Intoxicación digitálica

Intoxicación por digoxinaIntoxicación por digoxinaJesús Avilés AmatServicio de Urgencias GeneralesHospital Universitario Donostia

www.urgenciasdonostia.org 2013

Caso clinico

• Varón de 92 años que acude por vómitos.• AP: Cardiopatía valvular degenerativa. ICC.AC x FA permanente. Silicosis.• Tratamiento habitual:

– Seretide 25/250 1-0-1, Spiriva 1-0-0, Furosemida 1-1-0, Acovil 10 1-0-0, Aldactone 100 1-0-0, Digoxina 1-0-0 (excepto D), Omeprazol 20 1c al día, Tromalyt 1c al día.

• Situación basal: Independiente y autónomo para las AHVD.


Caso clínico: Anamnesis y exploración fisicaCaso clínico: Anamnesis y exploración fisica

• EA: 24 horas de malestar general con astenia, vómitos repetidos con intolerancia vía oral y sensación de mareo/bajo gasto ortostatico con disnea de mínimos esfuerzos. No síncope.

• EF: Consciente, orientado, signos de deshidratación y deficiente perfusión, palidez cutánea. AC: bradicardia arrítmica AP: Roncus aislados. Resto sin hallazgos significativos.

• TA 97/45. Fc 40 lpm. FR 20 rpm, Sat ( Fi O2 021) 98%.


Caso clínico: Pruebas complementariasCaso clínico: Pruebas complementarias

• ECG: AC x FA en torno a 40 lpm• Analítica:

– Bioquímica: Creatinina 2.23 mg/dl, Urea 183 mg/dl, K 5.6 meq/l. Na 131 meq/l. Resto normal.

– Digoxinemia: 4.14 ng/ml.– Hemograma: Hb 10.9 g /dl. INR 1.1

• RX Tórax: Pinzamiento seno costofrénicoizquierdo. No signos de EAP.


Caso Clínico. Juicio clínico. Tratamiento y evolución. Caso Clínico. Juicio clínico. Tratamiento y evolución.

• JC: Intoxicación crónica grave por digital.• Evolución inicial : Durante su estancia en urgencias se objetivan

bradicardias extremas (del orden de 30-35 lpm) relativamente mal toleradas.

• Tratamiento:– S. Fisiologico 500 cc ev– Atropina 0,5-0,5 mg ev. Ausencia de efecto alguno sobre Fc.– Anticuerpos antidigital; Digoxina inmune FAB (DIGIFAB) 3 viales

(120 mg) en 100 cc de SF con filtro de 22 micras en 30 mn. • Evolución post-tratamiento: Mejoría clínica (perfusión periférica y de

la frecuencia cardiaca a unos 55 lpm).• Ingreso en Observación para monitorización y valoración evolutiva. • A las 18 h tras mejoría clínica y ausencia de arritmias potencialmente

mortales ingresa en Planta M.I.


EpidemiologiaEpidemiologia• La digoxina (derivada de la Digitalis purpurea) es un fármaco frecuentemente

implicado en las intoxicaciones medicamentos atendidas en los servicios de urgencias y es el único fármaco por vía oral comercializado en España.

• También puede haber intoxicaciones por plantas que contienen otros glucósidos digitálicos (oleandrina y otros) como la adelfa (Nerium Oleander) y la adelfa amarilla (Thevethia peruviana) cuyo consumo podría producir intoxicaciones.

NERIUM OLEANDER O ADELFA THEVETHIA PERUVIANA O ADELFA AMARILLA


Formas de presentación de la intoxicación digitálicaFormas de presentación de la intoxicación digitálica

1. CRÓNICA (“considerada RAM”) : • Toxicidad en pacientes tratados

crónicamente con dosis terapéuticas de digoxina.

• Intervalo terapéutico estrecho (0.5-2 ng/ml)

2. AGUDA (intento de suicidio, confusión, accidente):• Medicamentos digitálicos (> 2-3 mg de

digoxina puede causar intoxicación aguda grave)• Plantas ( preparados de herboristería,

sopas, ensaladas, té. )• Secreciones o piel de sapo (afrodisiaco,

alimento) o luciérnaga.

Bufo gargarizans

Afrodisiaco: Stone®, Love Stone®, Medicina tradicional china: Chan Su, Kyushin y Lu-Shen Wan

Photinus sppwww.urgenciasdonostia.org 2013

Epidemiologia de las intoxicaciones medicamentosas durante un año en el hospital universitario Ramón y Cajal. Rev, Clin Esp. 2008;208:432-6

Segundo lugar tras BZD.

Medicamentos Nº de casos Porcentaje en el que aparecen

Monomedicamentos 364 64.3Benzodiacepinas 190 33.6

Neurolepticos 8 1.4

Antidepresivos 14 2.5

Analgesicos 25 4.4

Digoxina 53 9.4

Antiecomiciales 25 4.4

Otros 40 8.7

EpidemiologiaEpidemiologia


EpidemiologiaEpidemiologia

DATOS de la AAPCC (American Association of Poison Control Centers )2002 a 2006.

• Aprox. 8.000 consultas por intoxicaciones por plantas con glucosidoscardiacos: NO fallecimientos.• Aprox. 14.000 consultas intoxicaciones por medicamentos digitálicos: 100 fallecidos.

Estudio de los niveles séricos de digoxina y la mortalidad en 5100 pacientes. *AnnEmerg Med. 1987; 16:32-9

• De todos los pacientes tratados con digital > 10% tenía niveles por encima del rango terapéutico.• Se sospechó clínicamente toxicidad digitálica en sólo en 1 de cada 40 pacientes cuyos niveles estaban por encima del rengo terapéutico. • El aumento de la mortalidad estaba directamente relacionado con incremento de los Niveles y la demora en el diagnóstico y tratamiento.


