37-1).

En los países desarrollados la aplicación ma-siva de protocolos de prevención de transmisión vertical ha mantenido las tasas de transmisión en cifras bajas, en el año 2006 en Europa Occidental sólo 191 casos de SIDA pediátrico se atribuyeron a transmisión madre-hijo (5). Resultados simila-res se dan también con la aplicación de estos pro-tocolos en países pobres (6). En América Latina, se destaca la situación de Brasil que disminuyó drásticamente la transmisión madre hijo desde un estimado de 16% en 1997 hasta menos de 4% en 2002 (4). En Colombia, se han aplicado protocolos de prevención de transmisión vertical con uso de varios antirretrovirales demostrándo-se, en un grupo de 377 gestantes seropositivas, una transmisión de 1,78% (7). Sin embargo en

la región de America Latina y el Caribe, en los países de ingresos bajos y medios, sólo 36% de las pacientes gestantes seropositivas recibieron antirretrovirales para prevenir la transmisión vertical en el año 2007 (8).

Etiología (9)

Dos virus pertenecientes a la familia Retroviri-dae y al género de los Lentivirus han sido identifi -cados como la causa primaria del SIDA; el VIH-1 fue descrito en 1983 (Barre-Sonoussi 1983, Gallo 1983) y tres años más tarde se describió el VIH-2 (Clavel 1986). El VIH-1 es la causa principal de los casos de SIDA en el mundo. La estructura de los dos virus es muy semejante, sin embargo difi eren en el peso molecular de sus proteínas y además tienen diferencias en sus genes accesorios. El VIH-2 está genéticamente más relacionado con el virus de inmunodefi ciencia simiana (SIV) que el VIH-1 y es probable que fuese introducido a la población humana por simios.

El VIH-1 muestra una estructura morfológica compuesta por una capa lipídica externa sobre la cual se insertan 72 complejos glicoproteicos, cada uno de estos compuesto por trímeros de una glicoproteína externa GP120 unida a la capa lipídica por una barra de anclaje glicoproteica transmembranosa GP41. Hacia el interior del vi-rus encontramos una matriz proteica p17 y luego un núcleo también proteico p24 que alberga dos copias de RNA viral y una nucleoproteína p7, junto a éstas se encuentra la transcriptasa reversa p66; el virus cuenta además de esta enzima con

Figura 37-1    Número y porcentaje de gestantes VIH+ recibiendo profi laxis antiretroviral. 2004-2007.

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02004 2005 2006 2007Año

% de gestantes VIH positivo recibiendo profi laxis antiretroviral

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Número de gestantes VIH positivo recibiendo profi laxis antiretroviral

Source: UNAIDS, UNICEF & WHO, 2008; data privided by countries.

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Año

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otras dos necesarias para su replicación: una integrasa p32 y una proteasa p11 (fi gura 37-2).

El genoma viral está compuesto por tres genes principales: GAG, POL y ENV; GAG, signifi ca “grupo antigénico”, POL “polimerasa” y ENV “envoltura” (envelope en Inglés) además de estos, el genoma posee seis genes (vif, vpu, vpr, tat, rev y nef) clasifi cados como accesorios en el pasado ya que estos no eran absolutamente requeridos para la replicación del virus in vitro; sin embargo, actualmente se reconoce su papel en la infectividad del virus y en la formación tanto del DNA proviral como en la producción fi nal del RNA que utilizan los nuevos viriones. Los genes principales codifi can proteínas esen-

Figura 37-2   Estructura morfológica del VIH-1.Tomado de: Blueroom Studios, Guia médica Dr. David Sus Espinosa. Concepto gráfi co David Sus García, María Judith Niño.

ciales para la formación de un nuevo virion, así GAG codifi ca las proteínas p17, p24 y p7, POL codifi ca las proteínas necesarias para la formación de la proteasa, transcriptasa inversa e integrasa (p11, p66 y p32, respectivamente) y ENV tiene la información para formar la cubierta externa del virion (gp 120 y gp 41). El esquema estructural del genoma viral es así: 5’LTR-GAG-POL-ENV-LTR 3’.

LTR signifi ca “repeticiones terminales largas” y representa las zonas inicial y fi nal del genoma las cuales no codifi can ninguna proteína pero son muy importantes para unirse al DNA del hospe-dero después de la integración (explicación en la siguiente sección) (fi gura 37-3).

gag

pol

vif

vpr vpu

env

tatrev nef

U3 R U5

LTR

p17 p7

p24

p11proteasa

p66transcriptasa reversa

p32integrasa

gp120 gp41

transcriptasa reversa

tatU3 R U5

Figura 37-3   Estructura del genoma viral.Tomado de: Pathogenesis of VIH-1 Infection in HIV Medicine 2007 pag. 62, Flying Publisher.

