HEPATITIS VIRAL Y TOH

• La cirrosis relacionada con infección crónica por hepatitis B y C son una de las principales causas de TOH en el mundo

• La reinfección del injerto por HBV y HCV son la principal causa de disminución de la sobrevida del injerto y el paciente

• El uso de HBIG con asociación a analogos nucleos(t)ido en pacientes con HBV sometidos a TOH otorga excelentes resultados a largo plazo

• Por el contrario la recurrencia infección crónica por HCV es la principal causa de pérdida del injerto , la terapia actual logra erradicar el virus solo en un tercio de los pacientes

• El desarrollo de nuevas terapias antivirales directas contra HCV cambiará el manejo y pronostico en estos pacientes

HEPATITIS B Y TOH

- El riesgo de reinfeccion del injerto depende del nivel de viremia del HBV en el momento del trasplante siendo de > de 70% en la cirrosis por HBV , de 40% en cirrosis por HDV y < 20% en la hepatitis fulminante

- Los niveles altos de viremia en el momento de TOH es el factor mas importante de reinfección del injerto

- La reinfección del injerto aumenta la probabilidad de reaparición de cirrosis en menor tiempos , HCC y desarrollo de hepatitis colestasica fibrozante que es rapidamente fatal (<5%)

HEPATITIS B Y TOH

• TRATAMIENTO DE HEPATITIS B ANTES DEL TOH

• PREVENIR LA RECURRENCIA LUEGO DEL TOH

• TRATAMIENTO DE LA RECURRENCIA LUEGO DEL TOH

• PROFILAXIS DE LOS PACIENTES QUE RECIBEN ORGANOS ANTI-HBcAG POSITIVO

TRATAMIENTODEL HBV ANTES DEL LT

- El objetivo del tratamiento de la infección por HBV en pacientes en lista de espera es lograr niveles indetectables de DNA en sangre antes del TOH

- Lamivudine y adefovir lograron mejorar los resultados del TOH pero su principal problema es la rapida aparición de resistencia y deterioro en la función renal

- El uso de drogas con mayor potencia y de mayor barrera genética de resistencia es la opción actual como entecavir o tenofovir (independiente de la carga viral)pero la seguridad en el contexto de cirrosis descompensada no esta del todo establecida sobretodo con la aparición de acidosis láctica con el uso de entecavir

PREVENIR LA RECURRENCIA DESPUES DEL TOH

• El uso de HBIG demostró un descenso de reinfección del injerto del del 75%- 33% y mejora de sobrevida del 54%-83% a los 3 años

• El mecanismo de acción seria por bloqueo de viriones circulantes , bloqueo de los receptores hepáticos del HBV y lisis de células infectadas mediadas por inmunidad celular

• La recurrencia con monoterapia con HBIG es muy alta en pacientes de alto riesgo ( aquellos con carga viral positiva en el momento del TOH) y se produce por escape mutante del antígeno de superficie en el tratamiento a largo plazo

• El uso de lamivudine como monoterapia reporto una taza de reinfección del 16%-43% a los 3 años la mayoria por aparición de sepas resistente con mutación YMDD que es mas frecuente en pacientes que se trasplantan con carga viral positiva

PREVENIR LA RECURRENCIA DESPUES DEL TOH

• La estrategia mas usada es asociar HBIG con inhibidores nucelios(t)idos análogos habitualmente lamivudina por largos periodos de tiempo.

• Entre mas de 2152 pacientes sometidos a TOH que recibieron combinación de terapia con HBIG + LAM la infección solo recurrió en 143 (6.6%) en un periodo de seguimiento de 6-83meses(1-2-3)

• Meta-analisis de 6 estudios mostró que la combinación de HBIG + LAM disminuye la taza de reinfección del injerto en mas de 10 veces (comparado con HBIG monoterapia )(4)

1- Rosenau J, Bahr MJ, Tillmann HL, et al. Lamivudine and low-dose hepatitis B immune globulin for prophylaxis of hepatitis B reinfection after liver transplantation possible role of mutations in the YMDD motif prior to transplantation as a risk factor for reinfection.J Hepatol 20012- Markowitz JS, Martin P, Conrad AJ, et al. Prophylaxis against hepatitis B recurrence following liver transplantation using combination lamivudine and hepatitis B immune globulin. Hepatology 1998;28:585–589.3- Dumortier J, Chevallier P, Scoazec JY, et al. Combined lamivudine and hepatitis B immunoglobulin for the prevention of hepatitis B recurrence after liver transplantation: long-term results. Am J Transplant 2003;3:999–1002.4-Loomba R, Rowley AK, Wesley R, et al. Hepatitis B immunoglobulin and Lamivudine improve hepatitis B-related outcomes after liver transplantation: meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:696–700.

