UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS CARRERA DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

Unidad I y II

Introduccin al estudio de la Toxicologa Efectos txicos. Principios generales en el tratamiento de las intoxicaciones.

MSc. Gloria Mara Herrera

Len, 20 de septiembre de 2012

Origen De La Toxicologa Para poder remontarnos al origen de la toxicologa, tendramos que remontarnos al origen de la biologa, puesto que se supone que desde el momento en que surge la vida, aparece tambin el riesgo de entrar en contacto con agentes nocivos que ponen en peligro el normal funcionamiento del organismo. Mucha de la historia de la toxicologa ha quedado asentada en manuscritos de medicina, as como en aquellas narraciones que tratan sobre suicidios, asesinatos y ejecuciones. Remontndonos a la historia de informacin toxicologa podemos nombrar los siguientes hechos: La Historia de la Toxicologa es tan antigua, tanto como la humanidad misma y en la bsqueda de datos antiguos encontramos en el Papiro de Ebers (1.500 a.c.), citas que se pueden relacionar con txicos de origen natural y an referencias ms antiguas se hacen en papiros egipcios que datan de 1.700 a.c, se advierte el uso de Cannabis indicus y de Papaver Somniferum y an se hace referencia a intoxicaciones por el elemento plomo. En la medicina hind sobresale Veda ( 900 a.c.); en la griega Hipcrates llamado el padre de la Medicina, incluye (400 a.c.) quienes ya mencionaron varios venenos en sus escritos, tambin en en su famoso Juramento que ... jams me dejar inducir a administrar a nadie un veneno o un medicamento que conduzca a la muerte o al aborto... y Theofrastus ( 370- 286 a.C.) el ms clebre discpulode Aristteles y el botnico mejor conocido de la Antigedad,estudia los venenos vegetales. El griego Nicander elabor dos trabajos con esta temtica, uno de ellos trata sobre venenos animales (Therica) y el otro sobre antdotos para txicos de plantas y animales (Alexipharmica). El primer intento de clasificar a las plantas de acuerdo a sus efectos teraputicos y txicos fue realizada por el griego Dioscorides, empleado por el emperador romano Nern, en el ao 50 d.C. Sin embargo, se reconoce que los primeros avances histricos de la toxicologa se dieron en las pocas de Galeno (131200 aos d.C.) La historia de la humanidad contempla casos como los de Scrates que utiliza sus conocimientos sobre Cicuta y el de Cleopatra que se vale de la serpiente cobra para poner fin a sus vidas en forma menos tormentosa. En la Edad Media se abre el primer centro que se tenga conocimiento para atender exclusivamente a pacientes intoxicados, por la clebre epidemia de ergotismo que se presenta al sur de Francia y estar a cargo de la orden religiosa de los hermanos Antonisti. Adems en esta poca la historia del veneno constituye en cierta forma la savia de la vida poltica y cortesana durante largas etapas. La pcima fue factor determinante en la eleccin y deceso de algunos gobernantes. Aparecen nombres de mujeres tan famosas como Madame Toffana, Lucrecia Borgia, Catalina de Mdicis, etc. quienes han pasado a la historia de la Toxicologa por su profesin de envenenadoras. En 1493 nace Felipe Aureolo Teofrasto Bombast de Hohemheim, posteriormente llamado Paracelso, como mdico alemn profesor de la Universidad de Basile e importante estudioso de la Toxicologa, expres la famosa sentencia Todo es veneno y nada es veneno, la dosis sola hace el veneno una frase que en su intrnseco significado es incontrovertible. Con esta afirmacin estableci una de las premisas actuales de la toxicologa: la relacin dosis-respuesta. Otro personaje fue: M.J.B.Orfila (1787-1853). Oriundo de Menorca (isla de Espaa en el archipilago de Baleares). Estudi matemticas y qumica en Valencia. Sus primeros estudios los inici con el arsnico y public el Tratado sobre los venenos minerales, vegetales y animales. Toxicologa general

considerada a la luz de los conocimientos de patologa y medicina legal. (Paris 1814). En esta obra resalta la importancia del anlisis qumico en los estudios de toxicologa. Por ese tiempo, Claude Bernard (1813-1878), fisilogo francs, public Introduccin al estudio de la medicina experimental. En esta obra, propone el conocimiento de mecanismos de toxicidad para entender el funcionamiento de un sistema biolgico. El identific el sitio de accin del curare en la terminacin nerviosa de la unin neuromuscular. Desde entonces, la toxicologa se considera como una disciplina cientfica que incluye el estudio del mecanismo de accin de las sustancias txicas. La Toxicologa como ciencia aparece en Holanda (1945), con el primer centro de informacin bajo el comando de la Real Sociedad Holandesa para el Progreso de la Farmacia, y como tal, se dedicaba a la informacin de los farmacuticos mediante un fichero. En ese mismo ao en Dinamarca aparece un centro especializado en reanimacin, con especial nfasis en intentos de suicidio y sobredosis de medicamentos. En Inglaterra (1950), el hospital de Leeds abre el primer centro completo de informacin y tratamiento. Luego aparecen Boln y Cheinisse (1969), quienes refuerzan la historia de la toxicologa diciendo: y el toxiclogo de guardia de un centro de informacin, sentado en su despacho entre sus fichas, su biblioteca y sus telfonos, jams olvidaba que era mdico y con mucha frecuencia proceda espontneamente a misiones de urgencia sobre el terreno que se salan de los limites tericos de su comedia. En 1975 se abre en Pars el primer centro francs. En 1953 en EE.UU. la Academia Americana de Pediatra abre en Chicago uno de los primeros centros estadounidenses. Para 1965 ya existan en Estados Unidos cerca de 600 centros en el siglo XXI. Esquemticamente podemos dividir el desarrollo histrico de la toxicologa en tres etapas cuyas caractersticas se presentan a continuacin. Etapas histricas de la toxicologa Investigacin Aplicada Investigacin Bsica Venenos a seres humanos: sus Mecanismos de accin orgenes, sus efectos y sus fisiolgicos: curare atropina antdotos Aspectos de contaminacin Mecanismos de accin industrial, forense, blicos, bioqumicos (inhibicin errores clnicos enzimtica) Intoxicacin crnica de Mecanismos de accin poblaciones, contaminantes qumicos y fsico qumicos ambientales, mutgenos, carcingenos, teratgenos, enervantes

Etapa I. Tradicional (- 1900) II. Moderna (1900 1945)

III.

Contempornea (1946 - )

Breve resea de los ms importantes desastres txicos en humanos: 1929: EEUU. Parlisis de la ginebra 20000 personas afectadas. Agente: tricresil-O-fosfato usado para la preparacin de jengibre.

1937: EEUU. Elixir de sulfamida en dietilenglicol al 10% para el tratamiento de la faringitis, sin ensayos de seguridad. Murieron 107 personas. Promulgacin de la Food, Drug and Cosmetic Act 1953: Japn. Enfermedad de Minamata 1200 personas afectadas. Agente: metilmercurio procedente de efluvios industriales acumulado en peces. 1956: Iraq y Pakistn. Intoxicaciones masivas por el consumo de harinas procedentes de granos tratados con conservantes (etilmercurio, acetato de mercurio). 1960: Holanda. Enfermedad de la mantequilla. 16250 casos de intoxicaciones por el uso de un emulsionante (ester del ac. malico y la glicerina) empleado en su fabricacin. 1961: Alemania y otros paises europeos. 10000 nios nacidos con focomelias (malformaciones en las extremidades) por el uso de talidomida (hipntico y tranquilizante) por gestantes (entre las semanas 3 a 6). Introduccin en la legislacin de estudios teratolgicos de los medicamentos en animales. 1970-80: Costa Rica. 1500 trabajadores de plantaciones de bananas afectados de infertilidad permanente tras utilizar un nematocida (DBCP) 1976: Italia (comarca de Seveso). Ms de 5000 personas afectadas por un escape de tetraclorodibenzo p - dioxina de una fbrica de productos farmacuticos. Se autoriz la provocacin de abortos (posible teratognesis). 1978: Espaa. Unas 200 intoxicaciones en Extremadura por la adicin de arseniato sdico en lugar de citrato sdico a un vino para controlar la acidez. 1980: Buenos Aires (Argentina). Varios casos de acrodinia entre lactantes (7000-10000) expuestos a fenilmercurio utilizado como antifngico en una lavandera de paales. 1981: Espaa. Sndrome del aceite txico Ms de 24000 casos (unos 580 mortales) de intoxicacin por aceite de colza desnaturalizado con anilina que estaba destinado a usos industriales. 1984: India. Tragedia de Bhopal. Escape de metilisocianato (gas violentamente irritante que por hidrlisis genera ion CN-) de una fbrica de agroqumicos que afect a 20000 personas (2000 muertos). 1992: Alicante (Espaa). Neumona desarrollada por 116 trabajadores de una empresa textil por un producto plstico introducido en la pintura que empleaban para la estampacin de tejidos. Desastres ecotxicos 1986: Espaa. Reserva Biolgica de Doana. Muerte de ms de 20000 aves acuticas por insecticidas. 1986: Suiza. Incendio de una fbrica de plaguicidas de Basilea y llegada al ro Rhin de productos arrastrados por la lluvia, con la prctica eliminacin de la vida animal y vegetal de una parte del ro. 1986: Rusia. Accidente en planta nuclear en Chernobyl. Afect a parte de Europa.

