Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación

Presente y futuro en neurociencias

Estimulación magnética transcraneal y

neuromodulaciónPresente y futuro en neurociencias

Isaac Túnez FiñanaCatedrático de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad

de Medicina, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario

Reina Sofía/Universidad de Córdoba

Álvaro Pascual LeoneCatedrático de Neurología, Harvard Medical School,

Beth Israel Deaconess Medical Center/Harvard University

© 2014 Elsevier España, S.L.Travessera de Gràcia, 17-2108021 Barcelona, España

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El editor

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Prefacio

La estimulación magnética transcraneal (EMT) o, en inglés, transcranial magnetic stimulation (TMS) es una técnica neuro-fisiológica basada en los principios de inducción electromagnética. En la EMT, se aplica un pulso electromagnético sobre la cabeza del sujeto; la radiación magnética penetra la piel y el cráneo y llega al cere-bro, donde las estructuras nerviosas se sir-ven de una especie de bobinas secundarias y la radiación electromagnética induce en ellas una corriente eléctrica secundaria. Dicha corriente eléctrica secundaria puede ser suficiente para inducir potenciales de membrana neuronales. Así pues, el proceso crítico en la EMT es la inducción de una corriente eléctrica secundaria, por lo que, en realidad, la EMT debería ser concep-tualizada como «estimulación eléctrica cerebral no invasiva (transcraneal) por inducción electromagnética». El campo magnético simplemente sirve como puente entre la corriente que pasa por la bobina de estimulación y la corriente inducida en el cerebro del sujeto. La gran ventaja de este método no solo es su carácter no-invasivo (es decir, que no requiere cirugía), sino que es prácticamente indoloro.

El primer dispositivo, desarrollado por Anthony Barker en 1985, solo emitía pulsos simples; sin embargo, actualmente existen equipos más sofisticados que han hecho posible la introducción de la llamada «estimulación repetitiva» (EMTr o rTMS), que es la emisión de pulsos repetidos sobre una misma área cerebral. Esto permite no solo estimular, sino también modular de forma sostenida la actividad en un área

concreta de la corteza cerebral, y abre así la puerta a las aplicaciones terapéuticas de la EMT.

El efecto biológico de la EMT depende de muchos factores, por ejemplo los si-guientes: a) la geometría del cuerpo; b) el tamaño; c) la orientación respecto del cam-po incidente; d) la polarización del campo; e) la frecuencia y el tipo de fuente de la radiación; f) el entorno y el tiempo en que se produce la exposición; g) la radiación incidente; h) su intensidad, e i) cómo esté modulada. De las diferentes posibilidades de conjugación y configuración de todos estos (y otros) parámetros, nacen las posi-bilidades de aplicación de esta nueva he-rramienta diagnóstico-terapéutica.

Inicialmente, la EMT fue utilizada como una técnica útil para comprender la fisiología y fisiopatología de complejos procesos cerebrales. Actualmente, la EMT también es considerada una herramienta terapéutica. Algunos de los usos en los cuales se ha comprobado su eficacia son los siguientes: la depresión, la epilepsia, el dolor neuropático y migrañoso, el trastorno motor en la enfermedad de Parkinson, las alucinaciones en la esquizofrenia y en otras psicosis, la función cognitiva en las demen-cias, la recuperación de funciones motoras y de lenguaje tras infartos cerebrales, etc.

En el presente libro queremos presentar una introducción a la EMT, discutir sus virtudes y limitaciones en neurociencia bá-sica y clínica, y revisar la evidencia de sus aplicaciones terapéuticas. Los profesores y doctores que han contribuido a la ela-boración de esta revisión poseen amplios

Prefacio

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y profundos conocimientos en su área, y ofrecen una apropiada explicación de sus usos, fundamentos y mecanismos mole-culares, junto con su repercusión clínica. Todos ellos son expertos profesionales en el conocimiento de la fisiología cerebral, la neuromodulación y, específicamente, la EMT. El profesor Álvaro Pascual Leone es uno de los pioneros de prestigio internacio-nal en el desarrollo de las técnicas de es-timulación cerebral y, particularmente, de la EMT. Junto a su equipo de investigación, ha contribuido con más de 500 artículos en las principales revistas científicas y es-tá considerado un líder indiscutible en la aplicación neurológica, psiquiátrica, neuro-rrehabilitadora y cognitiva de la EMT. Por otro lado, el Dr. Túnez lleva trabajando en esta área desde hace algo más de una déca-da, analizando en modelos experimentales el efecto de la EMT sobre fenómenos de

neuroplasticidad como la neurogénesis y la sinaptogénesis, la evolución de procesos neurodegenerativos en modelos experi-mentales y su potencial terapéutico.

Como directores del curso «Estimula-ción Magnética Transcraneal y Neuromo-dulación: Presente y Futuro en Neurocien-cias», origen del presente libro, queremos agradecer la ayuda de nuestros colegas y el apoyo de nuestras instituciones, y desea-mos que el curso sea de utilidad para todos los participantes. Esperamos que la abun-dante y actualizada información presentada ayude al conocimiento y aplicación de la EMT para entender mejor el funcionamien-to del cerebro y reducir el sufrimiento de los pacientes con trastornos neurológicos, psiquiátricos y degenerativos.

Isaac Túnez FiñanaÁlvaro Pascual Leone

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Autores

Eduardo Agüera Morales, Médico Adjunto, Unidad de Gestión Clínica de Neurología, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba, Córdoba, España

Miguel Alonso Alonso, Instructor en Neurología, Berenson-Allen Center for Noninvasive Brain Stimulation, Division of Cognitive Neurology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA

Pablo Arias Rodríguez, Investigador Post doctoral, Departamento de Medicina, Instituto Nacional de Educación Física (INEF)-Galicia, Grupo de Neurociencia y Control Motor (NEUROcom), Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC), Universidad de A Coruña, A Coruña, España

David Bartrés-Faz, Profesor Contratado Doctor, Departamento de Psiquiatría y Psicobiología Clínica (Sección Medicina), Facultad de Medicina, Universitat de Barcelona, Barcelona, España

Michela Campolo, Investigadora, Functional Exploration and Neuromodulation of Nervous System Investigation (FENNSI) Group, Hospital Nacional de Parapléjicos, Toledo, España

Joan A. Camprodon Giménez, Professor, Department of Psychiatry, Harvard Medical School; Director, Translational Research, Divison of Neurotherapeutics, Laboratory for Neuropsychiatry & Neuromodulation Clinical Service of TMS, Massachusetts General Hospital and McLean Hospital, Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA

M.ª del Carmen Carrasco López, Investigadora, Functional Exploration and Neuromodulation of Nervous System Investigation (FENNSI) Group, Hospital Nacional de Parapléjicos, Toledo, España

F. Javier Cudeiro Mazaira, Catedrático de Fisiología, Departamento de Medicina, Instituto Nacional de Educación Física (INEF)-Galicia; Director, Grupo de Neurociencia y Control Motor (NEUROcom), Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC), Universidad de A Coruña, A Coruña, España

René Drucker-Colin, Titular de Ciencia, Tecnología e Innovación del Distrito Federal, Investigador Emérito, Departamento de Neurociencias, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM); Secretario de Ciencia y Tecnología, Gobierno del D.F., México D.F., México

Nelson Espinosa Vergara, Investigador, Departamento de Medicina, Instituto Nacional de Educación Fícisa (INEF)-Galicia; Grupo de Neurociencia y Control Motor (NEUROcom), Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC), Universidad de A Coruña, A Coruña, España

Mauro García-Toro, Profesor Contratado Doctor, Departamento de Psicología, Institut Universitari d’Investigació en Ciènces de la Salut (IUNICS), Red de Investigación en Actividades Preventivas y Promoción de la Salud (RedIAPP), Universitat de les Illes Balears, Palma de Mallorca, España

Autores

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Margalida Gili Planas, Profesora Titular, Departamento de Psicología, Institut Universitari d’Investigació en Ciènces de la Salut (IUNICS), Red de Investigación en Actividades Preventivas y Promoción de la Salud (RedIAPP), Universitat de les Illes Balears, Palma de Mallorca, España

Ignacio Jimena Medina, Profesor Titular, Departamento de Ciencias Morfológicas (Sección de Histología), Facultad de Medicina, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba, Córdoba, España

Ricardo López-Martos, Investigador, Departamento de Ciencias Morfológicas (Sección de Histología), Facultad de Medicina, Universidad de Córdoba, Córdoba, España

Evelio Luque Carabot, Profesor Titular, Departamento de Ciencias Morfológicas (Sección de Histología), Facultad de Medicina, Instituto de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba, Córdoba, España

Francisco J. Medina Fernández, Investigador, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba, Córdoba, España

Helena Mondragón Llorca, Psicóloga-Neuropsicóloga, Berenson-Allen Center for Noninvasive Brain Stimulation Division of Cognitive Neurology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachussets, USA

Laura Mordillo Mateos, Investigadora, Functional Exploration and Neuromodulation of Nervous System Investigation (FENNSI) Group, Hospital Nacional de Parapléjicos, Toledo, España

Antonio Oliviero, Jefe de Sección, Neurología y Neurofisiología; Director, Functional Exploration and Neuromodulation of Nervous System Investigation (FENNSI) Group, Hospital Nacional de Parapléjicos, Toledo, España

Álvaro Pascual Leone, Catedrático de Neurología, Vicedecano para la Investigación Clínica y Traslacional, Harvard Medical School; Director, Berenson-Allen Center for Noninvasive Brain Stimulation, Division of Cognitive Neurology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; Asesor, Instituto Guttmann, Barcelona, España

José Peña Amaro, Catedrático de Universidad, Departamento de Ciencias Morfológicas (Sección de Histología), Facultad de Medicina, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba, Córdoba, España

Cleofé Peña-Gómez, Investigadora, Departamento de Psiquiatría y Psicobiología Clínica, Facultad de Medicina, Universitat de Barcelona, Barcelona, España

Miguel Roca Bennasar, Departamento de Psicología, Institut Universitari d’Investigació en Ciènces de la Salut (IUNICS), Red de Investigación en Actividades Preventivas y Promoción de la Salud (RedIAPP), Universitat de les Illes Balears, Palma de Mallorca, España

Belén Rubio Morell, Médica Adjunta, Unidad de Psiquiatría Infanto-Juvenil, Complejo Hospitalario Universitario de Canarias (CHUC), La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España

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Fernando Sánchez López, Jefe de Sección, Unidad de Gestión Clínica de Neurología, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba, Córdoba, España

Vanesa Soto León, Investigadora, Directora del Laboratorio, Functional Exploration and Neuromodulation of Nervous, System Investigation (FENNSI) Group, Hospital Nacional de Parapléjicos, Toledo, España

Inmaculada Tasset Cuevas, Investigadora, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba, Córdoba, España

Isaac Túnez Fiñana, Catedrático de Universidad, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba, Córdoba, España

Josep Valls-Solé, Profesor Titular, Departamento de Medicina, Universitat de Barcelona; Consultor Senior y Director, Unitat d’EMG, Servicio de Neurología, Hospital Clínic, Institud d’Investigació Augusti Pi i Sunyer (IDIBAPS)/Universitat de Barcelona; Asesor, Instituto Guttmann, Barcelona, España

Leticia Verdugo-Díaz, Profesora Titular, Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México D.F., México

1© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Capítulo 1

Campos magnéticos: usos en la biología y la medicina

Leticia Verdugo-Díaz, René Drucker-Colin*

ResumenLos campos electromagnéticos (CEM) se encuentran presentes en la naturaleza y en todos los seres vivos. Durante el siglo pasado, la exposición ambiental a CEM se ha incre­mentado notablemente, debido al aumento en la demanda de electricidad. Potenciales efectos de los CEM sobre la materia viva han sido materia de múltiples estudios, particu­larmente en los últimos 30 años. En especial, los CEM de extrema baja frecuencia (EBF) han sido considerados por mucho tiempo como inocuos por la baja energía que transportan. Dentro de estas frecuencias (<300 Hz) se ubican la mayor parte de los dispositivos de generación, transmisión y uso de los aparatos eléctricos que se utilizan en las oficinas, casas e industrias. En la actualidad, se realizan es­tudios desde el nivel molecular hasta epide­miológicos sobre el efecto producido por la exposición aguda y crónica a CEM de EBF.

Los trabajos publicados respecto al efecto producido por los CEM de EBF en los sis­temas biológicos muestran en ciertos casos resultados contradictorios. Un buen número de ellos muestran efectos dañinos y deleté­reos, otros no observan ningún cambio y algunos más muestran efectos denominados «benéficos o positivos». Considerando estos últimos, el presente capítulo se enfoca en revisar algunos de los resultados donde se encuentran efectos «positivos» de los CEM, desde estudios experimentales hasta algunas aplicaciones terapéuticas.

Las terapias con estimulación magnética transcraneal (EMT) se utilizan con gran éxito en diversos padecimientos neurológicos y psiquiátricos. Los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) son, entre otros, los más beneficiados con esta terapia. La mayoría de los pacientes con EP muestran, al recibir EMT, mejorías en uno de sus principales problemas motores, la bradicinesia. Recientemente, en nuestro grupo de trabajo hemos demostrado, en un grupo de 10 pacientes con EP, que es­tas mejorías motoras se asocian con cambios neuronales y bioquímicos, observaciones rea­lizadas por medio de resonancia magnética funcional. Al finalizar 12 semanas de EMT, se observaron cambios en la conectividad funcio­nal entre las áreas prefrontales y el área mo­tora suplementaria. En un modelo animal de hemiparkinsonismo se observó que la estimu­lación con CEM durante 2 meses impide que el deterioro motor de los animales continúe, como sucede en los animales no estimulados. Por otro lado, también se ha publicado que la EMT induce efectos antidepresores, diferencia­ción de células progenitoras intracerebrales y neuroprotección. En conjunto, estos resultados indican que los CEM pueden ser una nueva, no invasiva y efectiva forma de terapéutica para el uso en padecimientos como el dolor crónico y las enfermedades neurodegenerativas.

Palabras claveEstimulación magnética transcraneal, estrés oxidativo, enfermedades neurodegenerati­vas, diferenciación.

*Correspondencia: Dpto. de Neuropatología Molecular, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, Apdo. Postal 70-600, 04510-México D.F., México. Fax: ++5550-0064; e-mail: drucker@servidor.unam.mx

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INTRODUCCIÓN

Toda la materia viva produce fenómenos eléctricos, y algunas de las corrientes eléc-tricas generadas por los seres vivos pro-ducen a su vez campos magnéticos, los cuales pueden ser registrados en la parte externa del organismo. Ejemplos de estos son los magnetocardiogramas (MCG) y los magnetoencefalogramas (MEG).

El bioelectromagnetismo se enfoca en el estudio tanto de los campos electro-magnéticos generados por los seres vivos como de la forma en que los organismos vivos interactúan con los campos electro-magnéticos externos.

En este capítulo, haremos primero un resumen de los principios básicos del electromagnetismo y se mencionarán algunos de los estudios científicos sobre los principales efectos que inducen los campos electromagnéticos de extrema baja frecuencia sobre los organismos. En particular, se describe el efecto induci-do por la estimulación magnética trans-craneal en algunos modelos animales de enfermedades neurodegenerativas y en pacientes con padecimientos tales como la enfermedad de Parkinson, la de Hun-tington y la depresión.

