HORMONAS DE LA MÉDULA ADRENAL-ESTRES

8/8/2019 HORMONAS DE LA MDULA ADRENAL-ESTRES

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HORMONAS DE LA MDULA ADRENALLa mdula adrenal tiene varias capas y la mdula tiene un origen diferente del de la

corteza. Es un tejido ectodrmico (proviene de las crestas neurales). Hay clulas cromofinas(tejido cromafino) que est inervadas por terminaciones del nervio esplcnico.

Estas clulas tienen receptores de tipo nicotnico. Estas clulas tienen unos grnulosque cuando llega un potencial de accin de estas neuronas, se libera Acetilcolina que se uneal receptor de tipo nicotnico.

Entonces esta clula inicia una exocitosis del contenido de los grnulos. En la sangre seencuentran clulas que quedan teidas de color oscuro con colorantes yodados porqueliberan Noradrenalina, dimorfinas y otras sustancias como el ATP, dopaminas,cromograminas...

Las clulas que se tien claras dan adrenalina y encefalinas. En general, los dos tipos

de clulas liberan catecolaminas, pptidos opioides, ATP y otras sustancias.Las catecolaminas se producen a partir del aminocido Tyroxina.De la Tyroxina se forma un catecol (grupo fenol con 2 OH) y da lugar a la DOPA

(dihidroxifenilalanina) mediante la Tyroxina hidroxilasa. Se descarboxila la DOPA a travsde la dopadescarboxilasa y da la dopamina.

La Dopamina- -hidroxilasa hidroxila la dopamina y da la Noradrenalina. Para darlugar a la Adrenalina le falta un grupo metilo que se lo da la N-metil transferasa.

Las clulas que tienen los 3 primeros enzimas producen Noradrenalina y las que tienenlos 4 enzimas producen Adrenalina.

El enzima limitante de este proceso es la Tyroxina hidroxilasa.La segunda parte de la regulacin es el enzima que pasa la Noradrenalina a Adrenalina,

dependiendo de las concentraciones de Cortisol (Glucocorticoides). Los glucocorticoidesson hormonas de naturaleza hidrfila. Hay una exocitosis y salen a la sangre, circulan deforma libre y salen a la sangre. Tienen una semivida biolgica de alrededor de 1 minuto yse metabolizan muy deprisa.

La mdula adrenal se considera neuronas postganglionares simpticas muymodificadas y estas hormonas que liberan son neurohormonas. El metabolismo es debido ala COMT (Catecol-O-metil-transferasa) porque transfiere un grupo metilo sobre un O. Seproducen dos tipos de producto:

- Adrenalina --> Metanefrina.- Noradrenalina --> Normetanefrina.

Esta metabolizacin tiene lugar en el hgado. Mediante la MAO se produce una

desaminacin oxidativa (mono amino oxidasa) da el cido venil mendlico. Si se quiereseguir el metabolismo de estas sustancias es mejor seguirlas en la orina que en la sangre,porque en sangre se encuentran muy poco tiempo. En la orina se encuentran los derivadosdurante mucho ms tiempo y se puede distinguir si ha habido mucha o poca estimulacinsobre la mdula adrenal.

A ms impulsos del nervio esplcnico, ms exocitosis de vesculas. Es ms fiabledeterminar los niveles en orina que no en sangre. Es de los pocos casos en los que pasa eso.En algunas especies es ms abundante la Adrenalina y en otras la Noradrenalina. Los


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animales que tienen tendencia a ser presas segregan sobretodo Adrenalina y los predadoressobretodo Noradrenalina. No es una regla fija.

En situaciones desconocidas se segrega Adrenalina y en situaciones conocidasNoradrenalina.

Estas sustancias posibilitan que el organismo se enfrente a situaciones adversas

(estmulos estresantes).Cualquier estmulo estresante puede determinar un aumento de la descarga del nervioesplcnico y un aumento de estas hormonas. La Adrenalina y Noradrenalina tienen efectosmetablicos y efectos sobre rganos y sistemas porque existen receptores adrenrgicos dediferente tipo.

ACCIONES METABLICAS DE LA NORADRENALINA Y ADRENALINA

La Noradrenalina y la Adrenalina tienen efectos hiperglucemiantes por una accinglucogenoltica a nivel del hgado y a una accin de gluconeognesis. Incrementa laglucemia. El sustrato energtico es muy crtico para algunos tejidos (Ej: SNC) tiene msglucosa.

En el msculo se produce sobretodo un aumento en la produccin de lactato. Estassustancias son lipolticas mediante activacin de la LSH (lipasa sensible a hormonas) queforman cidos grasos que se usan como sustrato en los tejidos menos exigentes y seproduce muchos ms cuerpos cetnicos. Estas acciones dependen de la activacin dereceptores tipo 1.

CLASIFICACIN DE LOS RECEPTORES ADRENRGICOS

TIPO RESPUESTA MECANISMO DE ACCIN 1 NA > A > ISO Aumento de Ca

2+ (Contraccin del msculo liso). 2 NA > A > ISO Inhibe la Adenilciclasa (Efecto presinptico). 1 ISO > A = NA Estimula la Adenilciclasa (Efectos metablicos y

cardacos). 2 ISO > A > NA Estimula la Adenilciclasa (Relajacin msculo bronquial,

vasodilatacin del msculo e hgado).D1 DA > A = NA Estimula la Adenilciclasa.D2 DA > A = NA Inhibe la Adenilciclasa.

La Noradrenalina y la Adrenalina se unen a los receptores adrenrgicos queencuentran. La accin depende del tipo de receptor adrenrgico que se encuentre.

SISTEMA CARDIOVASCULAR

En el corazn hay receptores 1 que tiene Noradrenalina y Adrenalina y efectoscronotrpicos e inotrpicos positivos.

En los vasos cutneos, mesentricos y renales hay receptores y producenvasoconstriccin.

Los receptores se encuentran en los vasos que irrigan la musculatura esqueltica y

en el SNC.La Noradrenalina y Adrenalina dan vasodilatacin. Segn la zona, la Noradrenalina y

Adrenalina dan Vasodilatacin en algunos lugares y vasoconstriccin en otros. Estosefectos ayudan a luchar y huir a un animal.

SISTEMA RESPIRATORIO

Hay receptores 2 que dan una broncodilatacin y se favorece el intercambio degases.

SISTEMA DIGESTIVO


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La estimulacin adrenrgica provoca una disminucin de las secreciones, contraccinde los esfnteres y descenso en la liberacin de Acetilcolina (efecto 2 del receptorpresinptico porque cuando se une la Noradrenalina o la Adrenalina inhibe la secrecin deAcetilcolina) y disminuyen la motilidad.

Los vasos mesentricos se contraen y disminuyen el riego sanguneo.OTROS EFECTOS

La midriasis (consiste en un aumento de la dilatacin) facilita la visin, disminuye lasecrecin de insulina porque provocara hipoglucemia.

Tambin puede provocar piloereccin.REGULACIN DE LAS CATECOLAMINAS

Cuando hay un traumatismo importante, al principio, la percepcin del dolor quedainhibida porque en la mdula adrenal se segregan sustancias opioides.

La percepcin del dolor se inhibe por mecanismos centrales o mecanismos perifricos.Los mecanismos centrales disminuyen la sensibilidad de las terminaciones nerviosas

sensitivas. Estas sustancias son dimorfinas y encefalinas (sustancias opioides). Puedenmimetizar algunas acciones de los alcaloides del opio (analgsicos). Cuando hay un

traumatismo, la percepcin del dolor queda inhibida porque se sintetizan estas sustanciascomo Adrenalina ms Noradrenalina. No tienen un efecto central muy claro porque nopueden atravesar la barrera hematoenceflica de forma clara. Pueden disminuir los inputs ola excitabilidad de neuronas sensitivas. Estas sustancias opioides participan en el control dela secrecin de la propia mdula neural.

Estos opioides pueden actuar sobre receptores presinpticos del nervio esplcnico ydisminuir la liberacin de Acetilcolina y modulan y limitan el impacto de estas secrecionesadversas de esta sustancia. Tambin pueden actuar sobre terminaciones nerviosasperifricas.

La neurona hipotalmica segrega CRH va nerviosa porque adems de ser hormona,tambin es un neurotransmisor. La CRH activa la neurona de la mdula espinal que activael nervio esplcnico.

Las neuronas del hipotlamo, de la corteza, del sistema lmbico y de las zonas derelieve de las vas sensitivas, integran la informacin de lo que pasa alrededor nuestro y danrespuestas a las neuronas hipotalmicas que segregan CRH como neurotransmisor y hacenque el nervio esplcnico segregue ms Noradrenalina o Adrenalina.

De esta forma, la mdula adrenal se entera de lo que pasa en el entorno porque envaimpulsos con ms o menos frecuencia al nervio esplcnico.

Existe mucho parecido entre los efectos que hay entre las sustancias que se liberan dela mdula adrenal y del SN Simptico. A travs de la mdula adrenal se pueden darestmulos simpticos en zonas que no tienen esta inervacin.

Cuando un individuo sufre un traumatismo, primero se activa la secrecin deAdrenalina ms Noradrenalina por la va sangunea y despus el SN Simptico.


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Las hormonas de la mdula adrenal se liberan de forma inmediata porque esta va esuna va nerviosa y los impulsos llegan muy rpidos.

CORTEZA DE LA MDULA ADRENAL

La zona glomerular segrega la hormona aldosterona (acciones sobre el metabolismomineral).

La zona fasciculada produce Cortisol, en otras especies Corticosterona y, en bajascantidades, andrgenos.

En la zona reticulada se producen andrgenos y pequeas cantidades de Cortisol yCosticosterona.

HORMONAS CON ACCIN GLUCOCORTICOIDE

Las hormonas con accin glucocorticoide son el Cortisol y la Corticosterona. Estashormonas intervienen en el metabolismo glucdico.

Sobretodo se forman en la zona fasciculada. Provienen del crtex adrenal y participanen el metabolismo de glcidos. Derivan del colesterol y tienen una naturaleza lipdica olipfila.

En las clulas que la producen hay unos precursores que permiten que su sntesis seade forma rpida porque no se almacenan en gran cantidad. Este estmulo provienen de laACTH (Corticotropina).

La ACTH acta sobre receptores acoplados a la Adenilciclasa que forma AMPc yactiva la protena Kinasa A. Se activan unos enzimas implicados en la sntesis delcolesterol. El colesterol se almacena en forma de steres de colesterol (LDL : Lipoprotenasde baja densidad). Los tejidos esteroidegnicos sobretodo tienen vacuolas de steres decolesterol porque es el producto de partida para producir, primero colesterol, y despusglucocorticoides, hormonas sexuales o otras sustancias.

La sntesis del Cortisol dura muy poco. Cuando se llega la ACTH activa diferentesenzimas de la sntesis de estas hormonas:

1. 1. La ACTH activa la colesterol esterasa de los steres de colesterol querompen el colesterol esterificado en colesterol libre.

2. 2. Este colesterol difunde hacia las mitocondrias y acta el enzimadesmolasa, que lo transforma de 27 C a 21 C. Es un enzima limitante de la sntesisde Cortisol. Transforma el colesterol en Pregnelonona.

