Historia natural de la diabetes. Mecanismos fisiopatológicos de la progresión de la enfermedad

Dr. Javier Escalada

Fisiopatología de la DM

AGENDA

1. Conceptos generales

2. Historia natural de la DM2

3. Papel de la genética

4. Función de la célula beta

5. Hiperglucagonemia

6. Resistencia a la insulina: hígado, músculo, tejido adiposo

7. El efecto incretina

8. ¿Hay más de un tipo de DM2?

9. Conclusiones

Fisiopatología de la DM

“…the core defects of insulin resistance in muscle/liver/adipocytesand progressive �-cell failure are present in virtually all T2DM patientsand must be treated aggressively to prevent the relentless rise in HbA1c that is characteristic of T2DM.”

Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S127-38

Fisiopatología de la DM

Diabetes 2017;66:241-55

Genes

Factores ambientales

Inflamación

Estrés metabólico

Fisiopatología de la DM2. Ominoso octeto

Modificado de Diabetes Care 2013;36 Suppl 2:S127-38

Hiperglucemia

Célula α de isloteAumento de la secreción

de glucagón

Reducción del efecto de incretina

Aumento de la producciónde glucosa hepática

Reducción de lasecreción de insulina

Aumento de la lipólisis

Aumento de la reabsorción de glucosa

Reducción de la captación de glucosa

Disfunción de neurotransmisores

Fisiopatología de la DM2. Egregious eleven

Trends Endocrinol Metab 2017;28(9):645-55

Historia natural de la DM2

Modificado de: Diabetes Res Clin Pract 1998;40 Suppl:S21-5

Fisiopatología e historia natural de la DM2

Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S127-38

Los pacientes destinados a desarrollar DM2 heredan genes que convierten a sus tejidos en resistentes a la insulina

MÚSCULO

HÍGADO

PÁNCREAS(�-cell)

+

La resistencia a la insulina se manifiesta por la sobreproducción de glucosa durante el estado basal

La resistencia a la insulina se manifiesta por un consumo de glucosa alterado después de la ingestión de HC, lo que resulta en hiperglucemia PP

Fallo progresivo de células β

Papel de la genética en la DM2

Genes 2015;6:87-123

Genética y función de la célula �

Diabetes Care 2016;39:2080-8

Fisiopatología de la DM2. Función de la célula �

Modificado de: Diabetes 2002;51(Suppl. 1):S262-S264

Función de la célula �

Diabetes Care. 2013 Aug;36 Suppl 2:S127-38

The gold standard measure of �-cell function in vivo in man is the insulin secretion/

insulin resistance [disposition index (ΔI/ΔG � IR)]

Pérdida del 50 % de la función celular �

Pérdida del 80 % de la función celular �

Desdiferenciación de las células �

Diabetes Care2016;39:2080-8

La pérdida del fenotipo diferenciado es un posible mecanismo recientemente reconocido en la pérdida de función celular β en la DM2

Historia natural de la DM2. Hiperglucagonemia

Diabetes Care 2016;39:2080-8; N Engl J Med. 2013;368(6):572-3

Los fenotipos de células alfa y potencialmente otros fenotipos celulares endocrinos pueden ser linajes "predeterminados" y la pérdida de factores críticos de células � que suprimen genes relacionados con células no β, incluido el de glucagón, durante la patogénesis de la DM2 puede conducir a un

cambio en el fenotipo endocrino desde célula β a célula ⍺

DM2: defecto bihormonal

Modificado de: Müller WA, et al. N Engl J Med 1970;283:109-15

La línea de NGT debería ser continua en la gráfica de insulina (y la de DMT2 discontinua)

Fisiopatología de la DM2. Papel del hígado

Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S127-38

The liver and muscle are severely resistant to insulin in T2DM

Tras ayuno nocturno…

NO DM: PHG 2 mg/kg/min DM2: PHG 2,5 mg/kg/min

PHG: Producción Hepática de Glucosa

25-30 g extras glucosa/noche a la circulación sistémica

⬆ Glucemia basal

Fisiopatología de la DM2. Papel del músculo

Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S127-38

The liver and muscle are severely resistant to insulin in T2DM

El lugar primario de la resistencia a la insulina reside en el músculo (estudios de clamp).Se han documentado múltiples defectos intramiocelulares en la acción de la insulina en pacientes con DM2, incluyendo la alteración del transporte/fosforilación de glucosa, la reducción de la síntesis de glucógeno y la disminución de la oxidación de glucosa.

Glucolipotoxicidad

Diabetes Care 2016;39:2080-8

Glucolipotoxicidad: disfunción acumulativa sobre la función celular βpancreática y su supervivencia causada por la elevación de glucosa y ácidos grasos libres

La exposición prolongada a niveles elevados de ácidos grasos in vitro induce directamente estrés y disfunción en la célula β pancreática

El efecto incretina

Diabetes Obes Metab 2018;20(Suppl. 1):5-21

Reversibilidad de la DM2

Diabetes Care 2016;39:2080-8

Type 2 Diabetes: The Pathologic Basis of Reversible �-Cell Dysfunction

“However, in type 2 diabetes of duration greater than10 years, the cellular changes appear to pass a

point of no return.”

Reversibilidad de la DM2

Diabetes Care 2016;39:2080-8

Fisiopatología de la DM2. ¿Cuántos tipos de DM2 hay?

Genes 2015;6:87-123

Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Mar 1. pii: S2213-8587(18)30051-2. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2

Fisiopatología de la DM2. ¿Cuántos tipos de DM2 hay?

Conclusiones

En los últimos años la teoría más aceptada sobre la fisiopatología de la DM2 es conocida como el “ominoso octeto”

Además de las 3 alteraciones fisiopatológicas nucleares por todos conocidas (fallo de células � y resistencia a la insulina en el músculo y el hígado), se han descrito al menos otras cinco anomalías fisiopatológicas que contribuyen a la hiperglucemia en la DM2:

1. Resistencia del tejido adiposo al efecto antilipolítico de la insulina = lipotoxicidad = resistencia a la insulina y fallo y apoptosis de las células �.

2. Disminución del efecto incretina3. Aumento de la secreción de glucagón por las células ⍺ = aumento de la

producción hepática de glucosa basal4. Aumento de la reabsorción de glucosa renal = hiperglucemia5. Resistencia del sistema nervioso central a la insulina

Sin embargo, el proceso puede ser reversible si se aborda de manera precoz e intensiva