InformecompletoregionalsobrelasimplicacionesdelusodelosAnálogosdeInsulinadeAcciónProlongadaparaeltratamientodepacientesadultosconDiabetesMellitustipo2insulino-

requiriente

ProyectodeCooperaciónTécnicaBIDATN/OC-13546-RG

GeneracióndeInformaciónparaelMejoramientodelaEficienciaenlaGestióndeMedicamentosdeAltoImpactoFinanciero.

RESUMENPARAELTOMADORDEDECISIONES

FORMATODECIDE-InteractiveEvidencetoDecisionIEtD

DECIDEProject®

http://www.decide-collaboration.eu/contact

Diciembre2015

Interactive Evidence to Decision Framework

.

Autores: Por Ecuador: Xavier Sánchez 1 Ruth Jimbo 2, Rodrigo Henríquez 1, Kerlly Bermúdez 1

Colaboradores

Por Ecuador: Miguel Ángel Sánchez González 3, María Belén Mena Ayala 4

Por Colombia: Aurelio Mejía 3, Miguel Hernando Díaz3, Adriana Ávila3,

Por México: Francisco Bañuelos 4 , Herman Soto Molina 5

Dirección técnica del proyecto: Hernando Gaitán Duarte 6, María Ximena Rojas Reyes 7,

28 de Agosto de 2105

Versión: Resumen corto del informe rápido Regional de Evaluación de Tecnología de la efectividad y seguridad comparada del uso de factor VII activado recombinante en la prevención y el tratamiento de eventos hemorrágicos en pacientes con hemofilia e inhibidores

1 Miembro de Sureste Economía de la Salud y Excelencia Clínica.

2 Ministerio de Salud Pública del Ecuador 3 Universidad Complutense de Madrid

4. Universidad Central del Ecuador

5. Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS. Bogotá, Colombia

6. PERMA Consultores, México D.F., México

7Estudios Farmacoeconómicos S.A. de CV. México D.F., México.

8. Universidad Nacional de Colombia. Bogotá, Colombia

9 Pontificia Universidad Javeriana. Bogotá, Colombia

Preguntaqueorientóestaevaluacióndetecnología.

Problema: ¿Cuáles son las consecuencias clínicas, económicas, éticas, organizacionales ysociales del uso de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada para eltratamientodepacientesadultosconDiabetesMellitustipo2insulino-requiriente?

Población: PacientesconDiabetesMellitustipo2Intervención: Análogosdeinsulinadeacciónprolongada(Insulinaglarginaeinsulinadetemir)Comparación: InsulinaNPHResultados: ControlGlicémico;RiesgodehipoglucemiaPerspectiva: Tercerpagador

Antecedentes

DefinicióndelaCondición.LaDM2esunaenfermedadcrónicaqueaparececuandoelpáncreasnoproduceinsulinasuficienteocuandoelorganismonoutilizaeficazmentelainsulinaqueproduce.Lainsulinaesunahormonaque regula el azúcar (glucosa) en la sangre. El efecto de la diabetes no controlada es lahiperglucemia (aumentodel azúcar en la sangre); que conel tiempo,daña gravementemuchosórganosysistemas,especialmentelosnerviosylosvasossanguíneos(1).ImportanciadelaCondiciónEn el año 2012, la Federación Internacional de Diabetes, estimó que más de 371 millones depersonasvivíancondichaenfermedadyque4.8millonesdepersonasmuerenacausadelamisma(2).EnelEcuador,segúndatosdelInstitutoNacionaldeEstadísticasyCensos(INEC)enelaño2010seregistraron1891casosdedefunciónporDM(3)y2469casosenelaño2013.EnColombia,LaAsociaciónColombianadeDiabetesestimóqueel7%delapoblaciónmayorde30añosdeedadtieneDMtipo2(4).

EnMéxico según datos de la Secretaria de Salud en su Boletín Epidemiológico reportan que laprevalencia de DM2 es de 16,6% de acuerdo a registros de pacientes hospitalizadosdiagnosticadosconlaenfermedad;yquedel6,79%depacientespreviamentediagnosticadosconDM2,el4al16%esmayorde65años.

