I.05.DIL.RYH.03 INSTRUCTIVO PARA REGISTROS DE PRODUCTOS ...

Ministerio de Ganadería Agricultura y Pesca

Dirección General de Servicios Ganaderos

División Laboratorios Veterinarios

I.05.DIL.RYH.03 – INSTRUCTIVO DE REGISTRO DE PRODUCTOS VETERINARIOS FARMACOLOGICO

VERSION: 3.0 FECHA: Mayo 2016

AUTOR: Equipo DILAVE

REV: Dra. Berta Chelle

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I.05.DIL.RYH.03 – INSTRUCTIVO PARA REGISTROS DE PRODUCTOS VETERINARIOS FARMACOLOGICOS

I. Alcance

Todos los productos veterinarios farmacológicos que deben ser registrados en el Departamento

II. Requisitos

Se debe presentar el dossier de registro según el Instructivo para presentación de dossier (Anexo 1) que incluye estos Documentos:

1. Formulario técnico ARMONIZADO: Original con timbre profesional y 3 copias

impresas (1 de las copias es para la firma).- 2. Bibliografía internacional que avale las indicaciones de uso, dosis, etc. 3. Proyecto de etiqueta y folletos en español (Requisito etiqueta- Anexo 2) 4. Pruebas realizadas por la empresa Todas las pruebas que avalen lo solicitado para

el registro: eficacia, inocuidad, residuos, prueba de estabilidad, dependiendo de la droga que se registre.-

5. Documentación que se debe agregar en productos importados:

a) Poder del Laboratorio fabricante para registrar y distribuir sus productos. b) Habilitación del establecimiento elaborador por normas BPM (Buenas Prácticas de

Manufactura). c) Certificado de Registro o Libre Venta en el país de origen consularizado y

legalizado que tenga no más de un año de otorgado. d) Certificado o Informe Oficial de que las materias primas utilizadas están libres de

B.S.E. Para la Sección de Evaluación Química:

a) Prueba de estabilidad (Anexo 3) b) Nuevos requisitos (Anexo 4)

Para el Departamento de Parasitología: 1. Instructivo para evaluación química y biológica de productos de campaña

reglamentada Anexo 5) 2. Instructivo de Parasitología para Combinaciones (Combos) De Productos

Destinados Al Control De Helmintos Ovinos (Anexo 6) 3. Instructivo Para Presentación Pruebas De Eficacia Para Antihelmínticos Y

Saguaypicidas En Bovinos Y Ovinos I.05.Dil.Ryh.13 (No Combos) (Anexo 7) 4. Departamento de parasitología Pruebas de eficacia para antihelmínticos (Anexo 8) 5. Departamento de Parasitología Prueba de eficacia para un producto fasciolicida

novedoso (Anexo 9)

Los Documentos pueden adjuntarse formato electrónico o formato papel.








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III. Información relevante

Este trámite se tiene que iniciar únicamente por vía web

Las únicas muestras presentadas en el momento de la solicitud para el registro son aquellos productos para ser usados en campañas reglamentadas: garrapaticida bovinos y sarnicidas ovinos, debido a que obligatoriamente deben realizar pruebas oficiales de eficacia. Estas muestras deben ser acompañadas con:

Certificado de análisis del producto terminado.

Estándar con Certificado de análisis, pureza declarada y condiciones de almacenamiento.

En otros tipos de productos se retirará la muestra del primer lote importado o elaborado para su análisis. (Instructivo primer lote Anexo 10)

VII. Descripción del procedimiento

1. Debe entrar a la página web del MGAP (www.mgap.gub.uy) e ingresar a Trámites en línea.

2. Ingresar su usuario y contraseña para poder acceder al trámite Registro de Productos Veterinarios

3. Deberá llenar el formulario de acuerdo a como se indica en su instructivo.

4. Este formulario debe imprimirse para luego ser presentado en el Departamento de Control de Productos Veterinarios.

5. Los documentos requeridos se podrán adjuntar como archivo o presentarlos en el Departamento en forma papel.

6. Presentarse al Departamento para entregar el formulario con el timbre profesional y la documentación para ser chequeada.

7. Dicho registro deberá ser abonado ya sea en la Sección de contaduría cuando ingrese el documento o presentar el comprobante de pago del Banco República en la mesa de entrada del Departamento.

8. Dicha solicitud será evaluada en el Departamento lo cual será comunicado por vía correo electrónico cualquier observación realizada, si la hubiera.

