Herencia_no_tradicional.pdf

7/21/2019 Herencia_no_tradicional.pdf

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Mueller R, Young I, Emerys Gentica Mdica, 10ma

Ed, Madrid, Marbn Libros, 2001.

Thompson y Thompson Gentica en medicina 5ta

Ed. Barcelona, Masson Libros.2005

Passarge E, Gentica. Texto y Atlas, 2da Ed., Bs.

As., Panamericana, 2004.

Solari JA, Gentica Humana. Fundamentos y

aplicaciones, 3era Ed., Bs. As., Panamericana, 2004.

I LIOGR FI


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HERENCIA NO TRADICIONAL

HERENCIA MITOCONDRIAL

MUTACIONES DINAMICAS-REGIONES NO CODIFICANTES-ENFERMEDADES POR POLIGLUTAMINAS

IMPRINTING GENOMICO

DISOMIA UNIPARENTAL

MOSAICISMO -GONADAL-SOMATICO


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Teoraendosimbitica

Procariota ancestralque se incorpora

dentro de uneucariota.

1988 se asociaron las mutaciones en el DNA mt

con enfermedad en humanos.

* El 90% de las protenas mitocondriales son

codificadas por genes nucleares, sintetizadas en

el citosol e importadas a la mitocondria.

En la evolucin el DNA mt perdi muchos de sus

genes originales, estos migraron al ncleo por lo

que el sistema es semi-autnomo: depende del

genoma nuclear para producir factores

necesarios en la trascripcin, transduccin y

replicacin del DNA mt.


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Funcionesoxidacin del piruvato,

ciclo de Krebs,metabolismo de aa, ac. grasos y esteroides,

GENERACIN DE ATP

ADN mit

ADN nuclear

rgano subcelular


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Genoma mitocondrialMolcula circular de doble hebra. 16.569 pb

Codifidica para 37 genes

22 tRNA

13 genes estructurales

2 rRNA (12S, 16S)

7 subunidades (Complejo I)

1 cyt b (Complejo III)

3 subunidades (Complejo IV)

2 de ATPasa (Complejo V)

Resto de polipptidos son codificados por DNA nuclear

Codifican para la cadena respiratoria

93% ADNmt codificante

complejo II

coenzima Qcitocromo C

Genoma extranuclear (citoplasmtico)

Herencia materna, haploide

No hay intrones

No hay recombinacin

Tasa de mutacin 10 vecessuperior al genoma nuclear


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Caractersticas de la patologa

mitocondrial Herencia materna

Heteroplasmia

Efecto umbral Segregacin mittica

Encefalomiopatas

(alta dependencia delmetabolismooxidativo)


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El efecto umbral depende del equilibrio entre aporteEl efecto umbral depende del equilibrio entre aporte

y demanday demanda oxidativaoxidativa..

Un incremento del DNA mit. mutado amenaza la integridadbiolgica de la clula, si se alcanza el % umbral : ocurre laenfermedad.


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Durante la replicacin, las mitocondrias se segregan al azarhacia las clulas hijas, lo que desva la proporcin de DNA mmutante y normal entre lneas de clulas.

Segregacin mittica:

HOMOPLASMIA

HETEROPLASMIA


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PATOLOGIAS CAUSADAS POR MUTACION DELGENOMA MITOCONDRIAL


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Naturaleza mutacin

Grado heteroplasmia

Requerimiento energtico

Capacidad de compensacin

Dificultad de correlacin mutacin / enfermedad

DNAmit polimrfico

mutaciones / fenotipo

Disociacin genotipo / fenotipo

Factores epigenticos

mutacin / fenotipo

Severidad

enfermedad

mitocondrial


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LHON"Leber's

Hereditary

Optic

Neuropathy

( neuropata ptica

hereditaria de Leber)

Se caracteriza por: prdidaindolora, aguda o subaguda, dela visin. Normalmente ocurre

entre los 12 y 30 aos de edad. mujeres 8-32%

varones 3%.

Cambio en proteina ND4 Complejo I CRMit

Telangiectasias peripapilares ,pseudoedema papilar,

microangiopatia determina tortuosidad vascular.


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MELAS

M itochondrialE ncephalophatyL actic

AcidosisS troke like episodes

En 1990 se describi la mutacin A3243G, localizada en el genARNtLeu(UUR)del ADN mitocondrial. (mutacin puntual)

Es un sndrome mitocondrial multisistmico, de gran variabilidad sintomtica yla aparicin de las manifestaciones clnicas puede ocurrir a cualquier edad.


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MELAS

TRANSTRONO PROGRESIVO

HERENCIA MATERNAINICIO: variable (5.15 a)

MUTACION80%: A G en ARNt, posicin 3243

Mltiples episodios de cefalea recidivante de tipo migraoso, diabetes mellitus,alteraciones visuales, demencia progresiva secundaria a infartos cerebrales (strokelike)y acidosis lctica que se pone de manifiesto durante los episodios agudos.