BASES FÍSICAS DE LOS CAMPOS ELECTROMAGNÉTICOS

Un campo electromagnético (CEM) contiene tanto un campo eléctrico como un campo magnético. Ambos campos se caracterizan por su longitud de onda, su frecuencia y su energía. Los tres paráme-tros se encuentran relacionados entre sí: la frecuencia, la longitud de onda y el nivel de energía que transmiten. La frecuencia es el número de oscilaciones en cierto tiempo y su unidad es el hercio (Hz; 1 Hz = 1 ciclo en cada segundo). La longitud de onda es la distancia recorrida por la onda en cada oscilación o ciclo. Una onda electromagnética consiste en

pequeños paquetes de fotones. La energía que estos transportan está en proporción directa a la frecuencia de la onda; es decir, a mayor frecuencia, mayor cantidad de energía en cada fotón.

Las corrientes eléctricas en movimiento producen campos magnéticos. Los campos magnéticos inducidos viajan en dirección perpendicular a la corriente eléctrica. En el caso de que la corriente eléctrica fluya a través de un cable, se produce un campo magnético en el espacio que rodea al cable. Si la corriente eléctrica es una corriente directa (CD), esta fluye en una sola direc-ción y el campo magnético inducido es es-table. Si la corriente eléctrica es pulsátil o fluctuante (corriente alterna [CA]), el flujo de corriente cambia constantemente de di-rección y, por lo tanto, el campo magnético resultante también fluctúa.

La fuerza de un campo magnético se puede expresar con dos unidades dife-rentes: las teslas (T) y los gauss (G). La conversión entre las dos unidades corres-ponde a 1 T = 10.000 G. La fuerza de un campo eléctrico se expresa en una unidad llamada voltio (V).

La fuerza del campo magnético de-pende de la cantidad de corriente que fluya a través del cable: a mayor corrien-te, más fuerte será el campo magnético. Otra característica importante de estas fuerzas es que los campos eléctricos se pueden aislar o disminuir su influencia de forma relativamente fácil. A diferencia de los campos eléctricos, los campos magnéticos atraviesan todos los ma-teriales y son mucho más difíciles de bloquear. Sin embargo, ambos campos disminuyen su energía rápidamente conforme la distancia aumenta desde su fuente de producción. Todos los aparatos electrodomésticos, las líneas de trans-misión y los equipos eléctricos producen ambos tipos de campos.

El espectro electromagnético es la cla-sificación que se utiliza para agrupar a los

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campos electromagnéticos dependiendo de su frecuencia de oscilación y de su energía. De acuerdo a esta clasificación, el espectro tiene dos grandes tipos de radiaciones: las de tipo ionizante y las no ionizantes. Estas últimas van desde la CD de extrema baja frecuencia (EBF), de baja frecuencia, las radiofrecuencias (RF), las microondas y el infrarrojo, hasta la luz visible que delimita las radiaciones ionizantes que comprenden la luz ultravioleta, los rayos X y los rayos gamma.

Los CEM de EBF (<300 Hz) incluyen los campos que emiten las líneas eléc-tricas (50-60 Hz), los cuales transportan poca energía, no tienen efectos ionizantes y usualmente no tienen efectos térmicos. En esta subclase se encuentran todos los dispositivos de generación, transmisión y uso de la electricidad. Sin embargo, al-gunos equipos producen simultáneamente diferentes frecuencias electromagnéticas. Por ejemplo, los hornos de microondas producen campos de 50-60 Hz, pero también crean energías de frecuencias de las microondas dentro del horno (2.450 MHz).

Los CEM de EBF se relacionan en gran parte con fuentes de emisión producidas por el hombre, a diferencia de otras, como los campos eléctricos y magnéticos estáti-cos o de CD, que se relacionan en ciertas ocasiones con los que se encuentran en la naturaleza. La Tierra produce un campo magnético de alrededor 500 mG o 50 mT. Se ha calculado que la exposición prome-dio de la población humana debida a los dispositivos eléctricos domésticos es de 1-10 mT. Los campos electromagnéticos emitidos por los aparatos electrodomés-ticos son generalmente no detectables a una distancia de 1 m (1). En la tabla 1-1 mencionamos algunos ejemplos de apa-ratos frecuentemente usados en las casas y la intensidad de flujo magnético y de fuerza eléctrica detectada a una distancia de 30 cm (2).

Los efectos biológicos inducidos por los campos electromagnéticos dependen de su frecuencia y magnitud. Los campos de extrema baja frecuencia acarrean poca energía y poseen grandes longitudes de onda, por lo cual se consideran que depositan pequeñas cantidades de energía

TABLA 1-1 Promedio de la intensidad de los campos eléctrico y magnético de algunos dispositivos usados en las casas, medidos a una distancia de 30 cm desde la fuente

Dispositivo Campo eléctrico (V/m)* Campo magnético (mT)*

Refrigerador 120 0,01­0,25Secador de pelo 80 0,01­7Manta eléctrica 250 1,3­3,3Vídeo 74 0,13­0,3TV 60 0,04­2Batidora 100 10Aspiradora 16 2­20Estéreo 180 <2Plancha 120 0,12­0,3Tostador 80 0,3Cafetera 60 0,1Horno eléctrico 8 0,15­0,5

*Datos obtenidos en: http://www.who.int/peh-emf/about/WhatisEMF/en/index3.html

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en los cuerpos sobre los que inciden. Por estas características, durante mucho tiem-po se consideró que este tipo de campos no tenían influencia sobre los sistemas biológicos; sin embargo, en las últimas décadas se han encontrado variados efec-tos. Los trabajos publicados respecto al efecto producido por los CEM de EBF en los sistemas biológicos muestran, en ciertos casos, resultados contradictorios. Un buen número de ellos muestran efectos dañinos y deletéreos, otros no observan ningún cambio y algunos más muestran efectos denominados «benéficos o posi-tivos». Considerando estos últimos, en el presente capítulo se comentarán algunos de los resultados donde se han encontrado efectos «positivos» de los CEM, desde es-tudios experimentales hasta algunas apli-caciones terapéuticas.

Los dispositivos utilizados para rea-lizar los estudios experimentales y las terapias con CEM son variados y produ-cen campos magnéticos que van desde in-tensidades de microteslas hasta de teslas. En la figura 1-1 se muestra un dispositivo usado por nuestro grupo de trabajo para realizar investigaciones en cultivos de células y en animales. En la misma fi-gura se puede observar un estimulador magnético transcraneal con una bobina en forma de ocho que es utilizado en la clínica.

ESTUDIOS IN VITRO

La mayoría de los resultados experimen-tales obtenidos en los estudios in vitro indican que los CEM de EBF inducen diversos tipos de cambios en las células.

FIGURA 1-1 Se ilustran diferentes dispositivos utilizados para estimular con campos electromagnéticos. A. Aparato compuesto de un par de bobinas. B. Bobinas colocadas dentro de incubadora (estudios in vitro). C. Estimulación in vivo. D. Bobina en forma de ocho de un estimulador magnético transcraneal. E. Esquema de la EMT en pacientes.

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Estos efectos son muy variados, como cambios genotóxicos, en la expresión de genes, en la transducción de señales y en la proliferación y diferenciación celular (3-5). A continuación solo mencionamos algunos resultados representativos de los cambios celulares inducidos por la estimulación electromagnética.

Numerosos estudios muestran que la estimulación con CEM incrementa la proliferación celular, lo cual puede rela-cionarse con la progresión de cáncer, pero hasta el momento los resultados han sido inconsistentes. Por la importancia de es-tos resultados, muchas investigaciones se han enfocado en el sistema inmune; esto se debe a la función protectora que este sistema desempeña contra la invasión de patógenos, así como para contrarrestar la formación y el crecimiento de tumores. Desde la década de los ochenta del siglo xx, los cambios inducidos por los CEM de EBF sobre las células inmunes fueron un modelo de estudio muy importante en el área del bioelectromagnetismo, y en parti-cular los modelos experimentales in vitro de estas células (6-8). Los resultados más importantes publicados en esa época res-pecto a los efectos de los CEM sobre las células del sistema inmune fueron sobre desregulación en la división celular y en el metabolismo del calcio, además de cam-bios en la síntesis y transcripción del ARN y en la síntesis de ADN (5). Recientemen-te, los experimentos que se están llevando a cabo muestran cambios en el crecimien-to y ciclo celular de las células inmunes (9-11), en la producción de citocinas (12) y en el transporte de calcio (11, 13, 14), y en especial se realizan estudios sobre los mecanismos responsables de la in-ducción de apoptosis por estos campos en células inmunes y la posibilidad de que esto pueda modularse y aplicarse en ciertas enfermedades inflamatorias (15). Para apoyar esta hipótesis, estos autores crearon ratas con artritis experimental.

Los animales muestran en la fase crónica de la enfermedad elevados niveles de pros-taglandinas de tipo E2 e inhibición de la actividad de la ATPasa dependiente de calcio (ATPasa-Ca2+) localizada en la membrana plasmática de los linfocitos sanguíneos, además de disminución en las enzimas antioxidantes. Cuando se ex-ponen a estos animales durante 90 min a CEM pulsantes (5 Hz y 4 mT), se observa que los parámetros bioquímicos alterados se recuperan. La interpretación propuesta de este efecto antiinflamatorio considera que se encuentra mediado, al menos en forma parcial, con una acción estabiliza-dora de los CEM sobre las membranas, lo cual se ve reflejado por el restableci-miento de la actividad de la ATPasa-Ca2+ y en los niveles de calcio intracelular de los linfocitos.

El efecto de los CEM de EBF también se ha relacionado con la inhibición de la proliferación celular (16, 17). Este hecho ha sido descubierto en algunas células de líneas carcinogénicas, lo que ha dado pie a proponer terapias con este tipo de estimulación para inhibir el crecimiento de tumores. Cuando se probaron diversas densidades de flujo magnético (de 2 a 13 mT), la inducción de apoptosis e inhibi-ción de la proliferación se obtuvo solo con campos de entre 6 y 10 mT (18). Una de las conclusiones de los autores de este trabajo fue que se deben explorar detenidamente, dependiendo de la línea celular estudiada, los parámetros efectivos, ya que existen algunos que no producen ningún cambio (v. más adelante las denominadas «venta-nas de estimulación»).

Los campos electromagnéticos pueden producir cambios en la proliferación y diferenciación celular al influir en la ex-presión de determinados genes y proteí-nas (19). Ventura y cols. (20) mostraron que la diferenciación de células troncales embrionarias hacia cardiomiocitos era un fenómeno producido por estimulación con

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CEM, que inducía la expresión de genes específicos del linaje cardíaco. Por otro lado, las células cromafines expuestas 2 h diarias durante 7 días a un CEM de 60 Hz desarrollan un fenotipo neuronal que se correlaciona con la expresión de genes de ese linaje (21).

La diferenciación celular inducida por los CEM ha sido ampliamente estudiada en varios tipos celulares, como células gliales (22), cardíacas (23, 24), nerviosas (25-29), cromafines y de la línea PC12 (30-32). Con base en estos resultados, algunos autores han explorado la posi-bilidad de utilizar la estimulación elec-tromagnética para inducir regeneración de tejido nervioso (33-35) o reparar otro tipo de heridas (36-38).

Otro fenómeno interesante provenien-te del estudio de los efectos de los CEM de EBF son las denominadas «ventanas de intensidad y frecuencia» (39, 40). Este fenómeno se refiere a que las respuestas fisiológicas solo se observan con deter-minados parámetros de estimulación, es decir, que las respuestas biológicas a la estimulación electromagnética no son lineales. Las «ventanas de estimu-lación» se han encontrado en la mayoría de los modelos donde se han explorado, tanto en estudios in vitro como in vivo, y deben ser consideradas al comparar los resultados publicados por diferentes laboratorios. Por ejemplo, se observa inducción de procesos neuríticos en las células cromafines en ciertas frecuencias de estimulación, pero no en otras (41). Las neuronas en cultivo muestran una respuesta diferencial dependiendo de la frecuencia o intensidad a la que hayan estado sometidas (42, 43). Una conclu-sión que surge de todos estos resultados es que la respuesta biológica a exposicio-nes electromagnéticas depende, además del tipo celular y de su estado homeos-tático, de las características del estímulo que reciban las células.

Todas las células reciben continua-mente estímulos externos que actúan como señales que modulan la actividad celular a través de mensajeros citoplas-máticos; a esta secuencia de eventos se la denomina «transducción de señales» y es un mecanismo regulador fundamental de la fisiología celular. Por tal motivo tam-bién se ha investigado si la exposición a CEM afecta a la transducción de señales, en particular a aquellas que involucran a los iones de calcio. Eichwald y Kaiser (44) consideran que el acoplamiento entre el estímulo electromagnético y las oscilaciones del Ca2+ intracelular puede ser un posible mecanismo de acción. Con base en esta propuesta existen estudios que exploran el papel de los CEM en el transporte de calcio, el cual aumenta tanto en células normales como en linfocitos leucémicos al ser estimulados por CEM de EBF (13), en la expresión de canales de calcio en cultivos de células cromafines (45), en células T humanas (14), en célu-las transformadas (11), etc.

Como puede observarse en la figu-ra 1-2, las células cromafines en cultivo muestran cambios morfológicos y elec-trofisiológicos en respuesta a un CEM si-nusoidal de 60 Hz y 0,7 mT. Un poco más del 30% de las células expuestas durante una semana (2 h diarias) desarrollan un fenotipo de tipo neuronal (v. fig. 1-2, A1), es decir, crecimiento de procesos neuríti-cos con varicosidades y microfilamentos (v. fig. 1-2, A2 y A3). Este proceso está re-lacionado con la entrada de calcio a través principalmente de canales de tipo L, como puede observarse en los histogramas de las medidas morfométricas realizados a cultivos expuestos a diversos fármacos que bloquean (nifedipina) o aumentan la entrada de calcio (Bay K-8644) a través de estos canales. Las células diferencia-das morfológica y bioquímicamente por el estímulo electromagnético presentan características electrofisiológicas más

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parecidas a las células diferenciadas con el factor de crecimiento nervioso (NGF) que a las células cromafines no diferen-ciadas (control). Un ejemplo de estas características se observa en los trazos típicos de las corrientes de calcio mos-trados en la figura 1-2.

Se sabe que los radicales libres son producidos constantemente por las células y juegan un papel como mediadores de variadas vías metabólicas. Así, una de las hipótesis que recientemente ha sido ex-plorada por varios laboratorios de inves-tigación es la que propone que los CEM

FIGURA 1-2 Fotomicrografías de células cromafines cultivadas durante 7 días y estimuladas 2 h diariamente con campos electromagnéticos (CEM) de 60 Hz y 0,7 mT. Célula inmunorreactiva a tirosina hidroxilasa (A1). Célula examinada con microscopia electrónica (A2 y A3). Obsérvense las extensiones neuríticas rectas con varicosidades a lo largo de la misma (A2), con vacuolas y mitocon-drias en el interior de las varicosidades y con microtúbulos a lo largo de la neurita (A3). Los estudios morfométricos se muestran en los histogramas de la parte central (porcentaje de células que presentan procesos neuríticos y promedio de longitud de las mismas). Estos resultados fueron obtenidos de tres cultivos diferentes y se graficaron las medias más el error estándar de la media (EEM) y las diferencias significativas (* p < 0,01 frente a control). La última columna muestra, en su parte superior, los regis-tros típicos de corrientes de calcio bajo las tres condiciones experimentales (control, CEM y NGF) y, en su parte inferior, el promedio de la densidad de corriente de calcio (I

Ca) en la población de células

(cambios significativos * p < 0,05 frente a control). Cabe destacar que, cuando se bloquean los canales de calcio tipo L con nifedipina, el número de neuritas disminuye. EBF, extrema baja frecuencia.

