PATRÓN EPIDEMIOLÓGICO DE LAS ENFERMEDADES

RESPIRATORIAS

VIRUS DE LA INFLUENZA

I. INTRODUCCION

La Influenza es una enfermedad importante por la rapidez con que se propaga en fases

epidémicas, por ocasionar una morbilidad extensa y la gravedad de las complicaciones, en

particular por las neumonías bacterianas. Con antecedentes de ser la responsable de

pandemias como la ocurrida en 1918-1919 llamada Influenza española que se cree afectó

a decenas de millones de habitantes y ocasionó casi 20 millones de muertes.

Otra es la de 1957 con la cepa H2N2 que se originó en China y se diseminó a todo el

mundo a través de Hong Kong y Singapur. En 1968 se identificó otra cepa, la H3N2,

responsable de otra importante pandemia.

De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS) en epidemias anuales se ve

afectada entre el 5 y el 15% de la población y de tres a cinco millones de casos son

severos. Durante las grandes epidemias, los casos más graves y las muertes se produjeron

principalmente en los ancianos y las personas debilitadas por enfermedades crónicas

cardíacas, pulmonares, renales o metabólicas, anemia o inmunosupresión.

II. INFLUENZA GENERALIZADES

II.1 DEFINICION

La Influenza es una enfermedad que afecta tanto a las aves como a algunos

mamíferos. En la mayoría de los casos se trata de una infección respiratoria, en la

que se observa fiebre y que, dependiendo de la cepa y en ausencia de agentes

microbianos secundarios, se resuelve en pocos días. Sin embargo, la introducción

de una nueva cepa del virus de Influenza en una determinada población puede

traer consecuencias graves para los individuos infectados, tanto para las aves

domésticas como para los humanos u otros mamíferos. El virus cuando infecta a

gallinas domésticas y mamíferos muta con rapidez para adaptarse a esta nueva

población y durante ese proceso evolutivo de adaptación puede traer como

consecuencia cambios biológicos muy importantes en el mismo virus que dan

lugar a resultados fatales para el hospedero. En esta presentación se revisarán

los antecedentes de la Influenza aviar, su impacto en la avicultura comercial, una

breve descripción de lo que ha ocurrido en Asia y otros países afectados con la

enfermedad, su relación con la salud pública, así como las recomendaciones

emitidas por la FAO, OIE y la OMS para prevenir y controlar la enfermedad.

II.2 CARACTERIATICAS DEL VIRUS DE LA INFLUENZA

La Influenza es ocasionada por el virus del género influenza, perteneciente a la

familia Orthomyxoviridae, que significa: Ortho= derecho, exacto; myxo= mucus,

moco e influenza que proviene de influentia= epidemia. Entre sus características

generales están: el contener en su genoma ARN monocatenario negativo;

simetría helicoidal, con envoltura; su forma es pleomórfica, esférica o

filamentosa. Siendo su tamaño entre 80 y 120 nm. Son sensibles al calor (56° C

30 minutos), a pH= 3 y a los solventes de lípidos y detergentes. Se inactivan con

formol, beta propiolactona, luz ultravioleta y radiaciones gamma sin alterar la

especificidad antigénica: es muy lábil a las condiciones ambientales. De una gran

inestabilidad genética, lo que da lugar a variaciones antigénicas.

Por su material nuclear y la reactividad inmunológica se divide en tres tipos

antigénicos, A, B y C. Los dos primeros son asociados a los brotes epidémicos de

este padecimiento, aunque primordialmente el primero, en tanto el tipo C sólo

causa enfermedades leves sin asociarse a epidemias ni pandemias. El tipo A

además de afectar a los humanos también infecta a los animales.

En la superficie externa de su capa lipídica se encuentran dos glicopéptidos

específicos del virus, la hemaglutinina (H) y la neuraminidasa (N) que son

utilizados para determinar su nomenclatura. Tanto una como otra aparecen en

forma de “espículas” o peplómeros que se proyectan desde la superficie del

virión.

En el caso del tipo A se han clasificado con estas proteínas de superficie 16

subtipos por la H y 9 por la N, y de éstos se hacen combinaciones entre sí.

La figura 1:

Muestra de

manera

esquemática

la estructura

de los virus

de la familia

ortomisovirus.