IV. Anexos

1. Anexo 1 - Instructivo presentación de dossier 2. Anexo 2 - Requisitos etiqueta 3. Anexo 3 - Prueba de estabilidad 4. Anexo 4 - Nuevos requisitos 5. Anexo 5- Instructivo para evaluación química y biológica de productos de campaña

reglamentada 6. Anexo 6 - Instructivo de Parasitología para Combinaciones (Combos) de productos

destinados al control de helmintos ovinos 7. Anexo 7 - Instructivo Para Presentación Pruebas De Eficacia Para Antihelmínticos y

http://www.mgap.gub.uy/








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Saguaypicidas En Bovinos Y Ovinos I.05.Dil.Ryh.13 (No Combos) 8. Anexo 8 - Departamento de parasitología Pruebas de eficacia para antihelmínticos 9. Anexo 9 - Departamento de Parasitología Prueba de eficacia para un producto fasciolicida novedoso 10. Anexo 10- Instructivo primer lote

Por consultas por el presente trámite comuníquese al DILAVE por los siguientes medios:

Mail: [email protected]

Teléfono: (+598) 2222 10 63 int 162

mailto:[email protected]








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Anexo 1

I.05.DIL.RYH.11 – INSTRUCTIVO PRESENTACION DE DOSSIER

V. Alcance

Todos los dossiers presentados a registro y a renovación

VI. Descripción del procedimiento

El dossier debe contener los siguientes ítems recordando que el mismo debe estar foliado de adelante a atrás:

1. Presentar una nota dirigida a la Dra. Berta Chelle diciendo lo que solicita. Por ejemplo si se solicita un registro, una renovación, etc.

2. Formulario técnico : El utilizado es el de CAMEVET y de la siguiente manera

original con timbre profesional y 2 copias sueltas que no deben ser foliadas 2.1 Cada numeral del Formulario Técnico debe tener contenido. Por favor poner el

contenido en el numeral correspondiente. Si hay información anexa se pone en el numeral: ver anexo.

2.2 Si el contenido correspondiente a un numeral es mayor que una página A4, se

debe poner un poco en el numeral y el resto como anexo, y en el numeral se pone “ver anexo”. Si el contenido del numeral es menor que una página debe ser escrito en el mismo formulario.

3. Certificados

3.1 En caso de productos importados Presentar certificado GMP del elaborado en origen vigente consularizado y legalizado o apostillado y con un año de vigencia

3.2 Presentar certificado de libre venta o de registro del producto con fórmula; debe

coincidir esta fórmula con la fórmula del proyecto de etiqueta y la que aparece en el numeral 9 del Formulario de registro. El mismo debe ser consularizado y legalizado o apostillado y con un año de vigencia

4. Anexos:

Se ordenan según el numeral al que pertenecen con “banderitas” a la cual se le pone el Nº correspondiente al numeral

Por ejemplo en el numeral 15 “Estudio de estabilidad” se pone ver Anexo. En el estudio de estabilidad anexo se pone una banderita con el número 15.








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5. Presentación de información 5.1 La Información del dossier que debe presentarse exclusivamente a través de

BPM o en forma electrónica o sea que no debe presentarlo en papel La bibliografía. Esta se archivará por bibliografía presentada. Por ejemplo si se presenta bibliografía para el numeral 22.1, el nombre del archivo será: 22.1 y el nombre correspondiente del trabajo. Si se presenta bibliografía para otro ítem se pone el Nº del ítem y el nombre del trabajo.

5.2 La siguiente información del dossier se debe presentar en papel o a través de BPM adjuntando los archivos: Los registros instrumentales del estudio de estabilidad, de la validación del método y de los estudios de residuos. Por ejemplo en el ítem 15 del formulario se pone la frase: “El registro instrumental del estudio de estabilidad se entregó en papel o a través de BPM”. El informe del estudio de estabilidad conteniendo la información requerida debe incluirse siempre en papel como anexo al numeral 15. Ver lo requerido en la página web. No es necesario presentar más el Formulario o Formato de estudio de estabilidad. Si se presentan los registros instrumentales en papel la Sección de Evaluación Química los devolverá a la empresa una vez evaluados. Si pasados 3 meses desde la comunicación de devolución la empresa no lo retira será destruido Las pruebas de eficacia, residuos u otras que avalen lo presentado en el dossier

6. Generalidades

6.1 No dividir el dossier en respaldo químico y respaldo veterinario; el dossier es una

unidad

6.2 El registrante debe tener una copia en papel y en archivo electrónico de todo lo presentado.

6.3 El ancho de los biblioratos o carpetines, en lo posible, debe ser adecuado a la

cantidad de páginas impresas presentadas. Recuerde que el espacio de archivos es escaso.








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Anexo 2

REQUISITOS PARA ETIQUETA:

1. Los textos de las etiquetas, etiquetas folletos, envoltorios y folletos deberán ser acordes con lo aprobado en su registro y deberá incluir la siguiente información:

Nombre comercial

Formula y/o composición de los principios activos declarados en su registro.

Indicaciones de uso.

Volumen, peso y/o contenido.

Dosis por especie, forma de aplicación e instrucciones de uso.

Deberá tener la leyenda “Uso Veterinario”.

Advertencias, contraindicaciones y antídotos si existieran.

Numero de registro y organismo otorgante.

Numero de serie, lote o partida la cual deberá ser litografiada.

Fecha de fabricación y vencimiento litografiada.

Nombre y dirección del establecimiento fabricante, representante o importador cuando corresponda.