DigoxinaDigoxina• La digoxina es un fármaco inotrópo positivo y cronotropo

negativo aún ampliamente utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y en el control de la respuesta ventricular en determinadas arritmias supraventriculares(s/t fibrilación auricular).

DIGITALIS PURPUREA DIGITAL


FarmacocinéticaFarmacocinética

• Se absorbe bien por vía oral con una biodisponibilidad del 80%.

• Sus efectos comienzan a los 30-120 mn. y alcanza su pico máximo a las 4 a 6 horas.

• Es un fármaco hidrosoluble que se une poco a proteínas plasmáticas (20-25%) y su volumen de distribución aparente es muy elevado (4-7 l/kg).

• La mayor parte se une a los tejidos, en concentraciones muy superiores a las del plasma (relación tejido: plasma para la digoxina = 30:1).


FarmacocineticaFarmacocinetica

• La semivida de eliminación es muy prolongada (1,6 días) y en presencia de insuficiencia renal puede alargarse a 3,5-5 días.

• En condiciones de función renal normal, el 85% es excretada por la orina y un 15% por la vía biliar.

• Alcanza una concentración estable después de 5 días de administrar la misma dosis.

• En presencia de una filtración glomerular disminuida se reduce la eliminación de la digoxina y se puede alcanzar niveles tóxicos con dosis habituales


Dosis tóxicasDosis tóxicas

• Dosis tóxica: 0.05 mg/kg en ingesta aguda.• En adultos ingestas superiores a 2-3 mg

pueden producir síntomas, pero en las intoxicaciones agudas no suelen observarse trastornos cardiovasculares de riesgo vital con dosis menores de 5 mg (20 comprimidos).

• Situaciones de PCR se presentan generalmente con dosis mayores a 10 mg (40 comprimidos).


Factores predisponentes y agravantesFactores predisponentes y agravantes

• Incrementan el riesgo de intoxicación crónica:– Edad avanzada.– Deshidratación : vómitos, diarreas, fiebre, reducción de la ingesta..– Abuso de diuréticos.– Insuficiencia renal.– Hipoxia.– Hipopotasemia.– Hipomagnesemia.– Hipercalcemia.– Hipernatremia.– Miocardiopatias estructurales.– Cor pulmonale crónico.– Interacciones medicamentosas: Amiodarona, Antagonistas

Ca(Diltiazem, nifedipina ..) furosemida, β-bloqueantes, AINEs(ibuprofeno, Macrolidos (claritromicina x 14 ) , etc…

El-Salawy SM et al. F. Clinical Pharmacology and Physiology Conference: digoxin toxicity in the elderlyInternacional Urology&Nephrology 2005:37:665-8www.urgenciasdonostia.org 2013

Factores asociados a toxicidad digitálica.Factores asociados a toxicidad digitálica.

Factores asociados a toxicidad digitálica Factor OR IC 95%

Edad > 80 años 2,75 1,17-6,45

Dosis diaria 0,250 mg 2,51 1,16-5,47

Cr > 1,4 mg/dL. 3,75 1,69-8,32

Tratamiento con Amiodarona, propafenona, quinidinao verapamilo. 2,60 1,07-6,31

Politerapia ( > 6 o más medicamentos). 2,32 1,04-5,22


Características farmacodinámicas y mecanismos de toxicidad

Características farmacodinámicas y mecanismos de toxicidad

• Efecto inotrópico positivo:– Inhibición de la ATPasa Na+/K+ ----Incremento

intracelular de Na+.– Activación intercambio Na+/Ca2+ ----Incremento entrada

de Ca2+.

• Efecto cronotrópico negativo:– Efecto directo sobre el sistema de conducción

Disminución conductividad a través del nodo AV.– Efecto indirecto a través de un mecanismo vagal.


Mecanismo de acción (y toxicidad) de la digoxinapor Inhibición de la subunidad ? de la enzima ATPasa


1. La digital, es un inhibidor potente y selectivo de esta ATPasa, sobre todo de su subunidadalfa, localizada en la superficie externa de la membrana, y al unirse a ella le induce un cambio en su conformación, inhibe su función y por ende de la bomba de Na/K.

• Como consecuencia se provoca un aumento de Na y disminución de K intracelular que secundariamente incrementa el intercambiador de Na con el Calcio.


• Este aumento del Ca libre intracelular es el responsable del inotropismo positivo, uno de los principales efectos que se busca en el tratamiento digitálico, pero cuando aumenta en exceso, es también responsable de parte de la toxicidad de la digital ya que aumenta tanto que excede la capacidad almacenadora del sarcoplasma, lo que induce su salida de forma cíclica y no regulada.

• Se provocan entonces, flujos anormales de Ca que generan lo que se conoce como “corrientes eléctricas transitorias” que generan despolarizaciones precoces “arritmógenas” antes del final de la repolarización.


Efecto de la digital sobre la ↓ eficacia bomba Na-Ca-ATPasa → sobrecarga Caintracelular → alteraciones ritmo y bloqueos conducción


2. La inhibición de la ATPasa también modifica el mantenimiento del potencial de acción, que disminuyendo la fase de reposo retrasa la despolarización y enlentece su duración.

• Este efecto lo produce en las células marcapasos y en las de conducción por lo que disminuye la frecuencia y la velocidad de conducción.