II.3 COMPOSICION MOLECULAR

El genoma viral es de RNA de cadena sencilla, de sentido negativo (es el

molde a partir del cual se sintetiza el RNA mensajero viral). Los virus de

influenza tipos A y B poseen 8 segmentos de RNA, los tipo C 7. Cada

segmento de RNA está asociado a varias nucleoproteínas que impiden la

formación de estructuras secundarias, y a una RNA polimerasa, por sus

extremos 5´y 3´. Cada segmento codifica para un polipéptido, con

excepción de los segmentos denominados M y NS. (Cuadro 1)

Cuadro 1. Composición molecular del virus de Influenza

Segmento génico

Polipéptido Función

PB1, PB2 y PA

Componentes de la RNA polimerasa

Transcripción.

HA Haemaglutinina Se enlaza a glicoproteínas y glicolípidos de la membrana celular que contienen residuos de ácido siálico y que son usados como receptores para la infección viral.

NP Se asocia al RNA genómico.NA Neuraminidasa Degrada el ácido siálico de las glicoproteínas y

glicolípidos usados como receptores para la infección viral.

M M 1 y M 2 M 1: nucleocápsideM 2: proteina integral de membrana, canal iónico, acidificación del endosoma, liberación de las ribonucleoproteínas durante la infección.

NS Desconocida

Replicación.

La infección viral se inicia con el enlace de la HA a un receptor de

membrana que contienen residuos terminales de ácido neuramínico. El

virus se internaliza en un endosoma y posteriormente las

ribonucleoproteinas se liberan en el citoplasma. Subsecuentemente, estas

pasan por los poros nucleares al núcleo para la transcripción (síntesis de

RNA mensajero viral) y la replicación que son mediadas por la RNA

polimerasa viral. La síntesis de las proteínas virales la lleva a cabo la célula.

Los componentes proteicos necesarios para la formación de las

ribonucleoproteínas y la nucleocápside se exportan al núcleo celular. Las

proteínas virales de la envoltura se transportan y modifican en el aparato

de Golgi para finalmente ser insertadas en la membrana celular. El

ensamblaje final de la partícula viral es un proceso no bien comprendido. La

liberación de la partícula viral produce lisis celular.

II.4 PATOGENIA

Una vez que los virus se han implantado en el epitelio de las vías respiratorias

comienzan a replicarse y diseminarse en el tracto respiratorio, causando la

descamación de las células ciliadas y de las células secretoras de moco. La

multiplicación viral lleva a la lisis de estas células con la liberación de antígenos

virales que atraen a macrófagos y a linfocitos. La liberación de mediadores

humorales de inflamación como la interleucina-1 por los macrófagos da como

resultado fiebre. Es probable que el interferón cause dolores musculares difusos

y fatiga, los mediadores de la inflamación producen vasodilatación y edema en la

nariz, lo que provoca obstrucción y rinorrea; la irritación provocada por los restos

virales y celulares estimula la producción de moco. El daño ocasionado por la lisis

de células del epitelio respiratorio favorece la colonización de bacterias tales

como Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus

influenzae que pueden producir neumonía.

II.5 CUADRO CLINICO

La Influenza es una enfermedad vírica aguda de las vías respiratorias

caracterizada por fiebre, cefalea, artralgias, mialgias, postración, coriza,

odinofagia, rinorrea hialina, dolor torácico y tos seca. La tos suele ser intensa y

duradera, las otras manifestaciones por lo común son de curso limitado y el

paciente se restablece en el término de dos a siete días, en los niños a veces es

muy similar a las enfermedades causadas por otros virus de las vías respiratorias.

El cuadro clínico con diagnóstico de enfermedades como el resfrío común, el

crup, la bronquiolitis, la neumonía vírica y las enfermedades respiratorias agudas

indiferenciadas pueden estar causados en realidad por el virus de la influenza.

Los efectos patológicos del virus de la influenza son atribuibles a las lesiones

mecánicas del epitelio del tracto respiratorio y a la inhibición de los elementos

fagocíticos, por ende, la vulnerabilidad a infecciones bacterianas a nivel del

tracto respiratorio consecuencia de la Influenza es muy alta. La Influenza de tipo

B suele asociarse temporalmente al síndrome de Reye, enfermedad infantil

grave. Las epidemias por virus del tipo A aparecen de forma característica cada

año y las conocidas por el tipo B lo hacen a intervalos mayores.

Todos los tipos de Influenza A son genéticamente lábiles y bien adaptados para

evadir las defensas del huésped. Estos virus carecen de mecanismos de

reparación de “errores” en la duplicación, lo que da origen al reemplazo de la

cepa original por una nueva variante antigénica, proceso conocido como

variación menor (drift).