Nombre y título de Responsable Técnico

Condiciones de almacenamiento (Temperatura)

Tiempos de esperas , cuando corresponda.

Declaración de venta bajo receta profesional cuando corresponda (hormonales y psicofármacos)

En los garrapaticidas se deberá incluir cada cuanto se deberá tratar en predios en erradicación contra Boophilus microplus según lo aprobado en su prueba oficial.

2. Las ampollas y pequeños envases cuando están acondicionadas aisladamente o agrupadas en cajas deberán indicar la denominación del producto, número de partida y fecha de vencimiento mientras que los demás datos exigidos en este artículo estarán en sus prospectos.-

3. Todo material impreso que contenga o acompañe al producto deberá estar en

idioma español.- Elaborado por: Departamento de Control de Productos Veterinarios Fecha: 21/4/2014








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Anexo 3

DDEEPPAARRTTAAMMEENNTTOO DDEE RREEGGIISSTTRROO YY CCOONNTTRROOLL DDEE PPRROODDUUCCTTOOSS VVEETTEERRIINNAARRIIOOSS

REQUISITOS PARA EL ESTUDIO DE ESTABILIDAD PARA REGISTROS Y RENOVACIONES 03-05-16

REGISTROS

1) Para los registros se solicitará un estudio mínimo de: 1 lote acelerado a

tiempo cero y tiempo 3 meses y 2 lotes en condiciones ambientales con una frecuencia de 0, 3, 6 meses.

- Dado que lo que se solicita en el momento del registro es un estudio mínimo las empresas se comprometerán a presentar un estudio de estabilidad de largo plazo sobre 3 lotes de producción por el periodo de validez.

- Con los datos de este estudio mínimo se otorgará un período de validez provisorio de 24 meses a los productos cuyas sustancias activas sean consideradas estables

2) El tamaño de los lotes para el estudio de estabilidad en el momento del registro pueden ser como mínimo 3 lotes pilotos, cada uno de un 10% del lote de producción.

3) Condiciones del estudio. Dos lotes se estudiaran a 25ºC y 60% HR y un lote

a 40ºC y 75% HR. .

4) Si se quieren períodos de validez mayores de 24 meses en el momento del registro se deberán presentar estudios de 3 lotes de producción o 3 lotes pilotos por el período de validez solicitado. La frecuencia será 0, 6, 12, 18, 24 y 36 meses.

5) Cuando se trate de medicamentos formulados para ser reconstituidos se deben presentar datos de estabilidad de tres lotes que avalen, el período de validez sin reconstituir y después de reconstituido. Si la utilización es inmediata y total no se requiere este estudio.

6) En el caso de productos que contienen principios activos menos estables

(por ejemplo iodos) o formulaciones no adecuadas para el almacenamiento a temperaturas de la estabilidad acelerada (por ejemplo aerosoles) se le solicitará para el estudio mínimo en el registro un estudio para tres lotes en condiciones ambientales por 6 meses. La frecuencia será 0, 3 y 6 meses

RENOVACIONES Renovaciones de producto no comercializados








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7) Se solicitará un estudio con los mismos requisitos que las de registro

manifestadas en esta norma (ver numeral 1). Se acepta el estudio presentado originalmente si estuviera realizado en la condiciones mencionadas

Renovaciones de productos comercializados

8) Para renovaciones hasta diciembre de 2019, se solicitará A, B , C o D en forma opcional: A) Estudio de estabilidad natural de un lote de producción por el período de

validez; debe tener una frecuencia de análisis de 0,6,12,18,24 y 36 meses B) Estudio de estabilidad natural en tres lotes de producción por 6 meses o

12 meses con una frecuencia de 0, 3 y 6 meses o 0,6 y 12 meses respectivamente. La empresa se debe comprometer a presentar el estudio por el periodo de validez

C) Estudio de estabilidad natural de un lote de producción por el periodo de validez con una frecuencia diferente a la establecida en A). Esta opción se aceptará en casos debidamente justificados. No se aceptará solamente tiempo inicial y final.

D) Estudio de estabilidad con los requisitos solicitadas para el registro según el numeral 1) de esta norma o si lo tiene que realizar porque no tiene puede hacer el estudio sobre 3 lotes piloto, los tres en condiciones ambientales con frecuencia 0, 3 y 6 meses.

9) Para renovaciones a partir de enero de 2020 se solicitará el estudio de

estabilidad natural realizado en tres lotes de producción, por el periodo de validez, con una frecuencia de análisis de 0, 6, 12, 18, 24 para vencimientos de 2 años y un año más para vencimientos de 3 años.

10) En caso de modificación en el envase se solicita un estudio con los mismos requisitos que en el registro

Aspectos comunes a renovaciones y registros

11) Los parámetros a testear serán: la cuantificación de la concentración de las sustancias activas, y algún aspecto físico relevante en cuanto a la estabilidad del producto en la forma farmacéutica correspondiente; por ejemplo test de disolución en comprimidos de praziquantel. Para el test de disolución en comprimidos, se acepta solo tiempo inicial y final








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12) El estudio de estabilidad se realizará en los envases en los que se comercializará el producto. Si estos fueran muy grandes se podrá utilizar el mismo envase con un contenido menor o envases mas pequeños del mismo material.