1998: Espaa. Reserva Biolgica de Doana. Vertido de cinco millones de m3 de lodos txicos al romperse el muro de contencin de la laguna de desechos de la mina Apirsa (Boliden) en Aznalcollar. Conceptualizacin De La Ciencia Toxicolgica Con frecuencia se utilizan los nombres de txicos y veneno, denominando como veneno a aquellas sustancias que ha sido suministrada con fines lesivos premeditados y dejando el nombre de txico a la sustancia que aunque pueda ocasionar dao no se suministra con esta intencin. Normalmente veneno es concebido como aquello que tiene naturaleza intrnsecamente peligrosa aun en pequeas dosis, tales como el cianuro, el arsnico, plomo, etc... Y txico, a aquello que puede ocasionar dao pero no por la naturaleza misma de la sustancia, ejemplo de ello seria el agua, oxigeno, etc. a. Txico o Veneno Cualquier elemento que ingerido, inhalado, aplicado, inyectado o absorbido, es capaz por sus propiedades fsicas o qumicas, de provocar alteraciones orgnicas o funcionales y aun la muerte. La palabra txico viene del latn toxicum y del griego toxikn. Toxicologa es el estudio cientfico de estos elementos, su comportamiento, su metabolismo, sus mecanismos de accin, las lesiones que ellos ocasionan, su forma de acumulacin, excrecin y el tratamiento adecuado para proteger el organismo afectado. Tambin podemos definir Toxicologa como: La toxicologa es la ciencia que estudia el origen, naturaleza y propiedades de los txicos, su comportamiento cintico y sus efectos sobre los organismos vivos, las manifestaciones clnicas de la Intoxicacin la deteccin y cuantificacin del TOXON, los procedimientos adecuados de prevencin y tratamiento y las implicaciones mdicolegales. reas de la Toxicologa:

Toxicologa de Medicamentos: Se ocupa del efecto nocivo de las sustancias qumicas usadas como tales por indicacin del mdico o automedicacin. El empleo teraputico de medicamentos puede producir efectos colaterales o indeseables, conocindose estos como efectos iatrognicos. El problema es ms frecuente cuando se emplean varios medicamentos en forma simultnea Toxicologa Ambiental: Se designa usualmente al estudio de los efectos de los agentes qumicos, contaminantes ambientales, sobre los organismos vivos y como esto afecta al ecosistema. El trmino se usa algunas veces para denominar las evaluaciones toxicolgicas realizadas en relacin al ser humano con referencia a eses agentes Toxicologa de Alimentos: estudia los efectos txicos que pueden producirse durante el consumo, elaboracin o almacenamiento de los alimentos. Ellos pueden provenir del agregado de aditivos y conservantes; de contaminaciones, de descomposiciones o de procesos inadecuados en su elaboracin. Toxicologa Ocupacional: Se ocupa del estudio de los efectos nocivos producidos en los hombres expuestos a agentes qumicos en su ambiente de trabajo. El objetivo principal es la prevencin de la alteracin en la salud de los trabajadores que manipulan o estn expuestos en el ambiente de trabajo a agentes qumicos. Toxicologa Social: Se ocupa del estudio de aquellos agentes qumicos que el hombre utiliza como consecuencia de su vida cotidiana. El consumo de alcohol y de drogas, como por ejemplo la herona producen daos en determinados grupos de poblacin que hacen uso de ellas. Estas sustancias provocan hbitos de consumo, es decir, dependencia psquica, en ocasiones pueden llegar a producir adiccin. Toxicologa Forense: Trata de establecer la probabilidad de que un hecho toxicolgico haya ocurrido y de cuenta de un acto delictivo o accidental. Tiene una relacin estrecha con los medios judiciales o policiales. Toxicologa Clnica: Esta vinculada al diagnstico y tratamiento de las intoxicaciones humanas. Importancia de la Toxicologa En la sociedad moderna, la informacin toxicolgica permite evaluar y regular los peligros presentes tanto en el lugar de trabajo como en el medio ambiente general. La toxicologa es un componente crucial de las estrategias de prevencin, pues proporciona informacin sobre peligros potenciales en los casos en que no hay una exposicin humana amplia. Los mtodos de la toxicologa son asimismo muy utilizados por la industria en el desarrollo de productos, pues permiten obtener una informacin valiosa para el diseo de determinadas molculas o formulaciones. Multidisciplinaridad de la Toxicologa Desde su nacimiento hasta el momento actual la Toxicologa se ha ido configurando como una ciencia multidisciplinaria que se apoya en otras disciplinas aprovechando sus mtodos y conocimientos para la resolucin de los problemas que le son propios.

Consecuencia de todo esto es un inters creciente por los estudios de toxicologa desde muchos puntos de vista. A pesar de su importancia sanitaria ya no se trata solamente de un problema mdico. Ha trascendido por completo el marco de la medicina, con sus visiones limitadas. Las repercusiones industriales y la trascendencia econmica de la contaminacin: la necesidad de fijar una poltica clara tanto en este campo como en el de las drogadicciones; los problemas legales y tica, hacen entre otros muchos aspectos, que la atencin hacia temas que en el fondo son propios de la toxicologa se desarrolle desde una gran diversidad de ngulos. Esto ha llevado a una visin ricamente multidisciplinaria, y en parte centrfuga, de la toxicologa. Y tambin, en el campo ms rigurosamente cientfico, ha llevado a una diversidad de enfoques, que es visible en las grandes reuniones de toxiclogos. El sector ms frtil hoy en cuanto a productividad cientfica es el de la toxicologa experimental. Esto lleva a la colaboracin de personas de formacin inicial muy diversa. La toxicologa es hoy, en el campo de la sanidad, quizs el sector de confluencia de personas con mayor diversidad de origen, de ms clara interdisciplinariedad. Este hecho tiene como contrapartida que a menudo los trabajos tienen slo un inters sectorial, y que personas que trabajan muy activa y eficazmente en un sector determinado estn muy alejadas, tanto en inters como formacin, de otros sectores tambin importantes. Todo ello conduce a un conocimiento cada vez ms parcial, pero ms profundo, de los temas de toxicologa. Estas son las caractersticas principales de la etapa actual de la toxicologa. Individualidad: Es evidente que la Toxicologa utiliza una serie de conocimientos y mtodos de otras disciplinas, como se acaba de ver al hablar de su relacin con otras ciencias. De cualquier forma, los avances alcanzados en los ltimos tiempos, fundamentalmente por la utilizacin de las ms modernas tcnicas analticas y el planteamiento de problemas de Salud pblica originados por numerosos agentes qumicos, como consecuencia del desarrollo industrial y tecnolgico han permitido que la Toxicologa adquiera un contenido y fin propios especficos y distintos de otras disciplinas mdicas. No puede, por tanto, negrsele el carcter de Ciencia y de ciencia individual constituyendo una autntica especialidad. Definiciones Veneno: sustancia que ha sido suministrada con fines lesivos premeditados aquello que intrnsecamente es peligroso an en pequeas dosis: As, Pb Txico: Sustancia que aunque pueda ocasionar dao no se suministra con esta intencin: H2O, O2 Es cualquier sustancia que puede producir algn efecto sobre un ser vivo y alterar su equilibrio dinmico u homestasis. Txicos exgenos. Txicos endgenos.

