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RESUMENEl 62% de las intoxicaciones generales se presentan en

niños menores de 6 años y específicamente en la intoxi-cación con hierro, el 84% ocurre en niños menores de 6 años; un 10% adicional sucede en niños entre 6 a 19 años. El 90.5% de las intoxicaciones con hierro son leves, el 8.5% moderadas y el 0.9% son severas. La mortalidad de la intoxicación aguda con hierro es del 0.1%.

La intoxicación y la absorción del hierro son fenómenos saturables que dependen de la cantidad de hierro y de la velo-cidad del transportador de metales, pero cuando se supera este transportador hay un porcentaje de hierro que puede ingresar en forma de difusión pasiva, y aquí es muy importante la ca-racterística del suplemento de hierro con el que se intoxica el paciente: entre más pequeña sea la molécula, mayor facilidad va haber de que se presente la difusión pasiva.

El cuadro clínico de la intoxicación con hierro consta de cuatro fases, fase I a IV , con un punto clave para resaltar: los pacientes presentan mortalidad en cualquiera de las fases. La intoxicación por hierro es una urgencia médica en cualquier estadio, así como puede no ser una urgencia en cualquier estadio. Por otra parte, también es fundamental tener cuenta el tiempo en cada estadio. El antídoto es la deferroxamina, un agente quelante, está indicado en pacientes sintomáticos y sólo se debe usar en los pacientes que tienen los criterios para su aplicación.

ABSTRACT62% of general poisonings occur in children under

6 years and specifically in iron poisoning, 84% occur in children under six years, an additional 10% occurs in children between 6-19 years. 90.5% of iron poisoning are mild, moderate 8.5% and 0.9% are severe. The mortality of acute poisoning with iron is about 0.1%.

Intoxication and iron absorption is saturable phenomena that depend on the amount of iron and metal transporter speed, but when it exceeds this transporter is a percentage of iron that can enter in the form of passive diffusion, and this is a very important characteristic of iron supplement when the patient is poisoned: the smaller the molecule, the easier will be this passive diffusion.

The clinical picture of iron poisoning consists of four phases, Phase I to IV, with a key point to highlight: patients can have mortality in any stage. Iron poisoning is a medi-cal emergency at any stage and may not be an emergency at any stage. Moreover, it is also essential to take account of the time at each stage. The antidote is deferoxamine, a chelating agent, is indicated in symptomatic patients and should only be used in patients who have the criteria for its implementation.

Juan Diego Romero

Coordinador Académico del AWGLA. Editor jefe de ANEMIA (Latinoamérica). Profesor Medicina Interna. Fundación Universitaria San Martín. Bogotá (Colombia).

INTOxICACIÓN AguDA CON HIERRO

Artículo de revisión

Dr. Juan Diego RomeroMédico InternistaE-mail: juandiro2@hotmail.com

El problema de las intoxicaciones es alarmante. Las intoxicaciones, en general, corresponden al 5% de las consultas a urgencias e ingreso a cuidado intensivo; la difi-cultad aumenta cuando consideramos que en la mayoría de los programas de educación médica no se cuenta con una cátedra formal de toxicología.

Las intoxicaciones constituyen el 5% de los ingresos a urgencias, el 25% de las hospitalizaciones médicas están relacionadas con medicamentos y esta cifra aumenta al 30% cuando consideramos los servicios de psiquiatría.

ASPECTOS GENERALES

El 99% de las intoxicaciones son agudas, la intoxica-ción crónica en la mayoría de los casos es laboral, pocos tóxicos nos lleven a una intoxicación crónica no-laboral. Es interesante que el 92% de las intoxicaciones sucede en el domicilio. El 88% son accidentales y esto va directamente relacionado con que el 40% son producidas por medica-mentos que se encuentran en el hogar.