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Migraa

Vmitos

Demencia

Epilepsia

Sordera

Talla baja

Ataxia

Retinitis pigmentaria

Cardiomiopata

Disfuncin tubular renal

proximal

Miopata


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MERRF Myoclonic

Epilepsy and Ragged- Red Fibers.

Enfermedad asociada con unamutacin en el ADNmt que codifica un

ARNt Mutacin A8344G

Mas comn

80% de los pacientes con manifestaciones

tpicas.


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MERRF

1o 2 dcada de la vida

Desarrollo tempranonormal

Mioclnias Epilepsia generalizadaAtaxia progresiva Espasticidad Nistagmos Intolerancia al ejercicio

Miopata ligera. Disartria

Atrofia ptica RC/Baja estatura Sordera Demencia Biopsias : Ragged-red fibers queson mitocondrias cristalizadas en el

sarcolema Cardiopatas con WPW

RNM crneo: Atrofia cortical , calcificaciones ganglio basales


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Sndrome de Pearson

Afecta a la hematopoyesis y funcin pancretica exocrina.

Caractersticas clnicas:Anemia Sideroblstica.Vacuolizacin precursores mdula seaAcidemia lctica persistente por defecto en la fosforilacion oxidativa.

Anemia sideroblstica, refractaria al tratamiento Pancitopenia . Diabetes tipo I. IRC. Sindrome de Fanconi.

Anemia macroctica,trombocitopenia yneutropenia.

(Reorganizacin, mutaciones, duplicaciones ADN mit )

Fallecen en edades tempranas ,los que sobreviven desarrollan Sndrome de KearsSayre : retinitis pigmentaria, disfagia, alteracin en la conduccin cardiaca,degeneracin de la sustancia blanca.


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IMPRINTING GENOMICO

DISOMIA UNIPARENTAL



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MUTACIONES DINAMICAS

ENF. REPETICIN DE TRIPLETAS EN REGIONES NO

CODIFICANTES.

ENF. POR POLIGLUTAMINAS


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MUTACIONES DINAMICAS

Sndrome X frgil ( Lig. X D)

Distrofia miotnica (H A D)

Ataxia de Fiedreich (H A R )

Ataxia Espino Cerebelosa (H A D )

REPETICION DE

TRIPLETAS ENREGIONES NOCODIFICANTES

Corea de Huntington (H A D )Corea de Huntington (H A D ) ENF. POR POLIGLUTAMINASENF. POR POLIGLUTAMINAS

Xq27.3 CGG 5-45

19q13.3 CTG 5-27

6p22-p23 CAG 6-39

4p16.3 CAG 10-29

9q13 GAA 6-12


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(CGG) n >200 afectado No transcripcin, islas CpG metiladas

(CGG)50< n


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Sndrome de X frgilPrimera causa de RM hereditario

Incidencia 1:2.000 h. 1 de 4000 a 6000 mujeres

Macrocefalia / Dolicocefalia

Facies alargada

Frente alta

Puente nasal y nariz anchos

Mandbula prominente

Orejas grandes antevertidas

Macroorquidismo

Escoliosis

Hiperextensibilidad articular

Fenotipo fsico


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Ret. Mental / Dif. de aprendizaje

Dficit atencional

Hiperactividad

Lenguaje incomprensible

Episodios de leng. repetitivo

Trast. del comportamiento

Timidez extrema

Trastorno del espectro autista

Fenotipo conductualFenotipo Fsico

Macrocefalia / Dolicocefalia

Facies alargada

Frente altaPuente nasal y nariz anchos

Mandbula prominente

Orejas grandes antevertidas

Macroorquidismo

Escoliosis

Hiperextensibilidad articular


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La mutacin responsable de la DM1 es una expansin inestable de

los repetidos CTG en la regin 3 no traducida del gen DMPK

localizado en Cr 19q13.3. Los repetidos CTG provocan la

inhibicin de la miognesis . (CTG)n >1000, forma congnita

80< (CTG)n


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Fenotipo Sntomas clnicos Nmero de repetidos

Leve Cataratas 36-100

Clsico Miotona, debilidad muscular, atrofia

gonadal, defectos en la conduccin

cardaca

100-1000

Congnito Hipotona, retardo mental y diplejia

facial

>1000

Correlaciones entre el fenotipo y la expansin del nmero de

repetidos

(Harriset al

. (1996) Hum Mol Genet 5:1417).

Distrofia miotnica tipo 1

Incidencia 1 : 20.000


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DISTROFIA MIOTNICA enf. Steiner

Inicio tercera dcada

Clsico: miotona, cambios

distrficos en tejidos

musculares, cataratas, defectos

de la conduccin cardaca.

Congnito: hipotona, retardo

mental, diplejia facial, disfagia y

artrogriposis


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FENMENO DE ANTICIPACIN

Se presenta mas temprano en la descendencia.

A mayor nmero de repeticiones menor es la edad deaparicin de los primeros sntomas.