PREVENIR LA RECURRENCIA DESPUES DEL TOH

• El principal problema de uso de HBIG es su alto costo lo que motivo a investigar otras estrategias para evitar la reinfección, como uso IM o SC o suspención en pacientes con bajo riesgo de reinfección.

• Gane et al reporto reinfección del 4% a 5 años de seguimiento usando HBIG 400-800 UI/mes IM asociado a lamivudina (1)

• Pacientes con carga viral negativa y HBeAG (-) en el momento del TOH tienen bajo riesgo de reinfección y son candidatos a disminuir dosis de HBIG , continuar con lamivudine monoterapia o aun discontinuar profilaxis

• Lenci et al evaluó la presencia de ccc-DNA en biopsias de pacientes trasplantados los pacientes que persistian negativos se les retiró profilaxis en forma graduada (primero HBIG luego lamivudine) y luego de un seguimiento de 28 meses el 83% persistian libre de infección , haciendo posible discontinuar la profilaxis en pacientes selectos (2-3)

1- Gane EJ, Angus PW, Strasser S, et al. Lamivudine plus low-dose hepatitis B immunoglobulin to prevent recurrent hepatitis B following liver transplantation. Gastroenterology 2007;132:931–937.2- Lenci I, Tisone G, Di Paolo D, et al. Safety of complete and sustained prophylaxis withdrawal in patients liver-transplanted for HBV-related cirrhosis at low risk of HBV recurrence. J Hepatol 2011;55:587–5933- Fox AN, Terrault NA. Individualizing hepatitis B infection prophylaxis in liver transplant recipients. J Hepatol 2011;55:507–509.

PREVENIR LA RECURRENCIA DESPUES DEL TOH

• El uso de nuevos inhibidores nucleos(t)idos con mayor potencia y resistencia como entecavir y tenofovir proveen una nueva opción

• Fung et al evaluo la eficacia de uso de monoterapia con entecavir para profilaxis en 80 pacientes , luego de 2 años de seguimiento , aunque 22% tenian detectable el HBsAG , todos menos uno tenían indetectable el DNA en sangre (1)

• Otra estrategia es la de realizar inmunización activa con vacunas , un estudio demostró logro títulos de > 10UI/ml en 82% de los pacientes , pero no fue demostrado en otros que lograron solo un 18% de inmunidad

• El uso de entecavir o tenofovir permite discontinuar el uso de HBIG luego de un año en pacientes con bajo riesgo o en otros grupos de pacientes

• Retirar toda profilaxis (HBIG-analogos nucleos(t)idos) puede ser posible en grupos selectos de pacientes que demuestren la no existencia viral en biopsias hepáticas repetidas pero la experiencia es muy limitada

1- Fung J, Cheung C, Chan SC, et al. Entecavir monotherapy is effective in suppressing hepatitis B virus after liver transplantation. Gastroenterology 2011;141:1212–1219.2- Sanchez-Fueyo A, Rimola A, Grande L, et al. Hepatitis B immunoglobulin discontinuation followed by hepatitis B virus vaccination: A new strategy in the prophylaxis of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation. Hepatology 2000;31:496–501.3- . Angelico M, Di Paolo D, Trinito MO, et al. Failure of a reinforced triple course of hepatitis B vaccination in patients transplanted for HBV-related cirrhosis. Hepatology 2002;35:176–181

TRATAMIENTO DE LA RECURRENCIA LUEGO DEL TOH

• La recurrencia puede deberse a mala adherencia , aparición de cepas mutantes o infección de novo , de todas formas el manejo es similar en todas las situaciones