3. 3. La Pregnelonona difunde fuera y se hidroxila en la posicin 17 mediantela 17- -hidroxilasa y da la 17-OH-Pregnelonona.

4. 4. Acta una deshidrogenasa y transforma la 17-OH-Pregnelonona en 17-OH-Progesterona.

5. 5. La 17-OH-Progesterona se hidroxila en la posicin 21 mediante la enzima21-Hidroxilasa, que da 11-Desoxi-Cortisol.

6. 6. El 11-Desoxi-Cortisol entra en la mitocondria y acta la 11-Hidroxilasa yda lugar a la formacin de Cortisol, que es secretado por difusin medianteexocitosis.

La ACTH aumenta la actividad de todos estos enzimas.La Corticosterona sigue una sntesis diferente: pasa de Pregnelonona a Progesterona y

a 11-Desoxicorticosterona.


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El Cortisol es ms efectivo que la Corticosterona. Con eso hay animales que todavaforman Corticosterona.

Los humanos producen Cortisol, las ratas Corticosteroides y los rumiantes sonvariables.

Cuando se liberan a la sangre, aproximadamente el 70 % circula unido a protenas:

CBG (Globulina unidora de Corticosteroides o Transcortina) o Albmina. La CBG es pocoabundante pero muy especfica, mientras que la Albmina no tiene afinidad ni especificidadpor esta hormona pero es muy abundante.

METABOLISMO DE LOS GLUCOCORTICOIDES

Los glucocorticoides (Cortisol) tienen una semivida biolgica de entre 80 y 120minutos.

Se eliminan por hidrogenacin, por prdida de la cadena lateral y por conjugacinporque son bastante lipfilas y tienden a formar sustancias ms hidrfilas.Cortisol ->Dihidrocortisol ->Tetrahidrocortisol->Tetrahidrocortisol glucornido ->Orina

En la orina hay conjugados de 17 cetoesteroides. Muchas veces es mejor ver laconcentracin en orina porque dura poco tiempo.

PATRN DE SECRECIN DE LOS GLUCOCORTICOIDES

La secrecin es un poco antes circadiaria. En el inicio de la fase activa es cuando seproducen los mximos.

En los animales diurnos, los mximos se producen en la madrugada.En los animales nocturnos, los mximos se producen al anochecer.

EFECTOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES

La accin de los glucocorticoides es que son sustancias hiperglucemiantes, lipolticas yfavorecen el catabolismo proteico.

Son hiperglucemiantes sobretodo porque producen un efecto gluconeognico en elhgado y potencian mucho la gluconeognesis. El Cortisol no agota las reservas deglucgeno heptico (no es glucogenoltico, sino que adems, tiende a aumentar las reservasde glucgeno heptico.

En el msculo puede producir un efecto glucogenoltico que no sirve para restablecerla glucemia pero s para hacer sustratos que favorezcan la glucogenolisis.

La utilizacin de glucosa va dirigida a mecanismos que pueden producir precursores dela gluconeognesis, que va hacia el hgado y dan lugar a la gluconeognesis en el hgado.

Es lipoltica porque dependiendo del enzima HSL, produce cidos grasos yglicerol que pueden ir al hgado y producir glucosa.

Los glucocorticoides aumentan los procesos de catabolismo proteico mientras quedisminuye los procesos de anabolismo proteico. El balance nitrogenado es negativo: predomina el catabolismo sobre el anabolismo. Degradan protenas y los aminocidos

pueden ir al hgado para producir protenas.Algunas protenas de las que su sntesis se ve aumentada son:- Incrementa la sntesis de los enzimas de la gluconeognesis.- Incrementa la sntesis de los enzimas implicados en la degradacin de

protenas.- Incrementa la sntesis de protenas plasmticas (sobretodo en el hgado).- Incrementa la sntesis de la miosina cardiaca.- Incrementa la sntesis de algunas protenas como la Casena.


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El balance nitrogenado general es negativo.EFECTO DEL CORTISOL EN CONCENTRACIONES MUY ELEVADAS

El Cortisol en concentraciones muy elevadas acta sobre el metabolismo de loselectrolitos. A niveles elevados de Cortisol, se favorece la absorcin de Na+ y laeliminacin de K+ (efecto mineral corticoide).

Slo pasa en concentraciones muy elevadas.ACCIONES DEL CORTISOL SOBRE EL DESARROLLO Y LADIFERENCIACIN

Estas acciones son importantes en el tiempo que se produce la diferenciacin.Sobretodo importantes sobre la formacin de surfactante pulmonar (se tiene que producirde forma eficaz antes del nacimiento para que los mamferos puedan respirar).

Tambin la maduracin de las clulas de la retina tienen que ver con los niveles deglucocorticoides. En el sistema cardiovascular se mantiene y se potencia la funcincardiaca porque aumenta la sntesis de miosina (aumenta la fuerza de contraccin).

En los vasos, para se mantuviera la circulacin, se hacia Prostaciclina (vasodilatacin)y Tromboxano A2 (vasoconstriccin).

Los dos provienen del cido Araquidnico.Los glucocorticoides inhiben la formacin de cido Araquidnico por los fosfolpidos

porque inhiben la fosfolipasa A2. La formacin de Tromboxano A2 no tiene problemas perola produccin de Prostaciclina s.

Esta inhibicin sobre la PLA2 sobretodo hace la disminucin de sntesis deProstaciclina y, en consecuencia, aumenta el estado de contraccin general de los vasos(aumenta el tono vascular).

La Lipocortina es la protena que inhibe directamente la PLA2 porque el Cortisolfavorece la sntesis de Lipocortina.

En el Cortisol hay una accin permisiva sobre los efectos presores de la Noradrenalinay Adrenalina (tiene que haber concentraciones mnimas para que la Noradrenalina y laAdrenalina puedan tener sus efectos de aumento de presin arterial y producirvasoconstriccin).

En el sistema digestivo disminuye la proliferacin de la mucosa del tracto digestivo,disminuye la secrecin de moco y disminuye la formacin de Prostaglandinas inhibiendo laabsorcin de Ca2+.

Los efectos sobre el exoesqueleto provocan la inhibicin de la sntesis de protenas yafectan a la matriz proteica del hueso. Las concentraciones de Cortisol son muy elevadas.Cuando disminuye la matriz proteica, disminuye la mineralizacin del hueso. Adems, lascantidades de Ca2+ son bajas.

A nivel renal, aumenta la filtracin y suelen aumentar la eliminacin de lquidos.Tienen acciones opuestas a la ADH. Tambin aumentan la eliminacin de Ca2+ y urea.

En el sistema inmune se usan como frmacos en acciones antiinflamatorias y paraevitar el rechazo.

Los Glucocorticoides modulan el sistema inmune del organismo. En concentracionesde glucocorticoides elevadas se produce un efecto farmacolgico. Disminuyen la sntesis deprotenas (baja sntesis de Inmunoglobulinas de forma acusada). Tambin disminuyen laliberacin de sustancias de la serie blanca (enzimas lisosomales). Tambin disminuyen laliberacin de mediadores inflamatorios: sustancias que producen extravasacin deneurotransmisores por quimiotactismo. Algunos de los mediadores inflamatorios son lahistamina, Leucotrienos, Prostaglandinas y Citocinas.


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Tambin disminuyen la proliferacin de linfocitos y fibroblastos. Disminuyen losdepsitos de fibrina en zonas donde hay sustancias extraas.

En la frmula sangunea se ve un descenso de linfocitos eosinfilos y basfilos, y unaumento de neutrfilos, eritrocitos y plaquetas.

Las protenas plasmticas tienden a estar elevadas.

Los Glucocorticoides permiten aguantar situaciones adversas a largo trmino. ElCortisol provoca hipoglucemia y se obtiene la energa mediante liplisis. Se mantienen lasreservas de glucgeno para situaciones especiales.

Alteraciones neurobiolgicas resultantes de un trauma vitaltemprano

Los cambios neurobiolgicos mayores causados por un trauma vitaltemprano involucran tres grandes sistemas en el cerebro:

1) el eje HPA y el sistema CRF, 2) el hipocampo, y 3) el sistemanoradrenrgico. El Eje HPA y el sistema CRF Nuevos descubrimientosque involucran el sistema CRF han revolucionado nuestra comprensinde la respuesta al estrs, del efecto del trauma vital temprano en elcerebro, as como tambin de la neuroqumica de la depresin. El CRF,un pptido que contiene 41aminocidos, se encuentra en regioneshipotalmica y extrahipotalmicas del SNC

Fisiologa y anatoma del Eje HPA.

La estructura del CRF fue dilucidada hace veinte aos23, y estedescubrimiento ha contribuido significativamente a nuestra comprensinde la respuesta al estrs y de la regulacin del eje HPA. En elhipotlamo, el CRF es secretado por neuronas del ncleoparaventricular, y luego transportado va circulacin portal hipotlamo-pituitaria a la hipfisis anterior, donde estimula la secrecin de hormonaadrenocorticotrofina (ACTH). La ACTH entra entonces a la circulacinperifrica y estimula la secrecin de glucocorticoides por la corteza

adrenal: cortisol en los primates y corticosterona en la mayora de losroedores. Los glucocorticoides, a su turno, generan unaretroalimentacin negativa sobre la hipfisis anterior, el hipotlamo y elhipocampo, a travs de receptores glucocorticoideos, lo cualnormalmente mantiene los niveles de cortisol dentro del rango esperado

Funciones del cortisol.


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El cortisol tiene mltiples acciones, destacndose que incrementa larespuesta fisiolgica al estrs (Figura 1). Bajo variadas condicionesestresantes, incluyendo ejercicio, trauma, ansiedad y depresin, losniveles de cortisol se elevan, llevando a una cadena de eventos que enltima instancia proveen de inmediata energa al organismo, y

mantienen al individuo alerta a travs de la estimulacin del sistemaadrenrgico (la tpica reaccin de huida o respuesta de pelea-o-huida).Sin embargo, cuando el cortisol es hipersecretado en forma crnica,pueden producirse secuelas fisiolgicas deletreas, tales comoincremento de la presin arterial, diabetes, ateroesclerosis, supresininmunolgica, resorcin sea (osteoporosis), y atrofia muscular24.

El sistema CRF extrahipotalmico.

Adicionalmente a su localizacin en el hipotlamo, el CRF y su ARNmensajero (ARNm) se han hallado heterogneamente distribuidos en el

SNC25, 26. Estos sitios extrahipotalmicos incluyen primariamente lacorteza cerebral, el ncleo central de la amgdala (CeA) y el troncoenceflico. Las neuronas de CRF, a su vez, se proyectan sobre diferentesregiones cerebrales. A destacar, las neuronas de CRF de la amgdala seproyectan al ncleo paraventricula del hipotlamo, as como a variosncleos del tronco enceflico. Este ltimo grupo incluye el locusceruleus, el ncleo parabraquial y los ncleos del rafe. El locus ceruleusy los ncleos del rafe constituyen los sitios ms importantes de origende neuronas noradrenrgicas y serotoninrgicas, respectivamente, quese proyectan al cerebro anterior. Esta distribucin diseminada de lasneuronas de CRF en el SNC, ha llevado a los investigadores a volver a

incursionar en la neurobiologa de la respuesta al estrs. En estudiosanimales, la inyeccin directa de CRF en el SNC induce las alteracionesfisiolgicas y comportamentales tpicas que se asemejan fuertemente ala respuesta al estrs27, 28. Estas alteraciones incluyen la activacin delsistema nervioso autnomo, cambios endocrinos secundarios al cortisolelevado, y disturbios comportamentales similares a los sntomasdepresivos y de ansiedad (Figura 1). Por lo tanto, en respuesta al estrsagudo, el CRF parece mediar la respuesta endcrina a travs del ejeHPA; las reacciones emocionales a travs de las neuronas de laamgdala; las respuestas cognitivas y comportamentales a travs de lasneuronas de CRF corticales; y la respuesta autonmica a travs de las

proyecciones amigdalinas a los ncleos del tronco enceflico,principalmente el locus ceruleus. As, el CRF parece funcionar no slocomo un factor liberador, sino tambin como un neurotransmisor quefunciona como un mediador primario del SNC de las respuestasendcrina, autonmica, inmunolgica y comportamental al estrs29.