DiagnósticodelaCondiciónDeacuerdoalaAsociaciónAmericanadeDiabetes(ADA)(5),eldiagnósticodelaDM2sebasaenunniveldehemoglobinaglicosiladade6,5%omás,unniveldeglucosaplasmáticaenayunas≥126mg/dL (7,0mmolpor litro ), ounniveldeglucosaplasmática≥200mg/dL (11,1mmolporlitro) durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa. El diagnóstico también puede ser

establecido por los síntomas clásicos de hiperglucemia y un nivel de glucosa en plasmáticaaleatoria≥200mg/dL.ManejodelacondiciónEl inicio temprano de una terapia adecuada mejora el control glucémico y reduce lascomplicacionesa largoplazo.Elobjetivode tratamientoen lospacientes conDM2es reducirelriesgodemorbimortalidadasociado.Cambiosenelestilodevida,enfocadosaunadietasaludableyactividadfísica,sonpilaresenelmanejointegraldelospacientes;porotrolado,eltratamientofarmacológico permite mejorar aún más el control metabólico de los pacientes. Los agenteshipoglucemiantespuedenreducirlaproducciónhepáticadeglucosaydisminuirlaresistenciaalainsulina, lo quemejora el control glucémico del paciente. Por otro lado,muchos pacientes conDM2 eventualmente requieren y se benefician de la terapia con insulina. Los médicos puedenconsiderarunrégimenflexibleparalainiciacióndeinsulinoterapiaenpacientesconDM2.La terapia con insulina a menudo se lo realiza con un esquema basado en insulinas de acciónprolongada.Laactividadprincipaldelainsulinaeslaregulacióndelmetabolismodelaglucosa.Lainsulinaysusanálogosreducenlosnivelesdeglucemiamediantelaestimulacióndelacaptaciónperiférica de glucosa, especialmente por parte del músculo esquelético y del tejido adiposo; yademásinhibedelaproducciónhepáticadeglucosa.

PreciosenlospaísesdelaTecnologíaElpreciodelasinsulinasvaríaampliamentedeacuerdoasutipoyentrelospaísesdelproyecto;tantoasí,quelainsulinaglarginapuedesuperarelcostodelainsulinaNPHenhasta20vecessuvalor.ColombiayMéxicoincluyenensusplanesdebeneficioalosanálogosdeinsulinadeacciónprolongada en el manejo de DM; Ecuador excluyó de su Cuadro Nacional de MedicamentosBásicos,ensu9naEdición,alainsulinaglargina;perovariosusuariosdelatecnologíahaninsistidoensureincorporación.Por loanteriormenteexpuesto,existeun interéscomúnendeterminar laeficacia, seguridad y costo-efectividad de los AIAP en el tratamiento de la DM2 insulino-requiriente. Según datos actualizados a Enero 2015, se pueden apreciar los precios de insulinaglarginaydetemirenEcuador,MéxicoyColombia.

Presentación Ecuador1 México2 Colombia3

InsulinaNPH100UI/ml(10ml) 7,13-18.31USD 2,01USD 1,93USD

Insulina Glargina 100 UI/ml(10ml)

55,38USD 25,07USD 43,41USD

InsulinaDetemir100UI/ml Nodisponible1plumarellenada

23,38UDS13,70USD

1SecretariaNacionaldeFijacióndePreciosEcuador.2ComprasInstitutoMexicanodeSeguridadSocial3.ComisiónNacionaldePreciosdeMedicamentosdeColombia

ProblemadePolíticapúblicaaresolverconelinformeEn varios países a nivel mundial y de Latinoamérica, el uso de análogos de insulina de acciónprolongada sigue siendo un tema controvertido, que hace que los tomadores de decisión seenfrenten continuamente con solicitudes de inclusión a las prestaciones gubernamentales o

compraspúblicas,dirigidasapoblacionesquesolicitanlatecnología.Laefectividadterapéuticaporun lado y los costos por el otro, son temas que requieren un profundo análisis previo a unadecisión de adquisición de la tecnología ya que el impacto al presupuesto de los países puedeverse afectado ampliamente con una decisión de cobertura de esta tecnología. Es importantehacernotarquelospacientesdiabéticos,altratarsedeunaenfermedadprevalenteycrónica,cadavezmásestáninformados,yenmuchasocasionessonellosquienessolicitanlacoberturadeestatecnología. La toma de decisiones orientada con insumos de alta calidad que permita unaracionalizaciónde recursosconbuenos resultadosensaludeselobjetivoquequierealcanzar lapresenteevaluación.