Potencial de acción de la célula contráctil miocárdica


3. Efecto vagal– La digoxina ejerce un

efecto antiadrenérgico, inhibiendo el flujo simpático e incrementando el tono vagal.

– Aumenta el período refractario del nodo A-V, y del músculo cardíaco, disminuyendo la frecuencia cardiaca.


Manifestaciones clínicas no cardiacasde la intoxicación digitálica


INTOXICACIÓN AGUDA • Asintomático de minutos a varias horas.• Inicio típico: nauseas (52%), vómitos (48%),

diarreas y dolor abdominal (16%).• SNC: letargia, confusión, debilidad.

La ausencia de nauseas y vómitos varias horas después hace improbable la intoxicación con digital.




INTOXICACIÓN CRÓNICA

• Comienzo insidioso, síntomas inespecíficos: difícil diagnóstico.

• Desinterés, anorexia, debilidad, nauseas , vómitos y dolor abdominal.

• Neuropsiquiátricos: delirio, confusión, somnolencia, cefalea, alucinaciones y convulsiones (muy raras).

• Trastornos visuales: ambliopía, fotofobia, visión borrosa, escotomas, fotopsia, cromatopsia y xantopsia.


Manifestaciones clínicas no cardiacas (electrolitos)de la intoxicación digitálica

Manifestaciones clínicas no cardiacas (electrolitos)de la intoxicación digitálica

Intoxicación aguda :• Hiperpotasemia

– La hiperpotasemia es consecuencia de inhibición de la ATPasa Na+-K+, lo inhibe la entrada de K en el musculoesquelético y produce una mayor hiperpolarización de la conducción miocárdica.

– El K es el mejor predictor de letalidad, mayor que el ECG inicial o los niveles de digoxina.

– En la época pre AcAD aproximadamente el 50% de los pacientes intoxicados con K entre 5-5.5 mEq/L fallecen.*

– La corrección sólo de la hiperpotasemia no incrementa supervivencia de los intoxicados -- necesidad AD.

*Bismuth C et al. Clin Toxicol 1973, 6: 153-16

Intoxicación crónica: Puede haber hipotasemia.


Manifestaciones clínicas cardiacasde la intoxicación digitálica.

Manifestaciones clínicas cardiacasde la intoxicación digitálica.

En la intoxicación digitálica es posible la aparición de cualquier arritmia, sin que ninguna sea patognomónica.

Intoxicación crónica: • Es más habitual la bradiarritmia (causa cardiaca más

frecuente de consulta a Urgencias) debutando el cuadro con una frecuencia inferior a 40 l.p.m y una lipotimia o síncope.

Intoxicación aguda: • Se suele observar con más frecuencia taquiarritmia e

hiperpotasemia. • Las alteraciones pueden iniciarse a las 2-4 de la sobredosis,

aunque a veces tardan 12 horas o más en manifestarse por lo que se precisa monitorización durante al menos 24 horas.


Arritmias más frecuente en la intoxicación digitalica. Arritmias más frecuente en la intoxicación digitalica.

Asociadas a un bloqueo

Bradicardia sinusal. (>25%)Bloqueo sinoauricular.BAV (>20)Disociación auriculoventricular.Fibrilación auricular(prexistente) con BAV. (>20%)Flutter auricular (preexistente) con BAV. (>20%)

Asociadas al automatismo

Taquicardia auricular con bloqueo AV. ( >10%)Taquicardia de la unión. (>20%)Extrasitólia ventricular. ( >45%)Bigeminismo.Taquicardia ventricular. (10%)Fibrilación ventricular


Alteraciones electrocardiográficas

ECG de acción digitálica. Cubeta digitalica

Se trata de una imagen de depresión del ST generalizada e inversión de la onda T, en las zonas opuestas al mayor voltaje de la R. Estas alteraciones soncaracterísticas de la acción digitálica aunque no implican necesariamente toxicidad


Bloqueo nodal

• La disminución de la conducción nodal es la propiedad farmacológica mas frecuentemente buscada.

• La velocidad de conducción está reducida tanto en el tejido miocárdico como sobre todo en el nodal.

• Suele ser una manifestación muy precoz en la intoxicación aguda incluso en corazones sanos.

• Electrocardiográficamente se expresa por un PR largo y bloqueo AV de diferentes grados. Puede llegar a la parada cardiaca.

• En la aurícula se produce también un aumento de la excitabilidad, siendo frecuentes los extrasistoles e incluso las taquicardias de foco ectópico con episodios de reentrada, favorecidas por la lentitud en el sistema normal de conducción.

• Es característica de intoxicación digitálica la taquicardia auricular con bloqueo AV.


Taquicardia por reentrada

Taquicardia auricular con bloqueo 2:1


Células ventriculares y del tejido de Purkinje.

Fibrilación auricular bradicardica con extrasistolia ventricular multifocal

Es tejido fundamental del origen de las arritmias malignas en la intoxicación digitálica.Se produce un aumento del automatismo con disminución de la conducción de las células de Purkinje.


Taquicardia ventricular

Ritmos idioventriculares acelerados (RIVA).


EV multifocales.

Extrasístole ventricular acoplada

Taquicardia ventricular,


DiagnósticoDiagnóstico

• La anamnesis dirigida más las manifestaciones clínicas (digestivas y cardiocirculatorias) junto a los hallazgos ECG son los principales elementos de sospecha en la intoxicación crónica.

• En la intoxicación aguda el propio paciente suele manifestar la ingesta deliberada.

• En todos los casos de debe confirmar mediante analítica toxicológica.


Analítica de digoxinaAnalítica de digoxina

• El intervalo terapéutico más aceptado oscila entre 0.8 a 1.9 ng/mL.