No hay sustancias atxicas (agua, oxigeno). SOLAMENTE LA DOSIS DETERMINA LA TOXICIDAD DE UNA SUSTANCIA. CLASIFICACIN DE LOS TXICOS Los txicos pueden clasificarse por su origen, estado fsico, rgano blanco, composicin qumica y mecanismo de accin. Por Su Origen: I. Txicos de origen mineral. II. Txico de origen botnico. III. Txico de origen animal. IV. Txico de origen sinttico. Por Su Estado Fsico: I. Txicos Lquidos. II. Txicos Slidos. III. Txicos Pulvelurentos. IV. Txicos Gaseosos. Por El rgano Blanco: I. Hepatotxicos. II. Nefrotxicos. III. Hematotxicos IV. Etc.. Por Su Composicin Qumica I. Amenas Aromticas. II. Hidrocarburos Halogenados III. Por Su Mecanismo De Accin: IV. Inhibidores del Sulhdricos. V. Inhibidores de la Colinesterasa. VI. Productores de metaemaglobinemia. En palabras de Loomis No existe una sola clasificacin que sea aplicable para todo el espectro de agentes txicos. Los psicoactivos se clasifican de diversas maneras, entre ellas la podemos clasificar por su grado de pureza, por las dosis, por su accesibilidad, por sus efectos. Podemos diferenciar el uso de los psicoactivos ms comunes, y son: Drogas anestesistas. Drogas de diseo. Drogas psiquitricas. Cocana. Opiceos Inhalantes. Plantas. Alcaloides. Frmaco: es una sustancia qumica pura o un producto natural que se usa para prevenir, investigar o tratar enfermedades, o para modificar una funcin fisiolgica. Todos los frmacos representan un peligro, ya que potencialmente pueden causar dao, en funcin de la dosis ingerida, de las

circunstancias individuales y del medio ambiente. La probabilidad de que un frmaco cause un efecto especfico en unas circunstancias determinadas es el riesgo de que llegue a producir ese dao. Medicamento: Es cualquier principio farmacolgico activo de origen mineral, animal, vegetal, sinttico o semisinttico que puede usarse para la prevencin, diagnstico o tratamiento de las enfermedades de los hombres o los animales. Xenobitico: Sustancias extraas, es decir, extraas al organismo. Lo contrario son los compuestos endgenos. Entre los xenobiticos figuran los frmacos, las sustancias qumicas industriales, los venenos presentes en la naturaleza y los contaminantes del medio ambiente. Toxon: Es la denominacin de un XENOBIOTICO que posee efectos nocivos sobre el organismo, as sean tan solo indeseables y no necesariamente dainos. Peligro: La posibilidad de que la toxicidad sea efectiva en un contexto o situacin determinados. Riesgo: La probabilidad de que se produzca un efecto adverso especfico. Suele expresarse como el porcentaje de casos de una poblacin dada durante un determinado perodo de tiempo. La estimacin del riesgo puede basarse en casos reales o en una proyeccin de casos futuros a partir de extrapolaciones. Relacin dosis-efecto es la relacin entre la dosis y el efecto a nivel individual. Un incremento de la dosis puede incrementar la intensidad de un efecto o su gravedad. Puede obtenerse una curva de dosisefecto a nivel de todo el organismo, de la clula o de la molcula diana. Hay algunos efectos txicos, como la muerte o el cncer, que no tienen grados, sino que son efectos de todo o nada. Relacin dosis-respuesta es la relacin entre la dosis y el porcentaje de individuos que presentan un determinado efecto. Al incrementarse la dosis lo normal es que aumente el nmero de individuos afectados en la poblacin expuesta. El establecimiento de las relaciones dosis-efecto y dosis-respuesta es esencial en toxicologa. En los estudios mdicos (epidemiolgicos) suele utilizarse como criterio para aceptar una relacin causal entre un agente y una enfermedad el hecho de que el efecto o la respuesta sean proporcionales a la dosis. La dosis suele definirse como la cantidad de un xenobitico que entra en un organismo (en unidades como mg/kg de peso corporal). La dosis puede expresarse de diferentes maneras (ms o menos informativas): Dosis de exposicin: que es la concentracin en el aire del contaminante que se inhala durante un determinado perodo de tiempo (en el mbito de la higiene industrial, normalmente ocho horas), Dosis absorbida o retenida (llamada tambin carga corporal en higiene industrial), que es la cantidad presente en el cuerpo en un determinado momento durante la exposicin o despus de ella. Dosis tisular es la cantidad de sustancia en un determinado tejido. Dosis diana es la cantidad de sustancia (por lo general un metabolito) unida a la molcula crtica. La dosis diana puede expresarse en mg de sustancia qumica unida por mg de una determinada macromolcula del tejido.

Ingesta diaria admisible (IDA): cantidad de una sustancia qumica (en mg de la sustancia por kg de peso corporal) que un individuo puede ingerir por da a lo largo de su vida, sin riesgo para su salud. Dosis letal (DL): Cantidad de un txico que mata al 100% de los individuos. Dosis Letal 50 (DL50): Cantidad de un txico que produce la muerte del 50% de los individuos. Tiempo de latencia es el tiempo que transcurre entre la primera exposicin y la aparicin de un efecto o respuesta observable. Esta expresin suele utilizarse en el caso de los efectos de los carcingenos, en los que los tumores pueden aparecer mucho tiempo despus del comienzo de la exposicin y a veces mucho tiempo despus de que sta haya cesado. Valor umbral lmite (VUL): es la cantidad media de txico ambiental, que en una jornada de ocho horas, en cinco das, no ha producido daos al trabajador. Concentracin Mxima Admisible (CMA): txico ambiental: concentracin mxima que no produce dao en la salud. Partes Por Milln (PPM): es la unidad empleada usualmente para valorar la presencia de elementos en pequeas cantidades (trazas) en una mezcla. Generalmente suele referirse a porcentajes en peso en el caso de slidos y en volumen en el caso de gases. Tambin se puede definir como la cantidad de materia contenida en una parte sobre un total de un milln de partes. Niveles en sangre de un txico: Concentracin Teraputica: nivel en la sangre, despus de administrar la dosis efectiva en los humanos. Concentracin Txica: nivel asociado con manifestaciones nocivas en humanos. Concentracin Letal: nivel en que un txico causa la muerte de una persona. Intoxicacin: Conjunto de perturbaciones fisiopatolgicas y/o anatomopatolgicas producido por los diversos principios activos, su severidad depende de: 1. Calidad. 2. Cantidad. 3. Va de penetracin. 4. Duracin de la exposicin. Muerte. CLASIFICACIN DE LAS INTOXICACIONES a. Segn Su Origen Las intoxicaciones pueden tener diferentes orgenes: i. Intoxicaciones Sociales: Las distintas costumbres sociales y religiosas llevan al uso y abuso de muchas sustancias que pueden ocasionar intoxicaciones agudas o crnicas. Podemos mencionar como ejemplo el tabaco, el alcohol, la marihuana, el yag, etc.

