Hematologia_AMIR.pdf

7/25/2019 Hematologia_AMIR.pdf

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ISBN DE LA OBRAISBN-13: 978-84-611-2176-2

HEMATOLOGA (3 edicin)ISBN-13: 978-84-612-6343-1

DEPSITO LEGALM- 39959-2006

ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L. (AMIR)[email protected]

MAQUETACIN E ILUSTRACIONESIceberg Visual

IMPRESIN

Grafinter, S.L.

La proteccin de los derechos de autor se extiende tanto al contenido redaccionalde la publicacin como al diseo, ilustraciones y fotografas de la misma, por loque queda prohibida su reproduccin total o parcial sin el permiso del propietariode los derechos de autor.


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3] AUTORES [

HEMATOLOGA

Direccin editorialBORJA RUIZ MATEOS

JAIME CAMPOS PAVNJAVIER ALONSO GARCA-POZUELO

AIDA SUAREZ BARRIENTOSSCAR CANO VALDERRAMA

Autores principalesMARTA MORADO ARIASJORGE ADEVA ALFONSO

LUIS MANUEL MANSO SNCHEZBORJA RUIZ MATEOS

FERNANDO CARCELLER LECHNSCAR CANO VALDERRAMA

Relacin de autores

A U T O R E S

Hospital Universitario Clnico San Carlos. MadridHospital Universitario 12 de Octubre. MadridHospital Universitario de La Princesa. Madrid

Hospital Universitario Clnico San Carlos. MadridHospital Universitario Clnico San Carlos. Madrid

Hospital Universitario La Paz. MadridHospital Universitario Gregorio Maran. MadridHospital Universitario 12 de Octubre. MadridHospital Universitario Clnico San Carlos. MadridHospital Nio Jess. MadridHospital Universitario Clnico San Carlos. Madrid

AIDA SUREZ BARRIENTOSALBERTO TOUZA FERNNDEZ

ALFONSO JURADO ROMNALICIA JULVE SAN MARTNALONSO BAU GONZLEZ

LVARO GONZLEZ ROCAFORTANA DELGADO LAGUNA

ANA GMEZ ZAMORAANA MARA VALVERDE VILLAR

BORJA VARGAS ROJOCARMEN VERA BELLA

CLARA MARCUELLO FONCILLASCRISTIAN IBORRA CUEVAS

CRISTINA IGUALADA BLZQUEZCRISTINA VIRGINIA TORRES DAZ

DAVID BERNAL BELLODAVID BUENO SNCHEZ

EDUARDO FORCADA MELEROELISEO VA GALVN

ENRIQUE JOS BALBACID DOMINGOESTELA LORENZO HERNANDO

FERNANDO MORA MNGUEZFRANCISCO ARNALICH MONTIELGONZALO BARTOLOM GARCA

GUILLERMO SCHOENDORFF RODRGUEZINMACULADA GARCA CANO

JAIME CAMPOS PAVNJAVIER ALONSO GARCA-POZUELO

JORGE ASO VIZNJOS MANUEL GONZLEZ LEITEJOS MANUEL MARTNEZ DIEZJUAN JOS GONZLEZ FERRER

JUAN MIGUEL ANTN SANTOSJUAN PEDRO ABAD MONTES

KAZUHIRO TAJIMA POZO

(11)(14)(10)(10)(14)(11)(10)(19)(19)(5)(19)(11)(19)(18)(2)(15)(19)(10)(11)(11)(10)

(6)(22)(18)(1)(10)(10)(16)(10)(18)(19)(11)(14)(18)(11)

LAIA CANAL DE LA IGLESIALUIS BUZN MARTN

MANUEL GMEZ SERRANOMANUEL GONZLEZ LEYTEMANUEL LEOPOLDO RODADO

MARCO SALES SANZMARA ASENJO MARTNEZ

MARA DE LAS MERCEDES SIGENZA SANZMARA DEL PILAR ANTN MARTINMARA LUISA GANDA GONZLEZ

MARA MOLINA VILLARMARA TERESA RIVES FERREIRO

MARA TERESA TRUCHUELO DEZMERCEDES SERRANO GUMIMARE

MIRIAM ESTBANEZ MUOZMONCEF BELAOUCHI

OLGA NIETO VELASCOPABLO DVILA GONZLEZ

PABLO SOLS MUOZPALOMA IGLESIAS BOLAOS

PATRICIO GONZLEZ PIZARRO

PAULA MARTNEZ SANTOSRICARDO SALGADO ARANDAROBERTO MOLINA ESCUDERO

ROCO CASADO PICNRODRIGO FERNNDEZ JIMNEZ

RUTH LPEZ GONZLEZSARA BORDES GALVN

SARA ELENA GARCA VIDALSILVIA PREZ TRIGO

SUSANA GARCA MUOZGURENSUSANA PERUCHO MARTNEZTERESA BASTANTE VALIENTE

VERNICA SANZ SANTIAGO

(12)(5)(11)(18)(23)(22)(2)(21)(14)(19)(9)(19)(22)(8)(19)(4)(10)(11)(10)(14)(19)

(17)(10)(18)(10)(11)(11)(11)(11)(11)(3)(13)(10)(7)

(1)(2)(3)(4)(5)

(6)(7)(8)(9)(10)(11)(12)

(13)(14)(15)(16)(17)

(18)(19)(20)(21)(22)(23)

Clnica Universitaria de Navarra. NavarraFundacin Jimnez Daz. Madrid

Hospital de Ciudad RealHospital de la Santa Creu i San Pau. Barcelona

Hospital General de Mstoles. Madrid

Hospital Infanta Leonor. MadridHospital Nio Jess. MadridHospital Sant Joan de Du. Barcelona

Hospital Severo Ochoa de Legans. MadridHospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Hospital Universitario Clnico San Carlos. MadridHospital Universitario de Bellvitge. Barcelona

Hospital Universitario de Fuenlabrada. MadridHospital Universitario de Getafe. Madrid

Hospital Universitario de GuadalajaraHospital Universitario de La Princesa. MadridHospital Universitario Fundacin de Alcorcn

Hospital Universitario Gregorio Maran. MadridHospital Universitario La Paz. MadridHospital Universitario Prncipe de Asturias. Madrid

Hospital Universitario Puerta de Hierro. MadridHospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid

Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla


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5] ORIENTACIN MIR [


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SERIE ROJA..................................................................................................11

TEMA 1 ANEMIAS. GENERALIDADES ......................................................................111.1. TIPOS DE ANEMIAS ....................................................................................................11

TEMA 2 ANEMIA FERROPNICA ..............................................................................122.1. METABOLISMO FRRICO............................................................................................12

TEMA 3 ANEMIA SIDEROBLSTICA.........................................................................14 TEMA 4 ANEMIA DE TIPO INFLAMATORIO.............................................................14 TEMA 5 ANEMIA MIELOPTSICA..............................................................................15 TEMA 6 APLASIA MEDULAR....................................................................................15 TEMA 7 ANEMIAS MEGALOBLSTICAS..................................................................17

7.1. CARACTERSTICAS GENERALES..................................................................................177.2. ANEMIA POR DFICIT DE VITAMINA B12....................................................................177.3. ANEMIA POR DFICIT DE FOLATO..............................................................................18

TEMA 8 ANEMIAS HEMOLTICAS ............................................................................198.1. CARACTERSTICAS GENERALES..................................................................................198.2. CLASIFICACIN .........................................................................................................198.3. ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS .....................................................................208.4. ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS .......................................................................23

SERIE BLANCA.............................................................................................27

TEMA 9 LEUCEMIAS AGUDAS .................................................................................27 TEMA 10 SNDROMES MIELODISPLSICOS ..............................................................29 TEMA 11 SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS.....................................31

11.1. POLICITEMIA VERA ....................................................................................................3111.2. LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA .................................................................................3311.3. TROMBOCITEMIA ESENCIAL ......................................................................................3311.4. MIELOFIBROSIS IDIOPTICA O METAPLASIA MIELOIDE AGNOGNICA .......................34

TEMA 12 SNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRNICOS.LINFOMAS NO HODGKIN...........................................................................35

12.1. LEUCEMIA LINFTICA CRNICA ................................................................................3612.2. TRICOLEUCEMIA........................................................................................................3812.3. LINFOMA MARGINAL ESPLNICO...............................................................................3812.4. LINFOMA FOLICULAR.................................................................................................3912.5. LINFOMA DE CLULAS GRANDES...............................................................................3912.6. LINFOMA DEL MANTO ...............................................................................................4012.7. LINFOMA DE BURKITT ................................................................................................4012.8. LINFOMA DEL TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS O MALT.............................4012.9. LINFOMA LINFOPLASMOCITOIDE. MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRM.........4012.10. LEUCEMIA DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES..................................................4112.11. SNDROME DE SEZARY...............................................................................................4112.12. LINFOMA ANAPLSICO DE CLULA GRANDE SISTMICO...........................................4112.13. LINFOMA ANGIOINMUNOBLSTICO ..........................................................................4112.14. LNH T PERIFRICOS SIN CLASIFICAR...........................................................................41

12.15. LEUCEMIA-LINFOMA DE CLULAS T DEL ADULTO......................................................41 TEMA 13 MIELOMA MLTIPLE Y OTRAS GAMMAPATAS MONOCLONALES ........4213.1. OTROS SNDROMES CON PARAPROTENAS MONOCLONALES ...................................43

TEMA 14 LINFOMA DE HODGKIN..............................................................................44

HEMOSTASIA Y COAGULACIN................................................................47

TEMA 15 GENERALIDADES ........................................................................................4715.1. HEMOSTASIA PRIMARIA ............................................................................................4715.2. HEMOSTASIA SECUNDARIA.......................................................................................4715.3. FIBRINOLISIS...............................................................................................................4815.4. PRUEBAS BSICAS PARA EL ESTUDIO DE LA HEMOSTASIA ........................................48

TEMA 16 TROMBOCITOPENIAS .................................................................................49

16.1. PRPURA TROMBOCITOPNICA IDIOPTICA (PTI) ......................................................4916.2. PRPURA TROMBTICA TROMBOCITOPNICA (PTT) O SDR DE MOSCHCOWITZ ......50 TEMA 17 TROMBOCITOPATAS .................................................................................50

17.1. TROMBOCITOPATAS CONGNITAS...........................................................................5017.2. TROMBOCITOPATAS ADQUIRIDAS ............................................................................50

] NDICE [

N D I C E


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TEMA 18 ALTERACIONES DE LA COAGULACIN .....................................................5018.1. ALTERACIONES CONGNITAS DE LA COAGULACIN ................................................5018.2. ALTERACIONES ADQUIRIDAS DE LA COAGULACIN .................................................51

TEMA 19 ANTICOAGULANTES...................................................................................5219.1. HEPARINAS................................................................................................................5219.2. ANTICOAGULANTES ORALES .....................................................................................53

TEMA 20 TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYTICOS (TPH).................53 TEMA 21 TRASFUSIN ...............................................................................................54

8 ] NDICE [

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11] ANEMIAS. GENERALIDADES [

ConceptoLas anemias son la patologa ms frecuente de la serie roja y secaracterizan por una disminucin de la masa eritrocitaria habi-tual, que resulta insuficiente para aportar el oxgeno necesarioa los tejidos.Para evaluar una anemia hay que tener en cuenta:

- Historia clnica y exploracin fsica del paciente.- Hemograma:

Nmero de hemates (que puede ser normal).

Hemoglobina (Hb). Hematocrito (Hto.) ndices reticulocitarios: VCM, HCM,... Determinacin de reticulocitos.

- Estudio completo del metabolismo frrico.- Morfologa eritrocitaria (frotis de sangre perifrica): opcional.