MarcodelTrabajoDECIDEEtD(Evidenciaparalasdecisiones)

Los juicios que se presentan a continuación fueron elaboradosmediante un consenso informal,empleando la herramienta iEtD (interactive Evidence toDecision frameworks), propuesta por elproyecto DECIDE (Developing and Evaluating Communication Strategies to Support InformedDecisionsandPracticesBasedonEvidence)enelformatodedecisionesdecobertura.

EVALUACION

Problema¿Esesteproblemaunaprioridad?

Juicio

Desconocido

Varía

No

Probablemente

No

Probablemente

Si

Si

Búsquedadeevidencia: Para ladefiniciónde laprioridaddel esteproblemade salud seobtuvodatosdeestadísticasnacionalesde lospaísesparticipantesenelproyecto,asícomodeguíasdeprácticaclínicaelaboradosaraestacondición.

Evidencia

La DM2 es una de las enfermedades con mayor impacto socio-sanitario, no sólo por su altaprevalencia, sino también por la complicaciones crónicas que produce y por su elevada tasa demortalidad(6).Esunacausaimportantedeenfermedadcardiovascular,loquepuedeconllevaramuerte prematura. Comúnmente está asociada con otras anomalías metabólicas comohipertensión arterial y dislipidemia, que aumentan aúnmásel riesgo cardiovascular. LaDM2esuna de las principales causas de ceguera, amputación de extremidades inferiores de origen notraumáticoydeenfermedadrenalcrónica.

Anivelmundialseestimaqueparaelaño2030elnúmerodepersonasdiabéticasseincrementaráa439millones,loquerepresentaráel7.7%delapoblaciónadulta(de20a79añosdeedad)delmundo. La prevalencia global de la DM está aumentando rápidamente como resultado delenvejecimientodelapoblación,laurbanizaciónyloscambiosasociadosalestilodevida(1).

EnelEcuadorlaDMseubicadentrodelascincoprincipalescausasdemortalidad.SegúndatosdelInstitutoNacional de Estadísticas y Censos (INEC) en el año 2010 se registraron 1891 casos dedefunciónporDMy2469casosenelaño2013,loquemuestraunatendenciaenincrementoenelnúmerodefallecimientosporDM.

LaAsociaciónColombianadeDiabetesestimóqueel7%delapoblaciónmayorde30añosdeedadtiene DM2. La Federación Internacional de Diabetes (FID) en su última edición del Atlas 2009,estimó la prevalencia de DM2 en Colombia para el grupo de 20-79 años de edad en 4,8%, yajustadaporedaden5,2%.

EnMéxico según datos de la Secretaria de Salud en su Boletín Epidemiológico reportan que laprevalencia de DM2 es de 16,6% de acuerdo a registros de pacientes hospitalizadosdiagnosticadoscon laenfermedad.La tasademorbi-mortalidadporDM2correspondienteesde358,2muertesporcada100.000habitantes

La tasa de morbimortalidad por DM2 correspondiente es de 358,2 muertes por cada 100.000habitantes según datos de un estudio mexicano (7). Aproximadamente 146 casos por cada100.000habitantesson insulino-requirientessegúnelManualdeProcedimientosEstandarizadosparalaVigilanciaEpidemiológicadelaDiabetesMellitusTipo2.