Alteraciones en el sistema SNC-CRF debidas a trauma temprano.


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Varios estudios han confirmado los hallazgos de que el traumatemprano en la vida lleva a cambios persistentes en el sistema SNC-CRF,a saber, a un estado de supersensibilidad. En estudios de roedores, laseparacin materna tempranacaus cambios significativos en el sistemaCRF, que persistieron hacia la adultez20,22. Estos incluyeron un

incremento en el nmerode neuronas de CRF a travs del SNC, ehiperactividad del eje HPA, tanto basal como en respuesta al estrs en larata adulta20, 22 Un estudio clnico sobresaliente fuerecientementeconducido para medir la respuesta al estrs de mujeresadultas sobrevivientes de abuso infantil, con y sin DM, comparada conlas de control sanas sin tal historia30. Bajo exposicin a estrspsicosocial estandarizado de laboratorio, las mujeres con historia deabuso infantil, con y sin DM en curso, tuviero respuestas de ACTHsignificativamente mayores que las que no haban sufrido abuso infantil.Ms aun, las mujeres con historia de abuso infantil demostrabanrespuestas de frecuencia cardaca al test de estrs ms elevadas y ms

persistentes, comparadas con sujetos control. Estos hallazgos sugierenque las mujeres con abuso infantil, sexual y/o fsico, tienen un sistemade respuesta al estrs persistentemente hipersensible. Las mujeresabusadas con DM en curso tambin exhibieron incremento en los nivelesde cortisol en respuesta al estrs, comparadas con sujetos control y conmujeres abusadas sin DM. Existi una correlacin positiva entre lasrespuestas de ACTH y cortisol al estrs, la magnitud del abuso, y laseveridad de la DM. Significativamente, las mujeres que fueron vctimasde abuso, pero que no tenan DM en curso, demostraron un incrementode las respuestas de ACTH con respuestas de cortisol normales adescendidas tras la administracin intravenosa de CRF. En contraste, las

mujeres que fueron vctimas de abuso, con DM en curso, exhibieronrespuestas aplanadas de ACTH, que probablemente se debieran a sobre-exposicin crnica de la hipfisis al CRF, lo que posiblemente lleva a unaregulacin hacia abajo de los receptores de CRF en la hipfisis. Cambiosen el hipocampo relacionados con el estrs El hipocampo es uncomponente del sistema lmbico localizado en el lbulo temporal medial,y se piensa que est involucrado en los trastornos del humor. Ladisfuncin del hipocampo probablemente subyace a alguno de lossntomas vegetativos y los dficit cognitivos que se observancomnmente en pacientes deprimidos.

Neurotoxicidad.

Se ha postulado que el trauma temprano produce neurotoxicidad en elhipocampo, lo que lleva a prdida neuronal31. La prdida neuronalhipocmpica se ha reportado en roedores y en primates no humanoscriados en condiciones de deprivacin, comparados con sus paresnormalmente criados32- 34. Asimismo, la administracin directa deglucocorticoides a dosis que se aproximaban a los niveles inducidos por


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estrs, result en similar atrofia neuronal en el hipocampo33,34, aunqueotros investigadores encontraron resultados discrepantes35, 36. Adestacar, estudios clnicos han sugerido una reduccin en el volumen delhipocampo en adultos con historia de abuso infantil37, 38 y en aquelloscon depresin39.

Neurognesis disminuida.

Ms interesante aun, el estrs temprano no slo lleva a neurotoxicidadmediada por corticoides, sino tambin a un decremento en la produccinneuronal o neurognesis disminuida40, 41. Contrariamente a lo que secrea, la neurognesis es un proceso que contina a lo largo de toda lavida de los roedores, primates no humanos, y quizs humanos42-44. Enratones, por ejemplo, la neurognesis hipocmpica continu hacia laadultez como resultado de un ambiente enriquecido, que incluy mayorcontacto con otros ratones y con objetos inanimados45, 46.

Cambios en el sistema noradrenrgico

Dentro del SNC, los cuerpos de las clulas nerviosas que contienen NEestn localizados principalmente en el locus ceruleus del troncocerebral. Estas neuronas se proyectan ampliamente a la corteza, reassubcorticales y mdula espinal. Como ya fue visto, las neuronasamigdalinas de CRF se proyectan al locus ceruleus; consecuentemente,se podra esperar que el locus ceruleus fuera influido por alteraciones enel sistema CRF, tales como cambios producidos por trauma temprano.Por cierto, el trauma temprano parece tornar hipersensible al sistema

noradrenrgico47. Los monos adultos deprivados en el perodo neonatal,exhiben una hiperactivacin del locus ceruleus, que persiste por mesesluego del evento adverso temprano48. Adicionalmente, laadministracin de yohimbina un antagonista del receptor alfa2adrenrgico que acta presinpticamente para incrementar la liberacinde NE produjo disturbios comportamentales similares a la ansiedad enmonos adultos con trauma vital temprano, pero no en monosnormalmente criados48, 49. Este hallazgo sugiere que el locus ceruleusestaba hipersensible a los efectos de la yohimbina en estos monosdeprivados en el perodo neonatal. Hay claras conexiones entre lossistemas del CRF y del locus ceruleus50: ambos se vuelven hiperactivos

luego de un trauma vital temprano. Se activan mutuamente entre ellos,porque la administracin de yohimbina incrementa las concentracionesde CRF en el LCR en humanos, comparada con la administracin denaloxona o placebo50.

El modelo de estrs-ditesis de la depresin


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El trauma vital temprano puede generar una hiperactividad a largoplazo, si no permanente, de los sistemas CRF y NE del SNC, con efectosdeletreos neurotxicos consecuentes sobre el hipocampo, que llevan auna disminucin del volumen hipocmpico. Estos cambios representanuna sensibilizacin de los circuitos de CRF aun a estrs leve en la edad

adulta, llevando a una exagerada respuesta al estrs29. Bajo exposicina estrs persistente o repetitivo en la adultez, estas vas del estrs yasensibles se vuelven marcadamente hiperactivas, conduciendo a unincremento persistente en el CRF y en la secrecin de cortisol, lo quecausa alteraciones en los receptores glucocorticoideos, y as forma labase para el desarrollo de los trastornos del humor y de ansiedad(Figura 2). La fuerte evidencia de la interaccin entre la experiencia vitaly la disposicin en la generacin de DM, ha conducido a losinvestigadores a proponer un modelo de estrs-ditesis de lostrastornos del humor8, 51. En este modelo, Nemeroff52 explicaba que,en algunos individuos, la depresin podra resultar del interjuego entre

los genes de la vulnerabilidad, los genes de la resistencia, y loseventos vitales adversos tempranos. Sin embargo, l reconoca laslimitaciones de este modelo para explicar todos los casos dedepresin51. No todos los pacientes deprimidos reportan eventostraumticos tempranos. Asimismo, no todos los pacientes deprimidosexhiben una predisposicin gentica, pero esto puede ser difcil devalorar.


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Patologa neuroendcrina de la depresin

El sistema neuroendcrino consiste de varios ejes hipotlamo-pituitario-glndula endocrina blanco. El hipotlamo segrega pptidos a los que sedenomina hormonas liberadoras u hormonas liberadorasinhibitorias(tales como CRF y somatostatina, respectivamente). Estos factores, a suvez, estimulan o inhiben la secrecin hipofisaria de otros pptidos (comoACTH y hormona de crecimiento), que se liberan a la circulacinperifrica para afectar las glndulas endocrinas perifricas (como lacorteza adrenal). Existen tres sistemas neuroendcrinos principales quese han encontrado significativamente alterados en la depresin: el ejeHPA, el eje hipotlamo-pituitario-tiroideo (HPT) y la hormona decrecimiento (GH).

Sistema CRF-Eje HPA y depresin


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La hiperactividad del eje HPA es uno de los hallazgos mejor replicadosen la neurobiologa de la depresin. Como se mencion, las neuronas deCRF estn presentes en el hipotlamo (ncleo paraventricular) y enregiones extrahipotalmicas, exhibindose alteraciones en ambaslocalizaciones en pacientes deprimidos.

Cambios en el CRF hipotalmico.

La investigacin sugiere que la perturbacin hipotalmica primaria en eleje HPA en la depresin podra consistir en un incremento en el nmero

de neuronas que contienen CRF y ARNm de CRF en el ncleoparaventricular, lo que lleva a la hipersecrecin de CRF hipotalmico62,63. Presumiblemente, la sntesis y una cadena de eventos, comenzandopor un agrandamiento de la hipfisis64 con incremento en la secrecinde ACTH65, llevando a un agrandamiento de la corteza SR 66, conincremento de los niveles de cortisol basal67. Se postula que lahipercortisolemia resulta en alteraciones en los receptoresglucocorticoideos, los que se tornan menos funcionantes, o regulados


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hacia abajo, o resistentes a lo glucocorticoides, en algunos pacientesdeprimidos24. Sin embargo, los investigadores tambin han hipotetizadoque la resistencia a los glucocorticoides podra ser un defecto primarioen la depresin, conduciendo a hipercortisolemia secundaria a laausencia de inhibicin por retroalimentacin de los glucocorticoides que

reflejan la funcin del eje HPA en muchos pacientes deprimidos. El 50%de los pacientes deprimidos exhibe no-supresin de la secrecin decortisol luego de la administracindel test de supresin condexametasona (DST)68. Se cree que la dexametasona, unglucocorticoide sinttico, se liga a los receptores glucocorticoideoslocalizados en la hipfisis anterior, reduciendo as la secrecin de ACTHy, en ltima instancia, la produccin de cortisol. Sin embargo, en ladepresin los receptores glucocorticoideos pueden tornarsedisfuncionales, como se dijo. En otro test, el test de estimulacin conCRF, la administracin intravenosa de CRF exgeno genera, en lospacientes deprimidos, una respuesta aplanada de ACTH, comparada con

la de sujetos sanos69, 70. Esta respuesta aplanada podra deberse, enparte, a una regulacin hacia abajo de los receptores de CRF en lahipfisis, secundaria al persistente incremento de la secrecin de CRF.Otra explicacin de la respuesta aplanada de la ACTH al CRF, es elincremento de la inhibicin de la ACTH por retroalimentacin por lahipercortisolemia basal.