1.1.- Tipos de anemias

Las anemias se pueden clasificar siguiendo distintos criterios.

Criterio morfolgicoVolumen (tamao)Se dividen en macrocticas (VCM >100 fentolitros o micras c-bicas), normocticas y microcticas (32 pg), normocromas e hipocromas (HCM


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12 ] ANEMIA FERROPNICA [

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defecto de sntesis de hemoglobina (a. ferropnica) o delDNA (a. megaloblsticas).

Los reticulocitos son los precursores ms inmediatos de los eri-trocitos y suelen representar el 1-2% del total de hemates ensangre perifrica. El recuento de los mismos informa sobre lacapacidad de respuesta de la mdula sea a la anemia.

2.1.- Metabolismo frrico

El hierro se absorbe en forma de hierro ferroso o reducido (Fe++)en el duodeno (principalmente) y en el yeyuno proximal ymedio. La presencia de cido gstrico, citrato y cido ascrbicofavorecen la absorcin del hierro y la disminuyen los cereales yfitatos (verduras). El hierro absorbido es transportado por latransferrina en forma frrica (Fe+++) hasta el sistema mononu-clear fagoctico y la mdula sea, donde se une al receptor dela transferrina y penetra en la clula. Una vez en el interior, elhierro se une a la protoporfirina IX en las mitocondrias para for-mar el grupo hem, que se unir a las cadenas de globina, sinte-tizadas en el ncleo, para formar la hemoglobina.El hierro que no es utilizado para la sntesis de hemoglobina se

almacena en los macrfagos (bazo, hgado) y en los eritroblastosde la mdula sea en forma de ferritina y de hemosiderina.Labiopsia de mdula sea y, en segundo lugar, la ferritinason los mejores parmetros para detectar una ferropenia(depsitos vacos).El hierro orgnico est presente en los alimentos de origen ani-mal y se absorbe rpidamente. El hierro no orgnico, que es elms abundante, slo puede absorberse de forma reducida y suabsorcin es ms lenta. El hierro se encuentra en el organismoformando parte de la hemoglobina, mioglobina y citocromos(es el llamado hierro hemnico) (MIR 01F, 110)o unido a di-versas protenas (ferritina, hemosiderina, transferrina), es el hie-rro no hemnico.

EtiologaEl dficit de hierro es la causa ms frecuente de anemia.

- Prdida excesiva: en los pases desarrollados la prdida depequeas cantidades de sangre es la causa ms frecuente deanemia ferropnica. Las prdidas por la menstruacin son lacausa ms frecuente en mujeres. En varones y en mujeres nomenstruantes las prdidas digestivas son las ms importantes.

Hemorroides.

Esofagitis. lcera pptica. Neoplasias. Parsitos intestinales (Tercer Mundo). Otros: AINEs, divertculos, hemodonacin excesiva, anlisisdurante hospitalizaciones, autolesiones (sndrome de Lasth-nie de Ferjol). En la Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna se produce ane-mia ferropnica por prdidas de hemosiderina en la orina.

- Aporte insuficiente: poco frecuente en pases desarrollados,excepto en nios hasta los 2 aos.- Disminucin de la absorcin:

Gastrectomas. Aclorhidria (anemia perniciosa).

Sndromes de malabsorcin: enfermedad celaca (anticuer-pos antiendomisio y antigliadina -IgG e IgA- (MIR 00, 18)).Se debe sospechar en pacientes que no responden al trata-miento con hierro oral. Infeccin por Helicobacter pylorisin erosin, por disminu-cin de la acidez gstrica.

- Aumento del consumo: nios hasta los 2 aos, adolescenciay embarazo.

Clnica- Sndrome anmico: palidez cutneo-mucosa, disnea, cefa-lea, mareo, acfenos, oligoanuria, anorexia.- Sntomas especficos de la ferropenia: cada del cabello,fragilidad ungueal, glositis con atrofia lingual, estomatitis an-gular (rgades), ocena (atrofia de la mucosa nasal), gastritisatrfica, sndrome de Plummer-Vinson (ferropenia, glositis ydisfagia por presencia de membranas hipofarngeas y esofgi-cas) (MIR), escleras azules (por alteracin del colgeno), hepa-tomegalia,...- Infecciones: poco frecuentes. Se producen por alteracin dela capacidad bactericida de los granulocitos por dficit de lac-toferrina.

Diagnstico- Hemograma:

Nmero de hemates normal o (en la talasemia su nmeroes normal) con microcitosis e hipocroma. La amplitud de dis-

tribucin eritrocitaria (ADE) est aumentada, indicativo deanisocitosis (en las otras microcitosis -talasemia minor y en-fermedades crnicas- suele ser normal). En caso de anemiamixta (ferropnica y megaloblstica) el VCM suele ser normal(MIR 99F, 126).

- Alteraciones en la membrana- enzimticos (enzimopatas)- Alteraciones en la Hb- Hemoglobinuria paroxstica nocturna*

Corpusculares(anomalasintrnsecas)

- Anticuerpos (inmunohemoltica)- Mecnicas- Secuestro (hiperesplenismo)- Infecciones: paludismo, clostridium

Extracorpusculares(anomalasextrnsecas)

- Dficit de hierro (anemia ferropnica)- porfirinas (anemia sideroblstica)

- Alteracin de globina (talasemias)

Alteracin desntesis del

hemate

(MICROCTICAS)- Dficit vitamina B12 y cido flico- A. megaloblsticas (MIR 05, 109)- Dficit metabolismo de purinas opirimidinas

Alteracin desntesis de DNA

- Agentes fsicos, infecc.,: anemiaaplsica

- Infiltracin tumoral: anemia mieloptsica- Hereditario: anemia de Fanconi

Dao/defectomedular

(clulas madre)

- Nefropata- Respuesta a EPO alterada: anemia tipoinflamatorio

- requerimiento de O2: endocrinopatas

Dficit deeritropoyetina

(EPO)

*HPN: predomina el componente hemoltico pero tambin hay un defecto a nivel

de la clula madre (mecanismo mixto).

Tabla 3. Clasificacin etiopatognica de las anemias.

TEMA 2 ANEMIAFERROPNICA

Preguntan mucho en forma de caso clnico, as que estdiatebien las caractersticas de laboratorio (diferencias con la de tipoinflamatorio, ver tabla 2) y el tratamiento.

ENFOQUE MIR

DESTRUCCINDE

HEMATES

PRODUCCIN

DEHEMATES

PRDIDAS AGUDA CRNICA

ANEMIAS ARREGENERATIVAS

ANEMIAS REGENERATIVAS


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13] ANEMIA FERROPNICA [

Morfologa sangre perifrica: poiquilocitos (hemates deformas variadas) y dianocitos, si la anemia es importante. Reticulocitos normales o : aumentan rpidamente con eltratamiento. Trombocitosis moderada reactiva y/o leucopenia/leucocitosis.

- Metabolismo del hierro (MIR 07, 107): Ferritina disminuida (1 alteracin de laboratorio que se ob-serva (MIR 98, 90)). Sideremia (o hierro srico) bajo. Transferrina aumentada. Capacidad total de saturacin de la transferrina -CTST- au-mentada. ndice de saturacin de la transferrina -IST- disminuido(


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14 ] ANEMIA SIDEROBLSTICA / ANEMIA DE TIPO INFLAMATORIO [

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ConceptoAlteracin de la sntesis del grupo hem con depsito de hierro(por sobrecarga) en el interior de las mitocondrias formando losllamados sideroblastos en anillo (eritroblastos con depsitode hierro alrededor del ncleo). Se caracterizan por:

- Eritropoyesis ineficaz (destruccin intramedular de precurso-res eritropoyticos).- Aumento de sideroblastos en anillo en mdula sea.- Aumento del hierro en los depsitos tisulares.

Etiologa- Hereditaria: excepcionales:

Ligada al cromosoma X: por mutacin del gen ALAS2,siendo la ms frecuente de las hereditarias. Autosmica.

- Adquiridas (las ms frecuentes): Primarias: Anemia Refractaria con sideroblastos en anillo(tambin llamada Anemia Sideroblstica), subtipo de sn-drome mielodisplsico, es las ms frecuente y a la que se re-fieren generalmente en el MIR. Secundarias: qumicos (plomo, alcohol), frmacos (isonia-cida, piracinamida, cloranfenicol), dficit de cobre En estoscasos aparecen tpicamente sideroblastos anillados, con o sinanemia acompaante.

Clnica- Sndrome anmico (desde moderado a grave).- Depsito de hierro en tejidos o hemosiderosis: puede produ-cir diabetes, insuficiencia cardaca, hepatopata.- Hepatoesplenomegalia (no siempre presente).

Diagnstico- Hemograma: anemia microctica en el caso de las anemiassideroblsticas hereditarias y anemias sideroblsticas adquiri-das secundarias a saturnismo (intoxicacin por plomo); las ane-mias sideroblsticas adquiridas primarias pueden ser macro onormocticas.- Metabolismo frrico: hierro, saturacin de la transferrina yferritina aumentados.- Eritropoyesis ineficaz: discreto de bilirrubina y LDH,

haptoglobina.- Mdula sea: aumento de sideroblastos (sobre todo en ani-llo) y tambin del hierro macrofgico.

Tratamiento- Si anemia: vitamina B6 (piridoxina) asociada o no a cido f-lico (por de consumo por la hiperplasia de la serie roja), trans-fusiones (en anemias graves que no responden a piridoxina).

- Si hemosiderosis establecida: quelantes del hierro (desfe-rroxamina) o flebotomas.- Opcin curativa (existen pocos casos): trasplante alognicode progenitores hematopoyticos.

ConceptoEs la 2 causa ms frecuente de anemia (recuerda que la 1 esla ferropnica) y la ms frecuente en pacientes hospitalizados.Suele acompaar a enfermedades crnicas como:

- Infecciones (de, al menos, un mes de duracin).- Enfermedades inflamatorias (AR, LES, sarcoidosis,...).- Neoplasias: son anemias multifactoriales, por dficit nutricio-nal, citostticos, infiltracin, hemorragia,...- Lesiones tisulares (quemaduras, lceras cutneas, grandesfracturas,...).

Tambin se incluyen la anemia secundaria a insuficiencia renalcrnica, por dficit de produccin de eritropoyetina (MIR), a en-docrinopatas y a hepatopatas (en las preguntas de casos clni-cos te aparecern algunas de estas enfermedades).

TEMA 3 ANEMIASIDEROBLSTICA

Suele ser la opcin que no hay que sealar en las preguntas tipocaso clnico. Estudia nicamente los datos en comn con otrasanemias, los diferenciales y las principales enfermedades a lasque se asocia (en especial el saturnismo).

ENFOQUE MIR

Figura 1. Sideroblasto en anillo.

Figura 2. Punteado basfilo en la intoxicacin por plomo.

TEMA 4 ANEMIA DE TIPOINFLAMATORIO

Suelen preguntar en forma de casos clnicos (son muy impor-tantes los datos del metabolismo del hierro) y cul es la mejorprueba diagnstica para el diagnstico diferencial con la anemiaferropnica (la puncin de mdula sea).