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interfieren en el balance oxidativo de las células, induciendo múltiples vías, en las cuales pueden estar involucrados los radicales libres en forma directa o indirec-tamente (46). Se ha publicado que la expo-sición aguda y/o crónica de CEM de EBF inhibe la lipoperoxidación en ratones (47), reduce el estrés oxidativo en sinaptosomas de corteza cerebral (48, 49) y en tejidos periféricos de rata (50). Estos resultados confirman la hipótesis de que los CEM inducen cambios en el estatus oxidativo de las células, cambios que dependen es-pecíficamente del tipo celular y de estatus en que se encuentren los tejidos.

En resumen, los resultados descritos respecto a los efectos inducidos por los CEM sobre diversos modelos in vitro son muy importantes y alentadores, ya que su-gieren que la investigación en el área debe continuar siendo explorada y en particu-lar con los resultados obtenidos se pueden de-sarrollar nuevas aplicaciones terapéuticas de este tipo de estimulación.

ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA TRANSCRANEAL

La estimulación magnética transcraneal (EMT; en inglés: transcranial magnetic stimulation [TMS]) es un potente tipo de estimulación cerebral con gran potencial terapéutico. Entre las ventajas de esta téc-nica están las siguientes: no es invasiva, es segura y, hasta el momento, no se ha encon-trado ningún efecto colateral negativo (51). La posibilidad de interconectar circuitos subcorticales-límbicos y de producir efectos inmediatos, intermedios y a largo plazo son algunas de sus ventajas de uso. Sin embar-go, es necesario entender las formas en las cuales la EMT produce esos cambios en la función neuronal, lo cual ayudará tanto en el estudio de las neurociencias como en el tratamiento de ciertas enfermedades.

Muchos investigadores han usado la EMT para influir en las funciones cere-

brales y explorar la forma en que trabaja el cerebro. Por ejemplo, podemos men-cionar algunos de los estudios donde, usando EMT sobre seres humanos, se han valorado funciones como la motri-cidad (52), la percepción visual (53), la memoria (54), el lenguaje (55) y el estado de ánimo (56).

Numerosos modelos animales han sido importantes para tratar de entender los mecanismos de acción de la EMT. Así, por ejemplo, usando monos rhesus implan-tados con electrodos intracraneales se ha comprobado que la EMT repetitiva (EMTr; en inglés: repetitive transcranial magne-tic stimulation [rTMS]) induce corrientes eléctricas (57). En roedores, se han hallado efectos antidepresivos después de la es-timulación transcraneal (58, 59) y mejorías en pacientes con diversos tipos de dolores, como migraña (60), dolor neuropático (61) y tinnitus (62).

A continuación describiremos algunos ejemplos de las aplicaciones de la EMT en ciertos padecimientos o enfermedades del sistema nervioso, como son la depresión y las enfermedades neurodegenerativas (Huntington, Alzheimer y Parkinson).

Depresión

Entre los desórdenes neuropsiquiátricos, la depresión es uno de los padecimientos con mayor incidencia. La Organización Mundial de la Salud ha publicado que la depresión es una de las primeras causas de pérdida de estabilidad de la salud humana a lo largo de todo el mundo. En la última década, varios grupos de investigación han probado que la EMT es una terapia alternativa, no invasiva, para usarse en pacientes con desórdenes conductuales, entre ellos la depresión profunda, los desórdenes bipolares y la esquizofrenia (63, 64).

¿Cuál es la forma en que la EMT puede mejorar los síntomas de los pacientes con

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depresión? Esta es una de las interrogantes que surgen cuando el uso de terapias alter-nativas ha mostrado mejoras prometedoras. En nuestro grupo de investigación hemos iniciado una serie de experimentos con modelos animales, con el fin de contribuir a responder a dichas preguntas.

Debido a que existe una serie de es-tudios que dan evidencias de la pérdida neuronal en correlación con estados oxidativos en pacientes con depresión (65, 66) y a resultados experimentales que demuestran efectos en el balance oxi-dativo inducidos por la EMT (50, 67, 68), se determinó estudiar en un modelo ani-mal con problemas oxidativos el efecto que induce la EMT tanto en el balance oxidativo como en algunas conductas. Para ello se usó un modelo de depresión obtenido en ratas, en el cual se lesionó bilateralmente el bulbo olfatorio por mé-todos químicos; modelo del que previa-mente se había demostrado que desarrolla un intenso estrés oxidativo (48, 49, 69). A los animales bulbectomizados se les aplicó un estímulo magnético transcraneal de 60 Hz y 0,7 mT de intensidad, durante 2 h por la mañana y otras 2 h por la tarde a lo largo de 14 días. Al finalizar estas dos semanas, se observó que el tratamiento con EMT revierte casi a la normalidad los biomarcadores de estrés oxidativo y de apoptosis analizados en el cerebro de los animales, los cuales fueron los pro-ductos de lipoperoxidación, el contenido de glutatión reducido (GSH), la enzima superóxido dismutasa (SOD) y la caspasa 3 (70). En otro estudio que usó el mismo modelo animal, se evaluó la depresión de los animales a través de pruebas con-ductuales clásicas y se observó que los efectos antidepresivos producidos por la EMT en animales carentes del bulbo olfatorio eran similares a los producidos por la administración de nicotina (71).

Respecto a los resultados obtenidos en pacientes con problemas de depresión

tratados con EMT, existen en la actualidad gran número de estudios con resultados efectivos (72). Uno de los grupos que más ha explorado el efecto de la EMT en pacientes con depresión es el grupo de Pascual-Leone. En 1996, este gru-po publicó (73) que la estimulación en la corteza dorsolateral prefrontal con EMTr de 17 pacientes con depresión resistente a medicamentos redujo de forma significa-tiva la depresión, medida por la escala de Hamilton y otros cuestionarios. La gran cantidad de resultados positivos obtenidos en diversos países permitió, a partir del mes de octubre del 2008, que la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. aproba-ra el uso de la EMTr para el tratamiento de la depresión mayor resistente y refractaria en adultos (72).

Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) es un desorden neurodegenerativo asociado a la pérdida progresiva de las neuronas de los ganglios basales, específicamente las neuronas del núcleo estriado (74). Es una enfermedad hereditaria cuyos signos son: desórdenes psiquiátricos, deficiencias cognoscitivas y problemas motores (75). A pesar de ser una enfermedad heredita-ria, existen otros factores que aceleran el desarrollo de la enfermedad, entre ellos la alteración de la actividad de la enzima succinato deshidrogenasa (SDH). Un inhi-bidor de esta enzima, el ácido 3-nitropro-piónico, se utiliza como un modelo para producir estrés oxidativo, muerte neuronal y cambios neuroquímicos similares a los de la EH (76).

Recientemente se aplicó la estimula-ción magnética transcraneal en este modelo animal de la EH con el fin de evaluar sus posibles efectos benéficos. Específicamen-te se estudiaron los efectos inducidos en el estrés oxidativo de sinaptosomas del es-triado y de la corteza cerebral de ratas sin

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bulbo olfatorio (48, 49). El ácido nitropro-piónico produce un incremento significati-vo en los grupos carbonilo de las proteínas y en los productos de lipoperoxidación de los sinaptosomas del estriado de ratas. De forma similar, el neurotóxico produce una reducción en el contenido de GSH y en la actividad de las enzimas catalasa, SOD y glutatión peroxidasa (GSH-Px). Todos es-tos efectos fueron tanto prevenidos como revertidos por la estimulación magnética transcraneal, es decir, tanto cuando la estimulación se aplica 4 días antes de la aplicación de la toxina como en el caso de que la estimulación electromagnética haya comenzado una vez iniciada la apli-cación del ácido.

La citología neuronal observada por medio de violeta de cresilo muestra que el ácido nitropropiónico produce menor densidad neuronal y las mismas neuronas presentan formas rugosas o con pequeños núcleos, en los cuales se ve cromatina condensada y citoplasma con turgencias. Además, en los cortes se presenta una mar-cada gliosis reactiva. La cuantificación de la densidad neuronal mostró una disminu-ción del 41% en el estriado inducido por la droga, pero cuando los animales fueron expuestos a EMT, esta pérdida celular se previene. Como marcador de necrosis se utilizó la cuantificación de los nive-les de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) en el estriado. Los niveles de LDH se encontraron aumentados en los anima-les tratados con la toxina y la EMT previno o revirtió, al menos en forma parcial, este deterioro celular.

Aún existen informes controvertidos respecto a la influencia de la EMT en las funciones motoras de pacientes con EH (77). En un estudio donde se compararon los efectos de una estimulación con 5 Hz sobre el área motora del primer músculo dorsal interóseo de pacientes con EH y sujetos sanos (11 en cada grupo), se ob-servó que la EMTr produce potenciales

evocados motores (PEM) que aumentan de amplitud en los sujetos controles, mientras que, en los pacientes con EH, no hay cambios en los potenciales (78). Sin embargo, durante las contracciones voluntarias, la EMT aumenta la duración de los períodos silentes en ambos grupos. Los autores sugieren que la EMTr dismi-nuye la excitabilidad de las interneuronas intracorticales en pacientes con EH, lo cual mejoraría los mecanismos corticales de facilitación de estos pacientes.

Estos resultados demuestran los efectos benéficos de la EMT y sus posibles apli-caciones terapéuticas, en especial en el desarrollo de una terapia neuroprotectora, así como para ser usados como un agente exógeno que permita aumentar la sobrevida de las neuronas.

Enfermedad de Alzheimer

La patogénesis de la enfermedad de Al-zheimer (EA) involucra diferentes me-canismos, uno de los más consistentes es la deficiencia en el sistema colinérgico (79). La aplicación de EMT en pacientes con EA ha mostrado ciertas mejorías en funciones motoras (80, 81) y cognosciti-vas (82, 83).

Estudios in vitro e in vivo han demos-trado que la EMTr puede tener efectos neuroprotectores (84). Los autores infor-man de un aumento en la liberación de la proteína precursora de la b-amiloide (sAPP) en el líquido cefalorraquídeo de ratas expuestas durante 11 semanas a EMTr. En este estudio también se realiza-ron cultivos de células de hipocampo, las cuales, al ser estimuladas en forma simi-lar a las ratas, mostraron un incremento en su viabilidad y una protección contra estímulos oxidantes como el glutamato. Así, los autores sugieren que los efectos neuroquímicos inducidos por la EMTr no reducen la viabilidad neuronal y más bien pueden reducir los efectos dañinos

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provocados por el estrés oxidativo en neu-ronas, lo cual puede ayudar en pacientes con EA.

Efectos protectores y potenciadores cognoscitivos por la exposición a CEM se encontraron tanto en ratones normales como en transgénicos, los cuales mues-tran un deterioro cognoscitivo similar a los que desarrollan los pacientes con EA (85). Una exposición de larga duración (de 7 a 9 meses) protege a los animales y hasta revierte las deficiencias cognos-citivas; además, disminuye la agregación de la proteína amiloide b (Ab). A raíz de sus resultados, los autores sugieren que esta exposición puede ayudar en las tera-pias de los enfermos con EA, en particular aumentar su memoria.

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es un desorden motor que se produce cuando se pierden las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra, las cuales proyectan su axón hacia el núcleo estriado. Sus princi-pales síntomas son el temblor, la rigidez, la bradicinesia y la inestabilidad postural. Es-tos síntomas son el resultado de una com-pleja reorganización de los circuitos mo-tores responsables de la actividad motora, inducido por la deficiencia de dopamina, al morir las neuronas de la sustancia nigra. La hiperactividad característica de estos pacientes se produce por los cambios del núcleo subtalámico y del globo pálido, y por los cambios en la tasa de disparo de los ganglios basales.

La aplicación de EMT repetitiva (EMTr) en pacientes con EP ha sido utilizada desde hace un par de décadas por varios grupos clínicos (86-88). Al-gunos de ellos muestran efectos benéfi-cos y otros negativos, por lo cual aún no es una terapia del todo aceptada. Muchas de las inconsistencias en los resultados publicados se deben a las diferencias en

los parámetros de estimulación utilizados y de la zona de estimulación. Estas con-tradicciones muestran la importancia de realizar nuevos protocolos que combinen la EMTr con técnicas funcionales y de imagenología con el fin de correlacionar los resultados obtenidos con los mecanis-mos neuronales subyacentes. Así, recien-temente se han realizado varios estudios que conjuntan la EMTr con neuroimáge-nes obtenidas con PET (del inglés posi-tron emission tomography), SPECT (del inglés single photon emission computed tomography) y RMf (89-91). Uno de los más recientes trabajos que explora el efec-to de la EMTr en pacientes con EP y lo complementa con RMf muestra mejorías en los síntomas motores tras 3 meses de estimulación (92). Diez pacientes reci-bieron 10 trenes de 100 pulsos de EMTr de 25 Hz sobre ambas áreas de la corteza motora M1, durante 16 min. Las sesiones se realizaban la primera semana de las tres que duró el estudio (5 sesiones por sema-na). Como controles, se estimuló a siete pacientes con EP en el lóbulo occipital. A ambos grupos de pacientes se les hicieron RMf mientras realizaban ciertas pruebas motoras. La EMTr mejoró la bradicinesia, mientras las imágenes neuronales mos-traron diferentes patrones de activación en la corteza prefrontal (fig. 1-3). Cam-bios relativos en la conectividad entre las áreas prefrontales y el área motora suplementaria también se presentaron después de la estimulación transcraneal. Estos resultados apoyan la idea de que la EMTr tiene efectos benéficos sobre uno de los principales síntomas motores de la EP: la bradicinesia.

Al igual que para otras enfermedades neurodegenerativas, se han desarrollado modelos animales que reproducen algu-nas de las características neuroquímicas y motoras de la enfermedad de Parkin-son. Uno de los modelos más utilizado para la EP es la inyección unilateral en

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el cerebro de roedores de la neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Esto pro-duce la muerte específica de las neuronas dopaminérgicas e induce un desequili-brio motor que puede ser medido con el fin de evaluar el daño producido por la toxina y también los cambios inducidos por diferentes terapias (93). Usando es-te modelo en ratas de la cepa Wistar, se ha probado el efecto de la estimulación transcraneal con CEM de EBF (60 Hz, 0,7 mT). En un estudio preliminar se usa-ron células cromafines provenientes de un donante cadáver y se trasplantaron en el núcleo caudado de una paciente con EP (94). Las células habían sido previamente cultivadas en presencia de CEM de EBF y presentaban características morfoló-gicas, electrofisiológicas y bioquímicas similares a las neuronas dopaminérgicas (32, 45, 95). Durante los 7 meses pos-

trasplante que se evaluó a la paciente, se observaron mejorías clínicas notorias, las cuales fueron medidas con la escala unifi-cada para EP (UPDRS, del inglés Unified Parkinson's Disease Rating Scale), que se correlacionaron con una disminución de 70% de la medicación de l-Dopa que tomaba antes del trasplante. Además, las imágenes obtenidas con PET mostraron cambios significativos en el metabolismo de la glucosa de casi todas las áreas cere-brales analizadas (promedio de aumento: 20,45% pre- frente a postrasplante) y en los receptores del tipo D2.