Cmo pueden estas alteraciones en el ejeHPA producir depresin? Seha hipotetizado que los cambios en los receptores de glucocorticoides enciertas regiones del cerebro (por ejemplo, el hipocampo) podrancontribuir a los sntomas depresivos. El hipocampo normalmente exhibe

un efecto inhibitorio sobre el eje HPA. Sin embargo, cuando losreceptores de glucocorticoides estn alterados secundariamente a lahipercortisolemia, este efecto inhibitorio puede afectarse y llevar a unefecto estimulador antergrado sobre el eje HPA y, en ltima instancia, auna secrecin persistente de cortisol. Asimismo, la hipercortisolemia seasocia con neurotoxicidad, y tambin con reduccin de la neurognesisen el hipocampo, y un hipocampo disfuncional puede subyacer algunosde los sntomas depresivos. Es interesante que ciertos estudios handocumentado una reduccin del volumendel hipocampo en algunospacientes deprimidos33. Los investigadores han postulado que estevolumen hipocmpico reducido podra reflejar atrofia neuronal inducida

por glucocorticoides; sin embargo, es necesario el examen post mrtemde las neuronas hipocmpicas para confirmar esta hiptesis. El sostnde la teora de la depresin mediada por resistencia a losglucocorticoides derivade estudios animales de laboratorio, quemuestran que los antidepresivos y la electroconvulsoterapia (ECT)alteran los receptores glucocorticoideos, incrementando la unin de losglucocorticoides a esos receptores. Es interesante que este efecto de losantidepresivos sobre los receptores glucocorticoideos lleva dos


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semanas, aproximadamente el mismo tiempo que se necesita para quelos antidepresivos comiencen a mejorar los sntomas depresivos70.

Sistema CRF extrahipotalmico.

Existe considerable evidencia de que la depresin, al menos en algunospacientes, se asocia con hiperactividad de neuronas de CRFextrahipotalmicas. Esta hiptesis se sustenta por:

1. Elevadas concentraciones de CRF en el LCR (que refleja CRFextrahipotalmico) enalgunos pacientes deprimidos, comparados consujetos controles sanos, pacientes con esquizofrenia, y pacientes condemencia senil71, 72.

2. .Regulacin hacia abajo de los receptores postsinpticos de CRFcorticales frontales en vctimas de suicidio deprimidas73.

3. Comportamiento similar al de la depresin/ ansiedad luego de laadministracin de CRF directamente en los ventrculos cerebrales y/ositios especficos del SNC74.

CRF y depresin. Resumen de los hallazgos.

Las alteraciones del sistema CRF son consideradas parte integral de lafisiopatologa de la depresin24. Como se expres, las neuronas de CRFestn diseminadas a travs del SNC, y el CRF regula y modula mltiplessistemas neuroqumicos. Por lo tanto, es esperable que las

perturbaciones en el sistema CRF influyan un amplio conjunto de otrossistemas neurotransmisores, incluyendo aquellos que utilizan circuitosde NE y serotonina, que directamente afectan el comportamiento y elhumor. El CRF puede representar uno de los nexos entre los factorescausales, como trauma psicolgico en individuos genticamentepredispuestos, y la sintomatologa depresiva a travs de sus efectos enel sistema lmbico y en los ncleos autonmicos del tronco enceflico8,29. Ms importante aun es que estos cambios en los sistemas de CRFhipotalmico y extrahipotalmico parecen ser dependientes del estado,porque se normalizan tanto tras la recuperacin clnica como luego deltratamiento con ECT75, 77 y fluoxetina78. Asimismo, tanto la no-

supresin persistente en el DST79, como la elevacin persistente de lasconcentraciones de CRF en el LCR80, a pesar de la mejora sintomticade la DM con tratamiento, se asocian con riesgo para recada a cortoplazo.

Hormona de crecimiento y depresin


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La hormona de crecimiento (GH) se segrega por la hipfisis anterior yjuega un papel central para estimular el crecimiento somtico; susecrecin es respondente al estrs. La secrecin de GH est bajo elcontrol de dos pptidos hipotalmicos: la hormona liberadora dehormona de crecimiento (GHRH) (estimuladora) y la somatostatina

(inhibitoria). Los pacientes deprimidos demuestran un aplanamiento delritmo diurno de secrecin de GH especialmente el pico nocturno84, 85.Este aplanamiento puede ser debido al sueo interrumpido queacompaa a la depresin86. Una respuesta aplanada de GH a estmulosprovocadores, tales como el uso de clonidina, el estrs y la hipoglicemiatambin han sido demostradas en pacientes deprimidos.

CONSIDERACIONES SOBRE EL TRATAMIENTO

Antecedentes.Nuestra disponibilidad actual de antidepresivos incluye una ampliavariedad de medicamentos, de los cuales se piensa que actanprincipalmente incrementand la transmisin NE, la transmisinserotoninrgica, o ambas (es decir, accin dual). Esta transmisinincrementada es alcanzada ya sea modulando los receptores pre opostsinpticos, y/o reduciendo la recaptacin del neurotransmisor haciala neurona presinptica. Los antidepresivos pueden variar en suselectividad relativa para NE o serotonina, y en su perfil de efectossecundarios, que pueden depender de su efecto en otros

neurotransmisores.

Nuevas acciones de los antidepresivos actuales.

A pesar de que los datos tempranos sugeran que distintosantidepresivos eran igualmente efectivos para tratar la depresin, lospacientes individuales no responden igualmente bien a antidepresivosdiferentes. Ms aun, algunos antidepresivos son considerados msefectivos en tipos especficos de depresin; por ejemplo, los IMAO sonms efectivos que otros antidepresivos para la depresin atpica. Unestudio reciente tambin ha sugerido que los antidepresivos con accin

dual, especficamente venlafaxina, pueden ser ms efectivos que otros,especialmente para pacientes refractarios126. Los investigadores hanestado tratando de entender esta efectividad diferencial entre losantidepresivosAlgunos sugieren que diferentes vas neuroqumicas (NEvs. serotonina) podran estar involucradas en diferentes pacientes,tornndolos respondedores diferenciales, dependiendo del mecanismode accin del antidepresivo utilizado127. Por ejemplo, algunos pacientespueden tener ms alteracin en su sistema NE y responder mejor a un


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antidepresivo NEselectivo, como reboxetina, que a un ISRS. Sinembargo, otros investigadores han propuesto que los antidepresivosactuales podran actuar sobre varios sistemas neurotransmisores,diferentes de los sugeridos tradicionalmente como subyaciendo a suutilidad teraputica 52. As, algunos investigadores hipotetizaron que el

efecto anticolinrgico de lo tricclicos podra contribuir a su accinantidepresiva, especialmente a la luz de los datos sobre el potencial rolde la acetilcolina en la depresin128. En forma similar, la paroxetina,nica entre los ISRS, mostr significativa inhibicin de la recaptacin deNE in vitro e in vivo en estudios animales de laboratorio, mientras que lasertralina, y ningn otro de los ISRS, inhibi la recaptacin dedopamina52. Se encontr que la Paroxetina estaba tercera, luego de ladesipramina y la amitriptilina, en la inhibicin de la recaptacin de NE invitro entre varios antidepresivos estudiados52. Otra nueva accin de losantidepresivos es la reduccin de la expresin del ARNm del CRF y,presumiblemente, de la secrecin de CRF. Por lo tanto, los

antidepresivos no slo proveen alivio sintomtico de la depresin, sinoque tambin pueden contribuir a reducir la vulnerabilidad al estrsdisminuyendo la hiperactividad del sistema de respuesta al estrs29. Esinteresante que un estudio reciente mostr que la discontinuacin deParoxetina en ratas llev a la reaparicin de alteraciones en el CRF(incremento del ARNm de CRFen el ncleo paraventricular) en unmodelo animal de depresin validado, que gener discusin sobre lanaturaleza permanente de esos cambios relacionados a la depresin yde all la necesidad de mantener el tratamiento de por vida paraprevenir futuras recadas de la enfermedad depresiva52.

Conclusin

Nuestro concepto de la etiologa de la depresin ha cambiado demodelos muy simplistas a modelos complejos. Se est volviendo cadavez ms evidente que la depresin es una enfermedad sistmicaheterognea, que involucra un conjunto de neurotransmisoresdiferentes, neurohormonas y vas neuronales. La nocin de que ladepresin es el resultado de un simple proceso hereditario, o de unevento vital traumtico que en ltima instancia lleva a la deficiencia deun neurotransmisor nico, es simplemente insostenible por la evidencia.Ahora se asume que la depresin puede resultar de una interaccin

compleja entre predisposicin gentica a la enfermedad y eventosvitalesadversos tempranos como abuso o descuido infantil. Tales interaccionesindudablemente inducen cambios significativos en el SNC (Figura 2).Especficamente, esta interacciones resultan en sistemas de NE y CRFhiperactivos, que son los principales mediadores de la respuesta alestrs. Los sistemas de CRF y NE ejercen amplias influencias sobremltiples regiones del SNC, as como sobre la periferia, a travs del ejeHPA y del sistema nervioso autnomo. Estas perturbaciones


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neurobiolgicas pueden persistir hacia la adultez, conduciendo a unsistema de respuesta al estrs hipersensible, que sobre- reacciona atodas las formas de estrs en los adultos, incluyendo estrs leve oeventos de la vida diaria. Se hipotetiza que este sistema de respuesta alestrs hipersensible subyace en parte a la vulnerabilidad neurobiolgica

a la depresin y a la ansiedad. Luego de exposicin a estrs crnicorepetitivo, los individuos genticamente vulnerables probablementedesarrollan trastornos del humor y/o de ansiedad. La limitacin actualpara estateora es que muchos pacientes deprimidos aparentementecarecen de uno de los factore de riesgo mencionados (es decir,predisposicin gentica o trauma temprano). Existen muchos sustratosneurobiolgicos para la depresin que no hemos revisado. Lainvestigacin ha provisto evidencia sobre el rol potencial de la sustanciaP, un neuropptido, en la patogenia de la depresin11. Es ms haycierta evidencia que apoya el rol de una disfuncin de los circuitos dedopamina en la depresin61. Es interesante que la nomifensina,un

inhibidor selectivo de la recaptacin de dopamina, fue un antidepresivoefectivo, pero fue retirado del mercado por una inaceptablealta tasa deanemia hemoltica en un pequeo nmero de pacientes61. Asimismo,varios estudios han documentado que el incremento de la actividadcolinrgica podra estar asociado con humor deprimido129; sinembargo, el rol de la acetilcolina en el desarrollo de depresinpermanece oscuro. Debido a que los neurotransmisores producen susefectos en ltima instancia a travs de alteracione en mecanismosintracelulares, como segundos mensajeros y elementos neurotrpicos(factores y expresin gnica), estos factores han recibido ms atencinen la ltima dcada61. Los nuevos hallazgos en la neurobiologa de la

depresin han llevado a una mejor comprensin de la accin de losantidepresivos, encontrndose que retornan las alteraciones del sistemaCRF a lo normal. Asimismo, ha habido una bsqueda activa de agentesms nuevos dirigidos a los neurotransmisores recientementedescubiertos. Agentes nuevos, tales como antagonistas del receptor deCRF y de NK-1, son an experimentales, pero llevan la promesa de unmejor tratamiento antidepresivo, especialmente para pacientesrefractarios, y tienen un perfil ms tolerable de efectos secundarioscomparados con el de los agentes disponibles actualmente. Los nuevosdescubrimientos con relacin al modelo de estrs-ditesis de ladepresin han estimulado un renovado inters en el rol cardinal del

abuso infantil y otros eventos vitales tempranos adversos en lapatogenia de la depresin. Debido a que mltiples estudios hanmostrado los efectos deletreos a largo plazo del trauma tempranosobre la vulnerabilidad a la depresin, y dado que el abuso infantil es,trgicamente, un problema social comn (al menos 1 milln de casosverificados cada ao en los EE.UU.), la identificacin y la intervencin entales individuos vulnerables es una meta importante.