• La recurrencia es caracterizada por aparición del HBsAG , DNA en sangre y manifestaciones clínicas

• Pacientes que no recibieron analogos nucleos(t)idos o con resistencia a HBIG (mutante S) pueden recibir entecavir o tenofovir , con preferencia a entecavir en pacientes con falla renal

• Tenofovir es de elección en paciente con resistencia a lamivudine ya que pueden desarrollar resistencia a entecavir

• Los pacientes con resistencia a múltiples drogas pueden ser tratados con asociación de entecavir - tenofovir (1-2)

1- European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:227–2422- Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009;50:661–662

PROFILAXIS DE LOS PACIENTES QUE RECIBEN ORGANOS ANTI - HBc POSITIVO

• Para disminuir el tiempo de espera de órganos algunos pacientes pueden recibir órganos de donantes HBcAC (+) pero HBsAG (-)

• El receptor HBsAG (+) recibirá inmunoprofilaxis para evitar la reinfección del injerto por lo que pueden recibir órganos de pacientes con anti-core positivo

• Cholongitas et al revieron 38 estudios de donantes HBcAC positivo con un total de 788 receptores HBsAG negativos , la probabilidad de infección sin profilaxis fue del 47% en pacientes seronegativos (A/HBc – HBsAG negativos) , de 15,2% en pacientes con infección pasada (A/HBc positivo – HBsAG negativo ) y de 1.5% en pacientes vacunados ( A/HBc negativos- A/HBsAG positivo )

• Las estrategias para evitar la reinfección incluye el uso de HBIG , lamivudine , vacunación , el uso de monoterapia con lamivudine es aceptable dado el bajo porcentaje de reinfección (3%)

• Se debe remplazar lamivudine por entecavir o tenofovir para evitar aparicón de cepas resistentes (1)

1- Cholongitas E, Papatheodoridis GV, Burroughs AK. Liver grafts from anti-hepatitis B core positive donors: a systematic review. J Hepatol 2010;52:272–279.

Recommendations for the Management of HBV Infection Before and After LT

Phase Treatment

Before LTDecompensated cirrhosis and detectable HBV DNANo previous treatment Entecavir or tenofovirPrevious treatmenta Tenofovir if LAM resistance, entecavir if adefovir resistance, consider tenofovir + entecavir if LAM and adefovir resistanceProphylaxis after LTUndetectable HBV DNA at LT HBIG (short duration: 1–6 months) + LAM (no LAM or ADV resistance) HBIG may not be necessary if tenofovir or entecavir is usedDetectable HBV DNA at LT(no LAM or ADVresistance) HBIG + entecavir/tenofovir

Detectable HBV DNA (LAMresistance) HBIG + tenofovir

Detectable HBV DNA(multi-resistantstrain) HBIG + tenofovir + entecavir

De novo hepatitis or recurrence Entecavir or tenofovir

Anti-HBc–positive donor Entecavir-tenofovir

HEPATITIS C Y TOH

• La infeccion por HCV es la principal causa de trasplante hepático a nivel mundial , todos los pacientes con niveles virales al momento del trasplante experimentaran reinfección del injerto

• La reinfección del injerto aumenta la probabilidad de reaparición de cirrosis en menor tiempos , HCC y desarrollo de hepatitis colestásica fibrozante que es rápidamente fatal (<5%), acortando la sobrevida del paciente

HEPATITIS C Y TOH

• Los primeros meses luego de LT son importantes para el futuro del injerto , donde la presencia un importante proceso necroinflamatorio provocado por la reinfección se relaciona con mal pronostico

• Blasco et al mostro que la presencia de hipertensión portal (HVPG >6 mmHg) o fibrosis significativa (F >2) al año del LT se asocia con peor pronostico (fibrozantes rápidos) y aquellos que no presentan HTP o fibrosis significativa al año tienen mejor pronostico ( fibrozantes lentos)

• Blasco A, Forns X, Carrion JA, et al. Hepatic venous pressure gradient identifies patients at risk of severe hepatitis C recurrence after liver

transplantation. Hepatology 2006;43:492–499.