Estos txicos tienen como caracterstica su influencia sobre grandes masas de la poblacin y su progresiva aceptacin por parte de las sociedades, alguna de las cuales, lo aceptan como ritos y signos de progreso. ii. Intoxicaciones Profesionales: Se produce por el uso de elementos qumicos o fsicos propios del oficio y dentro del mismo. iii. Intoxicaciones Endmicas: La presencia de determinados elementos ene el medio ambiente puede traer como consecuencia la ocurrencia de intoxicaciones. Por lo general, son de establecimiento crnico ya que se deben al contacto prolongado con elementos en dosis pequeas. iv. Intoxicaciones Por Medio Ambiente Contaminado: Es el resultado de fuentes contaminantes creadas por el hombre, tales como combustin, residuos de industria, etc., arrojadas al aire, tierra o aguas. En la poca actual, sustancias que podran calificar de inocuas, tales como los elementos plsticos, han pasado a ser graves y grandes contaminantes que rompen sistemas ecolgicos. Los detergentes lanzados a las aguas hacen que se eliminen formas vivientes. La concentracin de residuos de industrias qumicas, el aumento de residuos de carbn, conlleva a que los seres vivos sufran progresivamente intoxicaciones que alteran su salud y causan acortamiento del promedio de vida. b. Segn Su Finalidad: i. Doping El uso irreglamentario o mejor el de sustancias perjudiciales por el deportista, con el deseo de aumentar su rendimiento, se ha generalizado en gran manera. Su origen podemos establecerlo en el uso de estimulantes en caballos de carrera, para luego extenderse a los humanos. El peligro radica en que los efectos pueden llegar a ocasionar daos severos, cuando no la muerte del deportista o del animal. ii. Intoxicaciones Alimentaras La presencia de alimentos nocivos en los alimentos trae como consecuencia la intoxicacin alimentara. Pueden ser estos elementos de origen bacteriano o bien de origen qumico, como seria la presencia de arsnico, plomo, mercurio o sustancias venenosas de algunos vegetales, entre los cuales podramos citar hongos, vegetales cianogenticos, cardiotxicos, etc. iii. Intoxicaciones Genticas Sera ms apropiada denominarlas intoxicaciones por factores genticas, pues son ocasionadas por alteraciones en el metabolismo normal de sustancias producidas por cambios genticos del paciente. iv. Intoxicaciones Por Interaccin Medicamentosa En muchas ocasiones, en suministros de varios frmacos simultneamente, es causa de intoxicaciones a producirse alteracin de su metabolismo, en su efectos, potenciacin, antagonismos, bloqueos metablicos, etc. c. Segn Su Etiologa i. Intoxicaciones Iatrognicas Son ocasionas por el hombre mismo, en forma no intencionada, a diferencia de la homicida o la suicida. Formulacin de drogas con desconocimientos de acciones indeseables, de dosis adecuadas, etc., pueden desencadenar stas.

Por otra parte el libre expendio de drogas sin control, sin conocimiento y con absoluta libertad e irresponsabilidad, son igualmente causa de graves y frecuentes accidentes txicos. Aunque el curanderos y yerbateros tienden a desaparecer, no podemos dejar de mencionarlos como autores de este tipos de intoxicaciones, con el agravante de sus mezclas son por lo general de sustancia desconocidas, tanto en calidad como cantidad, lo que hace mas difcil el tratamiento adecuado del paciente. ii. Intoxicaciones Homicidas La intencin de ellas es causar daos a una o ms congneres. Implican por tanto la premeditacin y la intencin de causar perjuicio o muerte. Son causa de accin penal y establece un amplio contacto entre la toxicologa clnica y la forense o toxicologa legal. iii. Intoxicaciones Suicidas El intento de autoeliminacin lo encontramos casi siempre rodeado de fenmenos que angustian al enfermo y que lo debilitan para luchar contra los problemas que lo atormentan. Este campo de la intoxicacin con intencin de autoeliminacin, toca con un amplio campo con la psiquiatra. Normalmente lo enfermo de estas ndoles repite y perfeccionan su intento de suicidio, o son verdaderos psicpatas con ideas obsesivas de muertes. Por lo general estos pacientes deben de continuar tratamiento en manos de psiquiatra. iv. Intoxicaciones Accidentales Son ocasionadas generalmente por imprevisin de las personas, por descuido, por ignorancia y no conllevan como las homicidas, ninguna intencin: ocurren al azar. d. Segn el grado de afectacin. i. Intoxicacin leve: Cuadro clnico patolgico de consecuencias reversibles y no graves. ii. Intoxicacin moderada: Cuadro clnico patolgico de consecuencias medianamente graves, aunque no mortales. iii. Intoxicacin severa: Cuadro clnico patolgico de consecuencias graves, en ocasiones mortales. e. Segn el grado de evolucin. i. Aguda: Consiste en la aparicin de un cuadro clnico patolgico, a veces dramtico, tras la absorcin de un txico. El caso ms representativo es la presentacin de los fenmenos txicos antes de las 24 horas de una nica administracin del agente. La evolucin puede llevar a la muerte, o a una recuperacin total o parcial, en la cual quedaran secuelas o lesiones persistentes. ii. Subaguda: Significa un menor grado de gravedad o aparatosidad de la intoxicacin aguda, que a veces sigue un curso subclnico, sin que se presente de forma aparente y clara, aunque produzca trastornos a distintos niveles biolgicos. iii. Subcrnica: Es una intoxicacin debida a la absorcin de pequeas dosis de txico durante un corto perodo de das. iv. Crnica: Es la consecuente con la repetida absorcin de un txico. A veces esta absorcin se produce por cantidades por s mismas insuficientes para hacer patentes trastornos txicos, pero que por acumulacin del producto dentro del organismo, normalmente en rganos o tejidos concretos, o por suma de efectos lesivos, con el transcurso del tiempo, lleva a estados patolgicos. El mecanismo puede obedecer a dos causas: a) Acumulacin de dosis (Absorcin > Eliminacin) Este mecanismo es caracterstico de txicos acumulativos: metanol, compuestos orgnicos clorados, derivados del arsnico y flor, metales pesados (Pb, Hg, Cd, Tl), etc. que son retenidos en el

organismo a causa de afinidades de tipo fsico (liposolubilidad) o qumico (fijacin a un determinado componente celular). Alternativamente la retencin puede ser debida a una accin lesiva sobre el rin que entorpezca la eliminacin por ejemplo metales pesados. A consecuencia de esta acumulacin se alcanzan niveles suficientes del txico para que se manifieste la intoxicacin. El tiempo requerido depende de la magnitud de la dosis absorbida, la velocidad de eliminacin y del intervalo entre exposiciones. b) Efectos aditivos (Sumacin de efectos). En este caso no es la dosis la que se acumula, sino el efecto producido en el organismo por cada dosis. Dosis diaria de PDAB (mg) Tiempo de aparicin del tumor(das) Dosis total (mg) 3 350 1050 5 190 950 10 95 950 20 52 1040 30 34 1020 Experimentalmente se ha visto que la administracin de p-dimetilaminoazobenceno a ratas produce cncer de hgado. Este efecto aparece ms o menos tarde en funcin de la pauta de administracin del txico. Se observa que la dosis total para obtener el efecto es 1 gramo de producto sea cual sea el fraccionamiento cronolgico. Considerando que la eliminacin del p-DAB es prcticamente total en 10 das, est claro que en este caso no se trata de una acumulacin de dosis ya que de ser as se necesitaran dosis ms elevadas a medida que se espaciaran ms en el tiempo los fraccionamientos. Por ello, en las sustancias cancergenas es prcticamente imposible fijar una dosis umbral pues si se admite la persistencia del efecto despus de la eliminacin de la sustancia responsable incluso dosis nfimas pueden resultar peligrosas si la exposicin se mantiene o se repite durante un perodo amplio o si transcurre un tiempo suficiente para que les permita manifestar su actividad. El factor tiempo es de la mxima importancia en las sustancias cancergenas y slo se puede hablar de dosis mnima capaz de producir el efecto. v. Intoxicacin retardada. Es aquella que aparece a mayor o menor plazo tras una nica exposicin. Algunos txicos tras una dosis nica y, despus de haber desaparecido del organismo, provocan efectos txicos (ms o menos graves) tras una fase de latencia ms o menos prolongada. Son muchos los ejemplos conocidos de toxicidad retardada. Ejemplos: a) Paraquat. Algunas semanas despus de la ingestin de una dosis que slo haya producido alteraciones gastrointestinales, este txico puede dar lugar a una fibrosis pulmonar que puede ser mortal. b) Insecticidas organofosforados. Algunos compuestos de este tipo producen una polineuropata retardada que consiste en una parlisis flccida de las extremidades inferiores, debido a una degeneracin axonal, que suele aparecer 2-3 semanas despus de la fase aguda, cuando el paciente ya se ha recuperado totalmente del cuadro colinrgico agudo. c) Nitrosaminas y nitrosamidas. Es un caso mucho ms dramtico (carcinognesis transplacentaria). La administracin de metil nitrosourea a ratas gestantes, a dosis que no producen efectos perjudiciales en el animal, induce cncer de cerebro en la progenie en edad adulta.