Varios grupos de investigación a nivel mundial han afirmado que la estimulación electromagnética induce cambios en el sistema nervioso de muy diversos tipos: electrofisiológicos (96, 97), liberación de neurotransmisores (98, 99), neuropro-tección (84) e inducción de neurogénesis

FIGURA 1-3 Mapa paramétrico estadístico de la prueba de reconocimiento simple (A) y de reco-nocimiento complejo (B). Se muestran los cambios en la activación que se presentan después de la estimulación transcraneal (EMT) en el núcleo caudado (A) y en el área motora suplementaria (B). Los histogramas muestran los parámetros estimados del contraste obtenido de estas imágenes para los pacientes con EMT en la corteza primaria (pacientes experimentales) y en el lóbulo occipital (pacientes control). * p < 0,05. Nótese que existe estimulación en los pacientes estimulados en la corteza primaria y no así en los estimulados en el lóbulo occipital.

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(100-102). Usando el modelo animal de la EP y la EMT, en nuestro grupo de in-vestigación describimos la inducción de neurogénesis en la zona subventricular de ratas adultas (103). Además de obser-var un aumento en el número de células en las paredes de los ventrículos laterales, se observó que una parte de esas células eran inmunorreactivas a marcadores de neuronas maduras y específicamente del tipo dopaminérgico. El estudio, además de explorar las características inmuno-químicas después de 2 meses de estimu-lación magnética transcraneal, muestra los resultados conductuales de los animales.

La prueba se basa en evaluar el dese-quilibrio motor inducido por el modelo, es decir, al inyectar en forma unilateral la neurotoxina se provoca la pérdida de las neuronas dopaminérgicas únicamente en ese lado del cerebro. Así, si se expone al animal a situaciones de mucho estrés o con fármacos que exacerben ese desequili-brio, se puede cuantificar la conducta de giro inducida. La figura 1-4 muestra los porcentajes de cambio en el número de giros inducidos por anfetamina en ratas con lesión en la vía nigroestriatal y con diferentes tratamientos. Como puede ob-servarse en la mencionada figura, la EMT por sí sola impide que el deterioro motor de los animales continúe como sucede en los animales no estimulados.

CONCLUSIÓN

Los estudios descritos en este capítulo muestran que la estimulación magnética transcraneal puede modificar ciertas conductas motoras y otros síntomas asociados con enfermedades neurode-generativas y neuropsiquiátricas, por ejemplo, la depresión, el dolor neuropá-tico, accidentes cerebrovasculares y las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington.

La mayoría de los resultados experi-mentales de estudios in vitro indican que los campos electromagnéticos inducen numerosos tipos de cambios en las cé-lulas. De entre esta variedad de efectos, aquellos denominados «positivos» son los que más posibilidades ofrecen para ser explorados con el propósito de ser apli-cados en protocolos terapéuticos usando campos electromagnéticos de extrema baja frecuencia; en especial la estimula-ción magnética transcraneal, por ser un método no invasivo, eficaz y sin efectos colaterales conocidos.

FIGURA 1-4 Gráfica donde se muestran los cambios en la conducta de giro inducida con apomorfina en ratas lesionadas unilateralmente en la vía nigroestriatal y estimuladas diaria-mente con campos electromagnéticos (CEM) (j) o sin estímulo (). El punto cero se obtuvo como el promedio de los giros obtenidos de tres pruebas previas al inicio de la estimulación. A partir de este valor, se calcula el porcentaje de cambio en el número de giros cada 15 días. Un cambio positivo indica un aumento en el número de giros y, por lo tanto, el deterioro de la asimetría motora. El número de giros in-crementa en el grupo no estimulado (lesión sin CEM). *p < 0,01 en comparación con el grupo estimulado. EBF, extrema baja frecuencia.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación14

Abstract

Magnetic fields are present in nature and in all living organisms. During the past century, ambient exposure to magnetic fields has increased notably, due to an increase in the demand of electricity. Potential effects of magnetic fields on live material have been the subject of multiple studies during the past 30 years. Magnetic fields of extremely low frequency have been particularly considered throughout as innocuous due to the low energy they transport. Within these frequencies (<300 Hz) we can find the majority of gadgets that generate their transmission as well as the use of electric equipment in offices, houses or industries. To this date, there is a wide variety of studies from the molecular up to the epidemiologic level which study the effects produced by the acute or chronic exposition to magnetic fields of extremely low frequency. The various studies published on this topic show in some cases contradictory results. A number of them demonstrate negative effects, others reveal no change, while yet some others show possible effects. In the present chapter we will focus upon reviewing the reports that show positive effects of magnetic fields.

Therapy with transcraneal magnetic stimulation is used with success in a variety of neurological and psychiatric pathologies. Patients with Parkinson disease are, amongst others, the most benefited by this therapy. The majority of such patients show significant improvements in motor problems related to hypokinesia. Our group has recently demons­trated motor improvement, correlated with neuronal changes observed through functional magnetic resonance. In the rodent animal model of Parkinson disease, it has been reported that magnetic stimulation prevents deterioration of motor activity. On the other hand, it has also been reported that magnetic stimulation has antidepressive effects, is capable of differentiating cells and induces neuro­protection.

In sum, all these results suggest that magnetic fields represent a new, non­invasive and effective therapeutic procedure that can be used as an alternative in several incapacitating disorders.

Key wordsDifferentiation, Neurodegenerative diseases, Oxidative stress, Transcranial magnetic stimulation.

BIBLIOGRAFÍA

1. Lacy-Hulbert A, Metcalfe JC, Hesketh R. Biological responses to electromagnetic fields. FASEB J 1998;12:395-420.

2. Jovanovic J, Đinđic B, Dušan Sokolovic D, Dejan Krstic D, Dejan Petkovic D, Petar Babovic P, et al. The damaging effects of exposure to extremely low frequences of elec-tromagnetic fields. Acta Medica Medianae 2010;49:54-8.

3. Kato M. Electromagnetics in Biology. Japón: Springer Verlag; 2006.

4. Dini L, Abbro L. Bioeffects of moderate-intensity static magnetic fields on cell cul-tures. Micron 2005;36:195-217.

5. Santini ML, Rinaldi G, Indovina PL. Cellular effects of extremely low frequency (ELF)

electromagnetic fields. Int J Radiat Biol 2009;85:294-313.

6. Cossarizza A, Monti D, Bersani F, Cantini M, Cadossi R, Sacchi A, et al. Extremely low frequency pulsed electromagnetic fields in-crease cell proliferation in lymphocytes from young and aged subjects. Biochem Biophys Res Commun 1989;160:692-8.

7. Goodman R, Wei LX, Xu JC, Henderson A. Exposure of human cells to low-frequency electromagnetic fields results in quantitative changes in transcripts. Biochimica et Biophy-sica Acta 1989;1009:216-20.

8. Rosenthal M, Obe G. Effects of 50-Hertz elec-tromagnetic fields on proliferation and chro-mosomal alterations in human peripheral lymphocytes untreated or pretreated with chemi-cal mutagens. Mutation Res 1989;210:329-35.

15Capítulo | 1 Campos magnéticos: usos en la biología y la medicina©

Els

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r. F

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opia

r si

n au

tori

zaci

ón e

s un

del

ito.

9. Nindl G, Swez JA, Millar JM, Balcavage WX. Growth stage dependent effects of elec-tromagnetic fields on DNA synthesis of Jurkat cells. FEBS Lett 1997;414:501-6.

10. Nindl G, Balcavage WX, Vesper DN, Swez JA, Wetzel BJ, Chamberlain JK, et al. Expe-riments showing that electromagnetic fields can be used to treat inflammatory diseases. Biomed Sci Instrum 2000;36:7-13.

11. McCreary CR, Dixon SJ, Fraher LJ, Carson JJ, Prato FS. Real time measurement of cytosolic free calcium concentration in Jurkat cells during ELF magnetic field exposure and evaluation of the role of cell cycle. Bioelec-tromagnetics 2006;27:354-64.

12. Ikeda K, Shinmura Y, Mizoe H, Yoshizawa H, Yoshida A, Kanao S, et al. No effects to extremely low frequency magnetic fields found on cytotoxic activities and cytokine production of human peripheral blood mo-nonuclear cells in vitro. Bioelectromagnetics 2003;24:21-31.

13. Lyle DB, Fuchs TA, Casamento JP, Davis CC, Swicord ML. Intracellular calcium sig-naling by Jurkat T-lymphocytes exposed to a 60 Hz magnetic field. Bioelectromagnetics 1997;18:439-45.

14. Galvanovskis J, Sandblom J, Bergqvist B, Galt S, Hamnerius Y. Cytoplasmic Ca2+ oscillations in human leucemia T-cells are reduced by 50 Hz magnetic fields. Bioelec-tromagnetics 1999;20:269-76.

15. Selvan R, Ganesan K, Narayana R, Gangad-haren AC, Manohar BM, Puvanakrishnan R. Low frequency and low intensity pulsed electromagnetic field exerts its antiinflam-matory effect through restoration of plasma membrane calcium ATPase activity. Life Sci 2007;80:2403-10.

16. Tofani S, Cintorino M, Barone D, Berrardelli M, de Santi MM, Ferrara A, et al. Increased mouse survival, tumor growth inhibition and decreased immunoreactive p53 after expo-sure to magnetic fields. Bioelectromagnetics 2002;23:230-8.

17. Huang L, Dong L, Chen Y, Qi H, Xiao D. Effects of sinusoidal magnetic field ob-served on cell proliferation, ion concentra-tion, and osmolarity in two human cancer cell lines. Electromagnetic Biol Med 2006; 25:113-26.

18. Pang L, Traitcheva N, Gothe G, Camacho- Gomez JA, Berg H. ELF-electromagnetic fields inhibit the proliferation of human cancer cells and induce apoptosis. Electro-magnetic Biol & Med 2002;21:243-8.

19. Funk RH, Monsees TK. Effects of electro-magnetic fields on cells: physiological and therapeutical approaches and molecular me-chanisms of interaction. Cells Tissues Organs 2006;182:59-78.

20. Ventura C, Maioli M, Asara Y, Santoni D, Mesirca P, Remondini D, et al. Turning on stem cell cardiogenesis with extremely low frequency magnetic fields. FASEB J 2005;19:155-7.

21. Olivares-Bañuelos T, Navarro L, Gonzá-lez A, Drucker-Colín R. Differentiation of chromaffin cells elicited by ELF MF modi-fies gene expression pattern. Cell Biol Int 2004;28(4):273-9.

22. Teodori L, Albertini MC, Uguccioni F, Falcieri E, Rocchi MB, Battistelli M, et al. Static magnetic fields affect cell size, shape, orientation, and membrane surface of human glioblastoma cells, as demonstrated by elec-tron, optic, and atomic force microscopy. Cytometry 2006;69:75-85.

23. Chamulesu S, van Belle E, Doevendans PA. Enhancing cardiac stem cell differen-tiation into cardiomyocytes. Cardiovas Res 2009;82:385-7.

24. Gaetani R, Ledda M, Barile L, Chimenti I, De Carlo F, Forte E, et al. Differentiation of human adult cardiac stem cells exposed to extremely low-frequency electromagnetic fields. Cardiovasc Res 2009;82:411-20.

25. Sisken BF, Kanje M, Lundborg G, Herbst E, Kurtz W. Stimulation of rat sciatic nerve regeneration with pulsed electromagnetic fields. Brain Res 1989;485:309-16.

26. Kanje M, Rusovan A, Sisken B, Lundborg G. Pretreatment of rats with pulsed elec-tromagnetic fields enhances regeneration of the sciatic nerve. Bioelectromagnetics 1993;14(4):353-9.

27. Walker JL, Evans JM, Resig P, Guarnieri S, Meade P, Sisken BS. Enhancement of functional recovery following a crush le-sion to the rat sciatic nerve by exposure to pulsed electromagnetic fields. Exp Neurol 1994;125:302-5.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación16

28. Macias MY, Battocletti JH, Sutton CH, Pintar FA, Maiman DJ. Directed and en-hanced neurite growth with pulsed magne-tic field stimulation. Bioelectromagnetics 2000;21:272-86.

29. Kim S, Im WS, Kang L, Lee ST, Chu K, Kim BI. The application of magnets directs the orientation of neurite outgrowth in cultured human neuronal cells. J Neurosci Meth 2008;174:91-6.

30. Blackman CF, Benane SG, House DE, Pollock MM. Action of 50 Hz magnetic fields on neurite outgrowth in pheochromocytoma cells. Bioelectromagnetics 1993;14:273-86.

31. Drucker-Colín R, Verdugo-Díaz L, Mén-dez M, Carrillo-Ruiz J, Morgado-Valle C, Hernández-Cruz A, et al. Comparison be-tween low frequency magnetic field stimu-lation and nerve growth factor treatment of cultured chromaffin cells, on neurite growth, noradrenaline release, excitable properties, and grafting in nigrostriatal lesioned rats. Mol Cell Neurosci 1994;5:485-98.

32. Feria-Velasco A, Castillo-Medina S, Verdu-go-Díaz L, Castellanos E, Orozco-Suárez S, Sánchez-Gómez C, et al. Neuronal differen-tiation of chromaffin cells in vitro, induced by extremely low frequency magnetic fields or nerve growth factor: a histological and ultras-tructural comparative study. J Neurosci Res 1998;53:569-82.

33. Sisken BF, Walker J, Orgel M. Prospects on clinical applications of electrical stimula-tion for nerve regeneration. J Cell Biochem 1993;51:404-9.

34. Kelleher MO, Al-Abri RK, Lenihan DV, Glasby MA. Use of a static magnetic field to promote recovery after peripheral nerve injury. J Neurosurg 2006;105:610-5.

35. Greenebaum B, Sisken BF. Does direction of induced electric field or current provide a test of mechanism involved in nerve regene-ration? Bioelectromagnetics 2007;28:488-92.

36. Ottani V, De Pasquale V, Govoni P, Fanchi M, Zaniol P, Ruggeri A. Effects of pulsed extremely-low frequency magnetic fields on skin wounds in the rat. Bioelectromagnetics 1988;9:53-62.

37. Okano H, Onmori R, Tomita N, Ikada Y. Effects of a moderate-intensity static mag-netic field on VEGF-A stimulated endothelial

capillary tubule formation in vitro. Bioelec-tromagnetics 2006;27:628-40.

38. Callaghan MJ, Chang EI, Seiser N, Aarabi S, Ghali S, Kinnucan ER, et al. Pulsed elec-tromagnetic fields accelerate normal and diabetic wound healing by increasing endo-genous FGF-2 release. Plast Reconst Surg 2008;121:130-41.

39. Blackman CF, Kinney LS, House DE, Joines WT. Multiple power-density windows and their possible origin. Bioelectromagnetics 1989;10:115-28.

40. Gartzke J, Lange K. Cellular target of weak magnetic fields: ionic conduction along actin filaments of microvill. Am J Physiol Cell Physiol 2002;283:C1333-46.

41. Hernández-Hernández H, Cruces-Solís H, Elías-Viñas D, Verdugo-Díaz L. Neurite outgrowth on chromaffin cells applying extremely low frequency magnetic fields by permanent magnets. Arch Med Res 2010;40:545-50.

42. Dutta SK, Ghosh B, Blackman CF. Radio-frequency radiation-induced calcium ion efflux enhancement from human and other neuroblastoma cells in culture. Bioelectro-magnetics 1989;10:197-202.