El 84% de las intoxicaciones no son graves, pero en

parte la iatrogenia se debe a esto. La intoxicación leve más frecuente es la etílica, las intoxicaciones delictivas que tene-mos en nuestro medio son por escopolamina o inductores del sueño. El 16% son graves, potencialmente mortales; una intoxicación, por ejemplo con un herbicida tipo gra-

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Intoxicación aguda con hierro

moxone, tiene una mortalidad del 75% al 90% por fibrosis pulmonar. La mayoría ocurren por vía oral y aquí es donde cobra importancia fundamental el hierro.

FORMULACIONES DE HIERRO

Los suplementos de hierro para los niños tienen agra-dable sabor, algunos sabores son tan agradables que a los niños les queda gustando y se toman todo el contenido. El 62% de las intoxicaciones generales se presentan en niños menores de 6 años y específicamente en la intoxicación con hierro, el 84% ocurre en niños menores de 6 años; un 10% adicional sucede en niños entre 6 a 19 años. El 90.5% de las intoxicaciones con hierro son leves, el 8.5% moderadas y el 0.9% son severas. La mortalidad de la intoxicación aguda con hierro es del 0.1%.

Fundamentales son algunos aspectos fisiológicos en la intoxicación por hierro. El hierro, a través de las reacciones de oxidación-reducción genera radicales libres, y bien im-portante es que para su absorción tiene un transportador: el transportador de metales divalentes tipo 1 que está en el borde en cepillo del enterocito, el cual se liga perfecta-mente al hierro en forma ferrosa y lo interioriza dentro del enterocito. Luego hay dos vías para el hierro: una hacia la ferritina en el enterocito y la otra al torrente sanguíneo, para ser llevado por la transferrina hacia sus depósitos de ferritina y hemosiderina.

TAMAñO MOLECULAR

La intoxicación y la absorción del hierro son fenómenos saturables que dependen de la cantidad y la velocidad del transportador de metales, sólo que cuando se supera este transportador hay un porcentaje de hierro que puede ingre-sar en forma de difusión pasiva, y aquí es bien importante una característica del suplemento de hierro con el que se intoxica el paciente: entre más pequeña sea la molécula, mayor facilidad va haber de que se presente la difusión pasiva. En este sentido, las sales ferrosas son las que están a la cabeza en el riesgo de toxicidad porque son moléculas individuales, independientes, de tamaño relativamente pequeño, que pueden cruzar la barrera y ser una fuente de intoxicación.

Las moléculas intermedias, como los hierros aminoque-lados, que son el resultante de la unión de una sal ferrosa unida a una molécula de aminoácido, son de mayor tama-ño y por lo tanto disminuye un poco la intoxicación por difusión pasiva. Las moléculas que vienen con cobertura de un carbohidrato, como es el caso de la polimaltosa, se presentan como una macromolécula que es muy difícil que se absorba por difusión pasiva; en ese sentido vemos que entre más pequeño es el tamaño mayor es el riesgo de in-toxicación aguda que se puede presentar. Esta característica explica también un fenómeno muy interesante, algunos de los estudios muestran que al inicio del tratamiento, durante

la primera semana, las sales ferrosas elevan más rápido la hemoglobina, porque tienen algún componente de difusión pasiva mayor, pero a las 4,6 u 8 semanas la elevación de la hemoglobina es similar con la suplementación con hierro aminoquelado o con el hierro polimaltosado, pero a medi-da que aumenta el nivel de hemoglobina, la capacidad de absorción va disminuyendo gradualmente.

Un segundo mecanismo es bien importante, la capaci-dad de absorción del hierro. Las dietas latinas suministran entre 10 a 30 mg de hierro, dependiendo de las condiciones tanto socioeconómicas como las particulares de la dieta. Si la dieta es rica en carne, pueden llegar a consumirse 30 mg, pero la absorción no supera del 5% al 10%, siendo la absorción neta de 1 a 2 mg al día. Cuando el paciente está con niveles de hemoglobina bajos o deficiencia de hierro, esta absorción aumenta y podría llegar a ser hasta del 15%, lo cual aumenta la posibilidad de una intoxicación aguda.