• La valoración de la cifra de digoxinemia requiere que hayan pasado más de 6 horas desde la última ingesta, para que se refleje el equilibrio de distribución entre plasma y tejido (Estado estacionario).

• La presencia de toxicidad y la tasa de mortalidad en la intoxicación es dependiente de los niveles de digoxinemia.

• Niveles por encima de 6 ng/ml presentan un riesgo de parada superior al 50%.


Relación existente entre los niveles de digoxinemiay la incidencia de intoxicación digitálica.

Niveles plasmáticos de digoxina (ng/ml)

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes i

ntox

icad

os


• En la mayoría de los laboratorios se determina la concentración de digoxina total.

• Cuando se administran AcAD la fracción libre de digoxina (que no suele medirse) pasa del 75-90% al 0-5% y la digoxina total (libre mas unida a AcAD ) suele aumentar al movilizar el anticuerpo la digoxina desde el espacio tisular al compartimento vascular.

• Si el laboratorio no puede medir la fracción libre de forma sensible y especifica es mejor el seguimiento del paciente mediante datos clínicos y ECG.

Analítica de digoxinaAnalítica de digoxina

DGX TOTAL

AcAD

Tiempo (h)300


Descontaminación.Descontaminación.

Intoxicación aguda reciente (< 6 horas)

Carbón activado (CA):Buen Adsorbente de la digoxina en proporción 10:1.Dosis inicial mínima de 25 g.Precedida de antiemético: Ondasetrón 4 mg IV. Algunos autores recomiendan dosis repetidas (cada 2 horas x 5 dosis). Yellow Oleander (Rajapakse S, Clin Toxicol 2009).

Lavado orogástrico NO indicado (aumento tono vagal conempeoramiento bradiarritmias), a no ser que:

– Co-ingestión de otros tóxicos con riesgo vital no adsorbibles por CA.

No indicadas: diuresis forzada ni hemodialisis.


Medidas para favorecer la eliminación del tóxico.Medidas para favorecer la eliminación del tóxico.

HEMODIALISIS:• La hemodiálisis es útil para

remover drogas hidrosolubles con bajo volumen de distribución que no se unen a proteínas.

• Debido al alto peso molecular de la digital y su gran volumen de distribución, la hemodiálisis NO es efectiva en la intoxicación digitalica.


HEMOPERFUSION.• La hemoperfusión puede remover sustancias

con alta unión a proteínas plasmáticas .• La hemoperfusión es de eficacia muy limitada.• En un estudio mostró que con hemoperfusión tarda 4

horas en remover un 7 % de la dosis total. • Puede plantearse su uso en conjunto con los AC solo en

caso de insuficiencia renal grave.

Combined use of plasmapheresis and antidigoxin antibodies in a patient with sever digoxin intoxication and acute renal failure. Santos Araújo C, Campos M, Gavina C, Rocha-Goncalves F, Pestana M. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(1):257.2

Medidas para favorecer la eliminación del tóxico.Medidas para favorecer la eliminación del tóxico.


Bradiarritmias supraventriculares y Bloqueos AV sintomáticosBradiarritmias supraventriculares y Bloqueos AV sintomáticos

Atropina: es el fármaco de primera elección.– Indicado si clínica o Frecuencias < 40 lpm– 0,5 mg/ev, cada 5 min, hasta 2 mg (niños 0.02 mg/kg, mínimo 0,1mg)– Efecto imprevisible. Su objetivo es revertir el efecto vagal, pero esto no

garantiza el éxito ya que estas bradiarritmias pueden producirse por otros mecanismos.

– La ausencia de efecto es indicación para el uso de AcAD. Evitar marcapasos (transtorácico y trasvenoso ).Estudio retrospectivo encontró aumento mortalidad .En la intoxicación digitálica las células son más excitables y susceptibles a presentar

post-despolarizaciones y arritmias por la estimulación, durante la colocación incluyendo el desencadenamiento de TV y FV.

Isoproterenol:– No indicado– ? actividad ectópica ventricular.


Empleo del Marcapasos• Durante la intoxicación digitálica las células son más excitables y susceptibles a

presentar post-despolarizaciones y arritmias por la estimulación, incluyendo el desencadenamiento de TV y FV.

• Las complicaciones del marcapasos pueden ocurrir durante la inserción (perforación cardíaca, taponamiento, neumotórax, taquicardia ventricular, FV), durante el ajuste del MCP ( asistolia, FV) o ser de índole infecciosa, ya que en general se requiere una inserción prolongada (días) y se coloca en situación de urgencia, donde las medidas de esterilidad no son máximas.

• Hay publicaciones clásicas retrospectivas que mostraron una tasa inaceptable de complicaciones (36%), muchas de ellas mortales (13%).

• Por otro lado la utilización de MCP no fue útil para prevenir arritmias graves y letales (TV-FV) en hasta el 23% de los casos, y si se asoció a un aumento de la mortalidad.

• Sin embargo, en un estudio reciente aislado en la que se utilizó el MCP para el tratamiento de la bradicardia sintomática sin utilizar sobreestimulación, sino programado a 55-60 l pm mostró seguridad y ausencia de complicaciones.


Empleo del Marcapasos

• Tendiendo en cuenta la alta efectividad de los anticuerpos antidigital, su facilidad de uso y ausencia de complicaciones, y que la utilización de marcapasos no es curativo, su eficacia para prevenir arritmias graves es limitada y expone al paciente a un elevado riesgo de iatrogenia, su colocación queda relegada para los casos de bradicardia sintomática y/o BAV de alto grado en los centros que no dispongan de anticuerpos.