Glicoproteína Transmembranosa (gp41)

Transcriptasa Reversa (p66)

Capa Lipídica Externa

Matriz Proteica (p17)

Integrasa (p32)

Proteasa (p11)

Proteína de Capside Nuclear (p24)

Glicoproteína de superfi cie (gp120)

RNA Viral

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Patogenia (9, 10)

Una vez que el virus penetra a través de las mucosas las primeras células en entrar en contac-to con éste son las células dendríticas; las cuales no son realmente infectadas (no hay replicación viral dentro de éstas) sino que permiten la unión del virus en su superfi cie y lo transportan hacia el tejido linfoide. En los nódulos linfáticos el virus encuentra las células que son su objetivo primario (células con el receptor CD4 en su superficie) a saber: linfocitos T ayudadores y células del linaje macrófago monocitario; existen otras células con el receptor CD4 en su superfi cie y que pueden ser infectadas por el VIH (microglia, astrocitos, oligodendroglia y células de Hofbauer en tejido placentario).

El CD4 es el receptor primario y necesario tanto para el VIH-1 como para el VIH-2 y SIV, aunque estudios in vitro han demostrado que la unión de la GP120 con el receptor CD4 no es sufi ciente para permitir la entrada del virus dentro de las células, lo que planteó la existencia (ya demostrada) de correceptores en las células huma-nas que facilitaban la entrada del virus a la célula hospedera. Estos correceptores son normalmente receptores de citoquinas quemotácticas (quemo-cinas) y se han identifi cado muchos de ellos hasta el momento pero dos juegan un papel principal en la infección: CCR5 y CXCR4. Los pacientes que

presentan un defecto genético en CCR5 son rela-tivamente resistentes a la infección por VIH-1 y el bloqueo de este receptor representa un objetivo promisorio en la intervención terapéutica.

La secuencia de eventos que cumple el virus para su replicación es complejo pero se puede resumir en varias etapas: 1. La unión de la GP120 con el receptor CD4 (facilitado por correcepto-res diferentes según el linaje celular infectado). 2. Fusión de las capas de envoltura viral con la membrana celular hospedera (en esto hay un papel importante desempeñado por el GP41) permitiendo la entrada al citoplasma del material genético viral y las enzimas virales. 3. Transcrip-ción del RNA viral a DNA proviral utilizando la enzima transcriptasa inversa. 4. Integración del DNA proviral con el DNA nuclear del hospedero (esto se logra a través de la enzima integrasa que une las “repeticiones terminales largas” (LTR) del DNA proviral intercalando éste con el DNA hospedero). En esta etapa puede permanecer el virus en “quietud metabólica” durante largo tiempo. 5. Nuevo paso del DNA proviral al RNA y producción de las proteínas necesarias para el ensamblaje de los viriones, en esto interviene la enzima proteasa; cumplido este paso las proteínas que conforman la envoltura viral se expresan en la membrana de la célula hospedera y los nuevos viriones salen por un proceso de gemación al exterior (fi gura 37-4).

Figura 37-4    Ciclo biológico del VIH1.Tomado de: www.guanajuato.gov.mx/cogusida/img/virus3.gif

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Es de anotar que la replicación del RNA viral muestra una alta tasa de mutación, defi nida ésta como el número de bases incorrectamente incorporadas por ciclo de replicación, siendo del orden de 10.000 a 100.000 errores por ciclo, la razón principal para esto es la ausencia en la transcriptasa reversa y RNA polimerasa de una exonucleasa que cumple actividad editora elimi-nando errores, razón por la cual han aparecido subtipos del VIH-1 y VIH-2 desde que surgió la epidemia (11). Hasta el momento se han identifi -cado 13 subtipos de VIH-1, siendo el subtipo B el predominante en USA, Europa y América Latina A , pero éste sólo causa 12% de las infecciones en el mundo mientras que el subtipo C aporta 50% de ellas. Esta diversidad en el genoma viral adquiere importancia en la medida en que se han planteado diferencias en sensibilidades para las pruebas diagnósticas entre los diversos subtipos; así como diferente infectividad y surgimiento de resistencia viral a los antirretrovirales (12).

Los efectos de la invasión del VIH-1 en las células hospederas son deletéreos a través de varios mecanismos: daño celular por acción directa del virus, disfunción del receptor CD4, inducción de formación de sincitios y promoción de apoptosis en las células infectadas. Estos efectos se ven al inicio compensados por ma-yor producción medular de células (linfocitos T ayudadores y células de la línea macrófago monocitario) hasta cuando el desequilibrio entre la destrucción y la producción celular lleva a la disminución notoria de linfocitos CD4 apare-ciendo el complejo sintomático del SIDA.

Manifestaciones clínicas

La gran mayoría de los pacientes pediátricos adquieren la infección por transmisión madre-hijo y esto condiciona una diferencia notoria entre las manifestaciones clínicas del niño y del adulto, ya que en el primer grupo el sistema inmune se encuentra en formación y no puede montar una respuesta inmunológica específi ca ante el VIH (fi gura 37-5).