13) Los métodos analíticos deben ser cromatográficos, para sustancias

orgánicas; pero se podrán aceptar excepciones si están debidamente justificadas. Los métodos deben estar validados siguiendo el mismo criterio que la validación que se solicita para los métodos analíticos de productos en los registro.

O sea se valida siguiendo un criterio de riesgo para la salud animal. Se deben validar los métodos en el caso de antiparasitarios Internos y/o externos. Se deben validar los métodos de productos para pequeños con Praziquantel. Si los métodos están en la farmacopea para la misma sustancia activa y la misma forma farmacéutica no se solicitará validación.

14) Informe del estudio de estabilidad Debe contener:

- Título: estudio de estabilidad. - Nombre del producto. - Nº de los lotes estudiados. - Tamaño de los lotes estudiados con respecto a los de producción. - Condiciones de almacenamiento. - Tipo de material utilizado en el envase primario. - Tabla de datos de concentración versus tiempo para cada lote

presentado - Métodos analíticos utilizados en todos los ensayos. - Discusión de resultados. Los datos de las tablas de resultados

analíticos deben ser evaluados por el autor del estudio

No alcanza con decir que se cumplen especificaciones durante el estudio.

Se observarán las variaciones de las concentraciones en el tiempo; deben ser coherentes; se deben discutir los posibles datos no coherentes; por ejemplo aumentos de concentración por encima del error analítico.

Los datos obtenidos para concentración en el tiempo se espera que se mantengan o que decaigan; por lo tanto no se pueden presentar incrementos superiores al error del método utilizado para su determinación; ni entre puntos consecutivos, ni entre los valores de tiempo inicial y final; en general para método GC o HPLC el error del método es entre 2 y 3 %.

En el estudio mínimo, los dos lotes estudiados en condiciones ambientales, deben tener curvas de decaimiento similares para que se le otorgue un vencimiento de dos años. También deben ser








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similares las curvas de los 3 lotes estudiados por el periodo de validez.

- Declaración de donde y quien realizó el estudio. - El registro instrumental del estudio de estabilidad de los diferentes

análisis debe presentarse. Será evaluado y luego será devuelto a la empresa. Estos deben ser realizados en equipos que registren la fecha de realización de los mismos. Los registros instrumentales deben existir como respaldo del estudio.

- Conclusión del estudio

15) Extensión de periodo de validez Se solicitará, como mínimo, 2 lotes natural con la siguiente frecuencia: 0, 6, 12, 18, 24, 36. Se aceptará una frecuencia diferente si está debidamente justificada; no se aceptará cero, 6 meses y tiempo final

Q.F Griselda Malán Dra. Berta Chelle Jefa de la S. E. Química Encargada. del Depto. Elaborado por: Departamento de Control de Productos Veterinarios Versión: 03/05/2016








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Anexo 4

Nuevos Requisitos (Nuevas solicitudes 15/07/2013)

CERTIFICADOS DE ANALISIS

1) Los certificados de análisis deben incluir una columna de especificaciones y una

columna de resultados numéricos; no es aceptable simplemente la palabra cumple.

Debe incluir en el resultado de la concentración el cálculo del % de lo declarado.

1.1 Los laboratorios que tienen certificado de origen o que el control de calidad se los realiza un tercero tendrán 2 certificados por lote el original o el del tercerista y uno del propio laboratorio firmado por el Director Técnico o por el responsable de Control de Calidad; el certificado del registrante debe tener las características solicitadas en este documento.

2) Deben incluir el control de los ensayos del producto declaradas en el registro.

Presentar el test de esterilidad y pirógenos según la BP 2012 y la USP 2012 en el

caso de ser un solución parenteral de gran volumen intravenoso

3) Presentar la realización del test <905> de la USP 26 para peso de vertido de cada

presentación en el caso de ser pipetas monodosis; se anexan criterios de

aceptación. Se requiere en todos los lotes

4) Presentar un Nº de lote para cada presentación en el caso de pipetas monodosis.

5) Presentar la realización del test de tiempo de desintegración para comprimidos. Es

para todos los lotes

6) Presentar el test de disolución según monografía de la USP 2012 con método HPLC

en el caso de ser comprimidos de antiparasitarios para todas las sustancias activas

que esté el test en dicha farmacopea; entre ellas praziquantel, mebendazol, etc.

Todos los laboratorios que tengan registros vigentes de esta clase tienen un plazo

hasta el 6/14 para realizar este ensayo y presentarlo.

REGISTROS

1) Debe presentar el formulario de registro vigente ( formulario CAMEVET) tanto para

registros (a partir del 1/13) como para renovaciones (a partir del 9/13); está

publicado en la página web del MGAP en el sitio del Departamento.

2) 2.1 A partir el 1/10/13 el método analítico de control del producto terminado

presentado en el registro debe ser HPLC o GC, si la sustancia activa lo permite.