• En caso de utilizarse, hay que dejarlo programado a una FC de 55-60 lpm. para minimizar su efecto proarrítmico.


Taquicardias supraventricularesTaquicardias supraventriculares

• Para tratar las taquiarritmias supraventriculares (Diferentes a Acx FA y fluter) sotenidas y sintomaticas (hipotensión, mareo/síncope) se ha utilizado exitosamente la fenitoína100 mg IV, dosis que se puede repetir en 5 minutos.

• La fenitoína tiene efecto anticolinérgico y además compite en el sitio de unión con la digoxina.

• La cardioversión debe evitarse ya que precipita en ocasiones la asistolia.

• Si no hay respuesta al fenitoína se deberá recurrir a los AcAD


AC-FA y flutter auricular.AC-FA y flutter auricular.

• No responden a fenitoína. • Si repercusión hemodinámica: indicación urgente

AcAD .• Los betabloqueantes pueden ser útiles pero pueden

precipitar un BAV completo y empeorar la situación.• De utilizarse se recomienda el esmolol IV que tiene

una vida media corta de 2 a 9 minutos– Dosis de 0,5 mg/kg iv. – Si persisten arritmias, a los 5 min repetir dosis de ataque e

iniciar infusión continua de 0.05 mg/Kg/mn.


Taquiarritmias ventricularesTaquiarritmias ventriculares

• Reposición de K+ y Mg+.Parece efectivo sobre todo sí concentraciones bajas. Dosis de 1-2 gramos en 1-2 minutos IV, se puede repetir en 10 minutos.Uso Mg cuidadoso si insuficiencia renal.

• Amiodarona:Teórico antiarrítmico de elección en arrimtias ventriculares (muy pocaEvidencia en Intoxicación digitálica).

• Lidocaína: mas experiencia en su uso.Bolo 1-1,5 mg/kg ev,Perfusión 2-4 mg/min (niños 30-50 µg/kg/min)

• Fenitoína: experiencia en series de casos, con resultado positivo.Perfusión lenta 50 mg/min o bolos 100 mg, máx 1000 mgMantenimiento 300-400 mg/día.


• Evitar antiarritmicos de la clase IA (quinidina, Procainamida, disopiramida) • Evitar La Cardioversión:

– Puede precipitar TV, FV y asistolia– Indicada en parada o TV/FV sin pulso si no se dispone de AcAD.– Comenzar con poca energía 10-25 J– Pretratar con lidocaína o amiodarona, si es posible.

• La Taquicardia ventricular es indicación Absoluta de administración inmediata de AcAD.

Taquicardias ventriculares Taquicardias ventriculares


Hiper K+Hiper K+

• Marcador de toxicidad en intoxicación aguda. No tanto en intoxicación crónica.• La HiperK se debe corregir con glucosa/insulina y bicarbonato.• El Calcio empeora la toxicidad, excepto tras empleo de AcAD, por lo que NO debe

usarse.• Los Beta 2 tampoco se recomiendan por su potencial arritmógeno.• La HiperK >5 mEq/L en intoxicación aguda es Indicación de AcAntidigital.• La hiperK en presencia de fracaso renal es indicación de diálisis.


Hipo K+Hipo K+

• La HipoK “sensibiliza” el corazón frente a la digoxina:• Empeora signos y síntomas de intoxicación crónica.• Por ello requiere tratamiento hasta situarse el potasio ligeramente por encima de

4 meq/l.– K+ <4 mEq/L y arritmia ventricular.– Si hay bloqueo AV, reponer sólo si K+ <3 mEq/L. Antes de usar AcAD.

• La corrección rápida de la hipocaliemia puede precipitar una asistolia.• La corrección de potasio no debe ser mayor a 20 mEq/hora y hay que evitar

asimismo las infusiones de suero glucosado que pueden exacerbarla.


HipoMagnesemiaHipoMagnesemia

• Es habitual en la intoxicación digitálica.• El aporte de magnesio (1,5 g vía ev en 60 mn) en

teoría reduce la irritabilidad miocárdica, mejora la conducción y estaría indicado en arritmias ventriculares sostenidas, aunque no hay ningún estudio controlado que lo avale.

• Si hay Insuficiencia renal, bradiarritmias o BAV, el aporte de magnesio está contraindicado


Intoxicación digital y PCRIntoxicación digital y PCR

Duracion de la reanimación: las últimas guías de reanimación cardiopulmonar mencionan que:“hay que estar preparado para la RCP durante largos períodos, particularmente en jóvenes, ya que el tóxico se puede metabolizar, excretar durante las medidas de reanimación prolongada”.

Para tal fin pueden ser útiles los dispositivos mecánicos de masaje cardíaco como el Lucas, ya que el masaje manual suele no ser tan efectivo después de varios minutos de reanimación.

2010 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science With Treatment Recommendations. Jerry P. Nolan (Co-chair) et all. Resucitation 81s:(2010). e1–e25.


Utilización de circulación extracorpórea/ ECMO:Utilización de circulación extracorpórea/ ECMO:

• Si bien no existe clara evidencia , la utilización de dispositivos de circulación extracorpórea tipo ECMO podrían considerarse y están recomendadas en las últimas guias de reanimación cardiopulmonarde la AHA en paradas cardíacas por situaciones potencialmente reversibles como intoxicaciones farmacológicas en las cuales se prevé la recuperación, sobre todo en individuos jóvenes a los cuales se les ha realizado un inicio de la reanimación precoz y no se prevédaño cerebral por anoxia.