Consideracionesadicionales

Laimportanciadellevaracaboesteinformeradicaenquealtratarsedeunacondiciónquetraeconsigo una elevada carga de enfermedad en todo elmundo, se considera a este un problemaprioritario de Salud Pública, por otro lado al tratarse de una tecnología costosa, está puederepercutir negativamente en los costos destinados a gasto sanitario en los diferentes países.Ademáspermitiráalosmiembrosdelosdiferentespaísesmejorarsusconocimientosyaportesenlevaracabounaevaluaciónregionaldelatecnología.

EfectosDeseables¿Quétansubstancialessonlosefectosdeseadosanticipados?

Juicio

Desconocido

Varía

Trivial

Pequeño

Moderado

Grande

Búsquedadeevidencia:Para ladefiniciónde losefectosdeseablesde latecnologíaseha llevóacabo una búsqueda sistemática de revisiones sistemáticas, con o sin meta-análisis previavaloracióndelacalidaddelasmismas.

Evidencia

-Resumendeloshallazgos:

La evidencia de comparación directa entre los AIAP e insulina NPH, no muestra diferenciasestadísticamente significativas en los parámetros de control glucémico medidos por niveles dehemoglobinaglucosilada.(MD0.00,95%IC,-0.10a0.09parainsulinaglargina;yMD0.15,95%IC,-0.02a0.32,parainsulinadetemir).

Efectosindeseables¿Quétansubstancialessonlosefectosindeseadosanticipados?

Juicio

Desconocido

Varía

Grande

Moderado

Pequeño

Trivial

Búsquedadeevidencia:Paraladefinicióndelosefectosindeseablesdelatecnologíasehallevóacabo una búsqueda sistemática de revisiones sistemáticas, con o sin meta-análisis previavaloración de la calidad de lasmismas, así comouna evaluación de seguridad en las diferentesagenciasreguladorasdemedicamentos.

-Resumendeloshallazgos:

Losresultados indeseablesrelacionadosalusode lastecnologíassebasanprincipalmenteen losepisodiosdehipoglicemiaasociados.Noexistediferenciasignificativaenrelaciónaloseventosdehipoglicemia severa entre los AIAP (glargina o detemir) e insulina NPH. Existe una modestareducción de los eventos de hipoglucemia sintomática y nocturna con los AIAP, siendo estosestadísticamente significativos; la reducción absoluta del riesgo de hipoglucemia sintomática esdel 9.9% con insulina glargina; y la reducción absoluta de riesgo de hipoglucemia nocturna de12.7%yde16.8%paraglarginaydetemirrespectivamente.

Confiabilidaddelaevidencia

¿Cuáleslaconfiabilidadglobaldelaevidenciadelosefectos?

Juicio

Noseincluyen

estudios

Muybaja

Baja

Moderada

Alta

Evidencia

-Resumendeloshallazgos:

A pesar de que los resultados de seguridad encuentran una reducción estadísticamentesignificativade loseventosdehipoglucemia sintomáticaehipoglucemianocturnaa favorde losAIAP,debenserinterpretadosconmuchaprecaución,debidoalaslimitacionesmetodológicasdel

estudio. La definición de hipoglucemia, en los estudios incluidos, se han definido como a lossíntomasreportadosporlospacientesocuidadores,peronobajomedidasobjetivas,comonivelesséricosdeglucosa,usodeglucagónoglucemiacapilar,porloquenosepuededescartarelsesgoquepuedeexistirenestosresultados.LaevidenciadisponiblequedemuestraelbeneficioafavordelosAIAPconrespectoalosepisodiosdehipoglucemiaprovienedeestudiosdebajacalidad;porloque,esnecesarioqueserealicenestudiosadecuados,quevalorenelrealbeneficioencuantoaestos desenlaces; la evidencia actual no permite concluir que sean superiores comparados coninsulinaNPH.

Balancedelosefectos¿El balance entre los efectos deseados e indeseados, favorece a la intervención o lacomparación?