vi. Recidivante: Es un tipo especial de intoxicacin cuyo cuadro patolgico reaparece despus de un determinado perodo de salud. La toxicidad es la capacidad que tiene un txico de producir un efecto adverso sobre el organismo. La toxicidad es una cualidad a la vez intrnseca y relativa a todas las sustancias que dependen de los individuos, de los compuestos y de las sustancias de la exposicin. La variabilidad en cuanto a la toxicidad es atribuible, en mayor medida, a los propios txicos ms que a los individuos, y depende de su polaridad y forma (caractersticas qumicas). Los compuestos muy polares entran en el organismo y se eliminan fcilmente, en cambio, cuanto ms liposolubles son, pueden plantear ms problemas toxicolgicos. Clasificacin de la toxicidad Segn el lugar de accin la toxicidad puede ser: a. Local (o por contacto): El dao se produce generalmente por contacto directo con la piel, mucosas o vas respiratorias. En este caso, los agentes txicos son sustancias muy agresivas (cidos, lcalis, etc.) capaces de producir conjuntivitis, dermatitis, quemaduras qumicas, adems de reacciones alrgicas e incluso cncer. b. Sistmica (o a distancia): El dao aparece distante e independiente del lugar donde ingresa el frmaco. c. Mixta: En este caso hay dao local y sistmico La toxicidad depende tanto de la va por la cual ingresa el frmaco, como de la dosis administrada, entre otras cosas. Segn la duracin de los efectos podemos hablar de una toxicidad: a. Persistente: Se produce cuando la toxicidad se mantiene en el organismo, aun incluso cuando el agente txico no est presente. Este hecho resulta habitual en los estados cancerosos. b. Transitoria. Se produce cuando el dao se manifiesta mientras el txico est presente en el organismo. Este caso es habitual tras la administracin de numerosos frmacos, como el cido acetilsaliclico o el paracetamol. c. Acumulativa: Se produce cuando el contacto repetido con el txico incrementa progresivamente el dao o lesin. Este caso suele aparecer tras contacto directo con agentes irritantes. d. Latente: Se produce cuando los efectos aparecen semanas o meses despus de que haya habido pequeas dosis repetidas. Este hecho resulta probable en tratamientos prolongados con frmacos antiparkinsonianos. Las sustancias ms txicas son aquellas que causan la muerte o enfermedades severas con pequeas dosis (categora I). stas deben rotularse veneno de peligro. Para los qumicos menos txicos (categora II) se rotulan advertencia, indicando que el qumico puede ocasionar la muerte, enfermedades severas u otros efectos en dosis levemente superiores para los de esa categora. La mayora de los productos de limpieza tienen el rotulo de cuidado, lo que indica que la sustancia es txica en dosis suficientemente grandes. A los consumidores se les aconseja que los qumicos con categora IV sean manejados con cautela ya que grandes dosis pueden ser peligrosas. (ver tabla)

Categora de Toxicidad I II III IV

Efecto en los ojos opacidad en la crnea irreversible en 7 das Opacidad en la crnea reversible dentro de 7 das, o irritacin durante 7 das No se produce opacidad de la crnea, slo irritacin reversible dentro de 7 das Sin irritacin

Irritacin en la piel Irritacin severa o dao en 72 horas Irritacin moderada en 72 horas Irritacin dbil en 72 horas Sin irritacin en 72 horas

Factores que modifican la toxicidad Los factores que modifican la toxicidad de un producto pueden esquematizarse de la siguiente forma: a. Factores que dependen del txico: Composicin del agente qumico, propiedades fsicoqumicas, dosis y concentracin, rutas de administracin, metabolismo del agente txico. Va de absorcin: Ej. : en la va oral influye si el sujeto se encuentra en ayunas o no o si se ha producido la ingesta de otros medicamentos al mismo tiempo... Concentracin del txico. Ej.: graduacin de las bebidas alcohlicas (no es lo mismo beber cerveza que beber whisky). Velocidad de administracin: si la velocidad de administracin es muy rpida no da tiempo a metabolizar la sustancia txica. Coincidencia con otros frmacos: se pueden producir efectos de potenciacin, sinergismo o antagonismo, que modifican la accin de una sustancia. b. Factores que dependen del individuo: Estado de salud, edad y madurez, estado nutricional y factores dietticos, sexo, gentica. Especie. Ej.: el caracol y el conejo pueden consumir belladona sin sufrir ninguna alteracin. Es necesario trabajar con especies que se parezcan al ser humano, y siempre con la misma especie para evitar modificaciones debidas a esta causa. Raza: la raza negra tiene mayor resistencia a sustancias txicas (por ejemplo no reaccionan a la exposicin a atropina en el saco conjuntival). Sexo : los estrgenos pueden producir diferentes efectos sobre los txicos : a) Efecto beneficioso: cuando los estrgenos aumentan la sntesis de enzimas que metabolizan los txicos y favorecen su eliminacin. b) Efecto perjudicial: si aumentan enzimas que producen una sustancia ms txica que la sustancia primaria. Ej. : la actuacin de los estrgenos sobre el parathion estimula la conversin de ste a una sustancia de mayor toxicidad, conocida como paroxn. Edad: se producen diferentes reacciones y sensibilidades por diferencias en la absorcin, eliminacin, actividad enzimtica, metabolismo... Idiosincrasia: capacidad de respuesta individual. En determinadas personas existe gran sensibilidad a determinadas sustancias. Ej. : Hb H y M tienen mayor facilidad para intoxicarse con agentes metahemoglobinizantes (como por ejemplo los nitritos), favismo (anemia hemoltica por disminucin de la G6PDH). Enfermedades: las que ms influyen son las renales y las hepticas porque alteran el metabolismo y la eliminacin de txicos. Situacin psicosocial: sobre todo influye en las intoxicaciones voluntarias. En relacin con determinados grupos de riesgo. c. Factores que dependen del medio ambiente: Temperatura, presin atmosfrica, actividad lumnica, etc.

Condiciones climticas y meteorolgicas. Ej.: frentes de iones que acompaan a cambios meteorolgicos. Actividad lumnica: Ej.: intoxicacin por plomo (al aumentar la actividad lumnica se produce la movilizacin de sustancias txicas y puede desencadenar un cuadro txico), reacciones alrgicas o de fotosensibilidad a tetraciclinas y frmacos. Temperatura ambiental: modifica la capacidad de reaccin entre los receptores y la sustancia txica y adems produce vaso dilatacin, que modifica la distribucin de la sustancia. Presin atmosfrica: Ley de Le Chatelier. La reaccin de la sustancia txica con el rgano diana est en relacin directa con la presin atmosfrica. Ej.: en alpinistas que han ingerido alcohol en la cima de la montaa: se manifiesta su embriaguez cuando al descender de la montaa aumenta la presin atmosfrica.

Cada uno de estos factores puede modificar en gran medida la toxicidad del compuesto y por tanto el efecto que produce. TOXICOCINTICA La quimiobiocintica o toxicocintica estudia los cambios que ocurren en el organismo a travs del tiempo, en la absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin de los txicos (ya sea de la sustancia qumica original o "padre" o de un metabolito o producto de degradacin de dicha sustancia). Fases Las etapas o fases de la cintica de un txico que ingresa al organismo se inicia con los procesos que regulan su absorcin y terminan con aqullos que permiten excretarlo, ya sea inalterado o en forma de metabolitos inactivos o ms activos que los compuestos "padre" (Ver Figura). Los metabolitos ms activos corresponden a la minora de los casos. 1. Exposicin El individuo est expuesto cuando el txico se encuentra cercano a las vas de ingreso al organismo. La exposicin proviene de la presencia del txico en medios ambientales como agua, aire, suelos y alimentos.