Este grupo de virus puede también presentar intercambio de información

genética y dar origen a nuevos subtipos de virus diferente al original, este

proceso se conoce como variación mayor (shift).

La figura 2: muestra la temporalidad de los síntomas y signos respiratorios y sistémicos de la

enfermedad.

La transmisión del virus de la influenza es a través de gotas de “Flügge”

diseminadas por toser o estornudar, contacto directo con personas infectadas o

superficies contaminadas.

El virus entra al organismo a través de la nariz o garganta. El periodo de

incubación es entre uno y cuatro días. El periodo de transmisión puede ir desde

un día antes de la aparición de síntomas hasta siete días después.

II.6 FACTORES DE RIESGO

Malos hábitos higiénicos: las personas que no se lavan las manos tienen un

riesgo más alto de propagar y contraer el virus de la influenza.

Personas inmunocomprometidas y/o con patologías previas como pueden

ser: pacientes con enfisema, bronquitis cronica o asma ya que pueden

presentar episodios de disnea durante la fase aguda.

Niños menores de cinco años y personas mayores de 65 años, tienen mayor

riesgo de complicaciones.

Personal de salud que está en contacto con enfermos de influenza.

Fumar: debido a que se asocia con cuadros más graves y por consiguiente un

incremento de la mortalidad, no por su acción directa en la patogenia sino

por las lesiones enfisematosas y bronquíticas, previas y subyacentes

causadas por el tabaco.

Hacinamientos.

II.7 DIAGNOSTICO

El diagnóstico presuntivo de influenza se establece con base en signos y

síntomas. El diagnóstico definitivo requiere de la demostración de antígenos

virales por métodos inmunológicos. La presencia de anticuerpos específicos solo

tiene valor diagnóstico si el título de anticuerpos es 4 veces mayor al título basal

obtenido en muestras de individuos sanos con la misma técnica y en el mismo

laboratorio. Las muestras biológicas requeridas para el diagnóstico pueden ser:

exudado faríngeo, nasofaríngeo, gargarismo, lavado broncoalveolar o suero. La

muestra debe tomarse en las primeras 72 horas de iniciado el padecimiento y

mantenerse a 4°C. El diagnóstico puede requerir también el aislamiento del

virus por cultivo en líneas celulares o en embrión de pollo. Las técnicas utilizadas

para la identificación son la inmunofluorescencia indirecta o directa y la

inhibición de la hemaglutinación. La demostración de la presencia de acidos

nucléicos virales por la técnica de RT-PCR es un método muy rápido y sensible

para el diagnóstico.

II.8 TRATAMIENTO

Actualmente el tratamiento incluye drogas antivirales, como la rimantadina, la

amantadina y la ribavirina que son muy eficaces, ya que reducen la intensidad de

los síntomas, si son administradas dentro de las primeras 48 horas de iniciada la

infección. Estas drogas se usan en casos de influenza severa ya que presentan

algunos efectos secundarios indeseados. Para contrarrestar las molestias de la

influeza existen diversos medicamentos paliativos como el ibuprofeno para el

dolor muscular, el acetaminofén para la fiebre y la aspirina que mejora el estado

general de los pacientes.

Ante casos de influenza de origen AH1N1, se ofrecen a nivel institucional

oseltamivir (Tamiflu) o zanamivir (Renerva).

II.9 PREVENCION Y CONTROL

Existen dos medidas disponibles que pueden reducir el impacto de influenza. La

quimioprofilaxis que depende de fármacos y la inmunoprofilaxis que emplea

vacunas. Para la quimioprofilaxis de la influenza estacional se utilizan dos

medicamentos, la amantadina y la rimantadina, ambos interfieren con la

replicación del virus de influenza tipo A con una eficacia de 70 a 90% y reducen la

severidad y duración de los signos y los síntomas de la influenza cuando se

administran durante las primeras 48 horas de su inicio.

III. EPIDEMIOLOGIA

III.1 Influenza Pandémica

Una pandemia de influenza ocurre cuando se genera un nuevo subtipo viral, por

cambios mayores en el virus (el denominado “shift”), al cual la población humana no

ha tenido exposición previa y por lo tanto no posee inmunidad protectora. El nuevo

virus al encontrar una población susceptible puede ocasionar epidemias que se

diseminan rápidamente a nivel mundial entre los humanos con grados variables de

severidad.