43. Blackman CF, Benane SG, House DE. Evi-dence for direct effect of magnetic fields on neurite outgrowth. FASEB J 1993;7:801-6.

44. Eichwald C, Kaiser F. Model for external in-fluences on cellular signal transduction path-ways including cytosolic calcium oscillations. Bioelectromagnetics 1995;16:75-85.

45. Morgado-Valle C, Verdugo-Díaz L, García DE, Morales-Orozco C, Drucker-Colín R. The role of voltage-gated Ca2+ channels in neurite growth of cultured chromaffin cells induced by extremely low frequency (ELF) magnetic field stimulation. Cell Tissue Res 1998;291:217-30.

46. Simkö M. Cell type specific redox status is responsible for diverse electromagnetic field effects. Curr Med Chem 2007;14: 1141-52.

47. Singh S, Kaur M, Khanduja KL, Mittal PK. Exposure to 50 Hz sinusoidal electromagne-tic field induces changes in the antioxidant defense system and inhibits lipid peroxida-tion in mice. Electro- and Magnetobiology 1999;18:7-14.

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48. Túnez I, Drucker-Colín R, Jimena I, Medina FJ, Muñoz MC, Peña J, et al. Transcranial magnetic stimulation attenuates cell loss and oxidative damage in the striatum induced in the 3-nitropropionic model of Huntington's disease. J Neurochem 2006;97:619-30.

49. Túnez I, Montilla P, del Carmen Muñoz M, Medina FJ, Drucker-Colín R. Effect of transcranial magnetic stimulation on oxi-dative stress induced by 3-nitropropionic acid in cortical synaptosomes. Neurosci Res 2006;56:91-5.

50. Martínez-Sámano J, Torres-Durán P, Juárez-Oropeza MA, Elías-Viñas D, Verdugo-Díaz L. Effects of acute electromagnetic field ex-posure and movement restraint on antioxidant system in liver, Herat, kidney and plasma of Wistar rats: A preliminary report. Int J Radiat Biol 2010;86:1088-94.

51. Reid PD, Shajahan PM, Glabus MF, Ebmeier KP. Transcranial magnetic sti-mulation in depression. Br J Psychiatry 1998;173:449-52.

52. Desmurget M, Epstein CM, Turner RS, Pla-blanc C, Alexander GE, Grafto ST. Role of the posterior parietal cortex in updating re-aching movements to a visual target. Nature Neurosci 1999;2:563-7.

53. Epstein CM, Verson R, Zangaladze A. Magnetic coil stimulation suppresses visual perception al an extra-calcarine site. J Clin Neurophysiol 1996;13:247-52.

54. Grafman J, Wassermann E. Transcranial magnetic stimulation can measure and modu-late learning and memory. Neurophsycologia 1999;37:159-67.

55. Fitman SS, Graham J, Wassermann EM. Linguistic processing during repetitive trans-cranial magnetic stimulation. Neurology 1998;50:175-81.

56. George MS, Wassermann EM, Williams W. Changes in mood and hormone levels after rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the prefrontal cortex. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996;8:172-80.

57. Lisanby SH, Luber B, Finck D. Primate models of transcranial magnetic stimulation. Biol Psych 1998;41:S76.

58. Fleischmann A, Sternheim A, Etgen AM, Li C, Grisaru N, Belmaker RH. Transcra-nial magnetic stimulation downregulates

beta-adrenoreceptors in rat cortex. J Neural Trasm 1996;103:1361-6.

59. Pope A, Keck ME. TMS as a therapeutic tool in psychiatry: what do we know about neurobiological mechanism? J Psychiatr Res 2001;35:193-215.

60. Dodick DW, Schembri CT, Helmuth M, Aurora SK. Transcranial magnetic stimula-tion for migraine: a safety review. Headache 2010;50:1153-63.

61. Knotkova H, Cruciani RA. Non-invasive transcranial direct current stimulation for the study and treatment of neuropathic pain. Methods Mol Biol 2010;617:505-15.

62. Meeus O, Blaivie C, Ost J, De Ridder D, Van de Heyning P. Influence of tonic and burst transcranial magnetic stimulation characteris-tics on acute inhibition of subjective tinnitus. Otol Neurotol 2009;30:697-703.

63. Freitas C, Fregni F, Pascual-Leone A. Meta-analysis of the effects of repetitive transcra-nial magnetic stimulation (rTMS) on negative and positive symptoms in schizophrenia. Schizophr Res 2009;108:11-24.

64. Nitsche MA, Boggio PS, Fregni F, Pascual-Leone A. Treatment of depression with trans-cranial direct current stimulation (tDCS): a review. Exp Neurol 2009;219:14-9.

65. Ng F, Berck M, Dean O. Oxidative stress in psychiatric disorders: evidence and therapeutic implications. Int J Neuro-phsychopharmacol 2008;11:851-76.

66. Tsaluchidu S, Cocchi M, Tonillo L. Fatty acids and oxidative stress in psychiatric di-sorders. BMC Psychiatry 2008;8:S5.

67. Casenven AG, Coskun S, Seyhan N. Effects of various extremely low frequency mag-netic fields on the free radical processes, natural antioxidant system and respiratory burst system activities in the heart and liver tissues. Indian J Biochem Biophys 2008;45:326-31.

68. Falone S, Mirabilio A, Carbone MC, Zimmitri V, Di Loreto S, Mariggio MA, et al. Chronic exposure to 50 Hz magnetic fields causes a significant weakening of antioxidant defense systems in aged rat brain. Int J Biochem Cell Biol 2008;40:2762-70.

69. Túnez I, Feijóo M, Collado JA, Medina FJ, Peña J, Muñoz M del C, et al. Effect of testosterone on oxidative stress and cell

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación18

damage induced by 3-nitropropionic acid in striatum of ovariectomized rats. Life Sci 2007;80:1221-7.

70. Tasset I, Peña J, Jimena I, Feijóo M, Muñoz MC, Montilla P, et al. Effect of 17 beta- estradiol on olfactory bulbectomy-induced oxidative stress and behavioral changes. Neu-ropsychiatr Dis Treat 2008;4:441-9.

71. Vieyra-Reyes P, Mineur YS, Picciotto MR, Túnez I, Vidaltamayo R, Drucker-Colín R. Antidepressant-like effects of nicotine and transcranial magnetic stimulation in the ol-factory bulbectomy rat model of depression. Brain Res Bull 2008;77:13-8.

72. Schönfeldt-Lecuona C, Cárdenas-Morales L, Freudenmann RW, Kammer T, Herwig U. Transcranial magnetic stimulation in depression-lessons from the multicentre trials. Restor Neurol Neurosci 2010;28:569-76.

73. Pascual-Leone A, Rubio B, Pallardó F, Ca-talá MD. Rapid-rate transcranial magnetic stimulation of left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant depression. Lancet 1996;348:233-7.

74. Martín JB, Gusella JF. Huntington's disease. Pathogenesis and management. N Engl J Med 1986;315:1267-76.

75. Miniussi C, Bonato C, Bignotti S, Gazzoli A, Gennarelli M, Pasqualetti P, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) at high and low frequency: an efficacious the-rapy for major drug-resistant depression? Clin Neurophysiol 2005;116:1062-71.

76. Pérez-Severiano F, Escalante B, Vergara P, Ríos C, Segovia J. Age-dependent changes in nitric oxide synthase activity and protein expression in striata of mice transgenic for the Huntington's disease mutation. Brain Res 2002;951:36-42.

77. Medina FJ, Túnez I. Huntington's disease: the value of transcranial magnetic stimulation. Curr Med Chem 2010;17:2482-91.

78. Lorenzano C, Dinapoli L, Gilio F, Suppa A, Bagnato S, Currà A, et al. Motor cortical excitability studied with repetitive trans-cranial magnetic stimulation in patients with Huntington's disease. Clin Neurophysiol 2006;117:1677-81.

79. Coyle JT, Price DL, DeLong MR. Alzhei-mer's disease: a disorder of cortical choliner-gic innervation. Science 1983;219:1184-90.

80. Pepin JL, Bogacz D, de Pasqua V, Delwaide PJ. Motor cortex inhibition is not impaired in patients with Alzheimer's disease: evidence from paired transcranial magnetic stimula-tion. J Neurol Sci 1999;170:119-23.

81. Julkunen P, Jauhiainen AM, Westerén-Pun-nonen S, Pirinen E, Soininen H, Könönen M, et al. Navigated TMS combined with EEG in mild cognitive impairment and Alzhei-mer's disease: a pilot study. J Neurosci Meth 2008;172:270-6.

82. Alagona G, Bella R, Ferri R, Carnemolla A, Pappalardo A, Costanzo E, et al. Transcranial magnetic stimulation in Alzheimer disease: motor cortex excitability and cognitive seve-rity. Neurosci Lett 2001;314:57-60.

83. Bentwich J, Dobronevsky E, Aichenbaum S, Shorer R, Peretz R, Khaigrekht M, et al. Beneficial effect of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with cogni-tive training for the treatment of Alzheimer's disease: a proof of concept study. J Neural Transm 2011;118:463-71.

84. Post A, Muëller MB, Engelmann M, Keck ME. Repetitive transcranial magnetic stimu-lation in rats: evidence for a neuroprotective effect in vitro and in vivo. Eur J Neurosc 1999;11:3247-54.

85. Arendash GW, Sanchez-Ramos J, Mori T, Mamcarz M, Lin X, Runfeld M, et al. Elec-tromagnetic field treatment protects against and reverses cognitive impairment in Al-zheimer's disease mice. J Alzheimers Dis 2010;19:191-210.

86. Pascual-Leone A, Valls-Sole J, Brasil-Neto JP, Cammarota A, Grafman J, Hallet M. Akinesia in Parkinson's disease. II. Effects of subthreshold repetitive transcranial motor cortex stimulation. Neurology 1994;44:892-8.

87. Mally J, Farkas R, Tothfalusi L, Stone TW. Long-term follow-up study with repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in Parkinson's disease. Brain Res Bull 2004;64:259-63.

88. Khedr EM, Rothweel JC, Shawky OA, Ah-med MA, Hamdy A. Effect of daily repetitive transcranial magnetic stimulation on motor performance in Parkinson's disease. Mov Disord 2006;21:2201-5.

89. Paus T, Jech R, Thompson CJ, Corneau R, Peters T, Evans AC. Transcranial magnetic

19Capítulo | 1 Campos magnéticos: usos en la biología y la medicina©

Els

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r. F

otoc

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zaci

ón e

s un

del

ito.

stimulation during positron emission tomo-graphy: a new method for studying connecti-vity of the human cerebral cortex. J. Neurosci 1997;17:3178-84.

90. Bestmann S, Baudewig J, Siebner HR, Rothweel JC, Frahm J. Subthreshold high-frequency TMS of human primary motor cor-tex modulates interconnected frontal motor areas as detected by interleaved fMRI-YMS. Neuroimage 2003;20:1685-96.

91. Okabe S, Hanjima R, Ohnishi T, Nishikawa M, Imabayashi E, Takano H, et al. Functional connectivity revealed by single-photon emis-sion computed tomography (SPECT) during repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the motor cortex. Clin Neurophy-siol 2003;114:450-7.

92. González-García N, Armony JL, Soto J, Trejo D, Alegría MA, Drucker-Colín R. Effects of rTMS on Parkinson's disease: A longitudinal fMRI study. J Neurol 2011;258:1268-80.

93. Björklund A, Dunnett SB, Stenevi U, Lewis ME, Iversen SD. Reinnervation of the de-nervated striatum by substantia nigra trans-plants: functional consequences as revealed by pharmacological and sensorimotor testing. Brain Res 1980;199:307-33.

94. Drucker-Colín R, Verdugo-Díaz L, Morgado-Valle C, Solís-Maldonado G, Ondarza R, Boll C, et al. Transplant of cultured neuron-like differentiated chromaffin cells in a Parkin-son's disease patient. A preliminary report. Arch Med Res 1999;30:33-89.

95. Verdugo-Díaz L, Palomero-Rivero M, Drucker-Colín R. Differentiation of chromaf-fin cells by extremely low frequency magnetic fields changes ratios of catecholamine type messenger. Bioelectrochem & Bioenerg 1998;46:297-300.

96. Bell G, Marino A, Chesson A, Struve F. Elec-trical states in the rabbit brain can be altered by light and electromagnetic fields. Brain Res 1992;570:307-15.

97. Capone F, Dilieone M, Profice P, Pilato F, Mumumesi G, Minicuci G, et al. Does ex-posure to extremely low frequency magnetic fields produce functional changes in human brain? J Neurol Transm 2009;116:257-65.

98. Zecca L, Mantegazza C, Margonato V, Ce-rretelli P, Caniatti M, Piva F, et al. Biological effects of prolonged exposure to ELF elec-tromagnetic fields in rats: III. 50 Hz electro-magnetic fields. Bioelectromagnetics 1988; 19:57-66.

99. Chance WT, Grossman CJ, Newrock R, Bo-vin G, Yerian S, Schmitt G, Mendenhall C. Effects of electromagnetic fields and gender on neurotransmitters and amino acids in rats. Physiol Behav 1995;8:743-8.

100. Orendácová J, Raceková E, Orendác M, Martoncíková M, Saganová K, Lievajová K, et al. Immunohistochemical study of post-natal neurogenesis after whole-body expo-sure to electromagnetic fields: evaluation of age- and dose-related changes in rats. Cell Mol Neurobiol 2009;29:981-90.

101. Orendacová J, Orendác M, Mojžiš M, Labun J, Martoncíková M, Saganová K, et al. Effects of short-duration elec-tromagnetic radiation on early postnatal neurogenesis in rats: Fos and NADPH-d histochemical studies. Acta Histochem 2011;113:723-8.

102. Cuccurazzu B, Leone L, Podda MV, Piacen-tini R, Riccardi E, Ripoli C, et al. Exposure to extremely low-frequency (50 Hz) electro-magnetic fields enhances adult hippocampal neurogenesis in C57BL/6 mice. Exp Neurol 2010;226:173-82.

103. Arias-Carrión O, Verdugo-Díaz L, Feria-Velasco A, Millán-Aldaco D, Gutiérrez AA, Hernández-Cruz A, et al. Neurogenesis in the subventricular zone following trans-cranial magnetic field stimulation and ni-grostriatal lesions. J Neurosci Res 2004;78: 16-28.

21© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Capítulo 2

Mecanismos de acción en la estimulación magnética transcraneal

Francisco J. Medina, Álvaro Pascual, Isaac Túnez*

ResumenLa estimulación magnética transcraneal (EMT) utilizada en neurofisiología ha adquirido otra vertiente en su aplicación en las últimas décadas como herramienta terapéutica en procesos psiquiátricos y enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, y a pesar de sus múltiples usos, las vías por las que la EMT induce sus efectos beneficiosos no son completamen-te conocidas. Sin duda, para analizar los mecanismos desencadenados por la EMT, así como para el estudio de sus posibili-dades terapéuticas, los modelos animales proveen un acercamiento interesante.

Palabras claveEstimulación magnética transcraneal, mecanismos celulares, tratamiento.

INTRODUCCIÓN

La estimulación magnética transcraneal (EMT; en inglés: transcranial magnetic stimulation [TMS]) se basa en el principio físico descrito por Michael Faraday en 1831, y consiste en la aplicación de una radiación electromagnética que atraviesa

la cavidad craneal. La incidencia de esta onda electromagnética sobre el tejido cere-bral puede desencadenar la estimulación o inhibición del mismo (1).