2. Absorcin Es el ingreso de una sustancia a la circulacin, atravesando las membranas biolgicas. Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutnea o drmica, gastrointestinal, respiratoria (alveolar), vascular, etc. Toda absorcin biolgica requiere el paso a travs de una membrana, cuyas caractersticas estructurales crean un lmite definido entre la clula y el ambiente externo, conservando la homeostasia interna y la capacidad para transportar iones y nutrientes, y cuyas propiedades influencian la distribucin de frmacos y txicos en el espacio extra e intracelular. 2.1 Factores relacionados al proceso de absorcin a) Coeficiente de particin (CP) La liposolubilidad de un compuesto es medido por el CP, que es la relacin entre la concentracin del agente en la fase lipdica y en la fase acuosa; un CP alto indica gran liposolubilidad. Los compuestos liposolubles atraviesan rpidamente las membranas y viceversa. b) Grado de ionizacin La mayor parte de los agentes qumicos son cidos dbiles o bases dbiles y poseen uno o ms grupos funcionales capaces de ionizarse. El grado de ionizacin depende del pKa del compuesto y del pH del medio. El pKa es una expresin aritmtica, similar al pH y corresponde al logaritmo negativo de la constante de disociacin cida. Las membranas biolgicas son permeables a la forma no ionizada de la molcula del agente qumico que sea suficientemente liposoluble, y son relativamente permeables a las formas ionizadas. c) Tamao y forma de la molcula La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamao molecular. Las molculas grandes encuentran mayores dificultades para atravesar las membranas biolgicas en comparacin con las molculas menores. En cuanto a la forma, las molculas esfricas presentan una mayor facilidad para atravesar las membranas biolgicas que las molculas no esfricas. 2.2 Mecanismos de absorcin a) Difusin: Es la tendencia de las molculas en disolucin para repartirse uniformemente en todo el volumen del disolvente, proceso que es inversamente proporcional al tamao de las partculas. Puede ser: a. Difusin simple o pasiva b. Difusin o transporte facilitado c. Transporte activo o especial d. Filtracin a travs de poros de la membrana e. Endocitosis

2.3 Vas de absorcin: a) Por la piel y mucosas Como tejido cutneo se puede incluir todo aqul que recubre el cuerpo, junto con membranas mucosas y semimucosas, como labios, conjuntiva, canal auditivo externo, mucosa gingival y bucal, mucosas del recto y la vagina, adems de los anexos pelos y uas. Factores que influyen en la absorcin drmica 1. Estado de la piel (sana o daada) 2. Hidratacin: aumenta la penetracin de sustancias 3. Propiedades fsico-qumicas del txico (hidro o liposolubilidad, peso molecular, tamao molecular) 4. Temperatura ambiental 5. Irrigacin sangunea 6. Interacciones entre el vehculo y la piel (tiempo de contacto) 7. Afinidad de las sustancias por los constituyentes tisulares. Ej. fenol y sus derivados, hormonas, nicotina 8. Transpiracin 9. Espesor del tejido cutneo 10. Edad Del contacto de la sustancia con el tejido cutneo puede resultar: Que la epidermis (con una pelcula de grasa y sudor) acte como una barrera efectiva y la sustancia no la altere o dae. Que la sustancia reaccione con ella, provocando irritaciones. Que la sustancia penetre, reaccione con protenas del tejido y produzca sensibilidad y reaccin alrgica. Que la sustancia se difunda en epidermis y dermis e ingrese a la corriente sangunea, para una posterior accin sistmica. b) Absorcin digestiva El tubo gastrointestinal es una va principal de absorcin en la ingestin deliberada o accidental de productos potencialmente txicos. Aunque las sustancias se pueden absorber en cualquiera de sus secciones, debido a la gran superficie y amplia irrigacin sangunea, la absorcin se ve favorecida en el intestino delgado.Factores que afectan la absorcin gastrointestinal

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Motilidad o peristaltismo intestinal Flujo sanguneo a travs del intestino Secreciones (cido gstrico, jugos digestivos intestinales) y flora intestinal Edad Estado fsico-qumico de los compuestos Presencia de alimentos Vaciamiento gstrico

c) Absorcin pulmonar El revestimiento epitelial pulmonar es muy delgado, posee: Extensa rea pulmonar, la amplitud del rea de absorcin de los alvolos es de unos 100 m2 en el adulto. Gran permeabilidad del epitelio alveolar. Riego sanguneo muy rico por la alta vascularizacin, permitiendo una absorcin rpida y eficiente hacia la sangre. Contacto constante con el ambiente externo, realizando su funcin esencial para la vida, la respiracin. El agente qumico absorbido puede alcanzar centros vitales, como el Sistema Nervioso Central y otros rganos sin pasar por el hgado. Por todo esto, la absorcin, especialmente de partculas de tamao pequeo y elevado coeficiente de particin lpido/agua, se realiza con gran rapidez (ej. gases y aerosoles). 3. Distribucin Luego de la absorcin, la sustancia qumica es distribuida por la sangre a los distintos tejidos. En consecuencia, la tasa de absorcin con frecuencia se estima determinando la concentracin sangunea de la sustancia en funcin del tiempo despus de la exposicin. La distribucin depende en alto grado de la difusin pasiva, ya que pueden atravesar la barrera hematoenceflica y llegar al cerebro, o la membrana placentaria y llegar al feto. Esta fase posterior a la absorcin est influenciada por factores como: Propiedades fsico-qumicas de la sustancia (liposolubilidad, etc.) Flujo de sangre a los diversos rganos Concentracin relativa en sangre Tasa de penetracin de la sustancia a travs de las membranas Sitios de fijacin disponibles, en el plasma y tejidos y afinidad por los mismos Luego de la fase de distribucin inicial, la tasa de penetracin de una sustancia qumica a travs de las membranas celulares y los sitios disponibles para la fijacin, son los factores predominantes que influyen en la distribucin final de una sustancia qumica en el organismo. Un factor importante que puede afectar la distribucin es la afinidad para fijarse a protenas y otras macromolculas del organismo. Se ha demostrado que los xenobiticos se fijan reversiblemente con substratos como albmina, globulinas, hemoglobulina, mucopolisacridos, nucleoproteinas y fosfolpidos. Una vez que se ha fijado a un constituyente corporal, la sustancia queda temporalmente localizada, lo que modifica la pauta inicial de distribucin y afecta las tasas de absorcin, metabolismo y eliminacin. 4. Biotransformacin La transformacin metablica o biotransformacin, es el proceso mediante el cual el organismo convierte a una sustancia qumica exgena en un derivado (metabolito). El metabolismo de los compuestos txicos es usualmente el mecanismo primario de destoxificacin. Los metabolitos producidos son generalmente compuestos ms polares que pueden fcilmente ser excretados por los riones. Desafortunadamente sta no es siempre la situacin. Algunos productos

qumicos son metabolizados a compuestos que son igual o ms activos que el compuesto original; tal es el caso del metanol, que puede ser oxidado a sus metabolitos intermediarios, formaldehdo y cido frmico, antes de producir sus efectos ms txicos. En el siguiente Cuadro se muestra una lista parcial de compuestos qumicos que son metabolizados a compuestos ms txicos.Sustancia Acetaminofn Acetanilida Anilina Arsenicales pentavalentes Benceno Cloroformo Etilenglicol Metanol Hidrato de cloral Imipramina 2-Naftilamina Partin Tetracloruro de carbono Metabolito Metabolito txico (N-hidrxido) p-hidroxiacetanilida Fenilhidroxilamina Arsnico trivalente Fenol, xido de benceno Fosgeno, triclorometanol Aldehdos, cido gliclico y cido frmico cido frmico Tricloroetanol Desipramina 2-amino-1-Nafthol Paraoxn Triclorometilo

Algunos compuestos resisten la transformacin metablica. En su mayor parte los cidos y bases fuertes se excretan inalterados. Igualmente resisten los compuestos no polares de accin prolongada (barbital, benceno halogenado, etc.), lo que explica su lenta eliminacin. Algunos txicos son eliminados sin sufrir alteraciones, otros se eliminan despus de una transformacin, para la cual se ejecutan diversos pasos metablicos cuya finalidad es obtener sustancias ms polares, ionizables, que no sean reabsorbidas por el tbulo renal y que sean fcilmente excretadas por la orina. Si estas transformaciones no ocurrieran, los compuestos apolares, liposolubles, no serian filtrados, o serian reabsorbidos por los tbulos renales y slo podran excretarse junto con la bilis, en las heces y en menor proporcin, en leche, sudor y saliva. Un txico entonces puede ser eliminado como tal, puede ser biotransformado para hacerlo ms excretable o puede ser modificado estructuralmente para disminuir o aumentar su toxicidad. 5. Eliminacin Las sustancias se excretan en su forma original o como metabolitos o conjugados del compuesto "padre, por diferentes vas: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones intestinales. Biotransformaciones de los txicos. Entendemos por biotransformaciones todas las modificaciones que las molculas pueden experimentar en un medio biolgico. Una sustancia externa llegada al ser vivo puede seguir varios caminos, a saber: a) puede ser eliminada sin sufrir alteracin alguna, b) puede experimentar transformaciones que hagan ms fcil su eliminacin, o c) puede experimentar modificaciones estructurales que aumenten, disminuyan o cambien su actividad txica.