Sin la intervención con antirretrovirales se pueden observar dos formas de presentación de la infección por VIH en niños: un primer grupo de progresión rápida hacia el SIDA con mani-festaciones clínicas y eventuales complicaciones letales en el primer año de vida, abarcando este

grupo un 10% a 25% de los casos. El segundo grupo (75% a 90% de los casos) muestra un cur-so mucho más lento de la enfermedad con una duración promedio de ocho años hasta cuando aparecen los síntomas que defi nen el SIDA. Se cree que el grupo de progresión rápida adquiere la infección por vía transplacentaria y el segundo en forma perinatal o por lactancia materna. En el momento actual la progresión de la enfermedad se ve infl uida principalmente por la efi cacia del tratamiento; si la terapia antirretroviral es efectiva las infecciones oportunistas son raras, pero si no se conoce la seropositividad de la madre y no se administra profi laxis para prevenir la transmisión vertical se observan infecciones oportunistas (9).

El examen físico inicial en la mayoría de los recién nacidos es normal; luego, los síntomas iniciales pueden ser sutiles (linfadenopatías o leve hepatoesplenomegalia) o inespecífi cos (mal desarrollo pondo-estatural, diarrea crónica, sín-tomas pulmonares recurrentes, moniliasis oral) y su persistencia hace sospechar la infección. Los síntomas que se encuentran más en niños que en adultos son: parotiditis recurrente o persistente, infecciones bacterianas recurrentes, neumonía intersticial linfoidea y comienzo temprano de deterioro neurológico (10).

A pesar de que no todos los pacientes pre-sentan criterios clínicos del SIDA, la mayoría de los niños (entre 69% y 96%) presentan síntomas o signos asociados con la infección por el VIH durante el primer año de vida (13).

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CARGA VIRAL

INMUNIDAD ESPECÍFICAVIH

CARGA VIRAL

NIÑOS / NEONATOS

INMUNIDAD ESPECÍFICAVIH

Figura 37-5    Diferencias  en  la  respuesta  inmune específi ca entre el niño y el adulto.

Tomado de: Characteristics of HIV infection in Childhood in HIV medicine 2007, pag. 390, Flying Publisher.

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En pacientes no tratados la mortalidad aso-ciada con el VIH es alta en el primer año de vida (6% a 16%), decreciendo a un promedio de 3,5% anual hasta los siete años para incrementarse de nuevo a partir de esta edad. La neumonía por Pneumocystis jiroveci, la infección por Myco-bacterium avium y las infecciones bacterianas son las principales causas de muerte de los pacientes pediátricos (14, 15).

El Centro para el Control de Enfermedades (CDC) de Atlanta, USA, presentó en 1994 un sistema de clasificación clínica e inmunológica para menores de 13 años, desde entonces el más usado en el ámbito mundial. Establece cuatro categorías clínicas:

Categoría N: pacientes asintomáticos o con sólo una manifestación de las consideradas en la siguiente categoría.

Categoría A: pacientes con sintomatología leve (incluye la mayoría de las manifestaciones inespecíficas de VIH).

Categoría B: pacientes con síntomas mo-derados.

Categoría C: pacientes con síntomas graves, ésta incluye los criterios diagnósticos de SIDA con excepción de la Neumonía intersticial linfoi-dea la cual está incluida en la categoría B (ésta aún es manifestación patognomónica del SIDA según los criterios previos de 1987, pero por su curso más benigno que el resto de las condicio-nes de la categoría C, se degradó a categoría B en la clasificación de 1994) (tabla 37-1).

Las categorías inmunológicas establecidas por el CDC son tres tienen en cuenta el recuen-to de linfocitos CD4 del paciente medidos por citometría de flujo:

Categoría 1: sin inmunosupresiónCategoría 2: inmunosupresión moderadaCategoría 3: inmunosupresión severaEl recuento de linfocitos CD4 se expresa en

esta clasificación tanto en números absolutos como en porcentaje. Para su utilización se reco-mienda utilizar los porcentajes en menores de seis años de edad ya que el número total de linfocitos es cambiante hasta entonces; a partir de los seis años de edad se utilizarán números absolutos como en el paciente adulto (tabla 37-2).

Para calcular el porcentaje de linfocitos CD4 se utilizará la siguiente fórmula:

%CD4 igual a recuento absoluto de CD4 (mm3) × 100/ recuento absoluto de linfocitos (mm3).

El sistema de clasificación del CDC utiliza la mezcla de las categorías clínicas con las catego-

rías inmunológicas para establecer la condición real del paciente en el momento del diagnóstico y tomar decisiones terapéuticas, por ejemplo, categoría B1 significa síntomas moderados sin in-munosupresión y categoría B3 significa síntomas moderados con inmunosupresión severa.

Un paciente puede aumentar en forma es-calonada de categoría clínica (de N a A, luego a B y finalmente a C), que es lo más frecuente, o saltar de la categoría A a la C; generalmente esto es la consecuencia del grado de deterioro inmunológico. En la actualidad y a pesar de que los pacientes con intervención terapéutica presenten una regresión de su sintomatología y una normalización del recuento de sus linfocitos CD4, no modifican su estadio clínico inmuno-lógico establecido inicialmente D .

Toda intervención terapéutica deberá fun-damentarse en la clasificación clínico inmuno-lógica A .

La Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso una nueva clasificación en 2007, la cual difiere de la clasificación del CDC en que eleva los umbrales de inmunosupresión para niños menores de 36 meses de edad y además establece cuatro categorías de condición inmune, manteniendo cuatro categorías de condición clí-nica. Establece además criterios clínicos para el diagnóstico presuntivo en menores de 18 meses en sitios en donde no se encuentran disponibles pruebas virológicas (16).