ENFOQUE MIR

2 causa ms frecuente de anemiaHierro , ferritina N/ y IST N/

Tratamiento: de la enfermedad de base

CASOS CLNICOS (MIR 98F, 222; MIR 97, 37)


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15] ANEMIA MIELOPTSICA / APLASIA MEDULAR [

Etiopatogenia- Bloqueo del hierro: defecto de paso del hierro almacenadoen los macrfagos al hemate en desarrollo por un mecanismodesconocido, con lo que se produce una eritropoyesis defici-taria en hierro.- Eritropoyesis disminuida por la produccin insuficiente deeritropoyetina (EPO) o de otros factores (andrgenos, hormo-nas tiroideas, factor de necrosis tumoral, interfern,...), o bien,

por alteracin de la respuesta a los mismos.- Acortamiento de la vida media del hemate por aumentode la actividad eritrofagocitaria.- Recientemente se ha implicado en la patogenia a la protenaHepcidina, que puede ser considerada la hormona reguladoradel metabolismo del hierro. Su efecto es negativo sobre la ab-sorcin del hierro a nivel intestinal (por lo que producira des-censo de los niveles sricos de Fe) e impide la liberacin delhierro desde los macrfagos a los precursores eritroides (ac-mulo de Fe en depsitos con ferritina alta). Se estimula su pro-duccin en procesos inflamatorios, lo que explica lasalteraciones frricas detectadas en la anemia de trastornos cr-nicos (MIR 07, 110).

ClnicaEs la de la enfermedad de base junto con un sndrome anmico.

Diagnstico- Hemograma y morfologa de sangre perifrica: normoc-tica-normocrmica siendo la causa ms frecuente. A veces,microctica e hipocroma.- Eritropoyetina: aumentada, pero no lo esperable para elgrado de anemia.- Metabolismo frrico (MIR 08, 110):

Ferritina normal o ( ferropnica). Hierro , porque es captado por la lactoferrina Transferrina normal o ( ferropnica) e ndice saturacinde transferrina N o .

Receptor soluble de la transferrina normal o ( ferrop-nica).

- Aspirado de mdula sea: prueba clave para diferenciarde la anemia ferropnica. Muestra aumento del depsito dehierro (tincin de Perls) en macrfagos y disminucin de side-roblastos.- El aspirado de mdula sea no se suele realizar como pruebadiagnstica de esta anemia pero se har en caso de duda. Losdepsitos de hierro de la mdula sea nos distinguen anemiaferropnica (depsitos disminuidos) de la anemia de tipo in-flamatorio (aumentados) (MIR 00F, 132).

Tratamiento

Tratamiento del trastorno subyacente (no existe un tratamientoespecfico). No hay que administrar hierro porque el problemaest en su utilizacin.

ConceptoEs una anemia secundaria a la ocupacin de la mdula sea

(MO) por un proceso patolgico que desplaza las clulas inma-duras a sangre perifrica (reaccin leucoeritroblstica). Se ca-racteriza por:

- Anemia normoctica-normocroma con clulas en lgrima odacriocitos.- Reaccin leucoeritroblstica (MIR): aparicin de formasinmaduras (mielocitos, metamielocitos, cayados, plaquetas gi-gantes) en sangre perifrica. Esta reaccin tambin puede ocu-rrir en caso de hemorragias agudas, hemlisis intensa,recuperacin de la mdula sea tras supresin severa o hipo-xemia brusca (MIR).

Etiologa- Neoplasias:

Micrometstasis de carcinoma en mdula sea (MIR):lo ms frecuente. Metstasis de neoplasias hematolgicas en MO: linfomas,leucemias,...

- Mielofibrosis primaria o secundaria.- Enfermedades inflamatorias: vasculitis, granulomatosis,...- Alteraciones metablicas: osteopetrosis, enfermedades de al-macenamiento,...

ConceptoLa aplasia medular es una insuficiencia medular cuantitativa, esdecir, por gran disminucin o desaparicin de las clulas hema-topoyticas, sin evidencia de infiltracin neoplsica ni de sn-drome mieloproliferativo. Puede afectar a toda la hemopoyesis(insuficiencia medular global) o a una sola lnea celular (insufi-ciencia medular selectiva).

Etiologa1. Aplasias adquiridas

- Idiopticas: lo ms frecuente (hasta el 50-70%).- Secundarias a (MIR):

Radiaciones ionizantes.

Agentes qumicos: benceno y derivados, insecticidas(DDT),... Frmacos: agentes alquilantes (busulfan) y otros quimiote-rpicos, indometacina, sales de oro, cloranfenicol, antitiroi-deos.

TEMA 5 ANEMIAMIELOPTSICA

Suelen preguntar las causas de reaccin leucoeritroblstica y laetiologa de la anemia mieloptsica en forma de caso clnico (loms frecuente, metstasis de carcinomas en mdula sea).

ENFOQUE MIR

Figura 1. Dacriocito en la anemia mieloptsica.

TEMA 6 APLASIAMEDULAR

Estdiate bien las causas de aplasia medular secundaria (des-cartar timoma si aplasia pura de la serie roja), el tratamientoy la anemia de Fanconi.

ENFOQUE MIR


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16 ] APLASIA MEDULAR [

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Infecciones: VIH, VHB, VHC, VEB, CMV, VHH6, parvovirus

B19 (crisis aplsicas en enfermos con anemias hemolticascrnicas). Tumores: timoma (en ms del 50% de aplasias puras de laserie roja). Enfermedades autoinmunes (Lupus Eritematoso Sistmico,Artritis Reumatoide). Gestacin. Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna.

2. Aplasias congnitas- Anemia de Fanconi (MIR): es la aplasia medular congnitams frecuente y se suele manifestar a los 5-10 aos. Su trans-misin gentica es autosmica recesiva. Existe un defecto enla reparacin del DNA y una mayor sensibilidad a los radicales

de oxgeno. Se caracteriza por: Citopenias, que pueden afectar a una, dos o tres series.Siendo la trombocitopenia la primera alteracin. Malformaciones: baja estatura, pulgares anormales, man-chas cutneas caf con leche, microcefalia, alteracionesrenales, oculares, auditivas, retraso del desarrollo. En un 10%no se aprecian estas anomalas. Mayor susceptibilidad a neoplasias (leucemias agudas, sn-dromes mielodisplsicos o tumores slidos). El Trasplante de Mdula sea con HLA-idntico emparen-tado proporciona un 80% de supervivencia.

- Disqueratosis congnita: ligada al cromosoma X, asociaalteraciones cutneas.- Aplasias selectivas congnitas:

Sndrome de Blackfan-Diamond o EritoblastopeniaCongnita: aplasia selectiva de serie roja y anomalas facia-les, esquelticas y enanismo. Sndrome de Schwachman: neutropenia que asocia insu-ficiencia pancretica exocrina y displasia metafisaria. Trombocitopenia Amegacarioctica Congnita o TAR(trombopenia en ausencia de radio).

ClnicaInespecfica.

- Anemia.- Infecciones (neumonas, sepsis,...).- Hemorragias mucocutneas.

- Ausencia de adenopatas, esplenomegalia o hepatomegalia(a diferencia de las pancitopenias de origen perifrico).

Diagnstico- Hemograma y frotis sangre perifrica (SP): pancitope-

nia (anemia normoctica-normocrmica, neutropenia, trom-bopenia), reticulocitos en sangre (MIR 08, 107).- Biopsia de mdula sea (MO) (MIR 00F, 127): hipocelularcon prdida del tejido hematopoytico y sustitucin por grasa.Sirve para el diagnstico definitivo y para el diagnstico dife-rencial con otras entidades.

Criterios de aplasia medular grave:Existencia de


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17] ANEMIAS MEGALOBLSTICAS [

7.1.- Caractersticas generales

Las anemias megaloblsticas se producen como consecuenciadel defecto en la sntesis de DNA de los eritroblastos por dficitde vitamina B12, de folato o por interferencia en su metabo-lismo. Estos dficits producen un enlentecimiento de la divisincelular de los precursores hematopoyticos sin alterarse el desa-rrollo citoplasmtico, por lo que las clulas son grandes (mega-loblastosis).El mecanismo etiopatolgico de estas anemias es doble:

- Eritropoyesis ineficaz: es el mecanismo principal de la anemia.Obedece al aborto intramedular (destruccin celular) de losprecursores eritroides alterados, que desaparecen antes demadurar.- Hemlisis perifrica: se produce la destruccin de los eritro-citos que han conseguido madurar y salir a sangre perifricapero que presentan alteraciones morfolgicas y metablicasque limitan su viabilidad.

Las caractersticas en sangre perifrica y mdula sea de estasanemias son:

- Sangre perifrica (no necesarias para el diagnstico (MIR02, 116)):

Macrocitosis ( VCM y normal o HCM) con forma ovalada(macroovalocitos), neutrfilos hipersegmentados (des-aparecen tras el tratamiento), reticulocitos normales o dismi-nuidos (MIR 08, 108; MIR 07, 108; MIR 05, 109). Aumento de bilirrubina, LDH (se correlaciona con el gradode anemia), hierro y ferritina debido al aborto intramedular.

Puede haber una pancitopenia por trastorno de los precur-sores de otras lneas celulares (hacer diagnstico diferencialcon la aplasia medular).

- Mdula sea: hipercelular con aumento de la serie eritroidey mieloide por el retardo de la divisin celular. Depsitos dehierro aumentados por la eritropoyesis ineficaz.

7.2.- Anemia por dficit de vitamina B12

Metabolismo de la vitamina B12La vitamina B12 (cobalamina) de las protenas de los alimentos(carne, pescado, huevos,...) es liberada por accin de los jugosgstricos. Una vez libre, se une al factor intrnseco que es sinte-tizado por las clulas parietales gstricas y que va a transportarla

hasta el leon terminal, donde se produce la absorcin de la vi-tamina en presencia de calcio y de pH alcalino. Se almacena enel hgado (las reservas se agotan a los 3 6 aos si cesa elaporte).

En sangre, la vitamina B12 circula unida a dos tipos de protenas:- Cobalofilinas (transcobalamina I y III) sintetizadas en los neu-trfilos, se encargan de fijar la mayor parte de la vitamina B12circulante debido a su vida media larga pero no la transportan.

- Transcobalamina II: sintetizada por clulas del hgado y ma-crfagos, tiene una vida media menor y transporta la mayorparte de la vitamina absorbida de novo al hgado y a la mdulasea.

Etiologa

- Dficit alimenticio: dietas vegetarianas estrictas.- Aumento de necesidades: embarazo, hipertiroidismo, neo-plasias,...- Alteraciones de la absorcin (las ms frecuentes):

Dficit de factor intrnseco: anemia perniciosa (es la msfrecuente), gastrectoma total (MIR 98F, 126)o parcial. Malabsorcin intestinal: reseccin ileal, enfermedad deCrohn, esteatorrea. Enfermedad de Immerslund-Grsbeck (dficit congnito dereceptores ileales para el factor intrnseco). Infestacin por bacterias (H. pylori) o parsitos (botriocfalo-Diphyllobothrium latum-). Frmacos: inhibidores de la bomba de protones, neomicina,colchicina, colestiramina, anticonceptivos, metotrexato, tri-metroprim,... Alcohol. Insuficiencia pancretica exocrina.

- Alteracin de la utilizacin: inactivacin por el xido nitrosode la anestesia.

ClnicaLa mdula sea y el sistema nervioso compiten por la escasa vi-tamina que hay, por lo que nos podemos encontrar trastornosneurolgicos graves con anemia leve (MIR 01F, 109; MIR 00,25).

- Hematolgicas: anemia, pancitopenia (si larga evolucin).- Digestivas (cambios megaloblsticos en las clulas de las mu-

cosas): glositis atrfica de Hunter (inflamacin de la mucosa lin-gual, depapilacin y sensibilidad dolorosa), malabsorcin.- Neurolgicas (por trastorno de la mielinizacin en la que in-terviene la vitamina):

Polineuropatas: lo ms frecuente.

En la aplasia de mdula sea:No hay esplenomegalia

No hay fibrosis en mdula seaDiagnstico por biopsia (la PAAF no suele ser suficiente)

RECUERDA

TEMA 7 ANEMIASMEGALOBLSTICAS

Suelen preguntar en forma de caso clnico o verdadero/falso. Loms importante es la etiologa, las manifestaciones neurolgi-cas y el diagnstico. Repasa bien la anemia perniciosa.