Otro aspecto importante es que el depósito de hierro en el hígado, es en forma de ferritina, pero el exceso en forma de hemisiderina que puede llegar a hemosiderosis y si es mayor a hemocromatosis.

INTOxICACIÓN

El umbral toxico de alarma es mayor de 20 mg/kg. La toxicidad tiene diferentes mecanismos, el primero son los efectos corrosivos locales, el hierro actúa como un cáus-tico, produce quemadura, necrosis e incluso perforación intestinal, los primeros síntomas son vómito y náusea. Adicionalmente produce vasodilatación, entre más hierro libre mayor vasodilatación, lo que explica la hipotensión arterial. Se incrementa la permeabilidad capilar mediada por las reacciones enzimáticas a nivel de la membrana produciendo el tercer espacio libre con el que cursan estos pacientes, aumentando la hipoperfusión. En forma aguda hay inhibición de las proteasas séricas, especialmente de la trombina, lo que condiciona la coagulopatía aguda de los pacientes y las alteraciones y prolongación de las pruebas de coagulación. La coagulopatía aguda por la intoxicación con hierro es diferente de la coagulopatía crónica que es mediada por disfunción hepática, por factores vitamina K dependientes.

La acidosis láctica, que es tal vez el marcador de la intoxicación aguda con hierro, tiene varias explicaciones. La primera, la hipovolemia, la hipoperfusión. La segunda, hay una vasoconstricción capilar que disminuye la per-fusión, pero por otra parte, de forma muy interesante, el hierro a nivel mitocondrial interactúa en la fosforilación oxidativa; y la tercera causa que conlleva a la acidosis metabólica de los pacientes es la oxidación de la forma ferrosa a férrica del hierro, por la cual se generan los radicales libres que aumentan la acidosis metabólica. Finalmente, hay una lesión celular que está mediada por la lesión a nivel mitocondrial.

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Intoxicación aguda con hierro

Es de vital importancia considerar la intoxicación aguda con hierro según la concentración de hierro que tiene cada suplemento de hierro. El fumarato ferroso contiene 33%, el cloruro ferroso 28%, el polimaltosado férrico 25%, el sulfato ferroso 20%, el gluconato ferroso 12%, pero también hay que recordar que la mayoría de los hierros no reportan el hierro total sino el hierro elemental y que cuando se habla de 100 mg de hierro es hierro elemental, que en el caso de fumarato ferroso equivalen a 330 mg de la sal completa de fumarato ferroso (Tabla1).

para resaltar: los pacientes presentan mortalidad en cualquiera de las fases. La intoxicación por hierro es una urgencia médica en cualquier estadio, así como puede no ser una urgencia en cualquier estadio. Por otra parte, también es fundamental tener cuenta el tiempo en cada estadio.

Estadio I

Básicamente corresponde a los signos y los síntomas gastrointestinales: náusea, vómito, hematemesis, etc. Se presenta generalmente 6 a 12 horas después de la ingesta y los pacientes se encuentran hipotensos, pálidos, letárgicos. Además, puede presentarse acidosis metabólica, leucocitosis e hiperglicemia.

Estadio II

Aquí se empiezan a resolver los síntomas gastrointestina-les y a presentarse una transición hacia una sintomatología de toxicidad sistémica donde la hipotensión arterial y la acidosis metabólica van a ser las más claramente identifica-das. Se presenta generalmente entre 6 a 24 horas, es muy variable en su presentación, el paciente tiene sólo síntomas gastrointestinales o una acidosis metabólica muy severa.

Estadio III

El paciente está más comprometido, empieza a presen-tar disfunción orgánica múltiple, coma, disfunción renal, disfunción hepática, depresión miocárdica, isquemia intes-tinal, la hipotensión y la acidosis son cada vez más severas y empieza a presentarse coagulopatía e hipoglicemia.

Estadio IV

Son los sobrevivientes de las intoxicaciones severas, del 0,9% que tienen intoxicaciones severas y el 8,5% que tienen las moderadas. Presentan secuelas gastrointestinales, donde lo más importante es la cicatrización que lleva a obstruccio-nes gástricas e intestinales y son consecuencias del efecto cáustico o corrosivo del hierro.