Diagnóstico

Durante la gestación, la madre infectada por VIH transfiere anticuerpos a través de la placenta al feto y estos se pueden detectar hasta los 18 meses después del parto.

Es por esta razón que las pruebas basadas en la detección de anticuerpos no establecen la infección en el niño hasta esta edad.

En mayores de 18 meses una prueba de ELISA para VIH positiva y su posterior confir-mación con una prueba de inmunofluorescencia (Western blot) establecen el diagnóstico de infección A .

En menores de 18 meses deben usarse pruebas virológicas basadas en la amplificación del mate-rial genético para el diagnóstico de la infección; una alternativa la constituye el cultivo viral el cual tiene sensibilidad similar a las pruebas de

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Tabla 37-1  Clasificación clínica para la infección por el VIH en pediatría, CDC 1994 (menores de 13 años)

Categoría Criterios

Categoría NAsintomáticos

Niños sin signos o síntomas que se consideren secundarios a la infección por el VIH o que presenten sólo una de las siguientes condiciones enunciadas en la categoría A

Categoría ASintomatología Leve

Niños con dos o más de las siguientes condiciones, pero sin ninguna de las consideradas en las categorías B y C:Linfadenopatías (>0,5 cm en más de dos sitios) Hepatomegalia Esplenomegalia Dermatitis Parotiditis Infección respiratoria superior persistente o recurrente (sinusitis u otitis media)

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Categoría B Sintomatología Moderada

Niños que cursan con sintomatología atribuible al VIH diferente a la categoría A o C, ejemplos de esta categoría:Anemia (Hb <8 mg/dl), neutropenia (<1,000 /ml) y/o trombocitopenia (<100,000/ml) que persisten más de 30 días Un episodio de meningitis bacteriana, neumonía o sepsis Candidiasis orofaríngea, mayores de seis meses, persiste mas de dos mesesMiocardiopatía Infección por citomegalovirus (CMV) que inicia antes del primer mes de vidaDiarrea recurrente o crónica HepatitisEstomatitis recurrente por virus del Herpes simplex (VHS), más de dos episodios en un año Bronquitis, neumonitis o esofagitis por VHS de inicio antes del primer mes de edad Herpes zoster que incluye más de un dermatoma, o dos o más episodios Leiomiosarcoma Neumonía intersticial linfoidea o complejo de hiperplasia linfoidea pulmonar Nefropatía Nocardiosis Fiebre persistente (más de un mes) Toxoplasmosis que inicia antes de un mes de edad Varicela complicada o diseminada

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Categoría C Sintomatología Grave

Infección bacteriana grave, múltiple o recurrente (al menos dos infecciones en un periodo de dos años): septicemia, neumonía, meningitis, osteomielitis y abscesos (excluir: otitis media, abscesos de mucosas e infecciones relacionadas con catéteres) Candidiasis esofágica o pulmonar (bronquio, tráquea, pulmones) Coccidioidomicosis diseminada (en sitio diferente al pulmonar, cervical o nódulos linfáticos hiliares) Criptococosis extrapulmonar Criptosporidiosis o isosporidiosis con diarrea que persista por más de un mes Enfermedad por CMV que inicia después del primer mes de vida, en un sitio diferente del bazo, hígado y ganglios linfáticos Encefalopatía Infección por VHS con úlceras mucocutáneas que persistan más de un mes, o bronquitis, neumonitis o eso-fagitis en niños mayores de un mes de edad Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar Sarcoma de Kaposi Linfoma primario en el cerebro Linfoma de Burkitt, inmunoblástico, de células grandes, de células B o de fenotipo inmunológico desconocidoLeucoencefalopatía multifocal progresiva Enfermedad diseminada o extrapulmonar por Mycobacterium tuberculosis Otras micobacteriosis diseminadas Neumonía por Pneumocystis carinii Septicemia recurrente por Salmonella (no typhi) Toxoplasmosis cerebral en mayores de un mes de edad Síndrome de desgaste en ausencia de una enfermedad concurrente que sea diferente a la infección por el VIH.

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amplificación genética (17), pero esta prueba es más costosa, compleja y los resultados pueden demorarse hasta cuatro semanas. La prueba de detección del antígeno p24 del VIH no se reco-mienda en la actualidad ya que su sensibilidad y especificidad en el primer mes de vida es menor que las pruebas de amplificación genética (18).

Se utilizan dos pruebas para detectar el ma-terial genético del virus: la reacción en cadena de polimerasa (PCR) para el DNA del VIH y para el RNA del VIH.

La PCR para DNA detecta el DNA provi-ral integrado en las células mononucleares de sangre periférica; la sensibilidad de la prueba

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es menor de 40% en las primeras 48 horas de vida, se incrementa a 93% al final de la segunda semana y es de 96% en el día 28 (19, 20) B .

