Lisseth Paola Lopez Narvaez

Sistema inmune

Procesos inflamatorios

Depresión

Vías directas Vías

secundarias

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Depresión grave o síntomas depresivosbiomarcadores inflamatorios elevados

Inicialmente se creyó relación estaba dada por –Respuestas de muerte celular, - < Nk

Ahora: - Rta inmunitaria actúa directamente por medio de las citoquinas

Elevación Il-6, TNFalfa, PCR marcadores fiables en pctes

deprimidos

Aumento quemoquinas, moléculas de adh.

Celular y factor nuclear KB reportadas en pctes

con depresión mayor

Mediadores inflamatorios son

mas elevados en los pctes deprimidos que en lo sanos-

Su [] esta asociada con mayor

severidad de síntomas depresivos

• Los niveles elevados de marcadores inflamatorios < con tto antidepresivo

• Sugiere falla de rta al tto puede estar asociada a > de biomarcadores inflamatorios

• Dado por aumento de la inflamación antes de iniciar tto

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Depresión, fatiga,

disfunción cognitiva,

sentimientos de aislamiento

social

cambiosVacuna F. tifoidea

Adición crónica de citoquinasinduce síntomas depresivos 30-50%

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*Estrés psicosocial FACTOR DE RIESGO

MAS IMPORTANTE en la depresión

mayor.

*Estrés agudo y crónico activa la

respuesta inflamatoria.

THIER social stress test

Hablar en publico, estrés aritmético

> Unión de ADN al factor de transcripción inflamatorio KB en cel periféricas mononucleares

Est

rés

psi

coso

cia

l Da lugar a mayor rta inflamatoria en individuos con situaciones adversas en etapas tempranas (sin importar si están o no deprimidos)

Estrés a edades tempranaspoderoso factor de riesgo de depresión en adultos

Estrés > biomarcadores inflamatorios

Mediante el SNC ligado al sistema inmune

(SNS)

Sn parasimpatico

inmunomodulación

- Cel T rtacolinergicainhibitoria

Asociado < tono parasimpatico

> biomarcadores inflamatorios

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*Efectos en el metabolismo de las monoaminas.

Inh. Receptación de serotonina tto o

prevención de depresión

Polimorfismos en transportador de

serotonina riesgo depresión en respuestas

a estrés en pctes con hepatitis C

< flujo cerebral y actividad metabólica en

ganglios basales (dopaminergica)

IDO: Cataliza triptófano (amino

precursor 1 de serotonina) en

quineurina

Agotamiento triptófano inhibe

rtas de cel t efectoras

Depresión inducida por IFNalfa < triptófano y >

quineurina

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< expresión de transportadores de glutamato

> Derivado de astrocitos:

disminución de factores troficos

*

< de neurogenesis y expresión de factores de crecimiento

Incluyendo BDNF (apoya la neurogenesis)

Reversión por antagonistas de Il-1

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Depresión mayor > [] h. eje HPA cortisol y ACTH

Admon crónica de TNFalfa < pico diurno de cortisol y > el nocturno fatiga y depresión

Aumento de TNFalfa < expresión de receptor de glucocorticoides resistencia

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Tom

ogra

fía p

or

em

isió

n d

e

posi

trones

ttocrónico TNFalfa

Aumenta actividad metabólica de la glucosa en ganglios basales

Fatiga y depresión

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un conjunto de estrategias que inciden en un aspecto u otro de la función inmune han

demostrado ser prometedores para el tratamiento de la depresión ya que

comparten mecanismos fisiopatológico clave con depresión

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•Las citoquinas son probablemente los blancos más obvios para eltratamiento de los efectos de la inflamación periférica en el cerebro

•Los primeros informes de casos indican que varios de los 'biológicos' disponibles en la actualidad fueron eficaces en la reducción de los síntomas de la depresión y la fatiga, así como la calidad de la vida

•existen limitadas interacciones medicamentosas entre 'biológicos' y medicamentos psicotrópicos, aunque el perfil de efectos secundarios de estos agentes, especialmente se relaciona con el riesgo de la infección, es motivo de preocupación

•Los antagonistas biológicos de citoquinas pueden ser una promesa para el tratamiento de la depresión, pero sólo en individuos con evidencia de elevado actividad inflamatoria periférica.

•Se han realizado varios estudios de los Biologicos vs. Placebo sin resultados favorales.