El reto ante el cuadro clínico y ante un paciente de estas características es identificar cuál tiene criterios de intoxicación moderada a severa.

DIAGNÓSTICO

El cuadro clínico no es difícil de diferenciar de otros pacientes. El hierro sérico en una intoxicación leve es mayor a 150 µg/dL, generalmente el 30,8% tiene niveles menores de 300. El 63,3% de los pacientes alcanzan entre 300 y 500 µg/dL y presentan una intoxicación moderada, mientras que los pacientes que tienen un hierro sérico mayor de 500 µg/dL tienen una intoxicación severa.

El TIBC es mayor a 435 µg/dL. En la literatura se re-portan dos pruebas de tamizaje que tienen muy baja sensi-

Fumarato ferroso 33%

Cloruro ferroso 28%

Polimaltosado ferrico 25%

Sulfato ferroso 20%

Gluconato ferroso 12%

Tabla 1. Formulaciones de hierro.

Figura 1. Seguridad nivel tóxico.

Se han realizado interesantes estudios en ratas a las que se les administró suplementos de hierro en diferentes formas, encontrándose la DL50: Succinato de proteína de hierro 200 mg/kg; sulfato ferroso 230 mg/kg -sulfato ferroso el más usado en nuestro medio, tiene una dosis letal relativamente baja-; gluconato ferroso 429 mg/kg; EDTA férrico 500 mg/kg; fumarato ferroso 630 mg/kg y se encontró que el preparado con mayor tamaño molecular, es decir el hierro polimaltosado, no se puede absorber en forma aguda en forma masiva y por lo tanto se requerirían dosis mayores de 2.000 mg/kg (Figura 1).

CUADRO CLÍNICO

Está clásicamente definido el cuadro clínico de la intoxica-ción con hierro en cuatro fases, , por lo tanto hay varios puntos clave para resaltar: El cuadro clínico de la intoxicación con hierro consta de cuatro fases, fase I a IV , con un punto clave

Succionilato de proteína de hierro >200

230

429

500

630

Dosis letal

*Geisser, P.; Baer, M.; Schaub, E. Structure: Histotoxicity relationship of parenteral iron preparations. Drug res 1992; 42:1439-1452 *Forster, R. Iron protein succinylate: preclinical safety assessment. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1993; 31:53-60

(mg Fe/kg peso corporal)

Sulfato ferroso

Gluconato ferroso

EDTA férico

Fumarato ferroso

Fe-polimaltosado >2000

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Intoxicación aguda con hierro

bilidad: si la glicemia es mayor de 150 mg/dL los pacientes correlacionan con un hierro mayor de 300 µg/dL y si los leucocitos son mayores de 15.000 el paciente puede tener hierro mayor de 300 µg/dL.

FASES DE MONITOREO

Preclínica

Desde la exposición al tóxico hasta la presentación de los síntomas. La preocupación básicamente radica en la intoxicación con dosis masivas, ya que con 20 mg/kg existe riesgo de intoxicación severa, adicionalmente los pacientes con complicaciones indirectas por agudización de la enfer-medad de base.

Clínica

La fase clínica es desde que se presentan los síntomas hasta el pico de ellos.

Fase resolutiva

Desde el pico sintomático hasta la resolución, que puede ser la muerte, alteraciones de la conciencia, inestabilidad hemo-dinámica, falla respiratoria, deterioro a pesar del tratamiento adecuado, hipotensión, acidosis metabólica, intubación, com-plicación de enfermedades pre-existentes y lesión sobre órganos vitales y la posibilidad de que estos pacientes deban ser llevados a una unidad de cuidados intermedios.