• En estudios obsevacionales de parada cardíaca intra y extrahospitalaria la utilización de ECMO fue superior a la RCP avanzada convencional y mejoró la sobrevida en pacientes con causas reversibles de RCP.

• Actualmente se recomienda en las guías de reanimación con una clase IIB nivel de evidencia C.


Intoxicación digital. PCR e HipotermiaIntoxicación digital. PCR e Hipotermia

• La utilización de hipotermia estárecomendada en la PCR habitual, especialmente si el primer ritmo es FV.

• Aunque no hay experiencia en la parada cardíaca específica por intoxicación digitálicasu utilización puede ser recomendable por el gran impacto que tiene en la sobrevidaneurológica de los pacientes.


Algoritmo general de evaluación y tratamiento de la intoxicación digitalicaAlgoritmo general de evaluación y tratamiento de la intoxicación digitalica

INTOXICACION POR DIGOXINA

AGUDAAGUDA CRONICACRONICA

Constantes clínicasECG y monitorización continua

Digoxina plasmática y función renalNa, K, Mg y equilibrio acido base

DescontaminaciónCarbón activado 25 g v.o.

Suspender digoxina y otros antiarritmicos

¿ Situación de riesgo vital?

¿ Situación de riesgo vital?

Bradiarritmias con frecuencia ventricular < 40 lat/min y que no responden (mantienen Frec. < 60 lat/mn.) a dosis repetidas de 0,5 mg de atropina (hasta 2 mg)

Bloqueo AV de segundo o tercer grado con frecuencia ventricular < 40 lat/min y que no responden a 1 mg de atropina.

Extrasistolia ventricular con riesgo de TV o FV .( E.V. freccuente. Dupletes, tripletes, multifocales, fenómeno R sobre T.)

Taquicardia ventricular.Fibrilación ventricular.Asistolia.Shock cardiogénico.Kaliemia > 5 mEq/L (> 6 mEq/L en el niño) con presencia de otros signos de toxicidad

digitálica, aguda o crónica.Concentración séricas de digoxina > 10 ng/mL en la intoxicación aguda (> 6 horas post

ingesta)….

SINO

ANTICUERPOS ANTIDIGITAL

MEDIDAS INESPECIFICASProseguir control hasta normalizar manifestaciones clínicas, ECG y digoxina < 2ng/ml


INTOXICACION DIGITALICAMEDIDAS INESPECÍFICASINTOXICACION DIGITALICAMEDIDAS INESPECÍFICAS

Atropina 0,5 mg/iv. ,cada 5 mn hasta 2 mg

TaquiarritmiasTaquiarritmias

Supraventricular con signos de bajo gasto Fenitoina

Taquicardia ventricular sin pulso Desfibrilación *Desfibrilación *

Otras arritmias ventriculares Fenitoina/lidocaina

Reponer K y Mg si procede

HiperpotasemiaHiperpotasemia

Glucosa/insulinaBicarbonatoNO dar calcio

Glucosa/insulinaBicarbonatoNO dar calcio

+ Insuficiencia renal DiálisisDiálisis

HipopotasemiaHipopotasemia Reponer K siReponer K si K < 4 mEq/l y arritmia ventricular.K < 3 mEq/l y bloqueo AV.

Utilización de AcAD

HipomagnesemiaHipomagnesemia Reponer MgReponer Mg

* Comenzar con poca energía 10-25 J. Si es posible añadir liidocaina o amiodarona..www.urgenciasdonostia.org 2013

Anticuerpos antidigital.Anticuerpos antidigital.

• La utilización de los anticuerpos antidigital en la intoxicación digitálica grave se basa en estudios observacionales de series de casos. (7 estudios).

• Las limitaciones metodológicas inherentes a este tipo de estudios (ausencia de grupo control, carácter retrospectivo..) hace que la evidencia científica que define la eficacia de este antídoto sea de nivel bajo.

• No obstante, los resultados de estos estudios coinciden en demostrar que la inmunoterapia con anticuerpos antidigitalrevierte, de forma eficaz y segura, las arritmias cardíacas potencialmente letales debidas a la toxicidad digitálica.

Harbour R, Miller J. A new system for grading recommendations in evidence based guidelines. BMJ 2001 Aug 11;323(7308):334-336


Anticuerpos antidigital.Anticuerpos antidigital.

• Los AcAd son fragmentos de inmunoglobulinas de oveja a la que se ha sensibilizado para que produzca anticuerpos.

• Se eliminan por vía renal (66%).• Su semivida de eliminación es de 14-30 horas pero puede aumentar

en 10 veces si insuficiencia renal.• La afinidad de la digoxina por estos anticuerpos es muy superior a la

de las membranas biológicas lo que facilita su unión directa e inmediata con la fracción libre de digoxina y la extracción rápida de esta del compartimento extravascular.

• La capacidad de neutralización es equimolar. Lo que significa que de acuerdo con su peso molecular 40 mg de AcAD neutralizan 0,50 mgde digoxina.

• En España está disponible a través de la AEMPS comercializada por GESA. Su nombre comercial es DigiFab ® y su coste es de 545 Euros el vial de 40 mg.


1.- Indicaciones de los AcAD.1.- Indicaciones de los AcAD.

• Las indicaciones de los AcADno están establecidas de forma uniforme por la comunidad científica, ya que NO hay estudios controlados y aleatorizados.

• A pesar de ello, la mayoría de los autores consideran que los AcADson un tratamiento de primera línea en la intoxicación grave por digitálicos.

• Lapostolle F, Borron SW, Verdier C, Taboulet P, Guerrier G, Adnet F et al. Digoxin-specific Fabfragments as single first-line therapy in digitalis poisoning. Crit Care Med 2008; 36: 3014-8.