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2.2 Alguno de estos métodos deben estar validados. El criterio de selección

para ver si se valida o no el método es el siguiente: se valida siguiendo un criterio de

riesgo para la salud animal(antiparasitarios internos y externos) o la frecuencia de

fabricación alta (que determinará cada empresa) y productos de pequeños con

praziquantel; en el caso de los métodos para estudios de estabilidad ya se estaba

solicitando que fueran HPLC o GC si la sustancia lo permite; el método para

estabilidad también debe estar validado siguiendo el criterio anterior. Si los métodos

están en la farmacopea para la misma sustancia activa y la misma matriz no se

solicitará validación.

En el momento del registro se comenzarán a solicitar validaciones en 1/15, siguiendo el criterio de selección explicado. En el momento de una inspección GMP se solicitarán como mínimo un 5 % de métodos validados de los productos que la empresa tenga registrados. La selección de los métodos a validar se realiza por el criterio descripto.

3) El método analítico presentado en el registro debe ser el que se utilizó para realizar

el estudio de estabilidad.

4) En el momento del registro debe presentar el certificado de un lote piloto o de un lote

de producción con corrida instrumental de estándar y problema Se solicita en el

momento del registro a los efectos de evaluar el formato del certificado.

5) En el ítem 10 del formulario de registro: “Especificaciones y métodos de control de

los componentes de la formula” debe declarar la pureza, las especificaciones y el Nº

de CAS de la sustancia activa y de los excipientes. Si no estuvieran en Farmacopea

la empresa debe elaborar sus propias especificaciones.

6) Se aclara que las sustancias activas deben ser calidad farmacéutica siempre que

sea posible; sino es posible se fundamentará el uso de otra calidad. Solo se

aceptará calidad alimentaria, para los antibióticos obtenidos por fermentación. En

este caso debe haber una declaración de la casa matriz del productor de la

sustancia activa de que el proceso está bajo control y que no se producen productos

secundarios tóxicos.

7) En el caso de comprimidos de antiparasitarios debe presentar en el dossier de

registro la técnica de realización del test de disolución según monografía de la USP

2012 con método HPLC para todas las sustancias activas que esté el test en dicha

farmacopea; entre ellas praziquantel, mebendazol, etc. ; debe aparecer en las

especificaciones de producto terminado. Además debe aparecer la realización del

test en un lote piloto o en un lote de producción como parte del desarrollo del

producto.








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RENOVACIONES

1) Debe presentar una carta solicitando la renovación del registro manifestando si

hubieron cambios o no; si los hubo debe declarar las causas de la modificación y el

dossier de acuerdo al Anexo 1

2) El estudio de estabilidad deberá cumplir con los requisitos en el anexo 3

La Sección Evaluación Química le enviará un informe con solicitudes para aprobar

la renovación. Si en un plazo de 10 meses a partir de la fecha de envío del informe no cumple con la totalidad de lo solicitado se dará de baja el registro Luego de presentada la documentación solicitada, se le dará un vencimiento provisorio de 2 años máximo; luego la empresa debe continuar los estudios hasta completar el estudio de tres lotes de producción por el periodo de validez. Además se solicitará el Nº de CAS de los componentes de la fórmula y su pureza,

las especificaciones y el método de control de los activos en el producto terminado.








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Anexo 5

I.05.DIL.RYH.12 – INSTRUCTIVO PARA EVALUCION QUÍMICA Y BIOLÓGICA DE PRODUCTOS DE CAMPAÑA REGLAMENTADA

I. Descripción del Procedimiento: 1.- Cuando ingresa un registro de un producto para ser usado en la Campaña Reglamentada, ingresa el dossier con muestra

2.-El volumen que debe importar, que debe ser por lo menos 10 veces mayor que lo necesario para la/s prueba/ biológica/s El volumen que debe fabricar, debe ser siempre un lote piloto o sea un 10 % del volumen de producción

3.- Una vez informado la Firma registrante abonará la tasa correspondiente a la prueba y cualquier otro gasto (personal, ración). Si la Firma registrante no abona en ese momento la prueba no se reservará el lugar para la misma. Si por razones inherentes a la Firma registrante no se realizara la prueba no se devolverá el importe de la misma debido a que el Laboratorio ya incurrió en gastos de funcionamiento

4.- El muestreo lo realizará el Departamento de Control de Productos Veterinarios; la cantidad necesaria del producto va a la Sección de Evaluación Química; el volumen restante del muestreo lo determina el Departamento de Parasitología. Las muestras no retiradas deben quedar lacradas en poder de la Firma registrante hasta aviso del Departamento de Control de Productos Veterinarios.

5.- Documentación. El dossier de registro debe contener en el numeral de proceso de producción el volumen de un lote En el caso de fabricación nacional, la empresa debe comunicar la fecha y la hora de la fabricación del lote de Campaña Reglamentada. El Departamento de Control de Productos Veterinarios puede ir a supervisar la fabricación y solicitar la documentación del lote. En el caso de producto importado se solicitará la documentación de la producción del lote.