La prueba para la detección del RNA del VIH que detecta la cantidad de viriones en sangre periférica, es conocida como “carga viral” y es tan sensible como la PCR DNA; varios estudios han demostrado sensibilidades de 25% a 40% en las primeras semanas de vida, las cuales se incrementan 90% a 100% des-pués de los tres meses (21, 22) B . Sin embargo, teniendo en cuenta que muchos niños nacen de madres que han recibido antirretrovirales durante la gestación, las cargas virales bajas iniciales podrían no ser detectadas por las pruebas de RNA, por lo que algunos clínicos recomiendan utilizar como primera prueba PCR DNA y posteriormente para confirmación y/o seguimiento de RNA D .

Se han reportado pruebas falsas negativas utilizando PCR DNA en pacientes infectados por subtipos virales diferentes al B; por esta razón en regiones en donde hay prevalencia de infección por subtipos diferentes al men-cionado se recomienda utilizar la prueba de RNA D .

El criterio diagnóstico positivo para el VIH en menores de 18 meses lo constituyen dos pruebas virológicas positivas (DNA o RNA). El criterio diagnóstico negativo estará dado por tres pruebas virológicas negativas, la última realizada después del cuarto mes de vida. La primera prueba se realizará a las 48 horas de vida, la segunda a las dos o tres semanas y la tercera entre los tres y seis meses (23, 24) B .

En los pacientes con tres pruebas negativas se realizará una prueba inmunológica (ELISA) a los 18 meses de vida para establecer la condición de serorevertidor (negativizacion de la prueba de ELISA).

Tratamiento (9, 23, 24)

Teniendo en cuenta la complejidad del ma-nejo del SIDA, la toxicidad a corto y largo plazo del tratamiento, la interacción con otras drogas y la aparición de coinfecciones en el paciente, así como la información abundante con cambiantes niveles de evidencia al respecto, se recomienda que el tratamiento sea instaurado, o al menos asesorado, por un experto en SIDA pediátrico D . El tratamiento del paciente pediátrico con SIDA debe ser multidisciplinario e incluirá:1. Terapia antirretroviral (TAR), la cual consti-

tuye el pilar del tratamiento en la actualidad2. Tratamiento de las infecciones agudas3. Profilaxis y tratamiento de las infecciones

oportunistas4. Apoyo nutricional5. Identificación y control de la toxicidad a

largo plazo atribuible a los antirretrovirales6. Seguimiento y promoción de adherencia a

la TAR.

Las terapias antirretrovirales disponibles no erradican la infección por el VIH. Basados en los datos actuales, iniciado el TAR el paciente requiere tratamiento de por vida A .

Son metas de este tratamiento:1. Reducir la mortalidad y la morbilidad2. Restaurar y preservar la función inmune 3. Suprimir la replicación viral4. Minimizar la toxicidad del tratamiento5. Mantener un adecuado neurodesarrollo y la

ganancia pondoestatural6. Mejorar la calidad de vida.

Los fármacos antirretrovirales disponibles en la actualidad se clasifican en varios grupos según el momento del ciclo biológico del virus con el cual interfieren:

Tabla 37-2  Categorías inmunológicas basadas en CD4

Categorías Inmunológicas < 12 meses 1- 5 años 6- 12 años

Sin evidencia de supresión * > 1.500 ** > 25%

* > 1.000 ** > 25%

* > 500 ** > 25%

Supresión moderada * 749-1.499 ** 15-24%

* 500-999 ** 15-24%

* 499-200 ** 15-24%

Supresión grave *< 750 **< 15%

*< 500 **< 15%

*< 200 **< 15%

(* Cuenta Absoluta CD4/ml y ** % de Linfocitos Totales)

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Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos a los nucleósidos (NRTI por sus iniciales en Inglés): estos son compuestos derivados de las bases purínicas y pirimi-dínicas, los cuales una vez fosforilados se incorporan a la cadena del ácido nucleico en formación impidiendo su replicación exitosa.Inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos a los nucleósidos (NNRTI). Estos fármacos tienen acción inhibitoria directa-mente sobre la enzima y generan fácilmente resistencia viral.Inhibidores de la proteasa (IP). Estos fárma-cos marcaron la aparición del tratamiento antirretroviral altamente efectivo (HAART) que cambió el curso del SIDA tanto en niños como en adultos; se metabolizan a través del sistema citocromo-oxigenasa P450 y por esto interactúan con otras drogas que se metabolizan por esta vía disminuyendo los niveles séricos del antirretroviral A . En algúnos casos se utiliza la interacción de dos IP para conseguir mayor efectividad y menor toxicidad, esta interacción se realiza con dosis bajas de uno de ellos (booster), y el fármaco utilizado es el Ritonavir, el cual puede potenciar la acción de todos los IP con excepción del Nelfinavir.Inhibidores de fusión: existe un fármaco de esta familia comercializado actualmente, Enfuvirtide (T 20), su mecanismo de acción es el bloqueo de entrada del virus a la célula al unirse a la proteína GP41. Se utiliza sólo en terapia de rescate.Inhibidores de integrasa: existe un fármaco de esta familia: Raltegravir, no se ha estable-cido su seguridad y eficacia en pediatría.