El virus de Influenza debe cumplir con las siguientes condiciones para que pueda

darse una pandemia:

• Un nuevo subtipo para el cual no exista inmunidad previa.

• Ser capaz de producir enfermedad en humanos y;

• Ser capaz de transmitirse eficiente y sostenidamente de persona a persona.

No es posible saber cuándo y dónde la pandemia empezará o cuál será la cepa de

la influenza que la causará, tampoco es posible saber la severidad que presentará

la nueva cepa pandémica.

Con base en información proporcionada por los países durante talleres de

capacitación en el uso de los paquetes estadísticos de modelaje epidémico

desarrollados por los CDC, (6)(7) la OPS ha estimado que, en un escenario de

severidad moderada —como la observada en 1968— una primera onda

pandémica de 8 semanas de duración y 25% de tasa de ataque clínico produciría,

en promedio, un impacto pandémico potencial equivalente a 334.163

defunciones, 1.461.401 hospitalizaciones y más de 76 millones de consultas

ambulatorias en toda América Latina y el Caribe. (8) El impacto de tal onda

pandémica sobre la capacidad hospitalaria alcanzaría su máximo alrededor de la

cuarta a quinta semanas pandémicas, con cerca de 43.600 hospitalizaciones

diarias, consumiendo 84% de la capacidad instalada. En dicho escenario, la

capacidad de las unidades de terapia intensiva y de respiradores se vería

sobrepasada desde la segunda semana pandémica. Estas estimaciones, de carácter

conservador, dejan en evidencia vulnerabilidad de los servicios de salud de la

Región de América Latina y el Caribe ante una pandemia de influenza.

Este escenario hace necesaria la detección temprana de la circulación de cualquier

virus con potencial pandémico para la adopción inmediata de medidas de control

dirigidas a contener la circulación viral. Para enfrentar este riesgo aumentado, los

países han desarrollado, como una primera medida, Planes Nacionales de

Preparación para una Pandemia de Influenza.

III.2Principios del control de infección

El esquema de la cadena epidemiológica con sus tres eslabones, que va desde el

agente infeccioso hasta el huésped susceptible, a través de un mecanismo de

transmisión más o menos simple, ayuda a comprender cómo se produce la

infección y permite igualmente una comprensión rápida de los mecanismos de

control, al romper cualquiera de los eslabones de la cadena.

El primer eslabón, es el agente infeccioso en su reservorio y/o fuente de

infección.

El segundo eslabón de la cadena epidemiológica es el mecanismo de

transmisión. Los agentes infecciosos que abandonan la fuente de infección

alcanzan la puerta de entrada en el huésped susceptible a parti r de uno o

varios mecanismos de transmisión.

El tercer eslabón es el huésped susceptible. Cuando el agente infeccioso lo

alcanza debe encontrar mecanismos favorecedores para producir la infección.

Tipos de transmisión

Los tipos de transmisión varían dependiendo del tipo de microorganismo, y algunos

de estos pueden ser transmitidos por más de una ruta. Las tres vías más

importantes de transmisión son:

Por contacto

Los microorganismos son transmitidos por el contacto directo o indirecto con

el paciente o ambiente de paciente. Transmisión directa ocurre cuando los

microorganismos son transferidos de una persona a otra persona sin un objeto

o persona contaminada como intermediario. La transmisión indirecta incluye la

transferencia de un agente infeccioso a través de un objeto intermediario o

persona contaminada. Las precauciones de contacto también aplican donde

hay presencia de drenaje de heridas excesivo, incontinencia fecal, u otros

exudados del cuerpo que indican un mayor potencial para contaminación

ambiental y un mayor riesgo de transmisión. Además de la transmisión por

microgotas, algunos patógenos respiratorios (por ejemplo, parainfluenza y

virus sincitial respiratorio (RSV)) pueden ser transmitidos a través del contacto;

particularmente la contaminación de las manos y la auto inoculación en la

conjuntiva o la mucosa nasal. La transmisión por contacto también puede

desempeñar un rol en las infecciones por SARS y gripe aviar A (H5N1).

Por gotitas (microgotas)

La transmisión por gotitas (microgotas) implica el contacto con la conjuntiva o

con las membranas mucosas de la nariz o boca de una persona susceptible, y

gotitas (microgotas) de partículas que contienen micro-organismos originados

en una persona que tiene una enfermedad clínica o que es portador de un

microorganismo. Las gotitas (microgotas) se generan principalmente en la

persona-fuente cuando esta tose, estornuda o durante la conversación.