6. Habrá dos lotes diferentes: uno que es el que va realizar la prueba de eficacia y otro luego de aprobado que es el lote comercial. Estos lotes deben tener Nº de lote diferente para mantener la trazabilidad.-

7.- El análisis químico de la muestra debe ser realizado antes de la prueba de eficacia para dar tiempo a actuar ante posibles rechazos.

8.- No se realizarán pruebas en Parasitología con resultados inferiores al 93% de concentración del principio activo declarado en el dossier de Registro.

No se realizarán pruebas con pendientes en la evaluación del dossier








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10.- Los cambios de fórmula deberán ser comunicados al Departamento de Control de Productos Veterinarios y este evaluará junto al Departamento de Parasitología si se debe realizará un nueva prueba de eficacia








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Anexo 6

DEPARTAMENTO DE PARASITOLOGIA COMBINACIONES (COMBOS) DE PRODUCTOS DESTINADOS AL CONTROL DE HELMINTOS OVINOS MARCO ACTUAL. A nivel global, el aumento de resistencia antihelmíntica (RA) en ovinos, la falta de desarrollo de nuevas moléculas y la disponibilidad de productos genéricos de menor precio, ha provocado un movimiento paulatino de la Industria Farmacéutica, hacia la elaboración de formulaciones con Combinaciones de productos principalmente genéricos. Dichas combinaciones, pueden contener uno o más antihelminticos de amplio espectro o la combinación de estos con productos de espectro reducido. Su efecto sobre las poblaciones parasitarias puede ser aditivo (la suma de efectos de los compuestos individuales), sinérgico (mayor a la eficacia individual de cada compuesto) o antagónico (menor eficacia de los compuestos en la combinación). Además de estas características, cabe la posibilidad de que el propio proceso de formulación, cambie la farmacocinética de uno o más compuestos de la Combinación produciendo una disminución de eficacia para alguna de las especies destinadas al control. La situación epidemiológica de la RA imperante en el país, muchas veces, no permite el control de distintas especies de nematodos resistentes, con la aplicación de un solo principio activo, por lo que la utilización de Combinaciones dentro del marco de un correcto diagnóstico de situación a nivel de establecimiento agropecuario puede ser importante. Dado que algunas de estas combinaciones ya existen en el mercado nacional, se considera importante utilizar dichas combinaciones en forma racional. Dicha utilización, debe comenzar sin duda, por una correcta y más estricta aprobación de los productos destinados al control de RA. PRESENTACIÓN DE LA INFORMACIÓN. Algunas exigencias mínimas, desde el punto de vista parasitológico, tendrían que ser tomadas en cuenta por la DILAVE, para que una Combinación sea aceptada como candidato. i) El dossier del producto debería ser acompañado por ensayos nacionales, de acuerdo a un protocolo establecido por el Departamento de Parasitología de la DILAVE y en todos los casos aprobado por el Departamento de Contralor de Productos Veterinarios; ii) Los resultados no deberían ser generados por la compañía comercial que intenta aprobar el producto, manteniendo la DILAVE “Miguel C. Rubino” la potestad de controlar el desarrollo de los ensayos de acuerdo a cronogramas presentados por la firma comercial. iii) Salvo que pueda demostrarse sinergismo, la dosis de los productos individuales debe ser igual o superior a la utilizada en el mercado para las mismas drogas. PROPUESTA DE PROTOCOLO. i) Comprobación de resistencia. Cada establecimiento ganadero, debe considerarse como un caso individual desde el punto de RA, dependiente de su historia de aplicación de antihelmínticos. Por esta razón simultáneamente a la prueba, es necesario realizar un Test de Reducción de Contaje de Huevos (Lombritest) para determinar que haya resistencia a los productos que utiliza la Combinación. Para ello se debe contar con un mínimo de diez ovinos parasitados por grupo (testigo, combinación y un grupo por cada principio activo que incluya la combinación) a los cuales se les realizarán muestreos y contajes individuales en los días 0 y 10 y Cultivo de Larvas en








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el día 0 (pool de materias fecales antes del tratamiento) y por grupo en el día 10. Si el Lombritest, demuestra algún grado de resistencia a los componentes individuales y la Combinación una eficacia dentro 85- 90% se puede continuar con la prueba (numeral ii). ii) Test Controlado de Eficacia. En el mismo grupo de ovinos, se debe realizar la autopsia de por lo menos 3 animales por grupo, entre los días 14-18 post tratamiento. Los contajes de parásitos adultos e inmaduros, deben presentarse por órgano. Los porcentajes de eficacia deben ser calculados de acuerdo a la fórmula de Abott. iii) Los productos a ser utilizados en la prueba deberán ser previamente analizados en relación a su concentración. CRITERIO DE APROBACIÓN

Para que la combinación sea de valor, debe demostrar una eficacia igual o superior

al 90% contra las cepas resistentes. Debe controlar al menos el 90% de las

poblaciones de Haemonchus contortus y Trichostrongilus colubriformis (las dos

especies de nematodes más importantes en el país).En todas las circunstancias, la

aprobación se realizará en base a los resultados de la autopsia, considerándose al

Lombritest como una prueba preliminar y orientativa.