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Nuevos aspectos entre el estrscrnico y la depresin


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Dr. Gustavo Tafet (*)

El estrs es una experiencia habitual en la vida de toda persona, siendo la reaccinnormal de adapatacin ante un estmulo ambiental. Esta respuesta adaptativa es unproceso dinmico que incluye la percepcin de un evento, su procesamiento y

evaluacin, la atribucin de un cierto tono emocional, la activacin de sistemasneuroendcrinos, y la planificacin e implementacin de una respuesta rpida y eficaz,ya sea para sostener la "lucha" o emprender la "fuga", como parte de una posibleestrategia de afrontamiento. Cabe sealar que no es siempre necesaria la presencia deun evento externo , sino que la simple evocacin de un recuerdo asociado a una ciertasituacin de estrs, es suficiente para generar una respuesta similar a la obtenida en lapresencia del mismo.El concepto de "estrs"(o "stress") no alude necesariamente a una condicin negativa.Se considera estrs al estado provocado por ciertos estmulos percibidos como desafos, esperables y controlables, capaces de generar sensaciones de placer y motivacin,mientras que aquellas situaciones percibidas como amenazantes, persistentes eincontrolables , se consideran estado de "distress".La respuesta adaptativa al estrs involucra la activacin de una compleja red desistemas neurales y neuroendcrinos, con la consecuente liberacin de molculasmensajeras, como los neurotransmisores y las hormonas. La respuesta neuralinvolucra la liberacin de noradrenalina, un neurotransmisor producido en ciertas reasdel cerebro, y la activacin del sistema nervioso autnomo, en especial al sistemasimptico, con la consecuente produccin de adrenalina por parte de la mdula adrenaly su liberacin al torrente sanguneo. La respuesta neuro-endcrina tambin escontrolada desde el sistema nervioso, ms especficamente desde estructuras lmbicascomo la amgdala y el hipocampo, que a su vez controlan la actividad del sistemahipotlamo - hipofisoadrenal, con la consecuente cascadada de eventos hormonales.Existen ciertas neuronas en el hipotlamo conocidas como factor liberador decorticotrofina(conocida en ingls con las siglas "CRF" O "CRH" ), la cual estimula en lahipfisis la sntesis de otra hormona conocida como "adrenocorticotrofina" (en ingls :

ACTH), la cual es liberada al torrente sanguneo. Dicha hormona es responsable de lasntesis glucocorticoides por la corteza adrenal, particularmente cortisol, que a su veztambin es liberado al torrente sanguneo para alcanzar diferentes rganos ,produciendo mltiples efectos metablicos. En respuesta a situaciones de estrs, elcortisol es producido en mayores concentraciones, con el objeto de optimizar lamovilizacin de recursos energticos, como el aumento de la glucosa en sangre, parahacer frente a la situacin de demanda. Este proceso estara orientado a promover unarespuesta adecuada ante situaciones de estrs concretas y especficas, de manera quela activacin crnica y persistente de estos sistemas podria llevar a numerososcambios fisio-patolgicos en el organismo. En ese sentido , el estrs crnico puedeestar caracterizado por un variado conjunto de sntomas, incluyendo aquellosproducidos por una mayor activacin del sistema nervioso autnomo (palpitaciones,respiracin suspirosa, sudoracin profusa, sequedad en la boca, disfunciones sexuales,

diarrea o malestar abdominal ), sntomas de tensin psicomotriz ( temblores, aumentode la tensin muscular, dolores articulares, fatigabilidad y cansancio ), sntomas deansiedad (tensin , irritabilidad, dificultad para concentrarse, preocupacin excesiva,trastornos del sueo, sensacin de alerta constante), sntomas afectivos ( hostilidad,prdida de inters, desesperanza y estado de nimo depresivo). En los seres humanos,la respuesta adaptativa al estrs tiene como funcin principal el ajuste a variables deltipo psico social, principalmente aquellas que impliquen cierta relevancia a nivelemocional. En este mismo sentido, el estrs crnico ha sido ampliamente reconocido


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como un importante factor en el origen y desarrollo de numerosos cuadros psico-somticos, y muy especialmente en los trastonos de ansiedad y depresin.Los diferentes aspectos de la respuesta adaptativa van a depender de numerososfactores, incluyendo caractersticas propias del evento o factor de estrs, la evaluacinque de l haga el sujeto , y la estrategia d afrontamiento elegida para hacerle frenteen cada caso en particular. De manera que uno o ms factores, que incidan de manera

intensiva o prolongada , y que sean percibidos como impredecibles o incontrolables porla persona, se van a caracterizar por una activacin persistente del sistema del estrs ,con la consecuente alteracin de sus circuitos de auto-regulacin, llevando en ltimainstancia a un aumento persistente en los niveles de cortisol circulante. El manejo delestrs deber orientarse a operar directamente sobre aquellos factores identificadoscomo peligrosos o potencialmente amenazantes, optimizando la evaluacin que lapersona haga de ellos y de sus propios recursos de defensa, transformando laamenaza en desafo, y desarrollando mejores estrategias de afrontamiento, quepermitan a la persona hacer frente a las demandas con una mayor sensacin decontrolabilidad ante situaciones de estrs.La depresin es un trastorno afectivo, que se caracteriza tanto por sntomaspsicolgicos como por ciertas alteraciones a nivel biolgico. Tcnicamente la depresindebe distinguirse de los estados de tristeza producidos normalmente ante situaciones

de prdida o frustracin.El perfil psicolgico del depresivo incluye la tpica tristeza o disforia, la prdida deinters en aquellas cosas que normalmente producen inters en la persona y unamarcada dificultad para experimentar sensaciones de placer. A esto tambin se puedeagregar dificultades para pensar o concentrarse, fatiga o prdida de energa, prdidade apetito, trastornos del sueo y en los casos ms severos, sentimientos de culpa, deautoreproche , pudiendo llegar a la ideacin suicida.En cuanto a los aspectos biolgicos, el cerebro contiene numerosos sistemas deneurotransmisin interconectados entre s, en un equilibrio dinmico. Estos sistemasestn constituidos por clulas altamente especializadas, denominadas neuronas ,comunicadas entre s mediante mensajeros qumicos, conocidos comoneurotransmisores, que son liberados para actuar en el espacio entre las neuronas,

denominado espacio sinptico, o simplemente sinapsis.De esta manera unaneurona "pre-sinptica" libera neurotransmisores al espacio sinptico los cuales van aunirse con sus receptores especficos en una neurona "pos-sinptica", con la mismaafinidad que una llave se une a una cerradura, con el propsito de producir un efecto.Entre los neurotransmisores ms conocidos se incluyen la dopamina, noradrenalina,adrenalina, actilcolina y serotonina.Varios neurotransmisores han sido involucrados en a fisiopatologa de la depresin,entre los cuales se destaca la serotonina. A nivel molecular, la concentracin deserotonina es controlada mediante un "transportador", una molcula pre-sinpticaresponsable de retirar los excesos del neurotransmisor del espacio sinptico, regulandoas su disponibilidad para interactuar con sus receptores. Dicha molcula es de sumaimportancia en psiquiatra, siendo el sitio de accin de la mayor parte de losantidepresivos, los que produciran un aumento en las concentraciones de serotonina

mediante el bloqueo de sus transportadores especficos. el aumento de la serotonina,por su parte, ha sido involucrado en una mayor tolerancia a estmulos adversos, comoaquellos experimentados en situaciones de estrs crnico, de manera que sudisfuncin ha sido asociada al origen y desarrollo de la depresin. Respecto a larelacin entre estrs crnico y depresin , se ha descripto una importante asociacinentre ambos sndromes, tanto en los aspectos clnicos como bioqumicos, donde se haobservado un aumento en los niveles circulantes de cortisol.


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Esta hormona esteroide ingresa al interior de las clulas para unirse all a susreceptores especficos, constituyendo un complejo hormona-receptor, ingresando luegoal ncleo celular para regular la expresin de numerosos genes.Se ha demostrado una correlacin directa entre elevados niveles de cortisol yalteraciones en la neurotransmisin de serotonina en la depresin. Por lo general lospacientes depresivos tienen altos niveles de cortisol, y la normalizacin de dichos

niveles se ha correlacionado con una buena respuesta al tratamiento y un buenpronstico.En una serie de estudios realizados recientemente en el laboratorio del Prof. MeirShinitzky, en el Instituto Cientfico Weizmann de Rehovot , Israel, hemos demostradoque el cortisol aumenta la captacin de serotonina, sugiriendo que el aumento en losniveles circulantes de cortisol podra determinar una disminucin en los niveles deserotonina en el espacio sinptico, conduciendo a una alteracin de dicho sistema en elcerebro. En esos mismos estudios hemos observado que dicho efecto estara producidopor un efecto directo del cortisol en la regulacin gentica del transportador deserotonina.. Estos hallazgos proveeran una importante explicacin a nivel molecularque permita entender el origen y desarrollo de la depresin como consecuencia de unestrs crnico. En una nueva serie de estudios, que realizamos actualmente en laUniversidad Maimnides en Buenos Aires, intentamos desarrollar estrategias

teraputicas capaces de actuar en personas que padecen de estrs crnico, con elpropsito de mejorar significativamente su calidad de vida, previniendo adems eldesarrollo de depresin inducida por estrs.De esta manera, si la depresin puede ser atribuida al aumento de los niveles decortisol, se podran disear nuevas estrategias dirigidas a actuar preventivamente aeste nivel. Esto se lograra de manera directa, mediante frmacos que disminuyan losniveles de cortisol circulante, o de manera indirecta, por medio de abordajespsicoteraputicos que podran inducir una normalizacin de los niveles de cortisolmediante la modificacin de estructuras cognitivas disfuncionales, reforzando as lasensacin de controlabilidad ante situaciones de estrs. O expresado de otra manera,transformando la amenaza de un distress en el desafo de un "eustress".

(*) Mdico Especialista en Psiquiatra, Psicoterapeuta, Master of Science y Pos-Doctoral fellow del InstitutoWeizmann de Israel, Dr. de la U.B.A. , Director de la carrera de Psiquiatra de la Universidad [email protected]

LA REVISTA MDICA DELC.I.E.M.