La transmisión vía gotitas (microgotas) requiere contacto cercano entre la

fuente y la persona receptora, porque las gotitas (microgotas) no quedan

suspendidas en el aire y generalmente viajan sólo distancias cortas

(aproximadamente tres pies o 1.8 metros) a través del aire. Los patógenos

respiratorios que son transmitidos a través de gotitas (microgotas) incluyen

adenovirus, gripe humana, SARS y gripe aviar A (H5N1).

“Basado en patrones epidemiológicos de transmisión del virus de influenza, la

transmisión por gotitas (microgotas) ha sido considerada como la ruta más

importante de transmisión”

Por aire (aerosoles)

Los patógenos transmitidos por el aire son transmitidos a través de la

inhalación de núcleos de gotitas que siguen siendo infecciosos a través de una

gran distancia (más de 1 metro), y requieren sistemas especiales de manejo de

aire y ventilación (por ejemplo, habitaciones de presión negativa). Su

transmisión es clasificada como: transmisión aérea obligada por Ej.,

Mycobacterium tuberculosis que causa tuberculosis pulmonar y la transmisión

aérea preferencial se refiere a patógenos respiratorios que también pueden ser

transmitidos por otras rutas (por ejemplo, el sarampión).

Durante circunstancias especiales, la transmisión de núcleos de gotitas

(microgotas) a corta distancia podría ocurrir con la gripe humana, y quizás con

otras infecciones virales respiratorias, por ejemplo durante la realización de

procedimientos que generan aerosoles realizados en salas no adecuadamente

ventiladas o por no usar adecuadamente el equipo de protección personal

(EPP) (por ejemplo, SARS). Este tipo de transmisión ha sido denominada

"transmisión aérea oportunista ", y NO constituye la transmisión aérea clásica

que involucra transmisión a través de una gran distancia.

III.3CICLO DE INFECCION DE LA INFLUENZA

III.4EPIDEMIOLOGIA DE LA INFLUENZA EN EL PERU

La influenza es una infección respiratoria aguda altamente contagiosa,

causada por los virus de influenza. La sintomatología incluye fiebre, cefalea,

tos, dolor de garganta, congestión nasal, estornudos y dolores osteo-

musculares. La enfermedad es usualmente leve y auto-limitada, pero las

complicaciones se pueden presentar en algunos grupos de riesgo como las

personas de 65 años de edad a más, los menores de 2 años de edad,

pacientes con enfermedades crónicas respiratorias, cardiovasculares,

metabólicas, inmuno-supresión por enfermedad o tratamiento, etc. Estas

complicaciones pueden causar la muerte en muy baja proporción (Knipe

and Howley 2007).

La influenza se presenta como epidemias locales o regionales anuales a la

que se denomina influenza estacional (Cox and Subbarao 1999). En una

estación típica, la enfermedad puede afectar al 5 - 15% de la población

(Stamboulian, Bonvehi et al. 2000). En cambio las pandemias de influenza

se presentan esporádicamente y se diseminan en la mayor parte de países,

causando alto impacto en la morbilidad y mortalidad de la población

mundial (Cox and Subbarao 1999).

En el Perú, también se ha confirmado el impacto de la alta mortalidad

asociada con la pandemia de 1918, habiéndose identificado olas

pandémicas sincronizadas con exceso de mortalidad respiratoria durante

noviembre 1918 hasta febrero 1919 en Lima, Iquitos e Ica (ciudades

estudiadas), seguido por olas asíncronas recrudescentes en 1920,

reportándose que los adultos jóvenes en Lima fueron los más afectados

durante la ola pandémica principal en forma similar a otros lugares de

América Latina y el mundo (Chowell, Viboud et al. 2011).

Antecedentes de la vigilancia de influenza en el Perú

En el Perú, la carga de enfermedad de la infección por influenza no es bien

conocida, debido a que una gran parte de los establecimientos de salud del

país no cuenta con acceso a laboratorios con capacidad para identificar este

virus. A pesar de estas limitaciones, existe información disponible de la

vigilancia epidemiológica centinela, de la vigilancia intensificada y de otras

fuentes, que pueden ser utilizadas para aproximarnos al comportamiento

epidemiológico de la influenza en nuestro país.