ENFOQUE MIRFigura 1. Aspecto de la mdula sea en la anemia megaloblstica.

VCM , pancitopeniaAlteracin absorcin (ej. gastrectomizado)Bilirrubina , LDH con Coombs negativo

Sangre perifrica: neutrfilos hipersegmentados

CASOS CLNICOS (MIR 07, 108; MIR 99, 117; MIR 97F, 218)


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Degeneracin combinada subaguda medular (la mscaracterstica) (MIR): cursa como un sndrome medular pos-terolateral (clnica de afectacin de primera motoneuronajunto con alteracin de la sensibilidad vibratoria y propiocep-tiva). Demencia reversible: puede aparecer en fases avanzadas(descartar siempre dficit de vitamina B12 en personas condemencia).

Diagnstico1.Determinacin de vitamina B12 srica (aunque los nivelespueden ser normales (MIR 01, 112)). Niveles normales devitamina B12 srica: 200-1200 pg/mL.2. Test de Schilling.

1. Administracin de vitamina B12 marcada con radioistopo(va oral).2 A las 2 horas: administracin de vitamina B12 (va intra-muscular), para saturar la transcobalamina II (transporta lavit. absorbida de novo):

- Si eliminacin urinaria de vitamina B12 marcada 5%: dficit alimenticio.

En un segundo tiempo, a los 5 das, administracin de Vita-mina B12 marcada junto con factor intrnseco:- Eliminacin B12 normal: anemia perniciosa (dficit de fac-tor intrnseco).- Eliminacin B12 reducida o negativa: investigar malabsor-cin secundaria a alteraciones ileales, sobrecrecimiento bac-teriano o insuficiencia pancretica exocrina.

3. Aumento de los niveles de cido metilmalnico y homocis-tena plasmtica (se acumulan en caso de dficit de vitaminaB12) (MIR 06, 115; MIR 00F, 111).

Tratamiento- De la enfermedad de base.- Vitamina B12 (intramuscular): se observa un aumento de re-

ticulocitos en 3-5 das y la hemoglobina se suele normalizaren 4-6 semanas. La vitamina B12 no suele pautarse por va oralporque lo ms frecuente es que la causa del dficit sea la alte-racin de la absorcin de la misma.

Anemia perniciosa o enfermedad de Addison-BiermerConceptoCausa ms frecuente de dficit de vitamina B12 en la prctica cl-nica. Se relaciona con una gastritis atrfica de origen autoin-mune que produce un dficit de factor intrnseco que da lugara una ausencia de absorcin de la vitamina (MIR 98F, 226).

EpidemiologaAdultos, >60 aos y de razas nrdicas. Puede asociarse a enfer-

medades autoinmunes, sobre todo tiroideas.

PatogeniaProduccin de autoanticuerpos contra las clulas parietales(los ms frecuentes, dan lugar a una gastritis atrfica y aclorhi-dria) y contra el factor intrnseco (los ms especficos, producenun dficit de absorcin de vitamina B12). La gastritis atrficapuede llegar a producir una anemia ferropnica (MIR 00F, 125).

ClnicaSndrome anmico (lento y larvado), clnica neurolgica (dege-neracin combinada subaguda de la mdula) y glositis.

Diagnstico- Megaloblastosis en la mdula sea. Normalmente no se suelerealizar un aspirado de mdula sea para el diagnstico pero,en caso de hacerlo, hay que realizarlo antes de la prueba deSchilling.

- Nivel srico de B12 (con cido flico normal)- Prueba de Schilling (patrn tpico): absorcin disminuida deB12 que se corrige al aadir factor intrnseco.- Mediante el test de Schilling podemos diferenciar entre ane-mia por malabsorcin a nivel del leon o por ausencia de factorintrnseco (FI). Algunos autores aceptan el diagnstico de ane-mia perniciosa sin necesidad de prueba de Schilling si se de-muestra la positividad de los anticuerpos anticlulas parietales(en el 80% de pacientes) y/o antifactor intrnseco (60%).

TratamientoVitamina B12 intramuscular, con independencia del grado deanemia (MIR). Las alteraciones neurolgicas y la gastritis atrficano revierten a pesar del tratamiento. El tratamiento se debe re-alizar de por vida. Es aconsejable asociar cido flico.

EvolucinLa anemia perniciosa se considera una lesin preneoplsica (au-menta el riesgo de adenocarcinoma gstrico) por lo que se deberealizar una vigilancia peridica de la mucosa gstrica (gastros-copia anual o bianual).

7.3.- Anemia por dficit de folatoEs la causa ms frecuente de anemia megaloblstica.

Metabolismo del cido flicoEl cido flico se obtiene a partir de vegetales, animales (hgado,riones) y frutos secos. Se absorbe en duodeno y, principal-mente, en el yeyuno. El cido flico o folato (forma inactiva) seactiva en el interior de la clula intestinal gracias a la accin delas enzimas folato reductasas, transformndose en cido folnicoo tetrahidroflico (forma activa), que pasa a la circulacin. Sealmacena en el hgado (reservas durante 3 4 meses si cesa elaporte -por eso es ms frecuente que el dficit de B12-) y en loseritroblastos.

Etiologa- Disminucin del aporte: dieta inadecuada, alcoholismo(causa ms frecuente de macrocitosis en nuestro medio,con/sin anemia (MIR)),...- Aumento de necesidades: embarazo (sobre todo en el 3ertrimestre) y enfermedades con recambio celular excesivo: pso-riasis (enfermedad cutnea exfoliativa), anemias hemolticascrnicas (hipereritropoyesis), hipertiroidismo, neoplasias,...- Malabsorcin: enteropatas (esteatorrea, neoplasias), frma-cos (anticonvulsivantes, barbitricos, anticonceptivos),...- Alteraciones metablicas: inhibicin de la enzima dihidrofo-lato reductasa (metotrexato, cotrimoxazol,...), antagonistas delas purinas y pirimidinas (6-mercaptopurina,..).- Aumento de las prdidas: hepatopata crnica, hemodilisis,enteropata pierde protenas,...

ClnicaClnica similar al dficit de vitamina B12 pero generalmente sinmanifestaciones neurolgicas.

Diagnstico- Megaloblastosis (mediante aspirado de MO). Normalmenteno se suele realizar un aspirado de mdula sea.- folato intraeritrocitario (


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El cido flico srico est influido por las fluctuaciones diariasde la dieta. El folato intraeritrocitario es un indicador real de losdepsitos celulares de folato porque no atraviesa la membranaeritrocitaria.- Aumento de homocistena plasmtica (MIR 06, 115; MIR01F, 111).

Tratamiento- Acido flico v.o.: 1 mg/da (aunque se dan 5 mg/d, que eslo que contienen los comprimidos).- Si malabsorcin: dar cido flico oral y, si no hay respuesta,dar cido folnico parenteral (que es la forma activa, 1 mg/d).- Si ingesta de frmacos que alteran las enzimas folato reduc-tasas: dar cido folnico oral o parenteral. Se administra cidoflico de forma profilctica a embarazadas, prematuros y en-fermos con anemias hemolticas crnicas (situaciones con hi-perconsumo de cido flico que puede producir una crisismegaloblstica).

8.1.- Caractersticas generales

El trmino de anemias hemolticas agrupa a un conjunto de tras-tornos en los que se produce una destruccin acelerada de loshemates, con disminucin de su supervivencia (


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moglobinuria (orinas oscuras), anemia e ictericia.- Crnicas: suelen ser extravasculares y cursar con ictericia, es-plenomegalia y colelitiasis por el aumento de la destruccinde hemoglobina.

8.3.- Anemias hemolticas congnitas

1. Alteraciones de la membrana eritrocitaria

Esferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski-Chauffard)

Es la causa ms frecuente de hemlisis crnica congnitaen la raza blanca y la anemia hemoltica congnita por alteracinde la membrana eritrocitaria ms frecuente(MIR 00F, 126).PatogeniaSe produce por un defecto en las protenas del citoesqueletodel hemate (espectrina, anquirina, banda 3 y protena 4.2) loque debilita la unin del citoesqueleto a la doble capa lipdica y

disminuye su estabilidad, con prdida del material lipdico.Como consecuencia de ello, disminuye la relacin superficie/vo-lumen del hemate y ste adquiere forma esfrica (esferocito).Adems existe una alteracin de la permeabilidad para el sodioy el potasio y se produce una activacin en los sistemas de trans-porte inico, produciendo una prdida del contenido de potasioy agua intraeritrocitarios. La prdida de la membrana lipdica yla deshidratacin aumentan de forma tpica la CCHM. Los he-mates deshidratados, con prdida de membrana y alteracinde la forma quedan atrapados en los sinusoides esplnicos y serompen (hemlisis).ClnicaEs un cuadro caracterizado por signos de hemlisis con o sinanemia. Los sntomas suelen aparecer desde los primeros aosde vida. Podemos encontrar ictericia conjuntival, colelitiasis,esplenomegalia, alteraciones del desarrollo seo (crneo encepillo, polidactilia,...), lceras maleolares por alteracin del re-torno venoso,... La anemia suele tolerarse bien.Puede complicarse con crisis hemolticas, crisis aplsicas o crisismegaloblsticas.

Diagnstico- Anemia hemoltica conesferocitos (no son patognomnicosde la enfermedad). Los esferocitos tambin pueden verse enalgunas anemias inmunohemolticas por IgG.

- VCM normal o (microesferocitosis), CCMH (MIR)(porqueal existir una disminucin de la superficie del hemate hay, re-lativamente, mayor concentracin de hemoglobina en cadauno).- Prueba de la fragilidad osmtica: aumento de la fragilidadde la membrana con hemlisis en soluciones hipotnicas. Sepreviene aadiendo al medio glucosa.

Tratamiento- Esplenectoma: se realiza en caso de que la intensidad de laanemia, el curso clnico de la enfermedad o la gravedad de lascomplicaciones lo hagan necesario. Es mejor esperar a que elpaciente tenga 5 6 aos y hay que realizar previamente unavacunacin correcta (antineumoccica y antihaemophilus) de-bido al riesgo de infecciones graves. Suelen tener muy buenarespuesta.- cido flico: para prevenir crisis megaloblsticas por agota-miento de las reservas de folato por la hemlisis crnica.

Eliptocitosis hereditariaEs una enfermedad autosmica dominante en la que existe unaalteracin de la espectrina que determina la morfologa elpticau ovalada caracterstica. La expresividad clnica es variable, pero

en un alto porcentaje es asintomtica. El test de fragilidad osm-tica es normal.

Estomatocitosis congnitas

Tres formas clnicas:- Sndrome Rh nulo: sndrome hemoltico crnico, general-mente intenso.- Hidrocitosis congnita: es superponible a la esferocitosiscongnita moderada pero mucho ms rara. Presentan altera-cin de la permeabilidad de la membrana (entra agua y sodio)con aumento de la fragilidad osmtica eritrocitaria. Existe unaCCMH baja por dilucin de la hemoglobina.- Xerocitosis congnita: se produce por exceso de permea-

bilidad al sodio y al potasio, que genera una prdida del con-tenido acuoso del hemate. Los hemates estn deshidratadoscon una CCMH alta.

2. Alteraciones del metabolismo del hemate o enzimopatasA. Trastornos de la va de la gluclisis aerobiaDficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasaConceptoEs la enzimopata ms frecuente (MIR 00F, 126)y su prevalen-cia est relacionada con reas de paludismo endmico. Tieneuna herencia ligada al cromosoma X.FisiopatologaEl dficit de esta enzima produce una prdida del poder reduc-tor del hemate frente a la accin de sustancias oxidantes delinterior eritrocitario o del exterior. Como consecuencia, la hemo-globina se desnaturaliza y precipita en forma de cuerpos deHeinz, aumenta la rigidez y disminuye la deformabilidad eritro-citaria (MIR).