Los modelos animales se consolidan como una herramienta útil para la com-prensión de los procesos físicos, químicos, fisiológicos y celulares que subyacen en sus efectos, así como para la descripción de frecuencias y características idóneas del estímulo electromagnético.

EL PULSO ELECTROMAGNÉTICO

A la hora de programar una sesión de EMT deben tenerse presentes las siguientes carac-terísticas del pulso: tipo de EMT (simple, pa-reado, continuo, repetitivo, etc.), frecuencia, intensidad, ritmo, tiempo entre pulsos, du-ración de la sesión y tiempo entre sesiones.

Esto conlleva la existencia de diferen-tes modalidades de EMT, entre las que podemos destacar (2, 5) las siguientes:

• EMT simple (EMTs; en inglés: sim-ple transcranial magnetic stimulation [sTMS]): caracterizada por la descarga de un único pulso electromagnético sobre la corteza cerebral.

• De pulsos pareados (EPP; en inglés: paired pulse stimulation [PPS]): apli-cación de dos pulsos seguidos que, a su vez, pueden ser de las mismas caracte-rísticas o de características diferentes.

*Correspondencia: Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Córdoba, Avda. Menéndez Pidal s/n, 14004-Córdoba, España. Tel.: +34957218268; fax: +34957218229; email: fm2tufii@uco.es

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación22

• Estimulación asociativa pareada (EAP; en inglés: paired associative stimula-tion [PAS]): aplicación de dos pulsos de energías diferentes (4, 5).

• Estimulación mediante cuadripulsos (ECP; en inglés: quiadripulse stimula-tion [QPS]): basada en la hipótesis de que el número de pulsos por sesión es un factor importante en su efecto (2, 3).

• EMT repetitiva (EMTr; en inglés: repetitive transcranial magnetive sti-mulation [rTMS]), caracterizada por la emisión de varios pulsos de una intensidad determinada por unidad de tiempo, definida como tren.

• EMT theta burst (ETB; en inglés: theta burst stimulation [TBS]): estrategia consistente en la aplicación de ráfagas repetidas de estímulos electromagnéti-cos de alta o baja frecuencia.

Según la frecuencia EMTr puede ser defi-nida como de «baja frecuencia» (≤1 Hz) o de «alta frecuencia» (>1 Hz). Conven-cionalmente, los estudios llevados a cabo en animales utilizan rangos de frecuencia de 0,3-1 Hz como estimulación de baja frecuencia y entre 5-20 Hz como de alta fre-cuencia. La importancia de este paráme-tro en la configuración de la EMT estriba en su poder modulador de la excitabilidad neuronal. Así, la baja frecuencia induce un efecto inhibidor, mientras que las altas desencadenan un efecto excitador (6).

Diferentes estudios muestran cómo la duración de los efectos conseguidos me-diante EMTr dependen en gran manera del número de pulsos aplicados (7), situación corroborada en estudios experimentales con animales (8).

VÍAS Y MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA EMT

A pesar de que su utilidad y efecto be-neficioso son evidentes, los mecanismos bioquímico-moleculares y celulares sub-

yacentes en ellos no son conocidos con claridad, estando actualmente involucrados fenómenos como la liberación de neuro-transmisores, la eficiencia transináptica, las vías de señalización, la expresión de genes, los fenómenos de neutrofismo y la neuroplasticidad (6, 9).

Factores neurotróficos, supervivencia celular y daño oxidativo

La aplicación de EMTr a largo plazo en ratas causa un aumento en la expresión del ARNm de factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) y ARNm de colecis-tocinina (CCK); mientras que no ejerce efectos sobre la expresión del neuropéptido Y (NPY). Estos cambios se encuentran en la línea de los desencadenados por la admi-nistración de drogas antidepresivas, como la desipramina o sertralina (10).

Por otra parte, los estudios muestran que la EMTr modifica la activación de los denominados genes de expresión inmediata temprana (IEGs), como c-Jun y c-Fos. Di-chos genes se encuentran en la base de la respuesta inicial y precoz ante estímulos como el daño cerebral o los factores de crecimiento como el BDNF.

Relacionado con la modulación, activa-ción y expresión de estos y otros genes se encuentra el neurotrofismo, fenómeno que se localiza en la base de procesos como la neurogénesis y neuroplasticidad. La neuro-génesis puede ser modificada por múltiples factores externos, como la isquemia (11), o la inyección cerebral de agentes, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor 2 de crecimiento de fibroblastos (FGF-2) y el BDNF, entre otros (12).

Los fenómenos de neurodegeneración ponen en marcha toda una constelación de moléculas químicas dirigidas a la génesis de nuevas neuronas y cambios plásticos de las existentes. Sin embargo, y habitual-mente, estos cambios no consiguen ser lo suficientemente intensos como para revertir

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el proceso degenerativo, que termina impo-niéndose. A pesar de ello, el hallazgo de esta respuesta en el tejido nervioso abre nuevos horizontes en el apartado de la terapéutica de las enfermedades neurodegenerativas.

Curtis y cols. (13) pusieron de manifies-to la existencia de una importante plastici-dad neuronal en el cerebro de pacientes con enfermedad de Huntington (EH). En sus estudios, localizaron áreas de neurogénesis fundamentalmente en la zona subependi-maria próxima al núcleo caudado. Asimis-mo, estos autores apreciaron que, cuanto mayor es la neurodegeneración, mayor es la positividad encontrada en las tinciones inmunohistoquímicas para marcadores de células precursoras neuronales, como el antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA). Todo ello indica que la respuesta de reparación dada por el tejido nervioso es proporcional al daño acontecido. No obstante, también refieren que, de mane-ra natural, la pérdida neuronal es mucho mayor que la capacidad regenerativa del tejido, lo que justifica el avance inexorable de la enfermedad y el envejecimiento. En este punto, la EMTr se proyecta como un campo esperanzador para el tratamiento de los procesos neurológicos y psiquiátricos.

La EMT es señalada como un proce-dimiento físico válido para estimular la diferenciación y migración de células troncales o madre cerebrales adultas hacia áreas lesionadas. La neurogénesis inducida mediante EMT fue descrita por primera vez en el modelo de lesión nigroestriatal causada por inyección intracerebral de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en rata Wistar. En este trabajo, el grupo del Dr. Drucker-Colin aplicó una EMT de 60 Hz y 0,7 mT como parámetros de configuración; esta configuración se conoce como es-timulación electromagnética de extrema baja frecuencia (en inglés, extremely low-frequency electromagnetic field [ELFEF o ELF-EMF]). Los resultados revelaron incrementos significativos en las inmuno-

tinciones con NeuN y bromodesoxiuridina como marcadores de nuevas neuronas y proliferación neuronal, respectivamente, en la zona subventricular (ZSV) (14, 15). Estos experimentos demostraron no solo la existencia de una proliferación y diferen-ciación in situ de las células progenitoras ubicadas en el ZSV, sino también una me-joría en el comportamiento y la actividad motora de los animales tratados con EMT.

Recientemente, Hellmann y cols. (2012) publicaron un artículo que muestra cómo la EMTr aumenta los niveles intracelu-lares de AMPc y fosforilación del factor de transcripción de elementos de respues-ta a AMPc (CREB), factor asociado a la regulación de genes (c-fos, BDNF, TH y diferentes neuropéptidos) e involucrado en la memoria espacial y en procesos neurorre generativos.

Otro agente implicado en procesos fisiopatológicos es el estrés oxidativo y, por ende, la producción de especies reac-tivas del oxígeno/nitrógeno (ROS/RNS). Su relevante participación es aceptada en diferentes procesos neurodegenerativos, como EH, enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP), esclerosis múltiple (EM) o accidente cerebrovas-cular (ACV). Así, el estudio de Post y cols. (16), muestra el efecto neuroprotector de EMTr in vitro e in vivo, reduciendo el es-trés oxidativo desencadenado por el péptido b-amiloide y glutamato.

Nuestro grupo demostró que la aplica-ción de EMT a 60 Hz y 0,7 mT a animales, con un cuadro neurotóxico similar a la EH inducida por el ácido 3-nitropropiónico (3NP), desencadena un efecto beneficioso, disminuyendo los biomarcadores de daño oxidativo, incrementando los sistemas an-tioxidantes e induciendo la translocación nuclear del factor de transcripción Nrf2, encargado de regular los sistemas antioxi-dantes proteicos citoprotectores (17, 18) (fig. 2-1), acompañado por la presencia de una mayor densidad celular en la zona

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación24

dañada (17), datos en la línea de los aporta-dos por Ihara y cols. (19). Estudios del gru-po evidencian cómo la EMT desencadena un efecto ansiolítico y antidepresivo, junto con su poder antioxidante en animales con depresión por bulbectomía olfatoria.

Por otro lado, en el año 2008 fue pu-blicado un artículo que mostraba cómo

la ETMr provocaba un incremento en los niveles de ATP (20). Además, este es-tudio corroboró que el efecto observado era tiempo-dependiente. En esta línea de conocimiento, el grupo de Ye mostró cómo las propiedades geométricas y eléctricas de las membranas celulares y las de organelas internas eran afectadas por la EMTr (21).

FIGURA 2-1 Esquema de las posibles vías moleculares involucradas en el efecto neuroprotector de-sencadenado por la estimulación electromagnética transcraneal (EMT). Los efectos bioquímicos desencadenados afectarían a: i) los LTP/LTD: potenciación a largo plazo/depresión a largo plazo (en inglés: long-term potentiation/long-term depression; ii) la expresión de genes y síntesis de proteí-nas, y iii) la viabilidad mitocondrial. AMPA-R, receptor ácido 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxa-zol-propiónico (en inglés: 2-amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-yl) propinoic acid-receptor); CaM, calmodulina; ERK, cinasas reguladas por señales extracelulares (en inglés: extracellular signal-regulated kinase); NMDA-R, receptor N-metil-D-aspartato (en inglés: N-methyl-D-aspartate receptor); PKC, proteína cinasa C; TF, factor de transcripción (en inglés: transcriptor factor).

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Todos los fenómenos descritos hasta aquí se asocian y avalan bien de forma individual y directa o bien a través de fenómenos concatenados e indirectos la existencia de una mayor población celular en los procesos degenerativos tras la EMT, que sin duda explicaría y justificaría desde un punto de vista celular los positivos y beneficiosos efectos desencadenados por esta nueva herramienta terapéutica.

En los estudios de nuestro grupo, apre-ciamos, junto con la reducción del daño oxidativo en tejido cerebral, un descenso en los niveles de LDH y caspasa 3, aso-ciados a un incremento en el número de células presentes en el área cerebral estu-diada en los animales lesionados y tratados con EMT respecto de los que únicamente fueron lesionados (17). Por su parte, otros trabajos muestran cómo la EMT induce una mayor supervivencia neuronal en la sustancia nigra, tras lesión con 6-OH do-pamina (22). Junto con este estudio, otros han evaluado el efecto de la EMT sobre moléculas como el TNF-a y la COX-2, mostrando un efecto beneficioso (23, 24).

EMT, neurotransmisión y neuroplasticidad

Aunque desde hace tiempo existen evi-dencias de que la EMT puede modificar el patrón de liberación de varios neurotrans-misores (25, 26), a fecha de hoy parece ser que el sistema dopaminérgico puede ser uno de los más intensamente afectados por la aplicación de EMT, especialmente cuando esta se aplica sobre la corteza fron-tal. Dada la conexión existente entre las vías dopaminérgicas de la corteza y el resto del cerebro, la EMT produce en término final un aumento del flujo de dopamina en diferentes áreas cerebrales, como el núcleo accumbens y el estriado dorsal (27-31). Teniendo presente que el núcleo estriado es especialmente vulnerable al deterioro y degradación en la instauración y evolución

de la EH, esta vía podría estar involucra-da en el efecto beneficioso de EMT en la misma. En modelo de EP en rata inducido mediante inoculación de la toxina MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), la EMTr a 25 Hz logró revertir los paráme-tros conductuales de los animales afecta-dos, y mediante el estudio de la expresión de tirosina hidroxilasa (TH) y NeuN en sustancia nigra, pudo llegarse a la conclu-sión de que la EMTr reactivaba, de alguna forma, el sistema dopaminérgico de estas ratas lesionadas (32). Todo ello avala la participación del sistema dopaminérgico en la base del mecanismo de acción en los efectos neuroprotectores y terapéuticos desencadenados por EMT, al menos en los modelos experimentales estudiados.

Otros neurotransmisores que son mo-dificados por el tratamiento con EMTr son el glutamato y el ácido g-aminobutírico (GABA). Ambos neurotransmisores están relacionados con la patogénesis de algunas enfermedades psiquiátricas, como la es-quizofrenia (33).

La aplicación de EMTr a baja frecuen-cia (0,5 Hz) y durante 15 días desencade-nó cambios en los niveles de glutamato y GABA caracterizados por un aumento en la liberación de ambos neurotransmisores en el hipocampo y núcleo estriado de las ratas tratadas, mientras que disminuyó en el hipotálamo y permaneció igual en el mesencéfalo (34). En esta misma línea se encuentra el estudio de Fitzgerald y cols. (35), que demostró la respuesta cortical a estímulos electromagnéticos de 1 Hz con disminución de la excitabilidad cortical (como cabía esperar), pero, sin embargo, no se obtuvo esta respuesta cuando los in-dividuos a estudio fueron tratados previa-mente con lorazepam y dextrometorfano, sustancias inhibidoras de los receptores de GABA y glutamato, respectivamente, apoyando de esta forma también la parti-cipación de estos neurotransmisores en el efecto de la EMT.

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Menos estudiado, el sistema serotoni-nérgico podría jugar también un importan-te papel en el mecanismo de acción de la EMTr, y apoyaría de alguna forma el papel terapéutico probado que presenta sobre los trastornos del ánimo, de manera especial en la depresión (36-39). Este efecto sobre la concentración de serotonina fue pues-to de manifiesto en modelos de rata tras aplicación aguda de EMTr a 25 Hz en la corteza prefrontal (40). También han sido comunicados cambios de este sistema en el hipotálamo tras la aplicación crónica (diariamente, durante 8 días) de EMTr (41), efecto que fue comparado en otro es-tudio con fármacos antidepresivos como mianserina y desipramina, llegándose a la conclusión de que la EMTr y los fár-macos actuaban sobre el mismo grupo de células serotoninérgicas localizadas en el giro dentado del hipocampo (42). Además, un efecto positivo de la EMTr fue demos-trado sobre los receptores 5-HT1A de serotonina y los de N-metil-D-aspartato (NMDA), que se prolongó hasta 24 h des-pués de una exposición aguda a la terapia (43), mientras que la exposición crónica (10 días) produjo regulación positiva en los receptores b-adrenérgicos localizados en la corteza frontal, negativa en los del núcleo estriado y ningún cambio en el hipocampo (44). En este mismo estudio se concluyó también que el tratamiento producía regu-lación negativa de los receptores 5-HT2 en la corteza frontal y ninguna variación en cuanto a los mismos en otras regiones cerebrales.

Como veremos más adelante, el efecto sobre la neurotransmisión, así como los mecanismos estudiados hasta este punto, se involucran en la plasticidad neuronal, que permite remodelación sináptica tanto a corto como a largo plazo (45), fenómenos en los que tienen un papel relevante los denominados «LTP/LTD» (potenciación a largo plazo/depresión a largo plazo).