Recientemente se desarrolló y comercializó el primer y más promisorio antagonista de cor- receptor CCR5; el Maraviroc, pero no existe experiencia en pediatría.

La terapia antirretroviral debe incluir como mínimo tres medicamentos de los mencionados, ya que la monoterapia o la combinación de dos drogas muestra una diferencia dramática en el pronóstico del paciente A . Se deben combinar idealmente medicamentos que actúen en diferentes momentos del ciclo reproductivo viral.

El éxito o fracaso del TAR debe ser controla-do con pruebas de laboratorio realizadas mínimo cada tres meses; carga viral (RNA) y recuento de

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linfocitos CD4, el seguimiento de la evolución clínica no se considera suficiente A .

Se ha generado considerable controversia so-bre el momento de iniciar el TAR: con el paciente asintomático versus retrasar el inicio de trata-miento hasta que aparezcan síntomas clínicos o se deteriore el sistema inmune. En pacientes adultos la replicación viral (carga viral) y el recuento de linfocitos CD4 parecen ser buenos marcadores pronósticos del progreso hacia el SIDA A ; sin embargo, en los niños menores de cinco años la progresión de la enfermedad es más rápida que en los adultos y los parámetros de laboratorio son menos exactos en predecir esta progresión A . Por esta razón se establecen criterios diferenciales de inicio de tratamiento para grupos etáreos: meno-res de un año, entre uno y cinco años y mayores de cinco años (tabla 37-3).

Se han publicado recomendaciones de co-mités de expertos respecto a la selección de la combinación de antirretrovirales para iniciar TAR en niños “ingenuos” (aquellos que no han tenido contacto previo con antirretrovirales, con excepción de los incluidos en protocolos de prevención de transmisión vertical) D .

Sin embargo, la tendencia actual es la reali-zación de pruebas de resistencia viral antes de iniciar el TAR A y previas al cambio de trata-miento debido al fracaso terapéutico B . Pero debe recalcarse que la espera por resultados de las pruebas de resistencia (sea genotipificación o fenotipificación) no debe retrasar el inicio del esquema empírico antirretroviral (luego realizar cambios si están indicados).

Los esquemas terapéuticos iniciales para niños infectados sin contacto previo con antirre-trovirales incluyen como mínimo dos NRTI más dos PI (uno de ellos en dosis baja como booster) o dos NRTI más un NNRTI.

Esquemas basados en IP

Recomendado: lopinavir/ritonavir en com-binación con dos NRTI. Esquemas alternativos: atazanavir/ritonavir más dos NRTI o fosam-prenavir/Ritonavir más dos NRTI (ambos para niños mayores de seis años). Nelfinavir más dos NRTI.

Esquemas basados en NNRTI

Recomendado: efavirenz más dos NRTI (niños mayores de tres años) o Nevirapina más

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dos NRTI (niños que requieran formulación en presentación líquida).

Esquema alternativo para niños mayores de tres años.

Nevirapina más dos NRTI. La escogencia de las combinaciones terapéuticas debe estar cimentada en el conocimiento adecuado de las interacciones y la toxicidad de los medicamen-tos, por lo que se requiere información completa sobre ellas, ya sea por consulta con un experto en el SIDA pediátrico o al menos por consulta exhaustiva de la información brindada por la industria farmacéutica.

Uno de los objetivos primordiales del TAR es reducir y mantener la replicación viral en niveles no detectables por las pruebas más sensibles de medición de carga viral disponibles; cuando este objetivo no se logra, o por que se encuentra de-terioro del sistema inmune o aparición de signos clínicos que nos indiquen progresión hacia el SIDA, nos enfrentamos a falla terapéutica y se impone cambio de régimen de TAR. Actualmen-te se dispone de pruebas de resistencia a los anti-rretrovirales que ayudan a tomar una decisión en este sentido. Las pruebas de genotipificación se basan en la amplificación del material genético viral y la identificación de mutaciones que cau-san resistencia a la terapia que recibe el paciente. Las mutaciones encontradas en un paciente dado, se comparan con bases de datos de mutaciones conocidas y disponibles en Internet que permiten una toma de decisiones racional con respecto al cambio de TAR; sin embargo, la interpretación de las pruebas de genotipificación es compleja y requiere la interpretación por un experto.

Las pruebas de fenotipificacion se basan en la habilidad del virus estudiado para crecer en un medio de cultivo ante un antirretroviral. Se miden sus concentraciones para inhibir 50% y 90% del crecimiento comparados con la inhibi-ción causada a una cepa de “virus salvaje” (cepa aislada cuando no existía resistencia inducida por antirretrovirales). Los resultados determinan un “punto de corte” en dosis para inhibición por cada antirretroviral.

Aun cuando la interpretación de las pruebas fenotípicas es menos compleja que las genotí-picas, su costo es más elevado y los resultados demoran más. Se ha desarrollado recientemente un método para predecir el fenotipo viral basado en la genotipificación; éste utiliza grandes ba-ses de datos que correlacionan las mutaciones encontradas con la capacidad de inhibición de diferentes antirretrovirales.