EsplenomegaliaAnemia con CCMH Ictericia, litiasis biliar

CASOS CLNICOS (MIR 98F, 221)

Figura 2. Esferocitosis hereditaria.

Figura 3. Estomatocitos.


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ClnicaEste dficit suele ser asintomtico hasta que el organismo entraen contacto con algn agente con alto poder oxidante y se pro-duce una crisis hemoltica intensa, brusca, con fiebre, ictericia yhemoglobinuria. Algunos de estos agentes oxidantes son: fa-vismo -ingesta o inhalacin de polen de habas, alcachofas o gui-santes-, infecciones (sobre todo, neumona bacteriana), fiebre,cetoacidosis o frmacos (MIR)- sulfamidas, cloranfenicol, anti-paldicos, nitrofurantona,...-. Las crisis son menos frecuentesen mujeres (MIR 01F, 118).Con menor frecuencia puede cursar como un sndrome hemo-ltico crnico.DiagnsticoDeterminacin de la actividad de la enzima (no realizar durantelas crisis hemolticas porque existe un aumento de reticulocitosque poseen ms cantidad de enzima, dando una cifra ms altaque la real), hemates con inclusiones o cuerpos de Heinz. Losantecedentes de ingesta de frmacos o de habas son de granayuda para el diagnstico (fjate bien para las preguntas enforma de caso clnico).TratamientoEvitar la exposicin a desencadenantes y administrar cido flico

en la anemias crnicas para evitar su dficit. Se realizarn trans-fusiones cuando la situacin lo requiera. La esplenectoma sloes beneficiosa en un nmero limitado de casos.

B. Trastornos de la va de la gluclisis anaerobiaDficit de piruvato-quinasaConceptoEs la ms frecuente de este grupo. Se transmite de forma auto-smica recesiva. El dficit de esta enzima produce una alteracinde la capacidad energtica del eritrocito, dificultando la forma-cin o la utilizacin de ATP.DiagnsticoDeterminacin de la actividad enzimtica.Tratamiento

Sintomtico y administracin de cido flico para prevenir laaparicin de crisis megaloblsticas. En caso de anemia mode-rada o intensa se han observado respuestas parciales a la esple-nectoma.

C. Trastornos del metabolismo de los nucletidosDficit de pirimidina-5-nucleotidasaSe produce una degradacin incompleta del ARN intraeritroci-tario degenerado, que precipita y da lugar a un punteado bas-filo.*El punteado basfilo tambin lo podemos encontrar en las ta-lasemias y en la intoxicacin por plomo.Exceso de adenosindesaminasaDisminuye la sntesis de ATP en el hemate.

3. Alteraciones en las cadenas de globinaLas alteraciones de la hemoglobina (Hb) se producen por muta-ciones genticas que dan lugar a:

- Disminucin de la sntesis de las cadenas de la globina:tala-semias. Herencia autosmica recesiva.- Defectos estructurales de la globina: hemoglobinopatasestructurales.

En el hemate adulto existen, en condiciones normales, variostipos de hemoglobina: un 97% de hemoglobina A1 (formada

por dos cadenas alfa y dos beta: 2, 2), 2% de hemoglobinaA2 (2, 2) y 1% de hemoglobina F -fetal- (2, 2).

A. Disminucin de la sntesis de cadenas de globina: Tala-semiasBeta-talasemiasSe producen por sustitucin de una o varias bases nitrogenadascon defectos en la transcripcin, maduracin o traduccin deARNm. Dentro de sta, podemos distinguir la talasemia menory la mayor.

- Talasemia menor, heterocigota o rasgo talasmico: es lams frecuente en el rea mediterrnea(MIR 00F, 126)y sueleser asintomtica. Se debe a una disminucin de la sntesis decadenas . En el laboratorio existir un nmero de hematesnormal o aumentado, anemia (Hb 10,5-12 g/dl) microctica(VCM ) e hipocroma (HCM ). Electroforesis de Hb: Hb A1- Hb A2 leve (MIR)- Hb F normal en el 50%. No precisa tra-tamiento (MIR 02, 144). El 25% de los hijos de una pareja detalasmicos sern sanos, el 50% tendrn una talasemia menory el 25% una talasemia mayor (MIR).

CCHM

N o TALASEMIA MENOR

ADE HbA2

ANEMIA FERROPNICA

N

Tabla 3. Diagnstico diferencial de la talasemia minor y la ferropenia.

Figura 5. Cadena Beta de la globina.

Figura 4. Molcula de hemoglobina.

Globina (parte proteica):

cadenas , , , Hemo:

protoporfirina + Fe++ (ferroso)

ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA

Tabla 2. Estructura de la hemoglobina.


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- Talasemia Mayor, homocigota o anemia de Cooley: au-sencia de sntesis de cadenas y por lo tanto descenso severo

de Hb A1 con aumento de la sntesis de cadenas (Hb A2 y HbF). Estas cadenas son insolubles y precipitan en el interior delos hemates (cuerpos de Heinz, como en el dficit de glucosa6 fosfato deshidrogenasa), por lo que se produce una eritro-poyesis ineficaz con hemlisis intramedular. No se manifiestahasta los 6-8 meses, que es cuando la Hb F debe ser sustituidapor la adulta (Hb A1). Presentan esplenomegalia (a veces gi-gante), hepatomegalia variable y alteraciones seas (sobretodo en crneo -en cepillo- y cara -implantacin anmalade los dientes-).El diagnstico debe sospecharse ante una anemia hemolticacrnica severa con microcitosis e hipocroma, reticulocitos(pero no tanto como correspondera por el grado de anemia).Morfologa de sangre perifrica: anisopoiquilocitosis (altera-

cin de forma y tamao) con eliptocitos, dacriocitos y punte-ado basfilo (MIR 97, 32), eritroblastos. Electroforesis de Hb:Hb A1 - Hb A2, N - Hb F (60-98% de toda la Hb).El tratamiento es fundamentalmente paliativo con la prcticade transfusiones (conviene dar quelantes de hierro para evitarla sobrecarga frrica), esplenectoma si compresin o hiperes-plenismo. Frmacos antidrepanocticos (inducen la sntesis decadenas con Hb F): hidroxiurea, butirato, 5-azacitidina. Loshemates con gran cantidad de Hb F tienen una vida mediamayor y la anemia mejora. Trasplante de mdula sea y mani-pulacin gentica (en fase de experimentacin).Conviene realizar estudios poblacionales para detectar hete-rocigotos (sobre todo mujeres) y prevenir la talasemia mayor

(MIR 97, 32). El mejor mtodo de screening del estado hete-rocigoto es el estudio de los ndices corpusculares (VCM,HCM,...) (MIR 98F, 219).

Alfa-talasemiasEs la alteracin gentica ms frecuente en la poblacin mundialpero es rara en nuestro medio. Se producen como consecuenciade la disminucin o ausencia de la sntesis de una o varias cade-nas de la globina ( Hb A y Hb F). La gravedad clnica vara.

- Rasgo silente (MIR 97F, 126): asintomtico, ausencia (de-leccin) de un solo gen. Slo detectable a travs de estudiosfamiliares.- -talasemia menor o rasgo -talasmico: ausencia de 2de los 4 genes de las cadenas . El patrn electrofortico esnormal aunque puede detectarse disminucin de Hb A2.- Hemoglobinopata H: ausencia de 3 de los 4 genes de lascadenas . Se forman tetrmeros de cadena beta que precipi-tan en el hemate en forma de cuerpos de inclusin de hemo-globina H (4) dando al hemate una imagen multipunteadasimilar a "pelotas de golf". Asocian hemlisis crnica y esple-nomegalia.- Hemoglobina de Bart (hidropesa fetal): es incompatiblecon la vida (muerte intratero o poco despus del nacimiento).

Existe ausencia absoluta de cadenas, con formacin de tetr-meros de cadena gamma (4).

B. Sntesis de cadenas defectuosasHemoglobinopatas estructuralesSe pueden clasificar en hemoglobinopatas con:

- Inestabilidad molecular con precipitacin intraeritrocitaria de

Cadena

Hb F (22)

Alta afinidadpor el O2

Cadena Cadena

Precipitacin

Hemlisishemates s.p.

Esplenomegalia

Hiperesplenismo

Ictericia

Anemiaipoxia tisular

Abortointramedulareritroblastos

Eritropoyesisineficaz

EPO

Transfusinhemates

Hiperplasiaeritroide m.o.

Absorcin Fe

Deformidad sea, fracturas

HipermetabolismoGota Necesidades cido flico

Hemocromatosis

EndocrinopataHepatopataCardiopata

Falta deproduccin

Excesocadenas

Figura 6. Etiopatogenia de la talasemia mayor.

Figura 7. Cadena Alfa de la globina.

Figura 8. Cuerpos de inclusion de Hb H. Alfa-talasemia.

Se debe sospechar rasgo talasmico ante anemiasmuy microcticas (VCM habitualmente entre 60-80).

Son las ms microcticas de las anemias.

RECUERDA


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la Hb (Hb inestables).- Aumento o disminucin de la afinidad por el oxgeno o de lacapacidad de transporte de oxgeno a los tejidos (Hb estables).- Alteracin de la solubilidad de la Hb: hemoglobinopatas S,C,... Las ms frecuentes.

Hemoglobinopata S, drepanocitosis o anemia de clulasfalciformes

MecanismoLa sustitucin del cido glutmico por valina en la posicin 6 dela cadena de la hemoglobina, lleva a la formacin de la lla-mada hemoglobina S, que es inestable. El acmulo de polmerosde Hb S en el interior del hemate (falciformacin) y su posteriorprecipitacin hacen que ste pierda elasticidad y adquiera formade hoz.

ClnicaLa clnica es muy variable y va desde formas asintomticas (rasgofalciforme) hasta casos severos (homocigotos). El inicio de lasmanifestaciones clnicas se produce una vez pasados los 4-6meses de vida por el efecto protector de la hemoglobina fetaldurante el perodo neonatal.

Se caracteriza por:- Sndrome anmico.- Fenmenos de oclusin vascular:

Crisis vasooclusivas (agudas): pueden ocurrir en hueso, me-senterio, cerebro,... y ser espontneas o secundarias (a infec-ciones, fro, fiebre,...). Producen mucho dolor y su frecuenciade aparicin se relaciona con la concentracin de Hb S y HbF. Microinfartos (crnicos): suelen ser ms frecuentes los in-fartos subclnicos, sobre todo en rin (hipostenuria), huesos,piel (lceras maleolares), cerebro, pulmn, corazn,... Puedellegar a producirse un hipoesplenismo por infartos esplnicosrepetidos, favoreciendo las infecciones por grmenes encap-sulados (S. pneumoniae, H. influenzae).

- Infecciones de repeticin: la principal causa es el hipoesple-nismo. La sepsis neumoccica es la causa ms frecuente demuerte en estos nios y tambin pueden tenerosteomielitis,casi siempre por bacterias del gneroSalmonella(MIR). Loseritrocitos portadores de Hb S son resistentes a la infeccinpor P. falciparum, que causa malaria.

DiagnsticoElectroforesis de hemoglobinas con presencia de HbS (40%) yHbA (60%) en los casos heterocigotos o solo HbS, sin HbA enlos homocigotos. La hemoglobina fetal suele estar aumentadaen ambos casos. La prueba de induccin a la falciformacin espositiva.

