Intoxicación por AnalgésicosAcetaminofén y Salicilatos

Dr. Javier .C. WaksmanCentro de Ciencias de la Salud

Universidad de Colorado EE UU

Objetivos

• Rever la farmacología de acetaminofén y aspirina

• Rever el mecanismo de toxicidad de los dos

• Comprender los principios básicos de tratamiento de una sobredosis con acetaminofén y (salicilatos) aspirina

Acetaminofén

• Introducido en 1885 como Acetanilida• Utilizado por primera vez en 1893• Utilizado comúnmente desde 1950• Primeras intoxicaciones reportadas en 1967• 23 millones de americanos lo utilizan por semana• Analgésico y antipirético• Dosis terapéutica:

– Adultos: 325-1000 mg (no exceda los 4 gr/día)– Niños: 10-15 mg/kg (no exceda 90 mg/kg/día)

Disponibilidad comercial

• Disponible en:– Tabletas, capsulas, capletas, gotas, suspensión

líquida, supositorios

• Marcas comerciales– Tylenol, Panadol, Anacin, otras

• Combinación con opioides

Farmacocinética

• Biodisponibilidad oral: 90%

• Unión a proteínas plasmáticas: < 20% (varía según la concentración plasmática)

• Vd: 0.8-1 L/kg

• Tmax: 20-60 minutos

• Cmax: 10-14 mcg/ml

• T1/2: 2 horasTime

Plas

ma

Con

cent

ratio

n

TherapeuticDose

Overdose

Farmacocinética: metabolismo

N-acetil-p-benzoquinonimina

Acetaminofén

• Ingerido frecuentemente en sobredosis intencionales y no intencionales

• Mortalidad baja– Presentación tardía (> 24 horas) o cuando no se

otorga tratamiento a tiempo

• Uno de las admisiones hospitalarias más comunes por envenenamiento en los EU

• Screening de pacientes es importante

Sobredosis con Acetaminofén

• En primer lugar: hepatotóxico• Pero también puede causar:

– Insuficiencia renal– Acidosis metabólica– Coma

• Insuficiencia hepática y muerte pueden ser prevenidos si se administra a tiempo el antídoto N- Acetilcisteína

Toxicidad en ingestión aguda

Potencialmente tóxico

Requiere evaluación y posiblemente ser admitidos

>7.5 g>200 mg/kg

Toxicidad improbable

Evaluacion caso porcaso

Intención? Duración?

4 – 7.5 g

Dosis no toxica disposición a casa*

<4 g<200 mg/kg

DisposiciónAdultosNiños

* Excepción en casos de ingestión deliberada

Manifestaciones clínicas:Fases de toxicidad: fase I

• 0.5 a 24 horas

• Anorexia

• Diaforesis

• Nauseas

• Vómitos

• Palidez

Fases de toxicidad: fase II

• 24 a 48 horas

• Manifestaciones gastrointestinales mejoran o desaparecen

• Malestar abdominal: cuadrante superior derecho

• Transaminasas hepáticas y bilirrubina empiezan a elevarse

• Prolongación del tiempo de protrombina

• Deterioro renal comienza

Fases de toxicidad: fase III

• 72- 96 horas• Tiempo de máxima hepatotoxicidad• Anorexia, nauseas, vómitos, ictericia• Transaminasas alcanzan el máximo y luego

“mejoran” pero la coagulopatía empeora• Hepatitis fulminante aguda• Hipoglucemia• Encefalopatía• Acidosis metabólica

Fases de toxicidad: fase IV

• 4 días a 15 días

• Recuperación sin sequela

• Muerte por hepatitis fulminante aguda

60%30%

5%

Mecanismo de toxicidadN

H

O

CH3

OH

N

O

CH3

O

NH

O

CH3

OGlucuronide

NH

O

CH3

OSulfate

NH

O

CH3

OH

Glutathione

NH

O

CH3

OH

Macromolecules

Glutathione

CellDeath

MercapturicAcid

Cytochrome P450Enzyme System

ReactiveMetabolite(NAPQI)

Macromolecules

CYP2E1

Sitio del daño hepático

Haschek WM, Rousseaux CG. Handbook of Toxicologic Pathology. Academic Press. 1991