Desde el año 1999, nuestro país a través del INS participa en la vigilancia

mundial de la influenza de la OMS como Centro Nacional de Influenza (NIC)

remitiendo información mediante el sistema FluNet, y enviando cepas de

virus aislados y tipificados al CDC de Atlanta (centro colaborador de la OMS)

para contribuir en la formulación anual de la vacuna (Instituto Nacional de

Salud 2007).

En el año 2005, se implementa la “Vigilancia centinela de la influenza y

otros virus respiratorios” con el propósito de integrar la vigilancia virológica

con la vigilancia epidemiológica de la influenza a través de una directiva

nacional (Perú 2005).

En el año 2006, con la implementación del “Plan nacional de preparación y

respuesta frente a una potencial pandemia de influenza” (Ministerio de

Salud 2005), se incrementa la cobertura del sistema de vigilancia de la

influenza con apoyo del Instituto de Investigación de Enfermedades

Tropicales de la Marina de Estados Unidos (NMRCD, ahora NAMRU-6),

aumentando de 20 a más de 50 establecimientos centinelas distribuidos en

las regiones de la costa, de la sierra sur y del oriente peruano (Laguna-

Torres, Gomez et al. 2009) (Grafico 1).

El 24 de abril del 2009, ante la presentación de la pandemia de influenza, la

DGE implementó en la red nacional de epidemiología (RENACE) la "Directiva

Sanitaria para la vigilancia epidemiológica y control de brotes de influenza

por A(H1N1) en el Perú" (Ministerio de Salud 2009) con el objetivo de

definir las actividades de detección, notificación, investigación, seguimiento

y control epidemiológico del virus de influenza de origen suino en el Perú

(Munayco, Gomez et al. 2009).

En julio 2009, cuando fue identificada la transmisión comunitaria del virus

de influenza A(H1N1)pdm09, el Ministerio de Salud intensificó la vigilancia

para implementar la vigilancia de la Infecciones Respiratorias Agudas

Graves (IRAG) y las muertes por IRAG (Gomez, Munayco et al. 2009) a

través de una directiva nacional (Perú 2009).

Sobre la base de la experiencia adquirida en pandemias precedentes, la

OMS informó que el virus de influenza que causó la pandemia del año 2009

[ahora denominado A(H1N1)pdm09 (WHO 2011)] se comportaría como un

virus de influenza estacional y seguiría circulando varios años más, y como

se había pronosticado ha causado enfermedad severa y brotes locales en

algunos lugares, algunos con importantes repercusiones en las

comunidades, por lo que la OMS recomendaba que es crítico fortalecer la

vigilancia de la influenza (WHO 2010).

IV. BIBLIOGRAFIA

Guías de la OMS para el uso de vacunas y antivíricos en las pandemias de influenza

WHO/CDS/CSR/RMD/2004.8

RoperoAlba Maria, Andrus Jon MD. CONSIDERACIONES PARA LA VACUNACIÓN EN

CASO DE UNA PANDEMIA DE INFLUENZA, Unidad de inmunización. OPS/WDC.

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CDC - Influenza Antiviral Medications: A Summary for Clinicians Antiviral

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defense in the prevention and treatment of influenza. October 23, 2007.

Perú (2005). Vigilancia centinela de la influenza y otros virus respiratorios. Oficina

General de Epidemiología. Lima - Peru, Ministerio de Salud. Directiva N° 057-

MINSA/OGE-V.01.

Perú (2009). Directiva Sanitaria N° 026 - MINSA/DGE - V.01 Directiva Sanitaria para

la Vigilancia Epidemiológica Intensificada de Influenza e Infecciones Respiratorias

Agudas (IRA) en el Perú - RM 455-2009/Minsa. Lima - Perú, Ministerio de Salud.

Perú (2012). Directiva Sanitaria N° 045-MINSA/DGE-V.01: “Directiva Sanitaria para la

Vigilancia Epidemiológica de Influenza, de Otros Virus Respiratorios (OVR) e

Infecciones Respiratorias Agudas Graves (IRAG) en el Perú”, RM N°

108-2012/MINSA. Dirección General de Epidemiología. Lima, Ministerio de Salud.

PAGINAS WEB

http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/virologia/influenza.html

http://cursos.campusvirtualsp.org/pluginfile.php/19545/mod_resource/

content/0/Unidad_I/Unidad_1-_1_Generalidades_May_12_.pdf

http://alames.org/documentos/cadena.pdf

http://www.dge.gob.pe/influenza/flu/index.php?u=28u7yoyagq