FACTORES DE RIESGO DE FIBROSIS EN HCV Y TOH

• Hígados de donantes añosos (> 50 años) y con esteatosis significativa (> 30%)• Sexo femenino en el receptor que se potencia con órganos de donante añoso• Usos de bolos de corticoides• Desarrollo precoz de diebetes post-trasplante• Infeccion pon CMV• Complicaciones biliares

• Berenguer M, Prieto M, San Juan F, et al. Contribution of donor age to the recent decrease in patient survival among HCV-infected liver transplant recipients. Hepatology 2002

• Belli LS, Burroughs AK, Burra P, et al. Liver transplantation for HCV cirrhosis: improved survival in recent years and increased severity of recurrent disease in female recipients: results of a long term retrospective study. Liver Transpl 2007;13:733–740

• Foxton MR, Quaglia A, Muiesan P, et al. The impact of diabetes mellitus on fibrosis progression in patients transplanted for hepatitis C. Am J Transplant 2006;6:1922–1929.

• Berenguer M. What determines the natural history of recurrent hepatitis C after liver transplantation? J Hepatol 2005

FACTORES DE RIESGO DE FIBROSIS EN HCV Y TOH

• No existen datos relacionados con el tipo de inmunosupresión y la evolución de la infección por HCV

• La mayoria de los meta-analisis que comparo tacrolimus con ciclosporina no encontró diferencias con respecto a la pérdida del grafts y sobrevida del paciente

• Algunos reportes en vitro demostró que CsA inhibe la replicación del HCV y el uso de esta mejora la respuesta a IFN peg + ribavirina en el tratamiento de HCV , por lo que algunos centros recomiendan el cambio a CsA si se decide realizar tratamiento antiviral

• Los corticoides afectan en forma desfavorable cuando se usan en bolos para el tratamiento de episodios de rechazo , no hay datos suficientes para el uso de regímenes de inmunosupresión sin corticoides , y el debate se centra en retirar rápida o lentamente los mismos

• El uso azatioprina – inibidores de M-TOR- inhibidores de IL-2-MFM no altera el resultado de LT

• La magnitud de la inmunosupresión (sobretodo en los primeros meses) es el factor mas importante que determina el resultado y no el tipo de inmunosupresión

EVALUACION DE FIBROSIS EN HCV

• La biopsia hepática es el metodo de elección para determinar el grado de necroinflamación y fibrosis pero es un procedimiento invasivo y esta afectado por error de muestreo

• Carrion et al estudio 124 pte con LT y HCV usando elastografia , biopsia y medición de HVPG , usando un cuttoff de 8.7 kPa, 88% de los pacientes tenían fibrosis significativa y 90% hipertensión portal (un valor < 8.7 kPa tenía un valor predictivo negativo de 90%)

• La utilidad clinica de la elastografia para determinar fibrosis fue validada en otros ensayos clínicos

• Marcadores serológicos de fibrosis pueden ser usados pero su valor varia en referencia al estado de inmunosupresión

• Carrión JA, Navasa M, Bosch J, et al. Transient elastography for diagnosis of advanced fibrosis and portal hypertension in patients with hepatitis C recurrence after liver transplantation. LiverTranspl 2006;12:1791–1798.

• Carrion JA, Torres F, Crespo G, et al. Liver stiffness identifies two different patterns of fibrosis progression in patients with hepatitis C virus recurrence after liver transplantation. Hepatology 2010;

• Rigamonti C, Donato MF, Fraquelli M, et al. Transient elastography predicts fibrosis progression in patients with recurrent hepatitis Cafter liver transplantation. Gut 2008;57:821–827

TRATAMIENTO DE HCV ANTES DEL TOH

• Erradicar la infección por HCV previo al TOH es la mejor estrategia para evitar infección del injerto usando doble o triple terapia

• Los factores de RVS son genotipo – IL28B CC• Lograr RVS o clearence del virus con ciclo corto de tratamiento (3-4 meses) tiene igual

resultado y logra un 20% de pacientes libre de infección luego de TOH• El contexto clínico (cirrosis descompensada) y los efectos colaterales del tratamiento

limitan la utilización del mismo solo indicado en pacientes con Chil-Pugh < 8 o MELD de <18 la mayoría con HCC

• El uso de triple terapia con telaprevir – boceprevir logra clearence del virus con ciclos tan cortos como de 8 semanas mejorando los resultados , peros solo el 15 de los pacientes analizados en el estudio REALICE logro respuesta viral .