- Frotis sanguneo: clulas falciformes, cuerpos de Howell-Jolly(tambin pueden estar presentes en la asplenia(MIR 03, 71)y en las anemias megaloblsticas), cuerpos de Heinz.

Tratamiento

- Transfusin de concentrados de hemates.- Crisis vasooclusivas: hidratacin (para evitar la falciforma-cin), analgesia, frmacos antidrepanocticos que aumentanla sntesis de Hb F y disminuyen la polimerizacin de la Hb S(hidroxiurea, butirato, azacitidina, citarabina).- Prevencin y tratamiento precoz de las infecciones: vacuna-cin contra grmenes encapsulados.- La esplenectoma no tiene valor, a diferencia de otras ane-mias hemolticas congnitas.

Otras hemoblobinopatas con alteracin de la solubilidady carga electroforticaLas HbC, HbD y HbE se producen por mutacin en las cadenasde la hemoglobina y dan movilidades electroforticas anorma-

les. No suelen falciformar. La clnica es variable pero en generalmenos grave que la drepanocitosis (HbS) incluso asintomticas.

Alteracin de la afinidad por el oxgeno- Hemoglobinas con alta afinidad por el oxgeno: se pro-duce una hipoxia tisular crnica que se manifiesta como unapoliglobulia familiar (por aumento de la eritropoyesis). En lametahemoglobinemia la unin al oxgeno no es reversible ysi la concentracin de metahemoglobina es >50-60% de laHb total, puede ser mortal. Suele ser secundaria a la exposicina nitratos, aunque existen formas congnitas. El tratamientoconsiste en la administracin de azul de metileno intravenoso.- Hemoglobinas con baja afinidad por el oxgeno: se pro-duce anemia y cianosis, son menos frecuentes.

Hemoblobinas inestablesMutacin en las cadenas de globinas que precitipan dentro delhemate dando cuerpos de Heinz y cuadros hemolticos muy se-veros.

8.4.- Anemias hemolticas adquiridas

HiperesplenismoEl bazo es el encargado de eliminar las clulas circulantes de lasangre cuando finalizan su ciclo vital. Adems limpia las clu-las de determinados defectos para que conserven su permanen-cia en la circulacin. Cuando aumenta de tamao

(esplenomegalia), tambin aumentan sus funciones (hiperesple-nismo), por lo que aumenta la retencin de clulas sanguneas.Hay que buscar siempre la causa responsable: hipertensin por-tal, infecciones, sndrome linfoproliferativo, enfermedades dedepsito, colagenosis,... La principal manifestacin de este fe-nmeno es la anemia, pero puede asociar otras citopenias.El tratamiento es el de la causa que lo produce. La esplenec-toma raramente est indicada como tratamiento de primeralnea.

Anemias hemolticas inmunesPatogeniaLa anemias hemolticas inmunes se producen por la accin deanticuerpos (Ac) dirigidos contra diferentes antgenos (Ag) eri-

trocitarios.

DiagnsticoEl principal mtodo diagnstico es la prueba de la antiglobulina

Cuerpos de Heinz (grnulos de Hb precipitada):Dficit glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

TalasemiasDrepanocitosis

RECUERDA

Figura 9. Cuerpos de Heinz.


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(o test de Coombs) (MIR 07, 109; MIR):- Prueba de la antiglobulina directa (PAD): demuestra lapresencia de autoanticuerpos adheridos a la superficie eritro-citaria mediante una antiglobulina polivalente -antianticuerposhumanos- (suero de Coombs). Para realizarla basta con mez-clar los hemates del paciente con la antiglobulina polivalente(suero de Coombs): si existe autoanticuerpo y/o complementoadheridos a la superficie de los eritrocitos se producir unaaglutinacin visible (prueba positiva).- Prueba de la antiglobulina indirecta (PAI): primero se in-cuba el plasma o suero del paciente con eritrocitos lavadospara conseguir su sensibilizacin y luego se realiza una PADconvencional. En definitiva, se detectan los anticuerpos libresen el suero o plasma.

ClasificacinLos anticuerpos antieritrocitarios pueden ser de varios tipos:

- Autoinmunes (los ms frecuentes): el anticuerpo va dirigido

contra antgenos de los hemates del paciente por: Trastorno en la regulacin del sistema inmune. Reaccin cruzada por similitud con otros antgenos. Accin de agentes externos que modifican los antgenosdel hemate.

- Aloinmunes: anticuerpos desarrollados por embarazos otransfusiones sanguneas y dirigidos contra antgenos presen-tes en los hemates fetales o en los transfundidos, respectiva-mente. Ej., reacciones hemolticas postransfusionales,enfermedad hemoltica del recin nacido.

Anemia hemoltica autoinmune1. Por anticuerpos calientesEs el tipo de anemia hemoltica autoinmune ms frecuente(70-80%) y predomina en mujeres.Etiologa

- Idioptica (50-60%).- Secundaria a: sndromes linfoproliferativos (sobre todo, leu-

cemia linftica crnica -LLC-, enfermedad de Hodgkin), mie-loma mltiple, colagenopatas (LES), adenocarcinomas, frma-

cos, colitis ulcerosa,...PatogeniaLos autoanticuerpos, de clase IgG, actan a la temperatura cor-poral (37C) y suelen adherirse al sistema Rh del hemate a tra-vs del complemento.ClnicaHemlisis extravascular (en el bazo) de intensidad variable(desde hemlisis crnica a crisis hemolticas). Sndrome de Evans:anemia hemoltica autoinmune Coombs positiva ms trombope-nia inmune.DiagnsticoPrueba de la antiglobulina directa positiva (por IgG o IgG-C3b).En el suero del paciente tambin se encuentran mediante anti-globulina indirecta un anticuerpo que reacciona con todos loshemates del panel eritrocitario (MIR 04, 68).Tratamiento

- Etiolgico: Si idioptica prednisona. En casos refractarios o intole-rancia a corticoides: esplenectoma y, si fracasan ambos, darotros inmunosupresores (azatioprina, ciclofosfamida). Si secundaria tratamiento de la enfermedad de base (corticoides, esplenectoma o inmunosupresores).

- Sintomtico: Si anemia muy grave transfusiones (son menos rentablesde lo habitual por la accin de los anticuerpos).

2. Por anticuerpos fros

Los anticuerpos fros se unen al hemate a temperaturas bajas(0-20C) y producen hemlisis intravascular. Se distinguen doscuadros clnicos diferentes:

- Enfermedad por crioaglutininas.- Hemoglobinuria paroxstica a frigore.

A. Enfermedad por crioaglutininas (o de las aglutininasfras): 20-30%Hemlisis es intravascular y est mediada por IgM policlonal omonoclonal (en las crnicas) que acta contra antgenos del sis-tema Ii (Ag de la membrana) anticuerpos con capacidad agluti-nante y hemolizante a temperaturas entre 0 a 20C. Se puedepresentar de dos maneras:

- Aguda: en nios y adultos jvenes, casi siempre tras un pro-ceso viral. Se manifiesta como fiebre, cefalea, vmitos, diarrea,

hemoglobinuria,... Suele ser autolimitado con resolucin es-pontnea. Ej: infecciones por Mycoplasma pneumoniae-con-tra el antgeno I-, mononucleosis infecciosa -contra el antgenoi-, sfilis, listeriosis, endocarditis.- Crnica: la ms frecuente. Principalmente se da en mayores

Figura 10. Test de Coombs.

Hemates sensibilizados

Antiglobulina humana(reactivo de Coombs)

Aglutinacin

AUTOINMUNE

Anticuerposcalientes

Lo ms frecuenteExtravascular (bazo)

IgG (sistema Rh)

Anticuerpos fros(intravascular)

Reaccin hemoltica postransfusinEnfermedad hemoltica del recin nacido

Enfermedad por aglutininas fras(crioaglutininas)

Hemoglobinuria paroxstica a frigore:IgG (sistema P), asociada sfilis

o antecedentes de infeccin vrica

ALOINMUNE

Hapteno(absorcin)

Penicilina y otros antibiticosHemlisis extravascular

Inmunocomplejos(la menos frecuente)

Hemlisis intravascular (C3d)FRMACOS

Autoinmune -metildopa

Hemlisis extravascular (IgG)

Tabla 4. Clasificacin de las anemias hemolticas inmunes.


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de 70 aos. Se manifiesta como una anemia moderada conictericia y esplenomegalia. Si se exponen al fro pueden hacercrisis hemolticas (acrocianosis, hemoglobinuria). Puede ser:

Idioptica: en personas de edad avanzada. Secundaria a neoplasia:

- Sistema linfoide: LLC, mieloma mltiple, enfermedad deWaldenstrm,...- Carcinomas metastsicos (pulmn, colon,...).

El diagnstico se basa en la aparicin de la antiglobulina directapositiva (debida al complemento: C3d), ttulo de crioglobulinaselevado en suero, hemates en rouleaux por aglutinacin (des-aparece a temperatura ambiente).Slo se tratan los pacientes sintomticos (corticoides u otros in-munosupresores). Es muy importante la profilaxis evitando laexposicin al fro. Si es secundaria, adems, hay que tratar laenfermedad de base. Los inmunosupresores y los recambiosplasmticos (para eliminar los anticuerpos) tienen una eficaciatransitoria. Si se realizan transfusiones (poco frecuente), los con-centrados de hemates tienen que estar lavados para eliminaranticuerpos y hay que transfundirlos lentamente a temperaturacorporal (37C).B. Hemoglobinuria paroxstica a frigore (enfermedad de

Donath-Landsteiner):


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Anemias hemolticas por trastornos metablicosCiertos trastornos metablicos congnitos o adquiridos hacenque determinadas sustancias del organismo se depositen en lamembrana del hemate, alterando su deformidad. Algunosejemplos son: hepatopatas, insuficiencia renal, hiperlipoprotei-nemias. En la hepatopata alcohlica se puede producir una he-mlisis aguda con ictericia y dolor abdominal tras el abuso dealcohol o de grasas, es el llamado sndrome de Zieve.

Hemoglobinuria paroxstica nocturnaConceptoEs una enfermedad adquirida clonal causada por una mutacinde las clulas hematopoyticas.

Se caracteriza por:- Hemlisis crnica intravascular: debida a un aumento dela sensibilidad de los hemates al complemento(MIR 01, 113)(al estar disminuido o ausente un anclaje de la membrana delos hemates, no se pueden fijar ciertas protenas -CD55,CD59- que, en condiciones normales, inhiben la accin delcomplemento sobre la membrana).- Pancitopenia (por destruccin de la membrana de hemates,leucocitos y plaquetas).- Episodios recurrentes de trombosis (por liberacin de fac-tores procoagulantes al destruirse las plaquetas).

El nombre de nocturna viene de que, en un principio, se creaque las crisis slo se producan por la noche (porque existe unatendencia a la acidosis, que activa al complemento).

ClnicaSuele manifestarse en adultos (30-50 aos) y es de curso crnicocon brotes. Podemos encontrar manifestaciones muy variables:

- Por la hemlisis intravascular: Anemia, leve ictericia, hemoglobinuria, hemosiderinuria. Ferropenia (por prdidas urinarias). Insuficiencia renal: se produce en caso de hemoglobinuriapersistente o, en episodios agudos e intensos, por necrosistubular aguda. Esplenomegalia moderada. Existen multitud de factores que pueden desencadenar cri-sis hemolticas: infecciones, transfusiones, vacunas, ciruga,estrs, menstruacin, tratamiento con hierro (porque au-

menta la formacin de hemates y, con ellos, la hemlisis),gestacin,...

- Por las citopenias: pueden llevar a infecciones y hemorragias.- Por las trombosis o embolias: pueden aparecer en lugarespoco usuales como las venas hepticas, porta, cerebrales omesentrica (sospechar ante dolor abdominal sin causa apa-rente). Es comn y caracterstica la trombosis de las venas su-prahepticas o sndrome de Budd-Chiari (MIR)(tiene muymal pronstico).