La mayor parte de los xenobiticos de inters toxicolgico son lipfilos, cualidad que les permite atravesar las barreras biolgicas, y por esta misma razn son difcilmente eliminables por la principal va de excrecin, que es la orina. Al objeto de incrementar esta posibilidad, el organismo somete al xenobitico a una serie de transformaciones que fueron clasificadas por Williams (1969) en dos grupos: Fase I: Comprende aquellas biotransformaciones que aumentan la solubilidad del txico mediante la+ -

introduccin de grupos o funciones de carcter polar, como OH , NH2 , COH, COOH, SH , etc., que adems, por ser ms reactivos, capacitan al compuesto para experimentar la fase siguiente; muchas veces son metabolitos ms txicos. Fase II: comprende reacciones de conjugacin, en las que sustancias con los grupos polares aludidos se unen a reactivos endgenos para formar derivados an ms hidrosolubles. Biotransformaciones en la fase I o de primer paso. Consisten fundamentalmente en reacciones de oxidacin, reduccin, hidrlisis e hidratacin, catalizadas por diferentes enzimas que, aunque son ms abundantes en el hgado, se hallan repartidas por todo el organismo y presentan actividad especial en algunas localizaciones. Ia. Reacciones de oxidacin. Puede afirmarse que las ms importantes biotransformaciones que experimentan los txicos se basan en reacciones de oxidorreduccin. Estos procesos bioqumicos oxidativos estn catalizados por tres grupos principales de enzimas: a) Deshidrogenasas: la reaccin catalizada por ellas puede representarse como la que sigue, simbolizando por X al sustrato, por XH2 al sustrato reducido y por A al aceptor de electrones, o compuesto que se halla oxidado: XH2 + A X + AH2 Como ejemplo tenemos la oxidacin de etanol a acetaldehdo, y la de metanol a formaldehdo. b) Oxidasas: catalizan reacciones en las que el oxgeno es el aceptor de electrones y resulta reducido a agua, o bien transformado en perxido de hidrgeno o en radical superxido. XH4 + O2 X + 2H2O XH2 + O2 X + H2O2 XH + O2 X + O2-

c) Oxigenasas: catalizan la incorporacin de oxgeno al sustrato; se subdivide en: c.1. Monooxigenasas: Se denominan tambin hidroxilasas y oxidasas de funcin mixta porque del oxgeno molecular llevan un tomo para formar agua (como las oxidasas) y otro al sustrato; originan grupos alcohol y epxidos.

XH + O2 + 2H XOH + H2O Los epxidos son muy txicos y cancergenos, por su gran reactividad con protenas y DNA. c.2. Dioxigenasas: Incorporan los dos tomos de oxgeno al sustrato, por lo que tambin reciben en nombre de oxgenotransferasas. X + O2 XO2 Tipos de oxidaciones: Oxidaciones microsmicas: Estas oxidaciones estn catalizadas por un sistema multienzimtico no especfico, constituido por diferentes monooxigenasas, localizadas en el retculo endoplsmico. Los microsomas son fracciones de retculo endoplsmico, y pueden separarse mediante homogeneizacin de un tejido y centrifugacin fraccionada. Los constituyentes microsmicos (solubles o no) que rigen los procesos de oxidorreduccin son, fundamentalmente: NAD y NADH, NADP y NADPH, FAD y FADH2, citocromo P450 y citocromo P-Fe. El citocromo P450 es sin duda la enzima microsmica por excelencia (la P significa pigmento y el 450 es la longitud de onda donde tiene su absorcin espectral mxima el complejo que este cito-cromo forma con el monxido de carbono). Estos sustituyentes no slo se encuentran en el hgado sino tambin en otros tejidos como el rin, pulmn, corteza suprarrenal, mucosa intestinal, etc. La reaccin qumica representativa del sistema de la monooxigenasa del citocromo P450 se puede expresar como se muestra a continuacin: SH + O2 + NADPH + H SOH + H2O + NADP+ +

+

Las principales reacciones de oxidacin microsmica son, bsicamente: Hidroxilaciones aromticas, alifticas, alicclicas y heterocclicas. N-, S- y O- desalquilaciones. N- y S-oxidaciones N-hidroxilaciones. Desulfuraciones. Desaminaciones. Deshalogenaciones. La biotransformacin ms probable que puede sufrir el benceno, a nivel heptico fundamentalmente, es una hidroxilacin aromtica que transcurre por un intermedio epoxi, muy txico para el organismo.O OH

Benceno

Epoxibenceno (elevada toxicidad)

Fenol

OHBenceno

OH OH

OHResorcinol

Catecol

OH

OH OH

OH OHQuinol Fenol Producto mayoritario

OH1,2,4-trihidroxibenceno

En experiencias realizadas con conejos, se ha sugerido que el epoxibenceno interfiere con la incorporacin de ciertas bases a la cadena de DNA de los mielocitos (clulas mieloides: monocitos y macrfagos, granulocitos neutrfilos, basfilos o eosinfilos, y mastocitos, fundamentalmente). Apoyando esta hiptesis, se aisl en la orina de animales de experimentacin el aducto N-7fenilguanidina. Oxidaciones no microsmicas: Hay otras oxidorreductasas que no se encuentran en el retculo endoplsmico y por tanto no pertenecen al sistema microsmico, sino que se hallan en las mitocondrias y en la fraccin soluble del citoplasma (citosol). Entre ellas estn las alcoholdeshidrogenasas, que oxidan los alcoholes a aldehdos y cetonas, las aldehidooxidasas, que oxidan los aldehdos a los correspondientes cidos, las aminooxidasas y las peroxidasas.Ib. Reacciones de reduccin.

Son catalizadas por reductasas microsmicas y citoslicas y por las de las barreras intestinales. Las reacciones de reduccin ms habituales se basan en la transformacin de grupos nitro (-NO3), nitroso (-NO2) o azo (-N=N-) a aminas primarias (-NH2). Adems, existen nitrosilaciones capaces de transformar sucesivamente grupos nitro a nitroso y a amina. En el caso del nitrobenceno la hidroxilamina da una amida (-CO-NH-) que produce metahemoglobinemia y hemlisis. Ic. Reacciones de hidrlisis. La hidrlisis o ruptura de steres, amidas y otros compuestos sustituidos es efectuada por enzimas hidrolasas, fundamentalmente, amidasas y esterasas, separables tanto en la fraccin microsmica como en la soluble; hay en el plasma (colinesterasas y otras), en los eritrocitos y tejido nervioso (acetilcolinesterasas), y en otros tejidos (carboxilesterasas, lipasas, fosfatasas, amidasas, etc.). Las amidasas son menos activas que las esterasas en el organismo.Id. Reacciones de hidratacin.

En ocasiones, una molcula puede aadir a su estructura alguna molcula de agua en un proceso conocido como hidratacin. Destaca la experimentada por los epxidos, que suelen ser cancergenos, transformndose en dioles (inactivos) por las hidratasas microsmicas (epxido hidrolasas).

Biotransformaciones en la fase II o de segundo paso. Consisten en reacciones de conjugacin en las que grupos reactivos (oxidrilo, amino, carboxilo, epxido, halogenuro, etc.) del xenobitico o sus metabolitos (productos de la fase I) se unen a sustancias endgenas para originar compuestos ms fcilmente eliminables por la orina o por la bilis. Los compuestos endgenos son iones cidos como el glucuronato, sulfato, acetato y diversos tipos de aminocidos, adems del glutation; tambin se producen reacciones de alquilacin, preferentemente metilacin, en tomos de oxgeno, nitrgeno y azufre presentes en el xenobitico. Las conjugaciones son reacciones que consumen energa, lo que exige que uno de los reactivos, ya sea el xenobitico o el agente conjugante, haya sido activado, generalmente con el consumo de ATP. Tambin requieren la participacin de enzimas transferasas. Las principales reacciones de fase II son: 1. Sulfatacin: Se adiciona un grupo sulfato a un hidroxilo o una amina. El grupo sulfato est presente en un agente denominado 3-fosfoadenosin-5-fosfosulfato (PAPS). La enzima que cataliza la reaccin es una fosfotransferasa citoslica, presente normalmente en clulas renales, hepticas y gastrointestinales. Ocasionalmente, aparecen en el retculo endoplasmtico y en los lisosomas celulares. En la formacin del PAPS, el ATP reacciona con el sulfato gracias a la ATP transferasa. En un segundo paso, interviene otra molcula de ATP para obtener el agente conjugante. El compuesto formado es un ster (ms polar y soluble que el compuesto original) que se excreta por la orina. En algunos casos tambin se excreta por la bilis. La sulfatacin es importante para eliminar xenobiticos del organismo, aunque a veces aparecen compuestos intermediarios que son txicos. Adems existen aniones que sustituyen al sulfato y, por tanto, causa una disminucin del ATP causando toxicidad por defecto de ATP. Otras sustancias, como el paracetamol, secuestran iones sulfato, por lo que aumenta la toxicidad en el organismo. Los sustratos que llevan a cabo reacciones de sulfatacin son grupos hidroxiaromticos y alifticos, Nhidroxi y amino.