Juicio

Desconocido

Varía

Favorecealacomparación

Probablementefavorecealacomparación

Nofavorecea

laintervención

nialacomparación

Probablementefavorecealaintervención

Favorecealaintervención

Evidencia

-Resumendeloshallazgos:

No existen diferencias estadísticamente significativas entre los AIAP e insulina NPH en losdesenlacesdecontrolglucémicoydehipoglucemiasevera.NosehanidentificadoRSqueevalúenla calidaddeviday reduccióndemortalidadcon losAIAPversus insulinaNPH. LosepisodiosdehipoglucemianocturnaysintomáticageneralsonmenoresconlosAIAP;noobstante,laevidenciadisponibleposeealgunaslimitacionesconrespectoadiseñoyejecucióndelosestudiosclínicos.

RecursosRequeridos¿Quétangrandesonlosrecursosrequeridos?

Juicio

Desconocido

Variable

GrandesCostos

Costos

Moderados

Costosoahorros

despreciables

Probablemente

Ahorrosmoderados

Grandesahorros

Evidencia

-Resumendeloshallazgos:

Se requiere precaución al identificar los recursos utilizados y los costos directos, indirectos eintangibles en el manejo de personas con diabetes mellitus tipo 2. Según la FederaciónInternacional de Diabetes el gasto sanitario mundial por diabetes, expresado en dólaresinternacionales, seestimóen581milmillonesdedólaresenel2013,y seproyectaungastode678mil millones para el año 2035. En 2013 la FID estima que a nivel mundial se gastaron unpromedio de 1437 USD por cada persona con diabetes en el tratamiento y control de laenfermedad.

Certezadelaevidenciadelosrecursosrequeridos¿Cuáleslacertezadelaevidenciadelosrecursosrequeridos?(costos)

Juicio

Noseincluyen

estudios

Muybaja

Baja

Moderada

Alta

Evidencia

-Resumendeloshallazgos:

La información proporcionada por los diferentes estudios de costo-efectividad es controversial.Como se mencionó previamente la mayoría de evaluaciones económicas utilizan modelosdesarrollados por la industria, que si bien son robustos y han sido validados en numerosasocasiones, aungenera incertidumbre sobrepotenciales sesgosen sus resultados. Lamayoríademodelosutilizan la reduccióndenivelesdeHbA1ccomodesenlacesubrogadodeefectividaddelastecnologíasparaeltratamientode ladiabetesmellitustipo2,yapartirdeestedesenlaceserealizan los cálculos del impacto de esta reducción en el desarrollo de posibles complicacionesasociadasaladiabetesenbaseaecuacionesderivadasdeestudiosdecohortecomoelUKPDS

Costo-efectividad¿El análisis costo-efectividad favorece la opción del medicamento en evaluación o lacomparación?

Juicio

Desconocido

Varía

Favorecealacomparación

Probablementefavorecealacomparación

Nofavorecea

laintervención

nialacomparación

Probablementefavorecealaintervención

Favorecealaintervención

Evidencia

-Resumendeloshallazgos:

Para el caso de Ecuador insulina glargina, comparada con insulina NPH basal, presentó unprobabilidad del 28% de ser altamente costo efectiva, y de 86% de ser costo efectiva,considerando1y3PIBpercápitarespectivamentecomoumbralesdedecisión.ConunaRCEIdeUS$8370porQALYganado.ParaelcasodeColombiainsulinaglargina,comparadaconinsulinaNPHbasal, presentó un probabilidad del 15%de ser altamente costo efectiva, y de 80%de sercostoefectiva,considerando1y3PIBpercápitarespectivamentecomoumbralesdedecisión.ConunaRCEIde$12791porQALYganado.ParaelcasodeMéxicoinsulinaglargina,comparadaconinsulinaNPHbasal,presentóunprobabilidaddel68%deseraltamentecostoefectiva,yde96%desercostoefectiva,considerando1y3PIBpercápitarespectivamentecomoumbralesdedecisión.ConunaRCEIde$7550porQALYganado.

Equidad

¿Cuálseríaelimpactoenlaequidadensalud?