Neuroendocrinoinmunologa dela Respuesta de Fase Aguda

Julio Chirinos Medina


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Estudiante del Quinto Ao de la Facultad de Medicina Humanade la Universidad Catlica Santa Mara

Miembro de la Sociedad de Inmunologa de Arequipa (SIA)

Actualmente es claro que los sistemas inmune y neuroendocrino comparten muchosreceptores, citoquinas, hormonas peptdicas y neurotransmisores como mediosmoleculares de comunicacin, y por lo tanto, hablan un mismo lenguaje bioqumico. Asmismo, es indiscutible que las respuestas inmunes alteran las funcionesneuroendocrinas, y a su vez, el sistema neuroendocrino gobierna el sistema inmune.Por lo tanto, las interacciones entre los sistemas inmune y neuroendocrino sonbidireccionales. Estas interacciones pueden ocurrir a travs de la inervacin directa decompartimentos linfoides, en forma paracrina a travs de la liberacin de mediadorespor los nervios situados prximos a las clulas del sistema inmune (o viceversa), y porla accin endocrina de diversas hormonas y citoquinas. La neuroendocrinoinmunologaes la ciencia que estudia las influencias del sistema neuroendocrino sobre la funcininmune (neuroinmunomodulacin) y las influencias del sistema inmune sobre la funcinneuroendocrina.Desde hace mucho tiempo se ha atribuido al sistema inmune la funcin de defensafrente a la injuria por agentes extraos (infecciosos, fsicos, qumicos, e incluso clulaspropias que han sufrido transformacin). Sin embargo, errneamente suele noconsiderarse al sistema neuroendocrino como protagonista de los mecanismos dedefensa. El estudio de la inmunologa requiere pues, considerar la funcin del sistemainmune dentro del amplio contexto de la fisiologa humana, fundamentalmente de laneuroendocrinologa.

Tras una injuria tisular (traumtica, infecciosa, etc), el organismo lleva a cabo una seriede complejas reacciones en procura de tres objetivos: 1) aislar e inactivar el agentecausal; 2) prevenir el dao tisular, y; 3) activar los mecanismos de reparacinnecesarios para retornar a la normalidad. Este proceso homeosttico en su conjunto esdenominado inflamacin, y las reacciones inmediatas que se llevan a cabo tras lainjuria constituyen la respuesta de fase aguda. La respuesta de fase aguda es unareaccin sistmica que tiene cinco componentes ntimamente relacionados: uncomponente neurolgico, un componente endocrino, un componente metablico, uncomponente cardiovascular y un componente conductual. Es correcto considerar a larespuesta de fase aguda como una reaccin primariamente neuroinmunoendocrina,ya que en gran parte los efectos conductuales y cardiovasculares son el resultado delos cambios neuroendocrinos inducidos por las citoquinas producidas en el focoinflamatorio.Aqu se revisarn brevemente los mecanismos fisiolgicos involucrados en la respuestade fase aguda, para luego discutirla en una perspectiva clnica.

I. COMPONENTE NEUROENDOCRINO: FIEBRE Y ACTIVACION DEL SISTEMA DEESTRES.Fiebre.La fiebre es la manifestacin general ms comn de la respuesta inflamatoria y uncomponente clsico de las enfermedades infecciosas. La elevacin de la temperaturacorporal resulta de la accin de las citoquinas (IL-1, TNF) liberadas desde el focoinflamatorio sobre los rganos circumventriculares, reas especializadas en las que labarrera hematoenceflica es muy dbil o inexistente. Las neuronas del rganovasculoso de la lmina terminal (OVLT), el principal rgano circumventricularinvolucrado en la termoregulacin, controlan la respuesta febril a travs de conexionescon el hipotlamo y el tronco enceflico.Es importante sealar que la fiebre es un mecanismo innato de defensa, y por lo tanto,es beneficiosa para el organismo; de hecho, la infeccin deliberada con plasmodios enfase sangunea se ha utilizado a comienzos de siglo para el tratamiento de la sfilis.


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Entre los efectos beneficiosos de la fiebre estn el de favorecer la activacin delsistema de complemento, la proliferacin linfocitaria, la actividad de las clulas NK ylos neutrfilos, y la sntesis de citoquinas (como el IFN) y anticuerpos. Adems, estdemostrado que varios microorganismos son sensibles a temperaturas elevadas, y engeneral, puede predecirse que los parsitos con xito son aquellos que han conseguidoadaptarse para sobrevivir a los episodios de fiebre; la produccin de las proteinas deshock trmico por las bacterias parece formar parte de sus propias estrategiasprotectoras.La fiebre muy alta (>40 grados), sin embargo, puede ocasionar daos en muchossistemas del organismo. Las complicaciones ms importantes de temperaturas muyaltas (41 grados) se relacionan a la despolarizacin de la membrana de los tejidosexcitables (probablemente debida a deplecin intracelular de potasio), y la mayora demuertes por hipertermia se deben a arritmias cardiacas. Por su parte, el estado dedespolarizacin en el cerebro (que se puede ver facilitado por un paro cardiaco) inducela liberacin de aminocidos excitatorios que producen dao cerebral a travs de lainduccin de la produccin excesiva de xido ntrico. Por ello, debe considerarse eltratamiento de la fiebre de 39 grados o ms, y an de estados febriles leves que seantan incmodos para el paciente que merezca la pena "sacrificar" la ventaja del estadofebril.Sistema de estrs.El sistema de estrs est constituido por el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (HHA) y elsistema simptico sistmico, cada uno de los cuales tiene componentes centrales deregulacin, localizados en el hipotlamo y el tronco enceflico, respectivamente. Enconcreto, los componentes del sistema de estrs son:1) Las neuronas parvocelulares del ncleo paraventricular secretoras de hormonaliberadora de corticotropina (CRH) y argininavasopresina (AVP), que ejercen susacciones a travs de la hipfisis anterior y la corteza suprarrenal.2) Las neuronas adrenrgicas centrales localizadas en el locus ceruleus, que actan atravs del sistema simptico sistmico y la mdula suprarrenal.Las neuronas parvocelulares productoras de CRH y las neuronas noradrenrgicascentrales estn conectadas entre s. As, las neuronas productoras de CRH estimulanla secrecin de noradrenalina por las neuronas noradrenrgicas centrales, y a su vez,la estimulacin 1-adrenrgica de las neuronas parvocelulares estimula la secrecin de

CRH; adems, la CRH y la norepinefrina inhiben su propia produccin, establecindoseun mecanismo de retroalimentacin negativa. De este modo, si bien las neuronasadrenrgicas centrales y las neuronas parvocelulares del ncleo paraventricular tienensus propias "ramas" perifricas, el sistema de estrs es uno solo, ms an si seconsidera que estas "ramas perifricas" estn interconectadas entre s.El sistema de estrs est controlado por seales lmbicas, circadianas,neurosensoriales y hormonales (incluyendo citoquinas como el TNF, IL-1 e IL-6). Lassituaciones de estrs, tales como la hipoglicemia, la ciruga, los problemas psquicos yla inflamacin estimulan este sistema. Revisamos a continuacin en forma muy brevela fisiologa del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal, la rama ms relevante del sistema deestrs en cuanto a la regulacin de la respuesta inflamatoria.Eje hipotlamo-hipfiso-adrenal.El llamado eje HHA se establece gracias a las conexiones entre las neuronas

hipotalmicas del ncleo paraventricular, las clulas corticotropas de la hipfisis y lasclulas secretoras de cortisol de la corteza suprarenal. Debe recordarse adems que lahipfisis anterior tiene un rol menos importante sobre las clulas corticosuprarrenalessecretoras de mineralocorticoides.Neuronas parvocelulares hipotalmicasEn cada ncleo paraventricular existen tres divisiones de neuronas parvocelulares: unalateral, una intermedia, y una medial. Tanto las neuronas del grupo lateral comomedial producen principalmente CRH; la diferencia estriba en que las neuronas delgrupo medial secretan la hormona en el sistema portal hipotlamo-hipofisiario, en


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tanto que las del grupo lateral se encargan de estimular las neuronas noradrenrgicasdel tronco enceflico. Finalmente, las neuronas del grupo intermedio producen AVP y lasecretan en el sistema porta hipotlamo-hipofisiario.La argininavasopresina es, en efecto, el mismo mediador qumico que la hormonaantidiurtica (ADH). Sin embargo, estrictamente es correcto aplicar este nombre paradesignar a la AVP producida por las neuronas magnocelulares del hipotlamo anteriory liberada en la hipfisis posterior, y no para designar a la AVP producida por lasneuronas parvocelulares hipotalmicas y liberada en la eminencia media, ya queobviamente, los efectos del mediador son muy distintos cada uno de estos y otroscasos. En resumen, la AVP liberada en pequeas cantidades en el sistema portahipotlamo-hipofisiario est encargada, al igual que la CRH, de estimular la secrecinde ACTH; por otro lado, la AVP liberada en grandes cantidades por la hipfisis posteriorest encargada de regular los mecanismos renales de conservacin de agua. Estoayudar a comprender porqu durante la respuesta de fase aguda disminuye laconservacin renal de agua, a pesar de estimularse la liberacin de AVP por lasneuronas parvocelulares.Clulas corticotropas de la hipfisis anteriorLa ACTH es producida por las clulas basfilas corticotropas de la hipfisis anterior,localizadas en la porcin central de la glndula. La secrecin hipofisiaria de ACTH estgobernada por las hormonas hipotalmicas CRH y AVP. Sin duda, el principalestimulante de la secrecin de ACTH es la CRH, aunque la AVP potencia notablementesu efecto. La ACTH estimula la sntesis de cortisol, y ste inhibe la liberacin de ACTH,tanto directamente como disminuyendo la liberacin de CRH y AVP. El ciclo sueo-vigilia influye tambin sobre la secrecin de ACTH: sta es mxima enlas primeras horas de la maana (4 am) y mnima al final de la tarde siempre que semantenga un patrn normal de sueo.Clulas secretoras de cortisol en la corteza suprarenalEl cortisol es producido por las clulas de las capas fascicular y reticular de la cortezasuprarrenal bajo el control de diversos mediadores. El principal estmulo para laproduccin de cortisol es la ACTH (que tambin estimula levemente la produccin dealdosterona).Activacin del sistema de estrs en la inflamacinAunque el sistema de estrs puede ser estimulado en diversas circunstancias, aqu nos

compete solamente revisar su activacin durante la respuesta inflamatoria (estrsinflamatorio). El estrs inflamatorio se desencadena por la accin de varias citoquinassobre el sistema nervioso central: las principales son las interleucinas 1 , los factoresde necrosis tumoral y la IL-6; la IL-2, el IFN, y el IFN-2 juegan un rol de menorimportancia.Estas citoquinas son liberadas a partir del foco inflamatorio, y su concentracinaumenta en el plasma: el TNF- aparece primero, la IL-1 a continuacin, y finalmente, laIL-6. Esta cascada es fcil de comprender si consideramos que: 1) el TNF- induce lasntesis de IL-1 (y viceversa); 2) La mayora de factores que inducen la sntesis de IL-1lo hacen a travs del TNF, y; 3) Tanto el TNF- como la IL-1 inducen la sntesis de IL-6.Adems, la IL-6 inhibe la sntesis de IL-1 y TNF- de modo que el pico de IL-6 se asocia auna disminucin de los niveles de estas citoquinas.Pero cmo es que las citoquinas consiguen activar el sistema de estrs? aunque la

respuesta no se conoce del todo, es claro que gran parte de esta capacidad serelaciona con la estimulacin de la liberacin de CRH y AVP por el hipotlamo. Adems,las citoquinas pueden actuar directamente sobre la hipfisis anterior y sobre la cortezasuprarrenal.Estimulacin de la liberacin de CRH y AVPEl sitio de accin de las citoquinas para inducir la liberacin de CRH y AVP es andiscutido. Parece ser que stas no actan directamente a nivel del ncleo preptico delhipotlamo. En cambio, a partir del hecho de que molculas grandes como lascitoquinas no son capaces de cruzar la barrera hematoenceflica, se ha propuesto que