2. Glucuronacin: El cido glucurnico es una molcula polar y soluble capaz de reaccionar con grupos carboxilo, hidroxilo y amino, as como restos tioles. El agente conjugante es en este caso el cido UDP glucurnico. Las enzimas que catalizan este proceso son la UDPG deshidrogenasa y la glucuronil transferasa, ambas presentes en el retculo endoplasmtico del hgado y de otros tejidos.

La configuracin del cofactor protege a las estructuras biolgicas de hidrlisis por la enzima -glucosidasa, enzima presente en los lisosomas y en la flora intestinal. Los azcares que intervienen en esta reaccin dependen de la especie. De forma general, los sustratos que llevan a cabo reacciones de glucuronacin son grupos carboxilo, hidroxilo, amino y tiol.

3. Conjugacin con glutatin: El glutatin (GSH) es un tripptido que contiene un grupo tiol que desempea diversos papeles toxicolgicos. La capacidad que tiene el glutatin para eliminar txicos del organismo se debe a que lleva a cabo reacciones de oxidacin-reduccin reversibles. El glutatin puede oxidarse por la enzima glutatin oxidasa y puede reducirse a su estado natural por la glutatin reductasa, fundamentalmente a nivel heptico. As, por ejemplo, la glutatin peroxidasa elimina perxido de hidrgeno e hidroperxidos orgnicos. El

mecanismo de accin se produce a travs del azufre, tomo electrfilo que reacciona con estructuras nuclefilas, como l O el N. Dicho mecanismo puede llevarse a cabo de 2 formas distintas: - Forma directa: Mediante una reaccin qumica. - Forma indirecta: A travs de la enzima glutatin transferasa. A partir de ah, el glutatin da lugar a un conjugado de cistena, reaccin catalizada por la Nacetiltransferasa. Todos estos conjugados se eliminan por va biliar. El conjugado de Cys tambin puede acetilarse a nivel renal, dando un derivado mercaptrico, pudindose eliminar por la orina. Durante la reaccin se pierden dos aminocidos: la glutamina y la glicina (glicocola). El conjugado con cistena, previamente a la acetilacin, puede sufrir una ruptura entre el tomo de S y el de C por accin de la enzima -liasa, dando lugar por una parte un tiol conjugado y por otro cido pirvico y amonaco. El tiol conjugado es txico. Los sustratos que llevan a cabo conjugaciones con glutatin son compuestos alicclicos, aromticos, heterocclicos, halgenos aromticos, epxidos, nitrocompuestos.OGlutation (GSH) Naftaleno pierde glutamil

S G OH

pierde glycina

S CH2 OHAcido premercapturico H+

CH COOH NHCOCH 3

S CH2 OHConjugado de Cistena

CH COOH NH2

S CH2

CH COOH NHCOCH 3

H2O

Acido mercapturico

4. Acetilacin Consiste en la adicin de un grupo acetilo, dando lugar un compuesto menos soluble que el original. La acetilacin se lleva a cabo en tres pasos: 1. Acetilacin de la enzima. 2. Fijacin del sustrato a la enzima. 3. Transferencia del grupo acetilo desde la enzima al sustrato. Los sustratos que llevan a cabo reacciones de acetilacin son, fundamentalmente, compuestos aminoaromticos, sulfonamidas, hidrazinas e hidrazidas.

NHCOCH

3

NH2 SO 2NH 2

NHCOCH

3

Sulfonilamida

SO 2NH 2

NH2

SO 2NHCOCH

3

SO 2NHCOCH

3

Acetilacin de los grupos amino y sulfonamino

5. Metilacin: Consiste en la adicin de un grupo metilo. Esta reaccin est catalizada por enzimas microsomales. Los sustratos que llevan a cabo reacciones de metilacin son grupos hidroxi, fenoxi, amino aliftico y aromtico, catecol, grupo sulfhidrilo, N-heterociclos y tiol.

6. Conjugacin con aminocidos: Consiste en la adicin de algn tipo de aminocido, normalmente glicina (Gly). Esta reaccin necesita una activacin previa del sustrato o txico, que se lleva a cabo por el acetil CoA con requerimiento de ATP y en presencia de -liasa. Una vez activado, el compuesto orgnico incorpora el aminocido, reaccin catalizada por acetiltransferasa mitocondrial. Los sustratos de la conjugacin con aminocidos son siempre cidos orgnicos.

Cmo esquema general de la Biotransformacin tendremos BIOTRANSFORMACIONSust. Endgenas -Xenobiticos -Farmacos -Conservantes -Pesticidas, etc. Oxidacin -Hidroxilacin -Formacin de epxidos -Desalquilacin -Desaminacin Reduccin Metilacin Desulfuracin Sust. Exgenas Hormonas Segundos mensajeros

Reacciones Tipo I

Apolares Txicos

Polares Activos

Sustancias Transformadas Reacciones Tipo II Glucoronacin Esterificacin Amidacin Polares Inactivos

Conjugados

Excrecin

Toxicodinamia: Se denomina Toxicodinamia a la tercera fase de la accin txica de las substancias qumicas y se refiere al modo de accin o mecanismos de interaccin molecular de la sustancia original o de sus metabolitos, con los sistemas biolgicos del husped, a partir de las cuales se producen efectos txicos.

Sustancia Exposicin Eliminacin Persistencia Distribucin desde Excrecin Desintoxicacin

Absorcin Distribucin hacia Reabsorcin Intoxicacin

Txico rgano Blanco

Los 4 Pilares en el tratamiento de todas las intoxicaciones: 1. Tratar las manifestaciones clnicas de la intoxicacin, con total independencia del tipo de txico (soporte general, si es necesario). Oxgenoterapia Broncodilatadores Expansores plasmticos Vasopresores Inotrpicos Antiarrtmicos Sedantes Intubacin traqueal Ventilacin mecnica 2. Frenar la absorcin del txico (si se llega a tiempo) Emticos: Jarabe de ipecacuana Apomorfina Lavado gstrico Carbn activado Catrticos 3. Aumentar la eliminacin del txico (si es posible) Diuresis forzada Tcnicas de depuracin extrarrenal Hemodilisis Hemoperfusin Hemodiafiltracin Recambio plasmtico (plasmafresis) Recambio sanguneo (exanguinotransfusin)

4. Neutralizar la accin txica (si se dispone del frmaco adecuado) BIBLIOGRAFIA: 1. Hernndez Guijo, Jess Miguel. (2011) Introduccin a la Toxicologa. Facultad de Medicina. Universidad Autonoma de Madrid. 2. Repetto J. M., Repetto K. G. (2009) Toxicologa Fundamental. 4ta. Ed. Editorial Daz Santos. Barcelona. 3. Hernndez Luis Francisco. (2012) Introduccin a la Toxicologa. Cap. 1. Facultad de Qumica, Departamento de Farmacia. Universidad Nacional Autnoma de Mxico. 4. Ferncola N., Jauge P. (1995) Nociones Bsicas de Toxicologa. ECO/OPS. Mxico. 5. Goodman &Gillman. (2009). Las bases farmacolgicas de la teraputica. 11 Ed. Mc GrawHill, Interamericana. 6. Lawerys, R. (2000) Toxicologa industrial e intoxicaciones profesionales. Masson S.A. Argentina