La eficacia total de la Combinación debe ser igual o superior a la de cada

compuesto utilizado en forma individual.

No obstante esto, cabe esperar que a nivel de campo, existan establecimientos con poblaciones parasitarias multiresistentes a los cuales la Combinación tampoco podrá controlar. En el futuro, cabría pensar que dichas Combinaciones solo puedan ser compradas bajo receta emitida por un Médico Veterinario y previa realización de un “Lombritest”.

Dra. Valeria Gayo Técnica del Dpto. Parasitología








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Anexo 7

I.05.DIL.RYH.13 – INSTRUCTIVO PARA PRESENTACION PRUEBAS DE EFICACIA PARA ANTIHELMINTICOS Y SAGUAYPICIDAS EN

BOVINOS Y OVINOS (no combos)

I. Glosario:

1. Drogas conocidas: Son aquellas que están registradas hace muchos años con antecedentes de uso en el país. Siempre usadas a las mismas especies, vías de aplicación, dosis, que la droga madre

2. Formulaciones novedosas: Son aquellos principios activos nuevos y en el caso de principios activos conocidos se considera novedoso cuando: a. La droga original cesa la patente y hay genéricos en el mercado. Se

considera no novedosa luego de 20 nuevos registros (sin contar las extensiones de registro)

b. El principio activo se de a una concentración diferente pero que implica un cambio de dosis.

c. El principio activo se da una dosis que no se da usualmente y la misma no es avalada internacionalmente

d. Se da a otra especie blanco que no haya información internacional que avale su uso

e. Se da por otra vía de administración que no haya información internacional que la avale.

II. Descripción del procedimiento:

Para Drogas conocidas: Para estas drogas se pedirán las siguientes pruebas de eficacia:

1. Drogas Antihelmínticas : (Nematodos) Pruebas de Reducción en el contaje de huevos por gramo (HPG) con cultivos de larvas. En caso de productos importados el Departamento de Parasitología evaluará la prueba verificando que las condiciones epidemiológicas sean similares al país. De no ser así se exigirá una prueba realizada en el Uruguay. De estas pruebas se exigirá un protocolo preestablecido por el Departamento de Parasitología del DILAVE. (se adjunta)

2. Drogas Fasciolicida Se aprobarán solo con literatura por el momento y hasta nuevo aviso

3. Mezcla de fasciolicida y antihelmíntico: Se exigirá una prueba según protocolo del Departamento de Parasitología (se adjunta)

Para Formulaciones Novedosas:

4. Drogas Antihelmínticas y Fasciolicida: Se exigirá las pruebas de eficacia según el protocolo presentado por el Departamento de Parasitología








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Anexo 8

Departamento de parasitología Pruebas de eficacia para antihelmínticos

- Grupos de 10 animales cada uno (Tratado y Control). Los animales deberán tener

por lo menos una media de recuentos individuales de 500 h.p.g (ovinos) y 300 h.p.g. (bovinos) al comenzar el ensayo

- DIA 0. Muestreos individuales de materias fecales (h.p.g) y un solo Cultivo de Larvas (pool) para el total de animales. Distribución aleatoria y sorteo para determinar los grupos Control y Tratado. Tratamiento de acuerdo al peso individual

- Para principios activos que tengan poder residual, se deberán realizar muestreos

individuales de materias fecales (h.p.g) cada 7 días y un Cultivo de Larvas (pool) por grupo (control y tratado) hasta que el porcentaje de control en el grupo tratado se reduzca al 50%

- Si la droga fuera considerada novedosa, se deberán además necropsiar por lo menos 3 animales (día +14 post tratamiento) de cada grupo.

- En el caso de realizarse necropsias, el resultado definitivo será el de las mismas y

no el de la reducción en el contaje de huevos

- En el caso de las necropsias la formula de eficacia a utilizar será % Eficacia =Nº parásitos en el control – Nº parásitos en los tratados X 100

Nº parásitos en el control

- En el caso de realizarse la prueba de reducción en el contaje de huevos, la eficacia de la droga será calculada utilizando la media aritmética con la siguiente fórmula:

(1 – T10 * C0 ) *100 T0 C10

- En todos los casos además de la eficacia general del producto, deberán presentarse

los resultados de los géneros parasitarios con mayor prevalencia en nuestro país por separado

- El límite de eficacia para la aprobación de un producto será del 90% (en general y

para los géneros con mayor prevalencia en particular)

Prueba de eficacia para una mezcla de un antihelmíntico y un fasciolicida

- Grupos. Grupos de 10 animales cada uno (Tratado y Control). Los animales no deberán haber recibido ningún fasciolicida ni antihelmíntico por lo menos 2 meses antes de comenzar el ensayo y deberán ser negativos a Fasciola hepatica mediante 2 chequeos coprológicos previos. Para evaluar la combinación como fasciolicida se utilizarán 6 de esos animales por grupo y se seguirán las mismas recomendaciones que para las drogas fasciolicidas novedosas en general. La evaluación del combo








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como antihelmíntico, se hará sobre la base de la infestación natural de todos los animales con nematodos gastrointestinales.