Diagnstico- Demostracin de una sensibilidad aumentada de los hema-tes al complemento:

Prueba de la sacarosa: es muy sensible pero poco especfica. Prueba de Ham o del suero acidificado (se incuban los he-mates a 37C durante 30 minutos en suero acidificado). Esuna prueba ms especfica que la anterior.

- Determinacin de acetilcolinesterasa: ausencia o disminucin

en los hemates.- Citometra de flujo (de eleccin): es la prueba ms fiable yde eleccin para el diagnstico (MIR 99, 119). Confirma la au-sencia de protenas CD55 y CD59 (se utilizan anticuerpos anti-CD55 y anti-CD59). Permite distinguir tres poblacionescelulares segn tengan dficit total, parcial o expresin normalde dichas protenas (clulas HPN tipo III, tipo II y tipo I, respec-tivamente).- Otras:

Fosfatasas alcalinas granulocitarias (FAG): muy disminuidaso ausentes (MIR)(= LMC). Reticulocitos aumentados (recuerda que es tpico de lasanemias hemolticas).

Tratamiento

- Del sndrome anmico: sales de hierro (recuerda que puedenproducir una crisis hemoltica) y transfusiones (siempre trans-fundir hemates lavados).- De la hemlisis: se puede tratar con corticoides y/o andrge-nos. Es muy importante la prevencin y el tratamiento de losfactores desencadenantes de los brotes. En caso de crisis, hi-perhidratar para evitar el fracaso renal.- De la pancitopenia: globulina antitimoctica (ATG).- De las trombosis: tratamiento con anticoagulantes orales contrombolisis previa, si no hay contraindicacin. Hay que tomarmedidas preventivas en caso de situaciones de riesgo (enca-mamiento,...).

El nico tratamiento curativo es el trasplante de progenitoreshematopoyticos, ya que es la nica forma de erradicar el clon

patolgico. Se est ensayando, con bastante buen resultado, eltratamiento con una molcula anticomplemento (Anti-C5).

EvolucinLa supervivencia media es de 10-15 aos y la principal causa demortalidad (50%) es la trombosis junto con la pancitopenia pro-gresiva. Pueden evolucionar a una anemia aplsica (15%), sn-drome mielodisplsico (3-5%) o leucemia aguda (1-5%).

El sndrome de Zieve es tambin conocido comoel sndrome de las 3Hs:

Hemlisis,Hepatopata eHiperlipemia

RECUERDA

PancitopeniaHemlisis intravascular

FAG disminuida o ausente, ausencia de CD55-CD59

CASOS CLNICOS (MIR 06, 118; MIR 04,63)


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ConceptoProliferacin neoplsica clonal de clulas precursoras incapacesde madurar (blastos) en mdula sea que produce un descensode las clulas normales de las tres series hematopoyticas (pan-citopenia), con posterior invasin de sangre perifrica y otrostejidos. Las leucemias agudas suponen un 3% de las neoplasiasy el 50% de todas las leucemias.

Etiologa- Factores genticos: enfermedades hereditarias que cursancon alteraciones cromosmicas (fragilidad o inestabilidad)como la anemia de Fanconi, sndrome de Down (aumento delriesgo 10-20 veces de leucemias linfoblsticas), ataxia-telan-

giectasia, sndrome de Klinefelter o sndrome de Bloom.- Factores infecciosos: el virus de Epstein-Barr (VEB) est re-lacionado con LAL-L3, el HTLV-1 est relacionado con la leu-cemia T del adulto.- Factores fsicos: radiaciones ionizantes.

- Factores qumicos: alquilantes (melfaln, clorambucil), ben-ceno (Ej. industria del calzado), cloranfenicol, inmunosupreso-res (post-trasplantados renales).

ClasificacinLeucemias Agudas Mieloblsticas -LAM-80% en adultos y 20% en nios.Clasificacin FAB:

- M0: leucemia aguda mieloblstica con mnima diferenciacinmieloide.- M1: leucemia aguda mieloblstica sin maduracin.- M2: leucemia aguda mieloblstica con maduracin.- M3: leucemia aguda promieloctica.- M4: leucemia aguda mielomonoctica.- M5:

M5a: leucemia aguda monoblstica. M5b: leucemia aguda monoctica.

- M6: eritroleucemia.- M7: leucemia aguda megacarioblstica.

Leucemias Agudas Linfoblsticas -LAL-20% en adultos y 80% en nios.

- Clasificacin FAB: L1: leucemia aguda de blastos pequeos.

L2: leucemia aguda de blastos grandes. L3: leucemia aguda tipo Burkitt (citoplasma vacuolado ymuy basfilo). Relacionada con el VEB.

- Clasificacin segn marcadores inmunolgicos (por citome-tra de flujo):

Linfoblsticas de origen B: se dividen en Pro-B, Comn, Pre-B y Madura. Las ms importantes son la LAL-B Comn, quese caracteriza por expresar tpicamente el marcador CD10(CALLA), y la LAL-B Madura, que expresa inmunoglobulinasKappa o Lambda y que se corresponde con la L3 (LAL o LNHBURKITT) con blastos hipervacuolados PAS negativos con po-sitividad para la tincin de rojo al aceite y con translocacintpica t(8;14) con sobreexpresin de c-myc . Las linfoblsticas de origen T, que se dividen en Pro-T, pre-T, Cortical y Madura; son menos frecuentes que las LAL-B.

Clnica- Sndrome anmico.- Infecciones de repeticin: sobre todo bacterianas, por dismi-nucin de los granulocitos.- Trombopenia (MIR).- Infiltracin de tejidos por clulas leucmicas:

Hepatoesplenomegalia. Adenopatas. Sistema nervioso central: LAL-T, M4 y M5. Timo (masa mediastnica): LAL-T. Piel y encas: variantes M4 y M5.

Hueso (dolor seo) y partes blandas: es tpico a nivel de larbita, son los llamados sarcomas granulocticos o cloromas(tienen un color verdoso porque las clulas contienen muchamieloperoxidasa). Testculos (ms frecuente en nios).

SERIE BLANCA

TEMA 9 LEUCEMIASAGUDAS

Aprndete las caractersticas ms importantes de cada tipo deleucemia. El tratamiento de la LAM-M3 (promieloctica) conATRA lo preguntan mucho y tambin la neuroprofilaxis en lasLAL. Estdiate bien los factores pronsticos.

ENFOQUE MIR

VALORES NORMALES (X 109/L)

Tabla 1. Valores normales de la serie blanca.

Figura 1. Serie blanca normal.

Clula precursora (stem cell)

Clula primordial mieloide Precursores linfoides

Macrfago

Figura 2. A. Leucemia aguda promielocitica (LAM M3). Bastones de Auer.B. Leucemia aguda linfoblastica L3 (B-Madura o tipo Burkitt).

A B

Leucocitos:

Neutrfilos:

Linfocitos:

Monocitos:

Basfilos:

Eosinfilos:

4,5-11,52,5-7,51,3-40,15-0,90,01-0,150,05-0,5

Linfocito B Linfocito T Clula NK

Plaquetas Basfilo Eosinfilo Monocito Neutrfilo Eritrocito Plasmocito


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28 ] LEUCEMIAS AGUDAS [

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- Coagulacin intravascular diseminada (CID): es caractersticade la M3, sobre todo tras iniciar el tratamiento (es menos fre-cuente si se utilizan derivados del cido retinoico y desapareceen 48 horas). Se produce como consecuencia de la liberacinde material tromboplastnico de las clulas leucmicas. Tam-

bin se observa en la M4.

Diagnstico- Sangre perifrica:

Leucocitosis ( blastos) con presencia de hiato leucmico(es decir, no existen clulas en estadios madurativos interme-dios). El hemograma puede ser normal al inicio (10%) o no

objetivarse blastos (leucemia aleucmica). Anemia, neutropenia y trombopenia. lisozima en sangre y orina en la M4 y M5: puede producirdao tubular renal. Cuerpos o bastones de Auer (grnulos primarios anormalescon forma de palillo), tpicos de la M3.

- Mdula sea: hipercelular con >20% blastos y disminucinde los elementos celulares normales. A veces no se obtienemuestra porque la mdula est empaquetada (frecuente en laM3) o porque existe fibrosis (M7).- Citoquimia: las LAM suelen ser mieloperoxidasa positiva.- Inmunofenotipo (por citometra de flujo): como normaorientativa, los CD ms comunes que hay que saberse son:

Marcadores de linfocitos T: CD3, CD4, CD5, CD8, CD2,CD7, TCR. Marcadores de linfocitos B: CD19, CD20, CD22, FMC7, Ig. Marcadores de linfocitos NK: CD56+ con CD3-. Marcadores mieloides: CD13, CD14 (monoctico), CD15,

CD33 y mieloperoxidasa, CD41 o CD61 para megacariocitosy Glicoforina para serie eritroide. Marcadores de clulas inmaduras (clulas progenitoras yblastos tumorales): CD34, TdT (en linfocitos). Otros: CD10 (CALLA) se detecta en las LAL-B comn entre

otras entidades.- Citogentica y biologa molecular: existen alteracionescromosmicas hasta en el 80% de los casos(MIR 04, 71). Sonde buen pronstico: la traslocacin t(8,21) en la M2 (MIR 99,125), la inversin -inv(16)- en la variante eosinfila (Eo) de laM4 y la traslocacin t(15,17) en la M3, que da lugar al gen h-brido PML-RAR (MIR 06, 109).

TratamientoEl objetivo es destruir las clulas neoplsicas, alcanzar la remisincompleta (ausencia de manifestaciones clnicas, normalizacinde las tres series rojas en sangre perifrica y presencia de


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29] SNDROMES MIELODISPLSICOS [

tramedulares es el sistema nervioso central (meningitis leuc-mica).Tratamiento de las leucemias agudas linfoblsticas

- Tratamiento de induccin: vincristina, prednisona, L-aspa-raginasa y daunorrubicina.- Tratamiento de postinduccin (consolidacin, intensifica-cin y mantenimiento): se persigue reducir la leucemia residualen pacientes en remisin completa. Modalidades:

Quimioterapia: durante 2-3 aos. Auto-TPH. Alo-TPH.

- Profilaxis intratecal con metotrexate, Ara-C y esteroides(MIR): para prevenir las recidivas menngeas. A veces asocia ra-dioterapia. Se inicia en la induccin y se realiza en cada ciclo(MIR 04, 69). Con la profilaxis se ha conseguido que el por-centaje de recidivas menngeas disminuya del 50 al 5% actual.

PronsticoEl factor pronstico que tiene mayor importancia en relacincon el aumento de la supervivencia es la obtencin de una re-misin completa.Leucemias agudas mieloblsticas

El pronstico suele ser peor que en las LAL. Se consideran fac-tores de mal pronstico (MIR 00, 17):- Edad >60 aos.- Variantes M0, M5, M6 y M7.- Leucocitosis intensa (>50.000).- Alteraciones citogenticas distintas de la t(8,21), t(15,17) einv(16).- Respuesta completa con ms de 2 ciclos de quimioterapia.- >20% de blastos en mdula sea tras 1 ciclo de quimioterapia.- Persistencia de Enfermedad Mnima Residual por inmunofe-notipo tras induccin o consolidacin.- Leucemias secundarias (a un sndrome mielodisplsico,...).

Leucemias agudas linfoblsticas (MIR 06, 119; MIR 99, 120)Son factores de buen pronstico la LAL pre-B o B comn, la pre-sencia de 50 cromosomas).Se consideran factores de mal pronstico:

- Edad: nios 10 aos, adultos >30 aos.- Sexo masculino.