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Los glucocorticoides disminuyen el nmero de eosinfilos y basfilos circulantes. Asmismo, inhiben el reclutamiento de estas clulas en los lugares de reaccin alrgica, einhiben la liberacin de histamina y LTC4 por los basfilos y la degranulacin de losmastocitos.Clulas endotelialesLos glucocorticoides inhiben el aumento de la permeabilidad vascular en los lugares deinflamacin y la expresin de diversas molculas implicadas en la interaccin adhesivaentre los leucocitos y las clulas endoteliales, tales como la molcula de adhesinintercelular-1 (ICAM-1), la E-selectina (ELAM-1) y las molculas MHC de clase II.Finalmente, inhiben la produccin de diversos factores proinflamatorios por las clulasendoteliales (C3, factor B, IL-1 y eicosanoides).FibroblastosLos glucocorticoides inhiben la proliferacin de los fibroblastos, y la sntesis de factoresproinflamatorios como la IL-1 y metabolitos del cido araquidnico por estas clulas,as como la sntesis y liberacin de metaloproteinasas inducida por el TNF.LinfocitosLos glucocorticoides suprimen potentemente la funcin de los linfocitos Th1 (quefavorecen la inimunidad celular), sin un efecto directo inhibitorio notable sobre loslinfocitos Th2 (que favorecen la inmunidad humoral y las reacciones dehipersensibilidad inmediata). Sin embargo, esta solo es parte de su accin sobre elsistema inmune, de modo que los glucocorticoides inhiben las reacciones alrgicas porsus efectos sobre otras clulas, como los eosinfilos, basfilos, mastocitos y clulasendoteliales. Finalmente, los glucocorticoides inhiben la activacin de los linfocitos B,aunque una vez activados, son resistentes a estos efectos; por ello, su diferenciacin aclulas plasmticas no se afecta notablemente.Efectos sobre el trfico leucocitarioLos glucocorticoides disminuyen el nmero de linfocitos y monocitos circulantes; loslinfocitos ms afectados son los linfocitos T, y dentro de stos los linfocitos CD4+productores de Il-2 e IFN- (Th1).Sobre otras clulas del sistema inmuneEl cortisol es un potente inhibidor de la funcin de las clulas NK, suprime la funcin delas clulas dendrticas y estimula la accin de las citoquinas inflamatorias sobre loshepatocitos, favoreciendo as la respuesta heptica de fase aguda.

CRH, AVP y ACTHLa CRH suprime la actividad NK, y estimula la adenilciclasa de los linfocitos T, eventoque parece relacionarse a la inhibicin del subtipo Th1, pero no del Th2; enconcordancia con ello, esta hormona ha mostrado inhibir la sntesis de IL-2 (producto

Th1). Es necesario sealar que, casi con seguridad, las pequeas cantidades de CRH yAVP hipotalmicas son incapaces de afectar la reaccin inflamatoria local; en cambio,la CRH y AVP producidas en el foco inflamatorio parecen ser reguladores fisiolgicos dela inflamacin.La ACTH inhibe la produccin de IFN y el nmero de clulas plasmticas, estimulandoen cambio la actividad de las clulas NK. Se desconoce si las formas circulantes tienenalgn efecto sobre el foco inflamatorio, y parece ms probable que la produccin local(en el foco inflamatorio) de este mediador sea mucho ms importante, tal como sucedecon la CRH y la AVP.

Neuronas noradrenrgicas del tronco enceflico y sus ramas perifricasDurante la respuesta de fase aguda se dan una serie de eventos autonmicosespeciales, resultantes en gran parte de la activacin del sistema simptico, ramaperifrica de las neuronas noradrenrgicas centrales:1) Una redistribucin del flujo cutneo hacia zonas profundas, para minimizar laprdida de calor por la piel y contribuir a la respuesta febril.2) Sudoracin disminuida.3) Un incremento de la frecuencia cardiaca y la presin arterial.Otros eventos endocrinos


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Adems de la elevacin de CRH, ACTH y glucocorticoides, la respuesta de fase agudase acompaa de otros cambios endocrinos:1) Una elevacin de la secrecin de hormona del crecimiento.2) Un incremento de la secrecin de aldosterona.3) Una disminucin de la secrecin de argininavasopresina por la hipfisis poterior, afin de reducir el volumen de fluidos corporales que deben ser calentados,contribuyendo as a la fiebre. Como vemos, las interacciones entre los elementosreguladores de la osmolaridad de los lquidos corporales establecen un juego muyespecial durante la respuesta de fase aguda, que conduce a un incremento de laosmolaridad del LEC. Paradjicamente, algunos pacientes con enfermedadesinfecciosas o inflamatorias pueden presentar el sindrome de secrecin inapropiada deADH. Es probable que la IL-6 juegue algn rol en estos casos, ya que a grandes dosis,la IL-6 causa una elevacin de la concentracin de ADH (lo que indica que estacitoquina puede tambin activar las neuronas magnocelulares del hipotlamo).4) Inhibicin de la funcin tiroidea, que resulta del efecto inhibitorio de la sntesishipotalmica de TRH por parte de las citoquinas IL-1 y TNF. Adems, el cortisol inhibela respuesta hipofisiaria a la TRH, contribuyendo a la inhibicin tiroidea.5) Inhibicin de la funcin sexual: nuevamente, este efecto se debe principalmente a laaccin de citoquinas sobre el hipotlamo. La IL-1 inhibe la liberacin hipotalmica deGnRH (LHRH), y la IL-2 inhibe la liberacin de FSH y LH actuando directamente sobre lahipfisis. Se especula que estos fenmenos existen para evitar que individuosenfermos se reproduzcan.

II COMPONENTE METABOLICO: RESPUESTA HEPATICA DE FASE AGUDA.El hgado es uno de los principales blancos de la accin endocrina de los agentesliberados desde el foco inflamatorio y la glndula suprarenal. La respuesta heptica defase aguda se caracteriza por una alteracin radical en el patrn biosinttico de loshepatocitos. As, los hepatocitos incrementan enormemente la sntesis de una serie deproteinas, cuya concentracin plasmtica se eleva consecuentemente (reactantespositivos de fase aguda). Al destinar el aparato biosinttico a la sntesis de estosreactantes positivos, los hepatocitos disminuyen la sntesis de algunas otras proteinas,cuya concentracin plasmtica disminuye, y son denominadas por ello reactantesnegativos de fase aguda (Tabla 1). Ciertas proteinas son sintetizadas en mayor gradopor el hgado, aunque su concentracin plasmtica no vara, debido a que sucatabolismo o transferencia desde el espacio intravascular estn aumentados; entreellas tenemos a la antitrombina III, la 2-macroglobulina, el quiningeno de alto pesomolecular (HMWK) y la hemopexina.Es importante considerar que, en realidad, el hgado no es la nica fuente de proteinasde fase aguda, aunque la sntesis extraheptica (llevada a cabo principalmente pormonocitos, fibroblastos, adipocitos y clulas endoteliales) es cuantitativamente pocoimportante.

Tabla 1. Principales reactantes positivos y negativos de fase aguda

RFA POSITIVOS RFA NEGATIVOS

Proteina C Reactiva

Proteina A srica delamiloide

Haptoglobina

Fibringeno

Factores del

Albmina

Prealbmina

Transferina

Apo-A1

Fibronectina


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complemento

Ceruloplasmina

Glicoproteina cida 1

Alfa-1-antitripsina

Alfa-1-antiquimiotripsina

Mediadores de la respuesta heptica de fase agudaEl incremento o disminucin de la sntesis de los reactantes de faseaguda son fenmenos inducidos principalmente por citoquinas liberadasdesde el foco inflamatorio. Adems, los glucocorticoides, la insulina yotros mediadores regulan la accin de las citoquinas inflamatorias. Lascitoquinas involucradas en la respuesta heptica de fase aguda pueden

ser divididas en 2 grupos: el grupo de la IL-1 y el grupo de la IL-6 (Tabla2).

Tabla 2. Principales citoquinas involucradas en la respuestaheptica de fase aguda.

CITOQUINAS TIPO IL-1 CITOQUINAS TIPO IL-6

Interleucina -1 alfa (IL-1 alfa)

Interleucina - 1 beta (IL-1 beta)

TNF-alfa (caquectina)

TNF-beta (linfotoxina)

Interleucina-6 (IL-6)

Factor inhibitorio de leucemia (LIF)

Interleucina-11 (IL-11)

Factor neurotrfico ciliar (CNTF)

Oncostatina M (OSM)

1: Tambin llamadas citoquinas neuropoyticas, por su gran importancia en ladiferenciacin neuronal (revisada en las Refs. 29 y 30).

Las citoquinas de la familia de la IL-6 estimulan principalmente lasntesis de un grupo de proteinas de fase aguda, denominadas proteinasde fase aguda IL-6 especficas, o de tipo 2. Las citoquinas del grupo de laIL-1 estimulan el grupo de proteinas de fase aguda IL-1 especficas, o detipo 1. Adems, las citoquinas tipo IL-6 sinergizan con las del tipo IL-1

para la induccin de las proteinas de fase aguda de tipo I. En cambio, lascitoquinas tipo IL-1 inhiben la sntesis de las proteinas de fase aguda detipo 2 (Tabla 3).Tabla 3. Clasificacin de los reactantes positivos de fase aguda

segn su regulacin por distintas citoquinas

RFA DE TIPO 1 RFA DE TIPO 2

EJEMPLOS


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2.b) Modificaciones post-translacionales (del producto proteico). As, losglucocorticoides y las citoquinas tipo IL-1 o IL-6 modulan lapoliadenilacin de la proteina A srica del amiloide. Adems, lascitoquinas pueden modular la glicosilacin de las proteinas de faseaguda, lo que probablemente modula su actividad biolgica.

Clasificacin de los reactantes positivos de fase aguda segn sucintica (Tabla 4)La magnitud del incremento de la concentracin de los reactantespositivos de fase aguda vara segn la proteina en cuestin; asmismo,la velocidad del ascenso de las proteinas tras el estmulo inflamatorio esvariable. Con estos criterios, se puede clasificar a las proteinas de faseaguda en tres grandes grupos:1) Proteinas cuya concentracin aumenta de 100-1000 veces sobre elnivel basal (reactantes principales de fase aguda), tambin llamadasproteinas con cintica de evolucin rpida. Su elevacin srica esmedible a las 4-6 horas de la agresin tisular, su vida media biolgica es

breve (de ocho a doce horas) y en ausencia de complicacin, el retornoa los valores basales ocurre en 3 o 4 das. Las dos proteinas de estacategora son la proteina C reactiva y la proteina A srica del amiloide.2) Proteinas cuya concentracin aumenta de 2 a 4 veces sobre el nivelbasal. Estas proteinas pueden ser a su vez divididas en dos grupos deacuerdo al patrn temporal de su elevacin en el plasma:2.a) Proteinas con cintica de evolucin media (alfa1 antitripsina y alfa1-antiquimiotripsina), que aumentan su concentracin a las 10 horas de laagresin; su vida media es de 2 das y sus valores retornan a nivelesbasales en 6-8 das.2.b) Proteinas con cintica de evolucin lenta (glicoproteina cida alfa1,

fibringeno, haptoglobina): que alcanzan su mxima concentracinsrica a los 3-4 das; su vida media biolgica es de 3-6 das, y retornan aniveles basales a los 10-15 das.3) Proteinas cuya concentracin aumenta 50% sobre el nivel basal(ceruloplasmina, C3). Su cintica es de evolucin lenta.Es de suma importancia tener en cuenta esta clasificacin para lainterpretacin clnica adecuada de la medicin de reactantes positivosde fase aguda.Tabla 4. Clasificacin de los reactantes positivos de fase aguda

segn su cintica en respuestas inflamatorias.