Zone IIIPorque zona III?•CYP2E1Zona III

ALT/AST and INR in APAP overdose

-500

0

500

1000

1500

2000

2500

9/15/2000 9/16/2000 9/17/2000 9/17/2000 9/18/2000 9/19/2000 9/20/2000 9/21/2000

Date

IU/L

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1.8

INR

AST

ALT

INRNAC

off NAC

Evaluación

• Ingestión:– Tiempo

– Cantidad

– Accidental versus intencional

• Sintomatología

• Laboratorio

• Tratamiento

Evaluación: laboratorio

• Determinación de acetaminofén en plasma

• Tiempo de protrombina

• Electrolitos y función renal

• Enzimas hepáticas

• pH- en casos severos

Evaluación: tratamiento

• Descontaminación– Carbón activado

– Lavado gástrico: NO!

• Antídoto– N-acetilcisteína

• Tratamiento de sostén

• Transplante de hígado

Evaluación: tratamiento

• Utilización del nomograma de Rumack-Matthew– Ingestión aguda única (ingestión en un periodo de 8

horas)– Tiempo de ingestión establecido– Concentración de acetaminofén entre 4-24 horas que

cruza la línea de toxicidad posible

• No se puede utilizar el nomograma cuando:– La ingestión no es aguda (>8 horas)– Ingestiones supraterapéuticas– El tiempo de ingestión es desconocido– Concentración de acetaminofén < 4 horas o > 24 horas

El Nomograma es aplicable cuando el tiempo de ingestión es conocido

Evaluación: tratamiento

• Pacientes que presentan tarde (>8-10 horas del tiempo de ingestión)

• Tiempo de ingestión desconocido o dudoso con concentración detectable de acetaminofén con/sin daño hepático

Ace

tam

ino

phe

n P

lasm

a

Le

vel,

mcg

/ml

Antídoto: N-Acetilcisteína (NAC)

• Previene daño hepático si es administrado dentro de 8-10 horas del tiempo de ingestión

• Sin embargo, sigue siendo efectivo dentro de 24 horas

* p<0.05 Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, Rumack BH, Efficacy of Oral N-Acetylcysteine in the Treatment of Acetaminophen Overdose. NEJM,

1988;24:1557-1562

Antídoto: N-Acetilcisteína (NAC)

• Mucomyst®, Acetadote®• Mecanismo de acción:

– Incrementa los almacenes de glutatión (GSH)

– Reemplaza GSH– Incrementa el metabolismo por

sulfatación– Incrementa el metabolismo de

NAPQI– Antioxidante– Mejora la microcirculación

• Efectos adversos– Reacciones alérgicas– Reacción anafiloide (EV)

HS CH

N

C

O

OH

H C

O

CH3

NH

O

CH3

OH

N

O

CH3

O

NH

O

CH3

OGlucuronide

NH

O

CH3

OSulfate

NH

O

CH3

OH

Glutathione

NH

O

CH3

OH

Macromolecules

Glutathione

CellDeath

MercapturicAcid

Cytochrome P450Enzyme System

ReactiveMetabolite(NAPQI)

Macromolecules

60%30%

5%

NAC en sobredosis aguda

70% depleted

NAC

Dosis de NAC

• Vía oral– Solución inicial 10-20%– Diluir a una concentración final de 5%– Dosis de carga: 140 mg/kg– Dosis de mantenimiento: 70 mg/kg cada 4

horas x 17 dosis– Efectos adversos:

• Vómitos• Reacciones alérgicas

Dosis de NAC

• Vía endovenosa– Preparación oral filtrada en microfiltros

• Análisis retrospectivo de 187 pacientes:– 11 desarrollaron efectos adversos (reacción alérgica)

– Acetadote®• Solución de 20% en 30 ml• Adultos:

– Dosis de carga: 150 mg/kg– Dosis de mantenimiento:

• 50 mg/kg en 4 horas• 100 mg/kg en 16 horas

• Niños:– Diluir la solución a una concentración final de 4%– Dosis similar

• Efectos adversos: reacción alérgica y anafiloide

Hepatitis Fulminante Aguda (HFA)