Prevención de la transmisión madre-hijo

Como se mencionó antes la transmisión vertical (madre-hijo) origina la gran mayoría de los casos de infección por VIH en pediatría, y ésta alcanza cifras hasta de 30% sin intervención con antirretrovirales.

La infección puede darse durante la gesta-ción, durante el parto o en el posparto (por medio de la lactancia materna). Se han identificado factores de riesgo que aumentan la transmisión vertical; estos factores se agrupan en factores

Tabla 37-3  Indicaciones para el inicio de tratamiento antirretroviral

Edad Criterio Recomendación

< 12 meses Sin tener en cuenta los síntomas, estado inmune o carga viral Tratar

Entre 1 y 5 años SIDA o síntomas significativos relacionados con el VIHCD4< 25% sin tener en cuenta síntomas o carga viralAsintomático o síntomas leves y CD4 > 25% y carga viral >100.000 copiasAsintomático o síntomas leves y CD4 > 25% y carga viral <100.000 copias

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Tratar TratarConsiderar tratarDiferir tratamiento

Edad Criterio Recomendación

Mayor de 5 años SIDA o síntomas significativos relacionados con VIH.CD4< 350 células /mm3

Asintomático o síntomas leves y CD4 > 350 células / mm3 y carga viral >100.000 copiasAsintomático o síntomas leves y CD4 > 350 células / mm3 y carga viral < 100.000 copias.

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Tratar TratarConsiderar tratar

Diferir el tratamiento

Fuente: http//www.aidsinfo.nih.gov

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de la madre, obstétricos, del recién nacido y del virus (25) (tabla 37-4).

En 1994 se publicaron los resultados de un ensayo de intervención con antirretrovirales y controlado por placebo sobre una población de gestantes de USA y Francia sin amamantamiento a los productos; el estudio mencionado (PACTG 076) demostró que el grupo intervenido con un NRTI (zidovudina) durante la gestación, (desde la semana 14), durante el parto (con zidovudina IV) y al recién nacido (durante las seis primeras semanas), mostraba un descenso de la transmi-sión vertical muy notorio al comparar el grupo estudio (transmisión de 8,3%) con el grupo con-trol (transmisión de 25,5%) (25) A . Posteriormen-te, la aplicación generalizada por los pediatras del PACTG 076, unida a medidas tendientes a identificación de gestantes infectadas, y a una adecuada asesoría prenatal, redujo las cifras de transmisión vertical entre 3% y 6%. Las tasas de transmisión se reducen aún más (a menos de 2%) si se aplica cesárea electiva o si la madre está sometida a tratamiento profiláctico con varias drogas o está recibiendo HAART durante el embarazo (26, 27) A . El impacto logrado por este tipo de intervenciones, tiene sin embargo, un costo que no puede ser asumido por países pobres y en consecuencia se han realizado muchos otros ensayos clínicos con tratamientos acortados (uso de zidovudina después de semana 36), con o sin intervención del recién nacido, o utilizando an-tirretrovirales de menor costo (nevirapina). Los resultados de todos estos ensayos clínicos no son tan exitosos como el PACTG 076 pero son más accesibles por su costo (27). Merece especial mención la intervención con una dosis única de nevirapina a la madre y al recién nacido, la cual es la menos costosa de todas y logra disminuir tasas de transmisión hasta 11,8% (28) A . Existe

preocupación con respecto a inducción de resis-tencia viral rápida cuando la madre o el neonato intervenidos así, inician más tarde un esquema de tratamiento que incluya la nevirapina (29).

En Colombia durante la última década los protocolos más aplicados han sido: el PACTG 076 y protocolos con combinación de dos o tres antirretrovirales dentro del “Proyecto Nacional de reducción de la transmisión madre-hijo del VIH” (7).

Para lograr reducir la transmisión vertical se han planteado estrategias tendientes a identificar la exposición perinatal al HIV:1. Prueba de ELISA universal y voluntaria a

todas las gestantes2. Prueba repetida en tercer trimestre a gestan-

tes en riesgo con prueba previa negativa3. Prueba rápida a gestantes vistas por primera

vez al iniciar el trabajo de parto4. Prueba rápida en el posparto a mujeres que no se

sometieron a proceso diagnóstico previo (24).

A continuación se describe el PACTG 076: Durante la gestación: Zidovudina oral 100

mg, 5 veces al día, iniciando en la semana 14 y continuando hasta el parto.

Durante el parto: Zidovudina IV 2 mg/kilo como carga inicial (en una hora) y luego 1 mg/kg/hora mientras dure el proceso de parto.

Al recién nacido: 2 mg/kilo/dosis, cada 6 horas, durante seis semanas.

Otros aspectos de la prevención de la trans-misión vertical incluyen la realización de cesárea electiva en gestantes con carga viral mayor de 1.000 copias o en gestantes infectadas en quienes no se conozca su carga viral actual A . Parece ser que la sección cesárea no tiene efectos benefi-ciosos en gestantes con ruptura de membranas mayor de seis horas (27).