Edad mas temprana: Aumento de la severidad delos sntomas y/o penetrancia


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ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

Cr 4p16.3

Mutacin gen que codifica la proteina Huntingtina, en la que larepeticion CAG produce acumulo de residuos de poliglutamina enneuronas del estriado fundamentalmente, afecta todo SNC tieneefecto toxico. provocando trastornos motores (corea, rigidez),

trastornos cognitivos y psiquitricos de carcter progresivo

HAD, penetracin completa y

fenmeno de anticipacin.


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IMPRINTING GENOMICO

DISOMIA UNIPARENTAL



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IMPRINTING (sellado, marcado)

Mecanismo normal de regulacin de la expresin dealgunos genes.Expresin monoallica en un determinado locus, haciendoque la expresin dependa de que su origen sea paterno omaterno.


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Dos clusters principales en el genoma humano:Cluster ANGELMAN/PRADER-WILLI ( Cr 15q11-13)Cluster H19/Igf2 (Cr 11p15)

Diferentes causas que causan SPW-ANGELMAN

Muchos genes que sufren imprinting estn ubicados en clusters dedeterminadas regiones cromosmicas y regulados coordinadamente(dominios y centros de imprinting).


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SNDROME DEPRADER - WILLI Caractersticas clnicas:

Hipotona central. Problemas de la alimentacin y/o

falla de crecimiento durante lainfancia.

Ganancia rpida de peso entre los

6 meses y el ao. Hiperfagia. Rasgos faciales caractersticos:

Dimetro bitemporal angosto,hendiduras palpebrales

almendradas, comisura bucalhacia abajo. Hipogonadismo Infertilidad. Retraso del desarrollo/RM


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SNDROME DE ANGELMAN Epilepsia.

Dificultades delaprendizaje.

Marcha inestable oatxica.

Estado de nimoalegre.


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IMPRINTING GENOMICO

DISOMIA UNIPARENTAL



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DISOMIA UNIPARENTAL

ORIGENES DE LA DISOMIA UNIPARENTAL

La disoma uniparental (DUP) se define como la presencia de un par

cromosmico derivado de uno de los progenitores, pudiendo ser unaheterodisoma (2 cromosomas diferentes) o una isodisoma (2 cromosomasidnticos). Esto resulta en un disbalance en la expresin de genes sujetos aimprinting

HETERODISOMIA : no disyuncin meiosis I

ISODISOMIA : no disyuncin meiosis II


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DISOMA UNIPARENTAL

Resultado de la unin de un gameto con dos cromosomas de unpar y uno normal, con posterior prdida de un cromosoma extraen las primeras fases del desarrollo.

Sd. de Silver Russell. Prader-Willi y Angelman. S. de Beckwith-Wiedemann.

Fibrosis Qustica. Hemofilia A transmitida de padre a hijo.


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SINDROME BECKWITH-WIEDEMANN

Cr 11p14-p15.5RN GEG

Hipoglicemias RN

Hemihipertrofia

Macroglosia

Onfalocele

Identaciones en lbulos

TumoresRetraso desarrollo

Epilepsia secundaria


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SINDROME SILVER RUSSELL

Disoma uniparental materna cromosoma 7

Cara de forma triangular con frente amplia

Mentn pequeo en punta

Boca amplia , labios finos. Retraso psicomotor, anomalas esquelticas.


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IMPRINTING GENOMICO

DISOMIA UNIPARENTAL



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MOSAICISMO

Presencia en un mismo individuo de dos lneas celularesgenticamente diferentes, derivan de un mismo cigoto.

SOMATICO: NF segmentaria,

Hipomelanosis Ito

Cncer GONADAL: Se puede observar

reiterado en la descendencia

(padres portadores asintomticos)


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Evento mutacionalespontneo en una clula

CromosmicoGnico

Puede ocurrir en cualquierpunto de la vida de unindividuo

Mientras mas precozmenteocurra la alteracin despusde la fertilizacin mas clulasvan a estar afectadas

MOSAICISMO


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Hipomelanosis Ito

LINEAS DE BLASCHKO


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MOSAICISMO GONADAL

Periodo prenatal y perinatal aparentemente normal. PC normal al nacimiento.

Desarrollo aparentemente normal durante los primeros 6meses de vida.

Desaceleracin del crecimiento del PC en cualquiermomento entre los 3 y 48 meses.

Prdida de las habilidades manuales adquiridas

entre los 5 y 30 meses, estereotipias de manos.

Deterioro severo del lenguaje expresin y de

comprensin y retardo psicomotor., TGD

Apraxia de la marcha y ataxia de tronco

que aparece entre los 12 y 48 meses de vida.

Sindrome RETT gen MECP2


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Sndrome de Turner : 45,X/46,XX

45,X/46,XY Es la nica monosoma

compatible con la vida.

El 80% comparten ambas

lneas celulares es decir,

son MOSAICOS: mejora

la supervivencia y tiene

fenotipo ms discreto.

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