- Presencia de adenopatas, masas o visceromegalias.- Infiltracin del sistema nervioso central.- Leucocitos >50000/mm3.- Inmunofenotipo: LAL-B no comn o CALLA negativa (CD10-),LAL-T no cortical.- Alteraciones citogenticas: t(9,22) -cromosoma Filadelfia- oreordenamiento bcr-abl, 11q23, t(4,11), hipodiploida (10% de blastos en mdulasea tras 2 semanas de tratamiento o ausencia de respuestatras 4-5 semanas de tratamiento.

ConceptoLos sndromes mielodisplsicos (SMD) son un grupo heterog-neo de enfermedades clonales de la clula madre pluripotencialo stem cell (MIR 06, 113), caracterizadas por:

- Alteraciones morfolgicas de las clulas (dishemopoyesis).- Citopenias.- Edades avanzadas (>50 aos), ligero predominio en varones.- Es frecuente que evolucionen a una LA mieloblstica.

Etiologa- Idioptico (90%).

- Secundario (10%): Genticos: anemia de Fanconi, sndrome de Bloom,... Adquiridos: frmacos (citostticos (MIR 04, 70), isoniacida-altera el metabolismo de la piridoxina-), radiaciones, SIDA,enfermedades inflamatorias, neoplasias (frecuente tras el tra-

LAM primariaFAVORABLE DESFAVORABLE

LAM secundaria

Adultos >60 aosNios y adultos jvenes

Leucocitos normales Leucocitosis intensa (>50.000)

LMA promieloctica (M3)y eosinfila (M4Eo)

t(8;21)

t(15,17)

inv(16)

LMA indiferenciada (M0);monoctica (M5b); eritroide (M6);

megacarioblstica (M7)

Anomalas 3qAnomalas 5 o 7Anomalas 11q

Cariotipo complejoReordenamientos MLLDuplicacin gen FLT3

CD2+ CD19+ CD7+ CD34+

Respuesta completa con 1ciclo de quimioterapia

Respuesta con 2 o ms ciclosde quimioterapia

>20% de blastos en MO tras1 ciclo de quimioterapia

Persistencia de EnfermedadMnima Residual por inmunofenotipo

tras la induccin o consolidacin

Tabla 4. Factores pronsticos en la leucemia mieloide aguda.

Nios 10 aosAdultos >30 aos

Nios 1-9 aosAdultos 16-30 aos

FAVORABLE DESFAVORABLE

Femenino (LAL infantil)

>100.000 nios>25.000 adultos


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tamiento de un mieloma mltiple).Muchos de estos SMD asocian trastornos en la sntesis del hemy de las porfirinas que producen una eritropoyesis ineficaz, unaumento del depsito de hierro celular (exceso relativo) y pre-cursores eritroides anormales en mdula sea (aumento de si-deroblastos en anillo).

ClasificacionesClasificacin FAB

- Anemia refractaria simple (ARS).- Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA): dep-sito de hierro de forma anular alrededor del ncleo (tincin dePerls (MIR 01F, 115)). Es el sndrome mielodisplsico ms be-nigno (MIR 02, 113).

- Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB).- Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin(AREB-t): la variedad de peor pronstico.- Leucemia mielomonoctica crnica (LMMC): monocitosis ensangre perifrica.

Clasificacin OMSEn la clasificacin actual de la OMS se introducen una serie decambios importantes:

1. La entidad AREB-t DESAPARECE al considerarse como LEU-CEMIA AGUDA toda aquella entidad con mas de un 20% deblastos (realmente la AREB-t tiene el mismo pronstico y setrata igual que una LAM).2. Se introduce una entidad nueva llamadasndrome 5q- quecorresponde a un sndrome mielodisplsico de buen prons-tico tpico de mujeres que cursa con trombocitosis y megaca-riocitos unilobulados.

3. La LMMC deja de ser un SMD y pasa a formar parte de unanueva entidad intermedia llamada Sndromes Mieloproliferati-vos/Mielodisplsicos.

ClnicaEl curso de estas enfermedades suele ser indolente y progresivo.

- Sndrome anmico.- Infecciones.- Trastornos hemorrgicos (por la trombopenia).- Otros: sndrome constitucional, hemosiderosis (por depsitode hierro, sobre todo en la ARSA).

DiagnsticoSe sospecha ante una anemia que no responde a los tratamien-tos habituales. Si, adems, se acompaa de un aumento de fe-rritina en sangre y de la saturacin de la transferrina, pensar en

una ARSA.- Sangre perifrica:

Anemia normoctica o macroctica, diseritropoyesis con al-teraciones funcionales (Ej., trastornos enzimticos). Leucopenia (excepto en la LMMC, que existe leucocitosis ymonocitosis) con alteraciones morfolgicas (disgranulopoye-sis) como hipogranulacin (o pseudo-pelger) y dficits enzi-mticos (fosfatasa alcalina,..). Trombopenia con distrombopoyesis (micro-megacariocitos)y alteraciones funcionales. El sndrome 5q- cursa con trom-bocitosis.

- Mdula sea: normo o hipercelular (a veces, hipocelular).Diseritropoyesis, disgranulopoyesis y distrombopoyesis. Antela sospecha de un SMD hay que realizar un aspirado para des-cartarlo (MIR 00, 21).- Citogentica (50% de casos): algunas se relacionan con uncurso clnico agresivo (trisoma 7, trisoma 8).

TratamientoSMD de bajo riesgo

- Soporte transfusional (hemates, plaquetas): se realiza quela-cin de hierro con desferroxamina para evitar la sobrecargadebido al gran nmero de transfusiones.- Factores estimulantes del crecimiento de colonias granuloc-ticas (G-CSF), granulomonocticas (GM-CSF) y eritropoyetina(EPO).- Inmunosupresores: globulina antitimoctica (ATG), ciclospo-

rina A (CsA).- Vitamina B6: en casos excepcionales se produce respuesta(en la ARSA).

Edad avanzadaAlt. morfolgicas sangre perifrica

Anemia macroctica / Vitamina B12 y flico normalesDx: aspirado de mdula sea

CASOS CLNICOS (MIR 00, 21; MIR 99F, 131; MIR 99, 118)

Sideroblastos en anillo (MIR):Tratamiento isoniacida

Intoxicacin alcohlica agudaSaturnismo

Sndrome mielodisplsico

RECUERDA

LMMCARS ARSA AREB AREB-t

+ANEMIA +++ +

SANGRE

PERIFRICA

MONOCITOS(X109/L)


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31] SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS [

SMD de alto riesgo o secundarioTrasplante de progenitores hematopoyticos (en 60 aos y si lo permite el estadogeneral.

PronsticoLos principales factores pronsticos son el porcentaje de blastosen mdula sea, el cariotipo y el grado de citopenia. LaAREB-t es la de peor pronstico (es una leucemia aguda con >20%blastos) (MIR 00, 27). Un tercio de los casos evolucionan a unaleucemia aguda, que suele ser mieloblstica (recuerda que lasleucemias agudas secundarias tienen peor pronstico que lasde novo).

Los sndromes mieloproliferativos crnicos (SMPC) son un grupoheterogneo de enfermedades caracterizadas por la prolifera-

cin clonal de una o varias series hematopoyticas debido a lamutacin de la clula madre pluripotencial. Las entidades reco-nocidas dentro de este grupo son:

- Policitemia vera (PV): predomina la proliferacin de la serieroja.- Leucemia mieloide crnica (LMC): predomina la serie blanca.La ms frecuente.- Trombocitemia esencial (TE): predomina la serie megacario-ctica.- Mielofibrosis con metaplasia mieloide o idioptica: predo-mina la formacin de tejido fibroso.

En general, se producen en edades medias de la vida, sin causaconocida y el nico tratamiento curativo es el trasplante de pro-genitores hematopoyticos (TPH).

11.1.- Policitemia vera

DefinicinLa policitemia vera (enfermedad de Vzquez-Osler) es un SMPCresultado de la proliferacin anmala de una clula madre plu-ripotencial que da lugar a:Hemopoyesis clonal de hemates, leucocitos y plaquetas, predo-

minando con mucho la hiperplasia eritroide: aumento de lamasa eritocitaria, de la hemoglobina (Hb) y del hematocrito.Disminucin secundaria de la eritropoyetina (MIR)(lo quepermite diferenciarla de las poliglobulias secundarias).

ClnicaEn muchos casos es asintomtica (hallazgo casual en una ana-ltica de control).

- Sntomas inespecficos: prurito generalizado (por de ni-veles de histamina), sudoracin nocturna, prdida de peso (hi-permetabolismo), gota, epigastralgias.- Trombosis arteriales y venosas por la hiperviscosidad san-gunea. Ej.: trombosis de las venas suprahepticas (hepatome-galia dolorosa con ascitis) (MIR).

- Hemorragias: consecuencia de la alteracin de la funcinplaquetaria.- Insuficiencia vascular perifrica: enrojecimiento, cianosis,eritromelalgia (sensacin de quemazn, dolor intenso y enro-jecimiento de los dedos o de la planta del pie que mejora conel fro), dolor de reposo en piernas y pies que empeora por lanoche.- Sntomas neurolgicos: por disminucin del flujo sangu-neo por hiperviscosidad, trombosis y hemorragias. Presentancefalea, acfenos, vrtigo, hipertensin arterial,...

En la exploracin fsica pueden presentar eritrosis (coloracinrojiza de la cara), esplenomegalia (30-60%) -a diferencia de laspoliglobulias secundarias- (MIR 98, 93)y hepatomegalia (25%).

Pruebas complementarias- Laboratorio:

Serie roja: n hemates, Hb y Hto con VCM (ferropeniapor de eritropoyesis). Serie blanca: leucocitos (80% de casos), sobre todo de losneutrfilos.

Serie megacarioctica: plaquetas con alteracin de la fun-cin plaquetaria. Aumento de cido rico, vitamina B12 y LDH. Niveles de eritropoyetina bajos o normales.

- Mdula sea: hiperplasia de las tres series, con predominio de

Figura 1. Mdula mielodisplsica.

Debemos sospechar un SMD en todo anciano conanemia y VCM elevado.

Ni en el SMD ni en la talasemia mayor se debe dar hierro.En ocasiones incluso, es aconsejable el uso de quelantes

como la desferroxamina para evitar su acmulopor las transfusiones repetidas.

RECUERDA

TEMA 11 SNDROMESMIELO-PROLIFERATIVOSCRNICOS

Los SMPC ms preguntados son la policitemia vera, sobre todo,y la leucemia mieloide crnica. Debes tener claro los rasgos co-munes y las diferencias entre cada uno de ellos. Tambin pre-guntan el diagnstico diferencial entre PV y poliglobuliassecundarias.

ENFOQUE MIR

Hb, hto. y masa eritrocitaria EPO

SatO292%

CASOS CLNICOS (MIR 98, 89; MIR 97F, 124)


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Manual A Mir

32 ] SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS [

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la eritroide.- Mutacin de JAK-2: recientemente se ha descrito una muta-cin en esta protena que permite el crecimiento de las colo-nias eritroides en ausencia de EPO. Esta mutacin se detectaen mas del 95% de las P. Veras y en ninguna de las eritrocitosissecundarias, siendo un arma diagnstica esencial y una futuradiana teraputica.

Criterios diagnsticos(Polycythemia Vera Study Group, modificados por Pearson yMessinezy)

- Diagnstico de sospecha: hematocrito >50 % (hombres) >45 % (mujeres).- Diagnstico definitivo: cuando se cumplen A1 + A2 + (A3 A4), A1 + A2 + (2 criterios B), A1 + A3 + SatO2:

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