• El uso de dosis menores de IFN peg + RBV predispone al desarrollo de resistencia a los nucleos(t)idos analogos

• Tratamiento sin IFN están en desarrollo : la combinación de asunaprevir y daclatasvir han demostrado alta RVS en HCV genotipo 1b , nucleotide NS5B inhibitor (GS-7977) y ribavirin logro el 100% de RVS en genotipo 2-3

Current and Future Therapeutic Approach to the Management of Hepatitis C in Patients Awaiting LT

Child–Pugh score <7 Genotype 2 or 3MELD score <18 (compensatedcirrhosis and HCC) PEG-IFN + RBV Interferon-free regimens: combination Full treatment course or short course to achieve on-treatment combination nucleotide analogues HCV RNA clearance (until LT) (GS-7977) and RBV

Genotype 1 naive PEG-IFN + RBV Interferon-free regimens: combination PEG-IFN + RBV + TVP or BOCa nucleotide analogues, protease Full treatment course or short course to achieve on-treatment inhibitors, NS5A inhibitors, RBV

Genotype 1 previous relapser or partial responder PEG-IFN + RBV + TVP or BOC Full treatment course or short course to achieve on-treatment HCV RNA clearance (until) Genotype 1 previous null responder or unknown response Lead-in phase: if HCV RNA decline at week 4 > 1 log10: PEG-IFN RBV + TVP or BOC Lead-in phase: if HCV RNA decline at week 4 <1 log10: no treatment Full treatment course or short course to achieve on-treatment HCV RNA clearance (until LT)

Child–Pugh score >8 MELD score >18 None; assess inclusion in clinical trials Interferon-free regimens: combination of nucleotide analogues, protease inhibitors, NS5A inhibitors, and RBV; safety data still not available in decompensated cirrhosis

TRATAMIENTO DE LA RECURRENCIA LUEGO DE TOH

• El tratamiento puede realizarse en forma precoz ( antes que se produzca daño significativo ) o cuando se establece hepatitis crónica

• El tratamiento precoz no esta aconsejado dado la situación clínica y el uso de múltiples drogas que producen interacciones , solo en la presencia de hepatítis colestásica fibrozante se realiza terapia precoz

• La mayoría de los centros realizan tratamiento una vez que la fibrosis esta establecida aproximadamente al año.

• Una revisión de 19 trabajos incluyendo mas de 600 pacientes demostró con IFNpeg + RIV una RVS del 30% (5-80%), suspensión del 27% y reducción de la dosis en 73% (anemia) , rechazo agudo o crónico durante la terapia fue bajo (<5%) pero en algunos casos con pérdida del injerto

• Factores de RVS son genotipo 2-3 , bajo grado de fibrosis , baja carga viral , edad del donante polimorfismo IL28B CC y en algunos estudios el uso de CyS en inmunosupresión

• Algunos trabajos relacionan mejo RVS en donantes IL28B cc llegando al 80% de RVS cuando receptor-donante presenta polimorfismo CC

NUEVAS TERAPIAS DE HCV

• El uso de triple terapia con IFN-peg , RBV , boceprevir – telaprevir , mejoro la RVS en paciente sin TOH y hay tendencias a lograr el mismo resultado en el contexto de trasplante hepático

• El sitios del metabolismo de los analogos nucleos(t)ido (CYP3A4 system) es compartido por el de las drogas inmunosupresoras ( inhibidores de la calcineurina , MFM , azatioprina) lo que aumenta su concentración hasta en 4-70 veces aumentando loe efectos tóxicos , ademas del mayor riesgo de resistencia al usar dosis sub-optimas

• Hasta que nuevos resultados estén disponibles , no se recomienda el agregado de inhibidores nucleos(t)isos a la tenapia con IFN-peg-RBV

ALGORITMO DE TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DE HCV Y LT