Tabla 37-4  Factores de riesgo para la transmisión del VIH-1

Maternos Obstétricos Del recién nacido Virales

Carga viral elevada RPM > 4 horas Prematuro Mutación de correceptor

Recuento CD4 bajo Tipo de parto Primer gemelo Genotipo del VIH

Enfermedad avanzada Episiotomía Amamantamiento

Infección primaria Corioamnionitis

ETS Electrodo en el cráneo fetal

Uso drogas IV Laceración vaginal

Fuente: Pediatrics in Review en Español, 2002;23(5).RPM= Ruptura prolongada de membranas. ETS= Enfermedad de transmisión sexual

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En países de ingresos altos y medios está contraindicada la lactancia por la madre infec-tada por el VIH A . En los países pobres que no disponen de agua potable para la preparación de fórmulas lácteas o que el nivel de ingresos de la población es tan bajo que no es posible acceder a estas fórmulas, la lactancia materna está permitida pues su eliminación produce más muertes que la infección por VIH (30).

Otro escenario diferente a la utilización de los esquemas profilácticos antirretrovirales, lo constituye la gestante infectada por el VIH que ya se encuentra recibiendo HAART o que re-quiere su iniciación durante la gestación. A estos grupos de madres no se les retira el TAR, sino que se adecúa a su condición de gestantes, susti-tuyendo en el esquema aquellos antirretrovirales con efectos teratogénicos como el Efavirenz y realizando además, seguimiento de laboratorio para identificar la toxicidad de los medicamen-tos: transaminasas periódicas en esquemas con Nevirapina, o control de las alteraciones del metabolismo de carbohidratos en esquemas que incluyan inhibidores de proteasa. Adicionar Zidovudina al esquema de la gestante infectada, por su alta penetración transplacentaria (27). Se recomienda el manejo o la asesoría de un experto en tratamiento del SIDA.

Aspectos generales del seguimiento para el niño infectado

La tarea primordial del pediatra con respecto a la infección por el VIH engloba tres aspectos: identificación de los niños expuestos, aplicación de esquemas de prevención de la transmisión vertical y seguimiento para identificar los niños infectados y su remisión a una consulta especia-lizada en VIH/SIDA para iniciar el TAR (aun cuando esta última etapa de identificación de los infectados podría presentar elementos de confusión, en situaciones tales como infección por subtipos virales diferentes al subtipo B, o cuando la madre ha recibido HAART, puesto que estos retardan la identificación del virus en el niño).

Teniendo en cuenta la alta mortalidad que aporta en la lactancia la neumonía por Pneu-mocystis Jirovesci se debe iniciar profilaxis para esta infección oportunista en forma temprana, a

las seis semanas de vida, a todos los recién naci-dos expuestos y mantenerla hasta que se descarte la infección por el VIH. La droga utilizada es el Trimetoprim-sulfa 8 mg/kilo/día en dos dosis interdiarias (lunes, miércoles y viernes). Esta misma droga se utiliza para tratar al niño que presente la neumonía por Pneumocystis pero a dosis de 20 mg/kilo/día generalmente asociada con tratamiento con esteroides.

En los niños en quienes se confirma la in-fección se mantendrá el esquema profiláctico con TMT-sulfa hasta establecer el estado in-munológico del paciente y descontinuarla si se comprueba que no existe inmunosupresión; en niños infectados e inmunosuprimidos que res-pondan en forma adecuada al HAART, reflejada esta respuesta en un incremento substancial y sostenido de los linfocitos CD4, retirar la pro-filaxis con TMT-sulfa cuando exista certeza de su inmunocompetencia.

Con respecto a las inmunizaciones para el paciente expuesto o el infectado en que no se ha establecido el estado inmunológico, evitar las vacunas que incluyan virus o bacterias vivos o atenuados:

No utilizar vacuna oral de polio (utilizar IPV)No aplicar BCGNo aplicar MMRNo aplicar varicela

En quienes se haya establecido su inmuno-competencia se puede poner MMR y la vacuna de varicela se colocará sólo en los pacientes asintomáticos y sin ningún grado de inmuno-supresión.

Se indica la administración de la vacuna conjugada para neumococo a todos los niños in-fectados y además la dosis anual de vacuna para influenza después de los seis meses de edad.

El seguimiento específico para la infección por el VIH se realizará con consultas mínimo cada mes y evaluación por laboratorio de la replicación viral y el estado inmune (carga viral y recuento de linfocitos CD4) mínimo cada tres meses.

Es obligatorio hacer el seguimiento de la toxi-cidad de las drogas por medio del perfil lipídico, hemograma, transaminasas, glicemia y examen general de orina mínimo cada seis meses.

Otros estudios serán ordenados según la con-dición clínica e inmunológica del paciente.

Es muy importante recalcar que el segui-miento y manejo adecuado del paciente pediá-

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Bibliografía

trico con el VIH debe ser multidisciplinario, requiriendo muchas veces la interconsulta e intervención de nutrición, psiquiatría, neurolo-gía, neumología, endocrinología, cardiología, nefrología, etc.

Un aspecto relevante que infl uye en el éxito o fracaso del tratamiento lo constituye la adhe-rencia a éste y no se deben escatimar esfuerzos para evaluarla periódicamente y estimular su cumplimiento en el grupo familiar.

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