- Tratamiento. El día de la dosificación (el cual será determinado por la edad de las Fasciolas a tratar), será tomado como día 0 para los parásitos gastrointestinales. En ese momento los animales deben cumplir con los requisitos de las pruebas de eficacia de los antihelmínticos.

- Eficacia. El cálculo de la eficacia se realizará de la misma manera que como está indicado para las pruebas de eficacia de los fasciolicidas y antihelmínticos.








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Anexo 9

Prueba de eficacia para un producto fasciolicida novedoso Departamento de Parasitología

Las pruebas de eficacia para productos fasciolicidas novedosos deberán realizarse en animales libres de Fasciola hepatica (por lo menos con 2 pruebas de sedimentación negativas) y que no hayan recibido tratamientos fasciolicidas o antihelmínticos con productos que puedan afectar dicho trematodo 2 meses previos al inicio del ensayo. Todas las pruebas deberán realizarse con infecciones inducidas con 400 metacercarias en bovinos de hasta 18 meses de edad y con 200 metacercarias para el caso de ovinos los cuales preferentemente deberán ser mayores de 1 año. La cantidad de animales a utilizar en la prueba será de 6 por grupo (incluyéndose siempre 1 animal suplente por grupo). Según el principio activo utilizado, y la eficacia que se quiera demostrar (contra formas inmaduras o adultas), será la fecha de tratamiento post-infección. En general para formas inmaduras en el caso de ovinos el tratamiento se realiza en la semana + 2 post infección y para bovinos en la semana + 4 por el diferente tiempo de evolución del parasito en ambos huéspedes. Sin embargo, el laboratorio puede realizar el tratamiento antes de las fechas propuestas si así lo considerara. Sugerimos la siguiente clasificación de Boray para los distintos estadios de F.hepatica: En ovinos: inmaduro temprano (1-4 semanas) inmaduro (4-8 semanas) adultos (+ de 8 semanas) En bovinos: inmaduro temprano (1-6 semanas) inmaduro (6-10 semanas) adultos (+ de 10 semanas) En todos los casos se deberán necropsiar los animales. El momento de la necropsia estará determinado por la droga utilizada (poder residual) así como por el estadio para el cual se quiera aprobar la droga. En general, en el caso de drogas que se quieran aprobar para formas maduras, la necropsia podrá realizarse 2- 3 semanas post tratamiento. En el caso de las formas inmaduras, las necropsias podrán realizarse aproximadamente en la semana +12 post infección, para permitir la maduración de las Fasciolas que sobrevivieron al tratamiento y ser más fácilmente identificadas y contadas. Para el cálculo de eficacia, se contaran los parásitos en ambos grupos y se aplicará la siguiente fórmula: % Eficacia = Número de parásitos en los controles - Número de parásitos en los tratados X 100 Número de parásitos en los controles El protocolo detallado de cada prueba, deberá entregarse por escrito al Depto de Control de Productos Veterinarios para su aprobación con una anterioridad de por lo menos 20 días antes del inicio de la prueba.








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Anexo 10

I.05.DIL.RYH.14 – INSTRUCTIVO PARA MUESTRAS DE PRIMEROS LOTES

I. Alcance

Todos los primeros lotes elaborados o importados de productos veterinarios aprobados registrados en el Departamento

II. Requisitos

Farmacológicos

a. Certificado de análisis del producto terminado b. Estándar con su certificado de análisis y condiciones de almacenamiento Biológicos Certificado de análisis del lote

III. Información relevante

Las únicas muestras presentadas en el momento de la solicitud para el registro son aquellos productos para ser usados en campañas reglamentadas: garrapaticida bovinos y sarnicidas ovinos, debido a que obligatoriamente deben realizar pruebas oficiales de eficacia. Estas muestras deben ser acompañadas con:

Certificado de análisis del producto terminado.

Estándar con Certificado de análisis, pureza declarada y condiciones de almacenamiento.

En otros tipos de productos se retirará la muestra del primer lote importado o elaborado para su análisis. No se puede comercializar el producto hasta tener la autorización del Departamento. VII. Descripción del procedimiento

1. La firma debe de comunicar al Departamento del retiro del 1er lote Con los siguientes datos: Nombre del producto nº de registro, cantidad importada o elaborada.

2. Se retiraran 2 muestras del producto quedando en el laboratorio 1 contramuestra lacrada. El producto debe de estar con la etiqueta original con que va a salir al mercado.

3. Se debe de entregar junto con el producto Certificado de análisis y estándar 4. Una vez culminado se entrega el Certificado que habilita por 10 años el registro

En el caso de tratarse de productos que se comercialicen granel el Departamento será el encargado de retirar la muestra en el laboratorio.

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