MANEjO

Enfoque general

En el manejo general es importante destacar 3 puntos: el primero es que el lavado gástrico no tiene evidencia de disminuir la mortalidad ni la morbilidad en las intoxica-ciones, lo único que tiene evidencia es de disminuir los niveles plasmáticos de la sustancia, pero no hay ningún estudio que demuestre que esto impacta en la mortalidad de los pacientes; por el contrario cuando los pacientes tienen alteración del estado de conciencia, se aumenta la morbili-dad y se afecta el pronóstico, cuando se hace el lavado sin protección de la vía aérea.

Lo segundo es que la máxima evidencia de lavado gás-trico está en la primera hora y casi ningún intoxicado es atendido en la primera hora, específicamente respecto a los metales este tiempo va hasta las 4 horas. Es fundamental recordar que algunas de las presentaciones farmacéuticas de hierro son radio-opacas y una radiografía de abdomen simple puede mostrar las tabletas en forma de bezoares, caso en el que existiría una indicación quirúrgica, en algunas oca-siones se puede recuperar el contenido gástrico de tabletas a través de la endoscopia de vías digestivas, y si no es posible por esta vía, la indicación es la intervención quirúrgica.

El tercero es la técnica de la irrigación intestinal total con polietilenglicol, una sustancia hipertónica que provoca una columna hipertónica en la luz intestinal, con la cual se recupera la sustancia ya se ha absorbido

ANTÍDOTO

La deferroxamina, agente quelante de los metales pesa-dos. La estructura química del hierro es de anillos incom-pletos, en donde lo que hace el quelante es cerrar el anillo e inactivar la toxicidad de la sustancia y esperar a que se elimine del organismo en forma fisiológica o inducida. Las indicaciones principales de la deferroxamina son, pacientes sintomáticos en fase II, III ó IV, hierro sérico mayor de 300. La dosis es 15 mg/kilogramo en infusión durante 8 a 24 horas, presenta algunos efectos secundarios como hipo-tensión y se ha descrito síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto.

La intoxicación con hierro es una patología de relativa frecuencia, especialmente en la población pediátrica, que requiere de un temprano y acertado diagnostico, con una intervención terapéutica precoz y certera, que permita dis-minuir la morbi-mortalidad.

LECTURAS COMPLEMENTARIAS

1. Haase M, Bellomo R, Haase-Fielitz A. Novel biomarkers, oxidative stress, and the role of labile iron toxicity in cardiopulmonary bypass-associated acute kidney injury. J Am Coll Cardiol. 2010 May 11;55(19):2024-33.

2. Brewer GJ. Risks of copper and iron toxicity during aging in humans. Chem Res Toxicol. 2010 Feb 15;23(2):319-26.

3. Shander A, Cappellini MD, Goodnough LT. Iron overload and toxicity: the hidden risk of multiple blood transfusions. Vox Sang. 2009 Oct;97(3):185-97.

4. Altamura S, Muckenthaler MU. Iron toxicity in diseases of aging: Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and atherosclerosis. J Alzheimers Dis. 2009 Apr;16(4):879-95.

5. Lekawanvijit S, Chattipakorn N. Iron overload thalassemic cardiomyopathy: iron status assessment and mechanisms of mechanical and electrical disturbance due to iron toxicity. Can J Cardiol. 2009 Apr;25(4):213-8.

6. Hershko C. Mechanism of iron toxicity. Food Nutr Bull. 2007 Dec;28(4 Suppl):S500-9.

7. Wong RW, Richa DC, Hahn P, Green WR, Dunaief JL. Iron toxicity as a potential factor in AMD. Retina. 2007 Oct;27(8):997-1003.

8. Anderson GJ. Mechanisms of iron loading and toxicity. Am J Hematol. 2007 Dec;82(12 Suppl):1128-31.

9. He X, Hahn P, Iacovelli J, Wong R, King C, Bhisitkul R, Massaro-Giordano M, Dunaief JL. Iron homeostasis and toxicity in retinal degeneration. Prog Retin Eye Res. 2007 Nov;26(6):649-73. Epub 2007 Aug 11.

10. Sakata S, Iwai K. [Various functions and toxicity of iron]. Tanpakushitsu Kakusan Koso. 2007 Aug;52(9):982-7.