Tabla 1.- Situaciones de riesgo vital asociadas a una toxicidad o sospecha de toxicidad digitálica.

• Bradiarritmias con frecuencia ventricular < 40 lat/min y que no responden (mantienen Frec. < 60 lat/mn.) a dosis repetidas de 0,5 mg de atropina (hasta 2 mg)

• Bloqueo AV de segundo o tercer grado con frecuencia ventricular < 40 lat/min y que no responden a 2 mg de atropina.

• Extrasistolia ventricular con riesgo de TV o FV .( E.V. freccuente. Dupletes, tripletes, multifocales, fenómeno R sobre T.)

• Taquicardia ventricular.• Fibrilación ventricular.• Asistolia.• Shock cardiogénico.• Kaliemia > 5 mEq/L (> 6 mEq/L en el niño) con presencia de otros signos de toxicidad

digitálica, en intoxicación aguda .• Concentración séricas de digoxina > 10 ng/mL en la intoxicación aguda (> 6 horas

post ingesta).• Concentración sérica de digoxina > 15 ng/mL en cualquier circunstancia.• Ingesta aguda en niños > 4 mg (16 comprimidos) o > 0,1 mg/Kg.• Ingesta aguda en adultos > 10 mg (40 comprimidos).


Tabla 2.- Situaciones sin riesgo vital aparente pero asociadas a una toxicidad o sospecha de toxicidad digitálica y que, en caso de asociarse dos o mas de ellas, son consideradas de mal pronóstico• Sexo masculino.• Edad > 55 años.• Cardiopatía subyacente.• Bradicardia con bloqueo aurículoventricular de segundo o tercer

grado.• Frecuencia ventricular < 60 lat/min.• Kaliemia > 4,5 mEq/L.

Lapostolle F, Borron SW, Verdier C, Taboulet P, Guerrier G, Adnet F et al. Digoxin-specific Fab fragments as single first-line therapy in digitalis poisoning. Crit Care Med 2008; 36: 3014-8.


2.- Tiempo de respuesta tras el uso de los AcAD2.- Tiempo de respuesta tras el uso de los AcAD

• La respuesta inicial a la administración de AcAD se obtiene en el tiempo medio de unos 19 minutos (rango de 0-60 minutos) y la respuesta completa en unos 88 minutos (rango 30-360 minutos).

• Estos tiempos NO se ven influenciados por la edad, coexistencia de cardiopatías o ingesta aguda o crónica.

Antman EM, Wenger TL, Butler VP et al. Treatment of 150 cases of life-threatening digitalis intoxication with digoxin specific Fab antibody fragments: final report of multicentric study. Circulation 1990: 81:1744-52.


3.- Dosificación de los AcAD3.- Dosificación de los AcAD

• Ninguno de los esquemas de tratamiento con AcADdescritos en la literatura médica ha sido validado mediante un ensayo controlado y aleatorizado.

• Con frecuencia la dosis de AcAD se ha calculado estimando la carga corporal total de digoxina (CCTD) y asumiendo que la neutralización es equimolar.

• Algunos autores consideran también que los pacientes con toxicidad crónica van a necesitar, en igualdad de manifestaciones clínicas, una menor dosis de AcAD, porque su carga corporal es menor.


Estimación carga corporal total digoxina (CCTD) en base a la dosis ingerida en la intoxicación aguda por

digoxina:

Estimación carga corporal total digoxina (CCTD) en base a la dosis ingerida en la intoxicación aguda por

digoxina:

CCTD = (Nº comp) x (mg/comp) x ( Biodisponibilidad = 0.8) La biodisponibilidad de la digoxina es del 80% y es independiente del peso y edad

del paciente.

Ejemplo: Dosis de 18 comprimidos de digoxina ingerida.CCTD = 18 x 0.25 x 0.8 = 3.6 mg

La necesidad teorica de AcAD se calcula en base a que Cada vial de AcAD (DigiFAB®) de 40 mg Neutraliza ˜ 0.5 mg de Digoxina.


Estimación carga corporal total digoxina (CCTD) en base a la concentración plasmática

y 6 h después de la ingesta (estado estacionario)

Estimación carga corporal total digoxina (CCTD) en base a la concentración plasmática

y 6 h después de la ingesta (estado estacionario)

CCTD = (Concentración plasmática digoxina en ng/mL.) x (Volumen de distribución aparente en L/kg.) (habitual: 5 L/Kg) x (Peso en Kg).

Como 40 mg AcAD neutralizan 0,5 mg digoxina → en este caso se precisara unos 3 viales 120 mg → 50% dosis calculada al inicio (60 mg) y si no hay respuesta deseada en 1-2 h, completar la dosis (60 mg)

Ejemplo. Paciente de 72 kg , niveles de digoxina de 4.6 ng/mLCTDT = 4,6 ng/ml. x 5 L/Kg x 72k g = 1.65 mg

La necesidad teorica de AcAD se calcula en base a que Cada vial de AcAD (DigiFAB®) de 40 mg Neutraliza ˜ 0.5 mg de Digoxina.


Dosis estimada de AcAD DigiFab en adultos (en viales) para niveles de digoxina en estado estacionario.

1 2 4 8 12 16 20

40 0.5 1 2 3 5 7 8

60 0.5 1 3 5 7 10 12

70 1 2 3 6 9 11 14

80 1 2 3 7 10 13 16

100 1 2 4 8 12 16 20

Niveles séricos de digoxina (ng/mL)Peso ( kg)

Valdes R, Jortani SA. Monitoring of unbound digoxin in patients with antidigoxin antigenbindingfragments: a model for the future? Clin Chem. 1998; 44(9):1883-1885.