• Definición:– Daño hepático agudo acompañado con encefalopatía

hepática que se desarrolla dentro de 8 semanas del comienzo de la ictericia

– Varias etiologías

– Prognosis• 80% mortalidad sin transplante hepático

• 40% de los pacientes con HFA por acetaminofén, se recuperaran solamente con tratamiento de sostén y administración de NAC

HFA por acetaminofén: tratamiento

• Tratamiento de sostén– Intubación

– Fluidos EV

– Vasopresores

– Hemodiálisis

– Vitamina K o plasma fresco congelado

HFA por acetaminofén: tratamiento

• NAC EV– Reduce la incidencia de:

• hipotensión

• edema cerebral

• insuficiencia renal aguda

– Reduce el grado de encefalopatía

– Reduce mortalidad

• 10-15% requerirán transplante de hígado

Transplante de hígado: criterios

• Criterios del King’s College:– pH < 7.3 o

– PT>100 y Creatinina > 3.4 mg/dl y encefalopatía grado 3 o 4

• Lactato de 3.5 mmol/L “temprano” o 3 mmol/L después de resucitar con fluidos

1. O’Grady JG, et al. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology. 1989;97:439-445

2. Bernal W, et al. Blood lactate as an early predictor of outcome in paracetamol-induced acute liver failure: a cohort study.

Lancet. 2002;359:558-563

Salicilatos

• Puntos importantes

• Farmacología

• Mecanismo de toxicidad

• Evaluación y tratamiento

Salicilatos: puntos importantes

• Envenenamiento con salicilatos puede ser fatal• Salicilato clásico: aspirina (acido acetil salicilico)• Otros: subsalicilato de bismuto, salicilato de

metilo (aceite de Pino)*, salsalato (acido salicilsalicilico)

• Sobredosis crónica y aguda• Grupos relativamente vulnerables: personas

mayores (sobredosis crónica)* 1 cucharadita (100% SM)= 21 tabletas de aspirina 325mg

Salicilatos: farmacocinética

• Absorción:– Tracto gastrointestinal, vía dérmica

– Tmax: 40-60 minutos

– Cmax: 25 mg/dl (dosis= 1.2 g)

– Absorción retardada o prolongada en sobredosis

– Bezoar puede demorar la absorción

Farmacocinética

• Distribución:– Biodisponibilidad: 70%– Unión a proteínas plasmáticas: 70-90%– Vd: 0.1-0.2 L/kg (aumenta con acidosis)– Acido débil: en pH fisiológico se encuentra en la forma ionizada

(pKa= 3.5).

HA H+ + A-

– La forma no ionizada cruza membranas biológicas con facilidad– Condiciones que incrementen la fracción libre (niveles elevados

de aspirina, niveles bajos de albúmina) o que incrementen la forma no ionizada (disminución del pH) incrementará la distribución de aspirina en los tejidos

Metabolismo

OH

O

O

CH3O

OH

OH

O

O-

OH

O

Metabolism

AspirinAcetylsalicylic Acid

ASA

Salicylic Acid(neutral)

Salicylate(anion)

HA A- + H+

Metabolismo

• Hígado (95%)

Eliminación

• 2.5-5% renal

• Depende del pH y el flujo renal

• T1/2: 2-4 horas. Prolongado en sobredosis

Salicilatos: sobredosisPatofisiología

• Absorción continua– Inhibición del vaciado gástrico con espasmo de

píloro– Disolución baja en los jugos gástricos– Puede formar concreciones

• Saturación del metabolismo hepático• Eliminación renal constituye la ruta mayor

de eliminación

Salicilatos: sobredosisPatofisiología

• Estimulación del centro respiratorio en el tronco cerebral– Hiperventilación/ alcalosis respiratoria

• Disminución de la producción de ATP– Desacople de la fosforilación oxidativa hipertermia