CINETICA Rpida (1) Intermedia Lenta

Pico Detectable

Vida Media

Retorno a lanormalidad

6 horas

8-12 horas

3-4 das

10 horas

2 das

6-8 das

3-4 das

3-6 das

10-15 das

Incremento sobre el 100 a 1000 veces 2-4 veces 2-4 veces 0,5 veces


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nivel basal

Ejemplos PCR SAA

alfa 1 antitripsina

alfa 1

antiquimiotripsina

FO HG

GA-alfa1

COE

C3

(1) Tambin llamados reactantes principales de fase aguda, PCR:proteina C reactiva; SAA: amiloide srico A; FO: fibringeno; HG:

haptoglobina; GA-alfa1: glicoproteina cida alfa1; COE: ceruloplasmina;C3: componente C3 del complemento.

Reactantes principales de fase agudaLos principales reactantes de fase aguda en los humanos son la proteinaC-reactiva y la proteina A srica del amiloide.Proteina C-Reactiva (CRP) y componente P srico del amiloide(SAP)La proteina C-reactiva debe su nombre a su capacidad de interactuar

con el polisacrido C de la cpsula del neumococo. El componente P delamiloide srico (del ingls, serum amyloid P component) es denominadode esta manera porque es la forma circulante del componente P,consituyente de todos los tipos de depsitos amiloides.Estas dos proteinas son holoproteinas pentamricas de subunidadesidnticas que se organizan como discos pentagonales simples (PCR) odobles (SAP), por lo que son denominadas pentraxinas. Recientementese ha identificado en los humanos una nueva pentraxina: la pentraxina 3(PTX3/TSG-14), que se induce en los hepatocitos, clulas endoteliales yfibroblastos por la IL-1alfa y el TNF-alfaEn los humanos, la proteina C-reactiva se encuentra normalmente a

concentraciones de ~1mcg/ml, valor que se eleva hasta 1000 vecesdurante la respuesta de fase aguda. El SAP se encuentra normalmenteen el plasma a concentraciones de ~30 mcg/ml, que no se alterandurante la inflamacin; en consecuencia, en los humanos, a diferenciade otras especies, el SAP no es un reactante de fase aguda. Por ello, enadelante nos referiremos slo a la proteina C-reactiva.La proteina C-reactiva cumple varias funciones durante la respuesta defase aguda:1) Se une a la cromatina liberada del tejido necrtico durante lainflamacin, y promueve su depuracin, probablemente para prevenirreacciones autoinmunes contra antgenos nucleares.2) Acta per se como una opsonina para bacterias, parsitos ycomplejos inmunes. Adems, la PCR se une a C1q y activa la va clsicadel sistema de complemento, favoreciendo por estas propiedades lafagocitosis y destruccin de microorganismos por parte de losmacrfagos y neutrfilos.3) Potencia la actividad de las clulas asesinas naturales, favoreciendoas tambin la inmunidad antitumoral.


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4) Finalmente, la PCR es capaz de modular la activacin plaquetaria.Amiloide srico AEste nombre se utiliza para designar una familia de proteinascodificadas en los humanos por al menos 4 genes, localizados todos enel brazo corto del cromosoma 11. Dos de ellos (SAA1 y SAA2) participan

en la reaccin de fase aguda; uno de los genes restantes (SAA4) no esinducido significativamente en la respuesta heptica de fase aguda, y elotro (SAA3) es un gen que no se expresa (seudogen).Las proteinas de esta familia son pequeas lipoproteinas que se asociancon la tercera fraccin de las lipoproteinas de alta densidad (HDL3),desplazando a la proteina Apo-A1 (normalmente la principal apoproteinade las HDL). Las actividades de estas proteinas son las siguientes:1) Al menos en modelos experimentales animales, inhiben la fiebreinducida por TNF-alfa e IL-1alfa, probablemente por su capacidad deinhibir la sntesis de PGE2 en el hipotlamo.2) Inhiben la activacin plaquetaria inducida por trombina.

3) Inhiben el estallido respiratorio de los neutrfilos, previniendo el daotisular.4) Favorecen la captacin de las partculas HDL por los macrfagos, einhiben su captacin por los hepatocitos. De este modo, podranfavorecer la redistribucin del colesterol para que sea utilizado en lareparacin tisular.Otros reactantes de fase agudaLas restantes proteinas de fase aguda pueden ser divididas en variostipos de acuerdo a su actividad biolgica:1) Proteinas del sistema de complemento (C3, C4, otras).2) Proteinas involucradas en la reparacin tisular: el fibringeno forma la

matriz de fibrina que sirve de anclaje a otros productos bioqumicos. Laglicoproteina cida alfa-1 favorece el crecimiento de fibroblastos, y sefija sobre el colgeno. La alfa1 antitripsina y la antiquimiotripsina sedepositan sobre las fibras elsticas formadas de novo, controlando laremodelacin del tejido conjuntivo.3) Antiproteasas: estos agentes neutralizan las proteasas liberadas porlos fagocitos, limitando el dao tisular mediado por estas enzimas. As,la alfa1 antitripsina neutraliza a la eslastasa, en tanto que laantiquimiotripsina inhibe a la catepsina G.4) Proteinas ligadoras de metales (MBPs), que previenen la prdida defierro, as como su utilizacin por las bacterias. Adems, la superxido

dismutasa dependiente de manganeso inactiva al anin superxido, unradical libre con potente capacidad oxidante. Es posible que laceruloplasmina tenga tambin un papel importante en la inhibicin deldao por superxido.5) Otras proteinas: la proteina ligadora de manosa es una proteinaperteneciente a la familia de las colectinas (un tipo de lectinasdependientes de calcio) que muestra gran parecido con C1q; la MBP seune a residuos de manosa de las bacterias y activa la va clsica del


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sistema de complemento. La haptoglobina tiene como funcin principalcombinarse con la hemoglobina procedente de los hemates lisados enel foco inflamatorio; los complejos hemoglobina-haptoglobina formadosse eliminan en el RES. La ceruloplasmina es una ferroxidasa que catalizala oxidacin de hierro ferroso a frrico, alterando as la captacin de

hierro por la transferrina; por lo tanto, en pacientes con enfermedadesinflamatorias no debe utilizarse la ferritina como un indicador de lasreservas de fierro.

III.RESPUESTA DE FASE AGUDA Y ENFERMEDAD.Normalmente, la respuesta de fase aguda dura slo unos pocos das,pero en casos de inflamacin recurrente o crnica (i.e. artritisreumatoidea), algunos de sus componentes, cuyo fin es la proteccin delorganismo, pueden dar lugar al desarrollo de entidades patolgicas.

Amiloidosis reactivaLa amiloidosis es el depsito extracelular de proteina fibrilar amiloide enuna o ms localizaciones del organismo. La amiloidosis reactiva

(secundaria) es el depsito de amiloide como consecuencia respuestasde fase aguda prolongadas, como ocurre en procesos inflamatorioscrnicos (osteomielitis, tuberculosis, lepra, artritis reumatoidea, etc). Elamiloide depositado en estos casos consta de dos componentes: elcomponente P (presente en todos los tipos de amiloide), y la proteina A,que no es otra que la SAA, cuyo depsito se ha facilitado por susgrandes concentraciones plasmticas consecuentes a la respuesta defase aguda.El amiloide se puede depositar localmente, en zonas donde no da lugara manifestaciones clnicas, o puede afectar a prcticamente todos losrganos del cuerpo.

La afectacin renal puede ocasionar desde un cuadro de proteinuria levehasta una nefrosis florida. La afectacin del hgado es frecuente, aunquelas alteraciones de la funcin heptica aparecen en fases tardas de laenfermedad. La afectacin cardiaca consiste en miocardiopatarestrictiva o dilatada, arritmias, y con muchA menor frecuencia,alteraciones pericrdicas, endocrdicas y valvulares; pueden producirsedistintos grados de bloqueo cardiaco. La afectacin cutnea semanifiesta como ppulas o placas ligeramente elevadas y de aspectocreo que suelen ser no pruriginosas y frecuentemente se agrupan enlos pliegues de las axilas, regin anal o inguinal, la cara y el cuello, eloido y la lengua. La alteraciones del TGI resultan de la afectacin directa

del aparato gastrointestinal o a la infiltracin amiloide del SNA; lossntomas pueden ser de ulceracin, obstruccin, malabsorcin,hemorragia y diarrea. Las manifestaciones neurolgicas incluyenneuropata perifrica, hipotensin postural, incapacidad para sudar,pupila de Adie, ronquera, y alteraciones esfinterianas. Es frecuente eldepsito de amiloide en la suprarrenal, hipfisis y pncreas, aunque laafectacin clnicamente evidente es rara. La artritis amiloidea puedeestar ocasionalmente presente en la amiloidosis secundaria, pero la


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mayora de pacientes con esta alteracin son portadores de unaamiloidosis asociada a mieloma mltiple, y no una amiloidosis reactiva.En la amiloidosis secundaria, la afectacin pulmonar es frecuentementedemostrable por anatomopatologa, aunque a diferencia de laamiloidosis pulmonar primaria o secundaria a mieloma mltiple,

raramente da sntomas significativos. Las alteraciones hematolgicas semanifiestan como transtornos hemorrgicos por deficiencia selectiva defactores de la coagulacin; la ms importante es la deficiencia del factorX, que parece deberse a su fijacin a los filamentos del amiloide. Ellector es referido a textos de medicina interna para una revisin msamplia de las manifestaciones clnicas, diagnstico y tratamiento de laamiloidosis reactiva.Enfermedad cardiovascularPara comprender el mecanismo por el que la RFA puede favorecer laaparicin de enfermedad ateroesclertica debemos revisar brevementela fisiologa de las lipoproteinas.

Los lpidos plasmticos no circulan en forma libre, y en su lugar setransportan en complejos lipoprotenicos; incluso los cidos grasos"libres"" circulan unidos a la albmina. Los constituyentes proteinicos delas lipoproteinas se llaman apoproteinas. Existen dos vas de transportede lipoproteinas en el plasma: la va exgena y la va endgena. En lava exgena, los quilomicrones ricos en triglicridos provenientes de ladieta se transforman en quilomicrones remanentes (ricos en steres decolesteril) por la accin de la lipoproteinlipasa de los capilares. En la vaendgena, las VLDL son secretadas por el hgado y transportan lostriglicridos formado

HORMONAS DE LA MÉDULA ADRENAL-ESTRES

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