Recomendaciones de Dosificación de AcAD en situaciones en las que no es posible calcular o

establecer la CCTD

Recomendaciones de Dosificación de AcAD en situaciones en las que no es posible calcular o

establecer la CCTD

• Situaciones de riesgo vital en las que no es posible establecer dosis ingerida, tiempo trascurrido o no es posible establecer niveles de digoxinemia así como en el caso de Ingesta plantas con glucósidos con signos graves de cardiotoxicidad: – Administración empírica de 160 mg de AcAD. (4 amp).– Si persisten manifestaciones clínicas o ECG en una hora clínica repetir

dosis.• Situación de PCR:

– 400 mg AcAD en bolus. – Repetir en 1 h si no hay respuesta.


Empleo de Anticuerpos Antidigital AcAD.Empleo de Anticuerpos Antidigital AcAD.

Parada CardiacaParada Cardiaca NO Parada CardiacaNO Parada Cardiaca

Calcular carga corporal total de digoxinaCalcular carga corporal total de digoxina

Calculable No calculable

Dosis inicial de 160 mg de AcAdDosis inicial de 160 mg de AcAdCalcular dosis teórica de AcAd

1ª dosis a administrar 50%1ª dosis a administrar 50%

2ª dosis (si procede) 50%2ª dosis (si procede) 50%

Evaluar efecto al cabo de 1-2 horas.

400mg de AcAD400mg de AcAD


Preparación y administración AcADPreparación y administración AcAD

• Cada vial de 40 mg se diluye en 4 ml de agua estéril y los diversos viales ya disueltos se diluyen a su vez en 100 mL SF 0,9%.

• Se administra IV a través filtro membrana 0,22 mµ en 30 min.

• En situaciones criticas: taquicardia o FV o PC en bolus.• No es preciso realizar un test de sensibilización previo. • No se han descrito reacciones de anafilaxia o

hipersensibilidad.• No existen ninguna contraindicación absoluta para su

administración. www.urgenciasdonostia.org 2013

Reacciones adversasReacciones adversas

• Disminución del gasto cardiaco y exacerbación de la insuficiencia cardia por supresión del efecto inotrópico digitálico.

• Incremento de la respuesta ventricular rápida en pacientes con AC-FA previa al suprimir efecto digitálico sobre nodo A-V

• HipoK por reactivación Na-K-ATPasa con entrada de potasio a las células cardiacas .

• Las reacciones alérgicas son raras (0.8%)


Conclusiones• La digoxina es una causa frecuente de intoxicación en el

curso de un tratamiento crónico por su estrecho rango terapéutico, la utilización en pacientes de edad avanzada con comorbilidades y por la interacción con otros fármacos que pueden afectar a su cinética.

• El otro tipo de intoxicación digitálica, la ingesta aguda masiva, es mucho menos frecuente pero más grave. Se produce de forma accidental (sobre todo en niños) o en tentativas de suicidio.

• En la mayoría de los casos, la ID es una entidad clínica grave cuya mortalidad puede alcanzar el 6%.

• La digital inhibe la enzima ATPasa de la membrana celular impidiendo el transporte de iones.


• A dosis terapéuticas es inotropo positivo y cronotropo negativo. Tiene buena absorción por vía oral y sólo un 1% de la digoxina total es circulante, por su alto volumen de distribución. Se elimina principalmente por el riñón. La vida media es 36 horas.

• La intoxicación digitálica se debe sospechar por la presencia de manifestaciones clínicas digestivas y neurológicas y/o electrocardiográficas compatibles, y la elevación de la concentración sérica de digoxina.

• La toxicidad más grave radica en la aparición de signos de bajo gasto cardiaco por bradicardia o por arritmias de difícil manejo.

• El diagnóstico precoz es la clave para un tratamiento eficaz. Se requiere realizar un ECG, solicitar una analítica básica y niveles de digoxina en sangre.


Conclusiones

• La digoxinemia añade datos a la clínica, pero el tratamiento depende más de esta última que de los niveles séricos ya que puede aparecer toxicidad con digoxinemia en rango terapéutico.

• La valoración las concentraciones séricas sólo es completa y correcta a las 6-8 horas desde la ingesta (periodo de tiempo necesario para una absorción y distribución completa en el organismo).

• La dosis tóxica se estima en un ingesta superior a 0,05 mg/Kg, siendo tóxica la digoxinemia = 2,4 ng/dl.

• En el tratamiento deben considerarse todas estas medidas: suspensión del aporte del fármaco, corregir los factores metabólicos que potencian la intoxicación, reponer la volemia, tratar las arritmias y realizar descontaminación digestiva con carbón activado

• Si se requiere la implantación de un marcapasos, no podemos olvidar sus posibles complicaciones.


Conclusiones

• Las técnicas de depuración renal o extrarrenal no son efectivas por el alto volumen de distribución del fármaco, pero puede indicarse hemodiálisis (HD) o hemodialfiltración (HDF) si existe insuficiencia renal.

• Los anticuerpos antidigital son un tratamiento específico muy eficaz para revertir las arritmias graves en el contexto de una intoxicación aguda.

• Debido a su alto coste y escasa disponibilidad, la indicación de tratamiento con fragmentos Fab antidigoxina se limita a las intoxicaciones agudas graves con riesgo vital.

• Por la gravedad de la situación y necesidad de monitorización, estos pacientes deben ser tratados en la UCI.


Conclusiones

Intoxicación digitálica

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