• Aceleración de la glucólisis– Aumento del uso de glucosa

• Aceleración inicial de la glicogenolisis hiperglucemia• Aumenta la demanda de glucosa- aumento de la

gluconeogenesis• Inhibe ciclooxigenasas

– Disfunción de plaquetas– Perdida de la protección de la mucosa estomacal

Salicilatos: sobredosismanifestaciones clínicas

• Gastrointestinal– Nausea, vómitos, malestar/dolor abdominal

• Zumbido en los oídos• Metabólico

– Alcalosis respiratoria– Acidosis metabólica

• Respiratorio– Taquipnea y hiperpnea– SINDROME DISTRESS RESPIRATORIO DEL ADULTO

(SDRA)- edema de pulmón no cardiogenico

• Hepático– Normal/ Elevaciones leves de las enzimas hepáticas

Salicilatos: sobredosismanifestaciones clínicas

• Coagulación– Prolongación del tiempo de protrombina– Disfunción de las plaquetas

• SNC– Agitación, desorientación, confusión– Convulsiones– Edema cerebral– Coma– Muerte

• Otros– Hipertermia– Insuficiencia renal– Rhabdomyolisis– Hipoglucemia– hipocalemia

Tratamiento

• Tratamiento de sostén• Corrección de las anormalidades metabólicas y electrolitos

(potasio)• Disminución de la absorción

– Lavado gástrico – Carbón activado (1-2 dosis)– Irrigación total intestinal

• Determinación en serie de niveles de salicilato en suero• Incremento de la eliminación

– Alcalinización de la orina– Hemodiálisis

Tratamiento

• NO USAR EL NOMOGRAMA DE DONE (1960)– Ingestiones agudas

– Niños

– Aspirina regular (no la que se utiliza hoy)

– Estado mental normal

– pH normal

Tratamiento: incremento de la eliminación

• Moléculas no ionizadas pueden ser reabsorbidas

• El pH de la orina es relativamente acídico (pH<6)

• Cuando el pH de la orina aumenta a 8:– Mas moléculas de salicilato permanecen en la

forma ionizada– Disminuye la reabsorción y quedan “atrapadas”

Orina pH 6.5Plasma pH 7.1Tejidos pH 6.8

Antes de la alcalinización

HA HAHA

H + A H + A H + A

Después de la alcalinización

Orina pH 8.0Plasma pH 7.4Tejidos pH 6.8

HA

H + A H + A H + A

HA HA

Alcalinización de la orina

• 2 amp de NaHCO3 bolo• 3 amp de NaHCO3/ 1L de dextrosa 5%

– Infusión a 200 ml/hora

• Agregar 30 meq de KCl en la misma bolsa• Revisar el pH en la orina CADA HORA• Mantener el pH entre 7.5-8.0• Revisar pH sérico, potasio y calcio• Discontinuar alcalinización cuando:

– Mejora clínica– Niveles consecutivos de salicilato disminuyen– Niveles de salicilato < 20 mg/dl

Tratamiento de casos severos

• Tratamiento de sostén y alcalinización• Protección vía aérea

– Intubación y ventilación mecánica– Hiperventilación

• Evitar deterioro metabólico (acidosis metabólica)

– Cuidado con el uso de narcóticos/ sedantes hipnóticos

• Hemodiálisis

Tratamiento de casos severos

• Indicaciones para hemodiálisis– Deterioro del estatus mental (letargo,

confusión, agitación, convulsiones, coma)– Insuficiencia renal– Niveles de salicilato sérico extremadamente

elevados que continúan subiendo a pesar de una optima alcalinización de la orina

– Edema de pulmón o cerebral– Niveles de salicilato > 100 mg/dl

Errores comunes: lo que no debe hacer

• Desestimar la seriedad de la toxicidad de los salicilatos• Olvidarse de considerar salicilatos en la diagnosis diferencial de un

paciente mayor con alteración aguda del estado mental• Olvidarse que ingestión de sedantes y hipnóticos pueden prevenir la

hiperventilación respiratoria• No realizar niveles de salicilatos consecutivos• Utilizar • No realizar hemodiálisis cuando ocurre un deterioro neurológico• No corregir la acidosis metabólica• Determinar un ritmo respiratorio “normal” de 12-14 respiraciones/

minuto en el respirador– Previene la corrección de la acidosis metabólica

¡Gracias!