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la administración de agentes farmacológicos que inhiben la ciclooxigenasa (COX), la enzima que convierte el ácido araquidónico en prostaglandina.

se ha demostrado que aumentar las prostaglandinas en la depresión y se sabe que juega un papel importante en la respuesta inflamatoria, incluyendo la mediación de la fiebre y sensibilidad al dolor.

xla inhibición de COX-1 y COX-2 selectivamente y en combinación se ha demostrado en animales de laboratorio para inhibir depresión como el comportamiento tras la administración del estímulo inflamatorio, LPS, sin influir en las respuestas de citoquinas

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• inhibición de la proteína activada por mitógeno p38 quinasa (MAPK) se ha demostrado que revierte el desarrollo de los cambios de comportamiento inducidos por LPS, en parte, a través de revertir los efectos de p38 MAPK en el transportador de serotonina

• Un número de inhibidores p38 MAPK están en desarrollo para el tratamiento de una gama de enfermedades incluyendo autoinmunes y trastornos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos pulmonares (asma y EPOC), así como dolor

• La próxima generación de inhibidores de MAPK p38 (presentan menos efectos secundarios tales como toxicidad hepática)

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su primacía en la transmisión de señales inflamatorias desde la periferia hasta el cerebro, dondese ha demostrado por mediar la inhibición de inflamación inducida de la neurogénesis in vitro

Un estudio en ratas demuestra que los antagonistas NFκβ revierten la neurogenesis en elhipocampo, disminuye los niveles de estrés y el consumo de sacarosa

los compuestos naturales como la cúrcuma (un derivado de la especia de curry, lacúrcuma), disminuye la activación NFκβ en PBMCs de pacientes con cáncer de páncreas

α- tocoferol (una forma de vitamina E), bloquea NFκβ asociado a la respuestaneuroinflamatoria y conductual al LPS

uvas rojas) que se ha demostrado que inhibe la inducción inducida por LPS de citoquinasinflamatorias, quimiocinas y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en la microglía murina yastrocitos en asociación con la inhibición de NFκβ

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La importancia de IDO como una diana potencial para las contribuciones únicas del sistema inmune a la depresión se evidencia en los estudios que se han administrado un antagonista IDO o utilizado IDO KO ratones en el contexto de la activación inmune o infección

Orientados supresión deKAT II (la enzima queconvierte KYN al KA)también ha sidodemostrado que aumentael rendimiento cognitivoen asociación con unaumento en la amplitud delargo plazo potenciación invitro, mientras que lareducción extracelular KAmedida por microdiálisis invivo del hipocampo

1-MT está actualmente enevaluación en pacientescon cánceres en etapasavanzadas, dado solo o encombinación con terapiasde vacunas

No hay estudios en la actualidad examinar elimpacto de la marcha 1-MT en alteracionesconductuales en pacientes con cáncer u otrapoblaciones de pacientes

la mayoría de los Inhibidores de la enzima IDOmuestran afinidades en el rango micromolar yfueron derivados de metabolitos de triptófano(por ejemplo 1-MT) y carbolinas-β

trastornos neurodegenerativos, un número decompuestos que interfieren con múltiplespasos en la vía de quinurenina se hanidentificado incluyendo inhibidores de ácido 3-hidroxiantranílico oxigenasa que convierteácido 3-hidroxiantranílico al ácido quinolínico(aun en investigacion)

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la mayoría de comportamiento que han demostrado propiedades antidepresivas, incluyendo psicoterapia, ejercicio y pérdida de peso, también tenderá a reducir biomarcadores inflamatorios periféricos

Más recientemente,mindfulness- reducción delestrés basado (MBSR) reducelos sentimientos de soledad enlas personas mayores ydisminuye NFκβ- asociadosperfiles de expresión de genes.

Estos datos destacan la urgente necesidad denovedades farmacológicas y estrategias decomportamiento dirigidos al sistema inmunepara tratar los trastornos neuropsiquiátricos ypara desarrollar mejores biomarcadores paramedir el estatus relativo de la respuestainmunológica, ya que la respuesta se relacionacon depresivos patogénesis.

el hecho de que la inflamación podríacontribuir a la desarrollo de la depresión enuna proporción significativa de los pacientescon depresión al tiempo que contribuye al eldesarrollo y la progresión de múltiples otrasenfermedades, la psiquiatría coloca de lleno enla línea con otras disciplinas médicas en labúsqueda de nuevas estrategias para tratar yprevenir contribuciones inmunológica aldesarrollo de la enfermedad

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