Juicio

Desconocido

Varía

Reducido

Probablemente

Reducido

Probablementesinimpacto

Probablementeincrementado

Incrementado

Evidencia

-Resumendeloshallazgos:

Elcolectivodepacientesdiabéticosesmuyimportante,debidoalacargadeenfermedadpresenteanivelmundial.Estodebeserconsideradoyaqueladiferenciadefinanciarunatecnologíaenuncolectivogrande,definitivamentecorrespondeaunproblemaéticodejusticiadistributiva;debidoaqueelcostoempleadoencubrirestátecnología,puederepercutirdirectamenteenlaabstenciónde cobertura de otras tecnologías. Es importante tener en cuenta que particularmente para lacondiciónobjetodeeste informe,existeactualmenteunaalternativafarmacéuticadisponibleenlos tres países (Colombia, Ecuador yMéxico), la insulinaNPH, y no se trata de un problemadedesatencióndelapatología.

La introducción de nuevas tecnologías de alto costo y la limitación de recursos destinados lacoberturadeestasprestacionessanitariasenlospaísesanivelglobal,representaunsignificativoproblemaen la asignaciónde recursos, hay que considerar que la decisión de incorporacióndeuna tecnología para un grupo específico de pacientes, implica que se deje de invertir en otrasprestacionessanitariasquebeneficiaríanaotrotipodeusuarios.

Aceptabilidad¿Elmedicamentoenevaluaciónesunaopciónaceptableparalosgruposdeinterés?

Juicio

Desconocido

Varía

No

Probablemente

No

Probablemente

Si

Si

Evidencia

-Resumendeloshallazgos:

Hastaelmomentolaevidenciadisponibleesdemuybajacalidad,portalmotivolasconclusionessoninciertasyaqueestaspodríancambiarenelfuturosisedisponedenuevaevidenciademayorcalidad,loquenospermiteconcluirquelosAIAPnosonsuperioresainsulinaNPHenelmanejodeDM tipo 2. La reducción de niveles de HbA1c como desenlace subrogado de efectividad de lastecnologíasparaeltratamientodeladiabetesmellitustipo2,nopermiteconcertezadeterminarunareduccióneneldesarrollodeposiblescomplicacionesasociadasa ladiabetes.Losepisodiosde hipoglucemia nocturna y sintomática general son menores con los AIAP; no obstante, laevidenciadisponibleposeealgunaslimitacionesconrespectoadiseñoyejecucióndelosestudiosclínicos.

Factibilidad¿Laintervenciónesfactibledeimplementar?

Juicio

Desconocido

Varía

No

Probablemente

No

Probablemente

Si

Si

Evidencia

-Resumendeloshallazgos:

Es importante considerar que teniendo en cuenta la organización de un sistema sanitario, laincorporación o la exclusión de una tecnología traerá consigo cambios a la organización de losprocesos incluidos en lamanejo de la condición establecida. Particularmente en el caso de losAIAPhayciertascondicionesrelacionadasconelusodomiciliariode latecnologíaquedebenserprevistas; sin embargo, estas consideraciones no difieren en gran magnitud de las queactualmenteseutilizanconlainsulinaNPH.

CONCLUSIONES

Tipodedecisión

Juicio

Nocubrir

Cubrircon

generacióndeevidencia

Cubrircon

negociacióndeprecios

Restringirlacobertura

Cubrir

JustificaciónLos AIAP (insulinaGlargina e insulina Detemir) son equivalentes a insulinaNPH en términos decontrolglicémicomedidoporlosnivelesdehemoglobinaglucosilada.Conrespectoaloseventosdehipoglucemia severa, losAIAPnohandemostrado reducir el riesgo comparados con insulinaNPH. Los AIAP reducen modestamente el riesgo de hipoglucemia sintomática y nocturna; sinembargo, losresultadosdebenser interpretadoscuidadosamentedebidoaque losestudiosqueevaluaronestosdesenlacesposeenaltoriesgodesesgodeejecución.EsnecesarioqueserealicenestudiosdebuenacalidadquevalorenelrealbeneficiodelosAIAPencuantoalosdesenlacesdehipoglicemia;laevidenciaactualnopermiteconcluirqueseansuperiorescomparadosconinsulinaNPH.Es importanteproveeruna informaciónclarade losefectosrealesesperadoscon losAIAP,tantoenelpersonalmédicocomoenlospacientes.