La LTP es un fenómeno celular que subyace en los mecanismos celulares y moleculares del aprendizaje y la memo-ria, y probablemente al paradigma de la neuroplasticidad, y es definida como el incremento prolongado de la eficacia sináptica, debido a la estimulación re-petitiva de una vía determinada del sis-tema nervioso. En la misma línea, por tanto, podría definirse la LTD como decremento prolongado de la eficacia sináptica, también relacionado con los fenómenos de aprendizaje. La mayoría de las evidencias que relacionan la ETMr con los fenómenos de neuroplasticidad lo hacen de una forma indirecta. Un trabajo en ratas entrenadas para tareas motoras arrojó interesantes resultados sobre el comportamiento de los LTP/LTD en el aprendizaje. El estudio puso de manifies-to que las sinapsis en la corteza cerebral de la rata entrenada estuvieron muy pró-ximas al límite de la modificación de su rango, comparadas con las no entrenadas. Adicionalmente, la rata entrenada pre-senta una marcada reducción de LTP, así como un incremento de LTD (46).

Los mecanismos moleculares relacio-nados con el establecimiento y manteni-miento de la LTP han sido ampliamente estudiados en las vías del hipocampo, particularmente en la vía colateral de Schaffer en la región CA1. En la actuali-dad, se conoce que mecanismos similares tienen lugar en regiones neocorticales. La inducción de la LTP es, al menos en la corteza y el hipocampo, dependiente de la activación de los receptores NMDA y los receptores AMPA (ácido a-amino-3- hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico), receptores que permiten la entrada de cal-cio al interior de la célula. La activación de varias proteína cinasas, como PKC (proteína cinasa dependiente de calcio), CaMKII (proteína cinasa dependiente de calcio calmodulina) y PKA (proteína

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cinasa dependiente de AMPc) llevan a la generación de LTP temprana. Mientras que la LTP tardía involucra a MAPK, PI3K, CaMKII, CaMKIV y PKM, entre otras, y la activación de estas cascadas permite la fosforilación de factores de transcripción que dará origen a la síntesis proteica (47).

Por otro lado, ha sido puesto de mani-fiesto que la expresión de los genes que co-difican el BDNF y el factor de crecimiento nervioso (NGF) aumentan tras la inducción de la LTP (48, 49). Como ya se indicó, la EMTr induce algunas de las moléculas que se encuentran relacionadas con los fenó-menos de neuroplasticidad y LTP/LTD, lo que apoya la idea de que la EMTr induce fenómenos de neuroplasticidad a través de LTP/LTD.

Una interesante y crítica visión acerca de los estudios realizados sobre los efectos fisiológicos de la EMTr y los fenómenos de neuroplasticidad puede encontrarse en la revisión de la temática realizada por Hoogendam en 2010 (45), en la que son presentadas siete líneas de investigación que apoyan la hipótesis de que la EMTr ejerce parte de sus efectos a través de la inducción de plasticidad sináptica y los fenómenos de LTP/LTD.

CONCLUSIÓN

Los datos muestran el potencial terapéutico de la EMTr y su potencial efecto sobre la neurogénesis y neuroplasticidad, lo que lleva implícito cambios moleculares y bioquímicos que afectan a la expresión y regulación de proteínas, potenciales de membrana, diferenciación celular y sinaptogénesis, excitabilidad neuronal y neurotransmisión. Su mejor y completo conocimiento llevará a una utilización sa-tisfactoria de esta herramienta no invasiva, así como al diseño de nuevas estrategias terapéuticas.

Abstract

Transcranial magnetic stimulation (TMS), used in neurophysiology, has acquired a new scope of application, over the last few decades, as a therapeutical tool in psychiatric processes and neurodegene-rative diseases. Nevertheless, and in spite of its multiple uses, the mechanisms by which TMS induces its beneficial effects are not clear. The use of animal models provides an interesting approach to help us understand these mechanisms, as well as to become aware of its therapeutic pos-sibilities.

Key wordsCell mechanisms, Transcranial magnetic stimulation, Treatment.

BIBLIOGRAFÍA

1. Lefaucheur JP. Principles of therapeutic use of transcranial and epidural cortical stimula-tion. Clin Neurophysiol 2008;119:2179-84.

2. Hamada M, Terao Y, Hanajima R, Shirota Y, Nakatani-Enomoto S, Furubayashi T, et al. Bidirectional long-term motor cortical plasticity and metaplasticity induced by qua-dripulse transcranial magnetic stimulation. J Physiol 2008;586:3927-47.

3. Hamada M, Hanajima R, Terao Y, Arai N, Furubayashi T, Inomata-Terada S, et al. Quadro-pulse stimulation is more effective than paired-pulse stimulation for plasticity induction of the human motor cortex. Clin Neurophysiol 2007;118(12):2672-82.

4. Stefan K, Kunesch E, Cohen LG, Benecke R, Classen J. Induction of plasticity in the human motor cortex by paired associative stimulation. Brain 2000;123:572-84.

5. McKay D, Brooker R, Giacomin P, Rid-ding M, Miles T. Time course of induction of increased human motor cortex excita-bility by nerve stimulation. Neuroreport 2002;13:1271-3.

6. Medina FJ, Tunez I. Huntington's disease: the value of transcranial meganetic stimulation. Curr Med Chem 2010;17:2482-91.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación28

7. Peinemann A, Reimer B, Loer C, Quartarone A, Munchau A, Conrad B, et al. Long-las-ting increase in corticospinal excitability after 1800 pulses of subthreshold 5 Hz repetitive TMS to the primary motor cortex. Clin Neu-rophysiol 2004;115:1519-26.

8. Abraham WC. How long will long-term potentiation last? Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003;358:735-44.

9. Arias-Carrion O. Basic mechanisms of rTMS: Implications in Parkinson’s disease. Int Arch Med 2008;1:2.

10. Nibuya M, Morinobu S, Duman RS. Regu-lation of BDNF and trkB mRNA in rat brain by chronic electroconvulsive seizure and antidepressant drug treatments. J Neurosci 1995;15:7539-47.

11. Parent JM, Vexler ZS, Gong C, Derugin N, Ferriero DM. Rat forebrain neurogenesis and striatal neuron replacement after focal stroke. Ann Neurol 2002;52:802-13.

12. Fallon J, Reid S, Kinyamu R, Opole I, Opole R, Baratta J, et al. In vivo induction of mas-sive proliferation, directed migration, and differentiation of neural cells in the adult mammalian brain. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:14686-91.

13. Curtis MA, Penney EB, Pearson AG, van Roon-Mom WM, Butterworth NJ, Dragu-now M, et al. Increased cell proliferation and neurogenesis in the adult human Hunting-ton's disease brain. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:9023-7.

14. Arias-Carrion O, Hernandez-Lopez S, Ibanez- Sandoval O, Bargas J, Hernandez-Cruz A, Drucker-Colin R. Neuronal precursors within the adult rat subventricular zone differentiate into dopaminergic neurons after substantia nigra lesion and chromaffin cell transplant. J Neurosci Res 2006;84:1425-37.

15. Arias-Carrion O, Verdugo-Diaz L, Feria-Velasco A, Millan-Aldaco D, Gutierrez AA, Hernandez-Cruz A, et al. Neurogenesis in the subventricular zone following transcranial magnetic field stimulation and nigrostriatal lesions. J Neurosci Res 2004;78:16-28.

16. Post A, Muller MB, Engelmann M, Keck ME. Repetitive transcranial magnetic stimu-lation in rats: evidence for a neuroprotective effect in vitro and in vivo. Eur J Neurosci 1999;11:3247-54.

17. Tunez I, Drucker-Colin R, Jimena I, Medina FJ, Munoz Mdel C, Pena J, et al. Transcranial magnetic stimulation attenuates cell loss and oxidative damage in the striatum induced in the 3-nitropropionic model of Huntington’s disease. J Neurochem 2006;97:619-30.

18. Tunez I, Montilla P, del Carmen Munoz M, Medina FJ, Drucker-Colin R. Effect of transcranial magnetic stimulation on oxi-dative stress induced by 3-nitropropionic acid in cortical synaptosomes. Neurosci Res 2006;56:91-5.

19. Ihara Y, Takata H, Tanabe Y, Nobukuni K, Hayabara T. Influence of repetitive transcra-nial magnetic stimulation on disease severity and oxidative stress markers in the cerebros-pinal fluid of patients with spinocerebellar degeneration. Neurol Res 2005;27:310-3.

20. Feng HL, Yan L, Cui LY. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on adeno-sine triphosphate content and microtubule associated protein-2 expression after cerebral ischemia-reperfusion injury in rat brain. Chin Med J (Engl) 2008;121:1307-12.

21. Ye H, Cotic M, Kang EE, Fehlings MG, Car-len PL. Transmembrane potential induced on the internal organelle by a time-varying magnetic field: a model study. J Neuroeng Rehabil 2010;7:12.

22. Yang X, Song L, Liu Z. The effect of repe-titive transcranial magnetic stimulation on a model rat of Parkinson’s disease. Neuroreport 2010;21:268-72.

23. Wang T, Pei Z, Zhang W, Liu B, Langenbach R, Lee C, et al. MPP + -induced COX-2 acti-vation and subsequent dopaminergic neuro-degeneration. FASEB J 2005;19:1134-6.

24. Liang X, Wu L, Wang Q, Hand T, Bilak M, McCullough L, et al. Function of COX-2 and prostaglandins in neurological disease. J Mol Neurosci 2007;33:94-9.

25. Keck ME, Sillaber I, Ebner K, Welt T, Tos-chi N, Kaehler ST, et al. Acute transcranial magnetic stimulation of frontal brain regions selectively modulates the release of vasopres-sin, biogenic amines and amino acids in the rat brain. Eur J Neurosci 2000;12:3713-20.

26. Ben-Shachar D, Belmaker RH, Grisaru N, Klein E. Transcranial magnetic stimulation induces alterations in brain monoamines. J Neural Transm 1997;104:191-7.

29Capítulo | 2 Mecanismos de acción en la estimulación magnética transcraneal©

Els

evie

r. F

otoc

opia

r si

n au

tori

zaci

ón e

s un

del

ito.

27. Taber MT, Fibiger HC. Electrical stimulation of the prefrontal cortex increases dopamine release in the nucleus accumbens of the rat: modulation by metabotropic glutamate recep-tors. J Neurosci 1995;15:3896-904.

28. You ZB, Tzschentke TM, Brodin E, Wise RA. Electrical stimulation of the pre-frontal cortex increases cholecystokinin, glutamate, and dopamine release in the nu-cleus accumbens: an in vivo microdialysis study in freely moving rats. J Neurosci 1998;18:6492-500.

29. Kuroda Y, Motohashi N, Ito H, Ito S, Takano A, Nishikawa T, et al. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on [11C] raclopride binding and cognitive function in patients with depression. J Affect Disord 2006;95:35-42.

30. Kanno M, Matsumoto M, Togashi H, Yos-hioka M, Mano Y. Effects of acute repetitive transcranial magnetic stimulation on dopa-mine release in the rat dorsolateral striatum. J Neurol Sci 2004;217:73-81.

31. Strafella AP, Paus T, Fraraccio M, Dag-her A. Striatal dopamine release induced by repetitive transcranial magnetic stimu-lation of the human motor cortex. Brain 2003;126:2609-15.

32. Funamizu H, Ogiue-Ikeda M, Mukai H, Kawato S, Ueno S. Acute repetitive trans-cranial magnetic stimulation reactivates do-paminergic system in lesion rats. Neurosci Lett 2005;383:77-81.

33. Kendell SF, Krystal JH, Sanacora G. GABA and glutamate systems as therapeutic targets in depression and mood disorders. Expert Opin Ther Targets 2005;9:153-68.

34. Yue L, Xiao-Lin H, Tao S. The effects of chronic repetitive transcranial magnetic stimulation on glutamate and gamma-aminobutyric acid in rat brain. Brain Res 2009;1260:94-9.

35. Fitzgerald PB, Benitez J, Oxley T, Daskalakis JZ, de Castella AR, Kulkarni J. A study of the effects of lorazepam and dextromethorphan on the response to cortical 1 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation. Neurore-port 2005;16:1525-8.

36. Levkovitz Y, Harel EV, Roth Y, Braw Y, Most D, Katz LN, et al. Deep transcranial magnetic stimulation over the prefrontal

cortex: evaluation of antidepressant and cog-nitive effects in depressive patients. Brain Stimul 2009;2:188-200.

37. George MS, Lisanby SH, Avery D, McDo-nald WM, Durkalski V, Pavlicova M, et al. Daily left prefrontal transcranial magnetic stimulation therapy for major depressive di-sorder: a sham-controlled randomized trial. Arch Gen Psychiatry 2010;67:507-16.

38. Praharaj SK, Ram D, Arora M. Efficacy of high frequency (rapid) suprathreshold repe-titive transcranial magnetic stimulation of right prefrontal cortex in bipolar mania: a randomized sham controlled study. J Affect Disord 2009;117:146-50.

39. Vieyra-Reyes P, Mineur YS, Picciotto MR, Tunez I, Vidaltamayo R, Drucker-Colin R. Antidepressant-like effects of nicotine and transcranial magnetic stimulation in the ol-factory bulbectomy rat model of depression. Brain Res Bull 2008;77:13-8.

40. Kanno M, Matsumoto M, Togashi H, Yos-hioka M, Mano Y. Effects of acute repeti-tive transcranial magnetic stimulation on extracellular serotonin concentration in the rat prefrontal cortex. J Pharmacol Sci 2003;93:451-7.

41. Gur E, Lerer B, van de Kar LD, Newman ME. Chronic rTMS induces subsensitivity of post-synaptic 5-HT1A receptors in rat hypothalamus. Int J Neuropsychopharmacol 2004;7:335-40.

42. Levkovitz Y, Grisaru N, Segal M. Trans-cranial magnetic stimulation and antidepres-sive drugs share similar cellular effects in rat hippocampus. Neuropsychopharmacology 2001;24:608-16.

43. Kole MH, Fuchs E, Ziemann U, Paulus W, Ebert U. Changes in 5-HT1A and NMDA binding sites by a single rapid transcranial magnetic stimulation procedure in rats. Brain Res 1999;826:309-12.

44. Ben-Shachar D, Gazawi H, Riboyad-Levin J, Klein E. Chronic repetitive transcranial magnetic stimulation alters beta-adrenergic and 5-HT2 receptor characteristics in rat brain. Brain Res 1999;816:78-83.

45. Hoogendam JM, Ramakers GM, Di Lazzaro V. Physiology of repetitive transcranial mag-netic stimulation of the human brain. Brain Stimul 2010;3:95-118.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación30

46. Jung P, Ziemann U. Homeostatic and nonho-meostatic modulation of learning in human motor cortex. J Neurosci 2009;29:5597-604.

47. Malenka RC, Bear MF. LTP and LTD: an em-barrassment of riches. Neuron 2004;44:5-21.

48. Bramham CR, Southard T, Sarvey JM, Herkenham M, Brady LS. Unilateral LTP triggers bilateral increases in hippocam-pal neurotrophin and trk receptor mRNA

expression in behaving rats: evidence for interhemispheric communication. J Comp Neurol 1996;368:371-82.

49. Morimoto K, Sato K, Sato S, Yamada N, Hayabara T. Time-dependent changes in neurotrophic factor mRNA expression after kindling and long-term potentiation in rats. Brain Res Bull 1998;45:599-605.

31© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Capítulo 3

Efectos de la estimulación magnética sobre la histología del músculo esquelético

Ignacio Jimena, Evelio Luque, Ricardo López-Martos, José Peña*

ResumenLos efectos de la estimulación magnética sobre el músculo esquelético son muy po-co conocidos. Algunas evidencias apoyan que la estimulación magnética podría ser utilizada como método terapéutico para la recuperación del músculo lesionado, en el diseño de músculos esqueléticos por ingeniería tisular y para prevenir la atrofia muscular. El estudio y la comprensión de los efectos de la estimulación magnética sobre la histología del músculo esquelético podrían permitirnos desarrollar futuras es-trategias en el tratamiento o rehabilitación para las enfermedades neuromusculares.

Palabras claveEstimulación magnética, músculo es-quelético, regeneración muscular, atrofia muscular, ingeniería tisular muscular.

INTRODUCCIÓN

Existe un considerable interés clínico en el desarrollo de terapias que permitan hacer frente a aquellas situaciones que ocasionan un deterioro funcional de la musculatura

esquelética, como el envejecimiento, dis-trofias musculares, traumas, trastornos neu-rogénicos, inmovilización, caquexia, etc. (1, 2). En líneas generales, estas estrategias terapéuticas tienen como base procesos pro-plásicos que permiten, por un lado, al mús-culo esquelético adaptarse a modificaciones en sus requerimientos funcionales, como son el crecimiento y plasticidad (3), y de otro, a su recuperación tras la lesión me-diante la reparación-regeneración (4). Más recientemente, el diseño por técnicas de in-geniería tisular de músculos bioartificiales, fundamentado en los procesos miogénicos embrionario y posnatal, podría resultar en una alternativa terapéutica de futuro (5).

La base estructural del potencial tisular proplásico radica fundamentalmente en la existencia de una población de células madre miogénicas —las células satélites— (fig. 3-1) que actúan suministrando mio-blastos para el crecimiento posnatal, la hipertrofia y la regeneración del músculo esquelético adulto (6, 7), y que son una de las fuentes de precursores para la terapia celular en la patología muscular (8) y en la fabricación de constructos por ingeniería tisular para resolver defectos de la mus-culatura esquelética (9). Por consiguiente, este tipo celular y los procesos en los que se encuentra implicado, así como su res-puesta ante diferentes estímulos dirigidos

*Correspondencia: Dpto. de Ciencias Morfológicas, Sección de Histología. Facultad de Medicina, Uni-versidad de Córdoba, Avda. Menéndez Pidal s/n, 14004-Córdoba, España. Tel.: +34957218264; fax: +34957218246; e-mail: cm1peamj@uco.es

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación32

a potenciarlos, son motivo de numerosos estudios experimentales que tienen por ob-jetivo optimizar las estrategias terapéuticas en la enfermedad neuromuscular.

Básicamente, son dos las condiciones que afectan notablemente a la musculatura esquelética: la degeneración poslesión y la atrofia muscular. Ambas son el centro de in-terés clínico para traumatólogos, reumatólo-gos, neurólogos, rehabilitadores y fisiotera-peutas, especialmente en lo que se refiere a la mejora en la recuperación y el tratamiento de las enfermedades neuromusculares, ya que, en muchos casos, los trastornos funcio-nales que les afectan están relacionados con fallos o condicionamientos en los procesos adaptativos y regenerativos que les permitan hacer frente a ambas situaciones. En este sentido, es necesario conocer los efectos de diferentes métodos de estimulación que pudiesen actuar favoreciendo los procesos proplásicos del músculo esquelético.

Puesto que los músculos pueden ser ac-tivados mediante estimulación magnética, esta técnica, con sus diferentes protocolos (transcraneal, nivel periférico, completa), se viene empleando en humanos para la eva-luación de la función neuromuscular normal y para la mejora (y valoración pronóstica) de parámetros fisiológicos de la musculatura

esquelética en pacientes con diferentes pa-tologías neurológicas o no (10-13), así como para el tratamiento del dolor muscular (14) y la fatiga neuromuscular (15).

Los estudios en animales experimentales acerca de los efectos sobre músculo esqueléti-co de la estimulación magnética son escasos, habitualmente dirigidos a conocer las varia-ciones bioquímicas (16, 17), grado de recu-peración funcional (18) y, en menor medida, a determinar posibles cambios histológicos; la mayoría de estos se han realizado in vitro y son pocos los que analizan modificaciones estructurales in vivo, especialmente los que se refieren a la respuesta de la célula satélite y su papel en los procesos de regeneración poslesión y en la recuperación de la atrofia muscular. Esto implica que no pueden ex-traerse conclusiones definitivas del papel que juega la estimulación magnética como método terapéutico en las enfermedades neuromusculares.

ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA Y REGENERACIÓN DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO

El proceso de degeneración y regeneración muscular

Aunque las causas de daño muscular son muy variadas (lesiones de origen traumá-tico, isquemia, miopatías, enfermedades musculares de origen neurogénico, etc.), la dinámica o secuencia de acontecimientos celulares y tisulares que tienen lugar durante la regeneración muscular tras la lesión está bien establecida e incluyen las siguientes fases: degeneración, reparación y remode-lación (19). Este proceso de regeneración poslesión se conoce también como miogé-nesis secundaria, ya que recapitula, en gran medida (aunque no de manera idéntica), el proceso de miogénesis embrionaria.

Fase de degeneraciónInmediatamente tras la lesión muscular, se establece la autólisis y necrosis de los

FIGURA 3-1 Microscopia electrónica de una célula satélite dispuesta en su posición habitual, periféricamente asociada a la fibra muscular, entre la membrana plasmática y la lámina basal de esta.

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componentes musculares, teniendo lugar dos etapas secuenciales: una degeneración intrínseca de las fibras dañadas seguida de una degeneración extrínseca. En la prime-ra, y como consecuencia generalmente de una lesión de la membrana plasmática, que conlleva una masiva entrada de Ca++ extra-celular, los diferentes elementos constituti-vos de la fibra muscular sufren un proceso de destrucción. La siguiente etapa consiste en la infiltración por células inflamatorias, inicialmente por neutrófilos y seguida por macrófagos. La invasión por neutrófilos sirve como fuente de citocinas proinflama-torias (IL-8, IL-1 y TNF-a), que atraen a los macrófagos al lugar de la lesión, que se encargan de fagocitar los restos necróticos, aunque simultáneamente secretan facto-res de crecimiento (IGF, HGF, LIF, EGF, TGF-b y PDGF) que actúan regulando la proliferación y diferenciación de los mio-blastos derivados de las células satélites.

Es, por tanto, fundamental mantener una microvascularización estable para asegurar, por un lado, el suministro de macrófagos (importantes tanto para la retirada de los restos necróticos y para la liberación de factores reguladores y de crecimiento) y, de otro, la provisión de los nutrientes y el oxígeno necesarios para el apoyo metabó-lico que se precisa en la regeneración.

Durante esta fase degenerativa, dos elementos esenciales para la regeneración de las fibras musculares se mantienen re-lativamente intactos: la lámina basal y la célula satélite.

Fase de reparaciónLas células satélites, localizadas entre la lámina basal y la membrana plasmática de la fibra muscular, son mioblastos adultos que actúan como células de reserva del músculo esquelético adulto. Tras la lesión, las células satélites experimentan una reacción de ac-tivación consistente en su proliferación, di-ferenciación y fusión en miotubos multinu-cleados o fibras musculares regenerativas.

Estos acontecimientos vienen caracterizados por la expresión de los factores reguladores de la miogénesis (MRF), MyoD y Myf5, mientras que la diferenciación terminal de los mioblastos lo hace por la expresión de los MRF Miogenina y MRF4 (20).

La fusión de mioblastos para formar miotubos o fibras musculares regenerativas es un fenómeno complejo que implica dife-rentes interacciones bioquímicas y biofísi-cas, así como cambios en la matriz extrace-lular (21), y se lleva a cabo en el interior de las láminas basales persistentes que actúan como andamiaje tisular para la correcta re-construcción de la fibra muscular dañada. De esta manera, la lámina basal garantiza que las células satélites proliferen dentro de sus límites, se diferencien hacia mio-blastos y se fusionen entre sí para formar miotubos multinucleados y con las partes supervivientes de la fibra lesionada. Ade-más, las láminas basales permiten mantener un microambiente tisular favorable al mis-mo tiempo que impiden que fibroblastos y fibras de colágeno interfieran en la formación y desarrollo de las nuevas miofibras, ade-más de garantizar la reinervación de las fibras musculares regenerativas.

Fase de remodelaciónLa fase final del proceso regenerativo se co-rresponde con el desarrollo, maduración y crecimiento en tamaño de las fibras muscu-lares regenerativas, por un lado, y, por otro, la remodelación del tejido conectivo. En condiciones normales, y simultáneamente al desarrollo y crecimiento de las nuevas fibras musculares, el tejido conjuntivo se reorganiza permitiendo la recuperación de la histoarquitectura normal del músculo es-quelético: la restauración de la distribución fascicular, la correcta orientación de las fibras musculares, la disposición apropiada de la red microvascular y la reinervación de las miofibras regenerativas. Por tanto, la efectividad del proceso, morfológica y funcionalmente, requiere de un equilibrio

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación34

entre la neoformación de tejido muscular y tejido conectivo, junto con la restauración de la red microvascular, reinervación de las fibras regeneradas y recuperación de la tensión.

Durante esta fase, las fibras muscu-lares regenerativas experimentan una ma-duración y reorganización interna de sus diferentes componentes subcelulares, destacando la síntesis de nuevas proteínas miofibrilares. Esto implica, además, el progresivo crecimiento en tamaño hasta alcanzar la madurez, lo que precisa una continua incorporación de mionúcleos (ya que tras la fusión de mioblastos los nú-cleos adquieren carácter amitótico) que ocurre por nuevos ciclos mitóticos de las células satélites y de su fusión con la fibra regenerativa (22).

Mientras que la fase anterior se desa-rrolla en un ambiente aneural, las fibras musculares regenerativas deben ser nue-vamente inervadas para alcanzar su com-pleta maduración. Desde un punto de vista histológico, esto se hace evidente cuando se establece la diferenciación histoquímica de tipos de fibras. Está perfectamente es-tablecido que la inervación, aparte de ser un factor trófico, es un factor regulador que controla la diferenciación terminal, la estabilidad del fenotipo diferenciado y la actividad funcional de las fibras mus-culares esqueléticas; por esta razón, la pre-sencia de una inervación intacta es crucial para la diferenciación y maduración final de las fibras musculares regenerativas; en caso contrario, las fibras musculares rege-nerativas quedarían atróficas de manera irrecuperable.

De la misma manera, se requiere que durante esta fase se establezca un correcto «ambiente mecánico», como es el man-tenimiento de las conexiones tendinosas, fundamental para una buena restauración de la histoarquitectura interna no solo de la propia fibra muscular regenerativa, sino también del propio músculo (23). Un fallo

en la recuperación o mantenimiento de la tensión conduce a una histología anormal del músculo regenerado que se evidencia microscópicamente por una desorientación y atrofia de las fibras musculares regene-radas (24).

Efectos de la estimulación magnética sobre la regeneración muscular

Aunque existen pocos estudios al respecto, los datos obtenidos hasta el momento apun-tan hacia un efecto positivo de la estimu-lación magnética sobre la miogénesis que acontece durante la regeneración muscular.

Así, Yuge y Kataoka (25) aplicaron un método de estimulación in vitro que consis-tía en la introducción de micropartículas magnéticas en el citoplasma de mioblastos cultivados en un campo magnético, obser-vando que la diferenciación miogénica fue acelerada originando células musculares. Recientemente, el empleo de campos mag-néticos estáticos parece ser beneficioso para incrementar la diferenciación miogé-nica in vitro además de favorecer el alinea-miento de mioblastos y el aumento de su capacidad de fusión en miotubos (26). Por tanto, si la estimulación magnética puede facilitar la proliferación, diferenciación y fusión de los precursores miogénicos, la aplicación de la estimulación magnética podría mejorar la capacidad regenerativa del músculo esquelético.

Apoyándonos en estos resultados, rea-lizamos un estudio in vivo para deter-minar si la estimulación magnética podía favorecer la regeneración muscular (27). Investigamos la fase de remodelación, en la que las fibras musculares crecen y madu-ran simultáneamente con la reorganización del tejido conectivo (19). Los animales, a los que se les indujo la degeneración y posterior regeneración muscular, por in-yección intramuscular de un miotóxico, fueron sometidos a estimulación magnética

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oscilatoria (60 Hz; 0,7 mT) durante 2 h diarias, iniciándose al día siguiente de la lesión. Histológicamente, los músculos tra-tados con estimulación magnética mostra-ron cambios compatibles con una más rápi-da maduración y crecimiento de las fibras musculares regenerativas; así, se incremen-tó el número de fibras regenerativas y su tamaño en comparación con los músculos no tratados (fig. 3-2). Además, la inmuno-rreactividad para desmina, utilizada como marcador de la maduración de las nuevas miofibras (28), estuvo disminuida en los animales sometidos a estimulación mag-nética, lo que fue interpretado como una etapa madurativa más avanzada (fig. 3-3). Aunque desconocemos el mecanismo por el que la estimulación magnética podría haber actuado, es posible que pudiese estar relacionado, entre otros factores, con el in-cremento detectado en nuestro modelo de los niveles de óxido nítrico, ya que ha sido referido que este juega un papel importante en la regeneración muscular y la mejora de la reparación en ratones distróficos mdx (29). Por otro lado, se observó una mejor diferenciación de tipos histoquímicos de fibras en los músculos estimulados, lo que se interpretó como una aceleración en el proceso de reinervación de las fibras rege-nerativas (fig. 3-4).

Estimulación magnética e ingeniería tisular del músculo esquelético

El diseño de músculo esquelético por in-geniería tisular, cuyos fundamentos se en-cuentran en los acontecimientos celulares

que acontecen en la miogénesis embrio-naria y la regeneración muscular, requiere el empleo de técnicas y metodologías que consigan que (30): a) posea un tamaño y grosor adecuado; b) esté organizado en haces de miofibras diferenciadas y den-samente empaquetadas, y c) presente un alto grado de alineamiento similar al del músculo normal al objeto de generar una distribución de fuerzas apropiada para res-taurar eficazmente la función muscular.

FIGURA 3-2 Secciones transversales teñidas con hematoxilina-eosina correspondientes a músculo regenerativo control (A) y músculo regenerativo tratado con estimulación magnética (B). Obsér-vese cómo en este último las fibras musculares regenerativas son de mayor tamaño. Aumentos originales: 20×.

FIGURA 3-3 Las fibras musculares regenerativas son fuertemente in-munorreactivas para desmina en el músculo control (A), a diferencia de las que se observan en los músculos regenerativos tratados con estimula-ción magnética (B). Aumentos ori-ginales: 40×.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación36

En concreto, desde la perspectiva bio-mimética, es particularmente importante que en el desarrollo de estos músculos bioartificiales se favorezca la fusión de mioblastos para generar miotubos que final-mente maduren en miofibras. Sin embargo, a pesar de que los precursores miogénicos pueden ser cultivados, diferenciados y fu-sionados en miotubos in vitro, estos quedan invariablemente desorientados y no funcio-nantes. Por tanto, es crítico conseguir que adquieran la alta organización y orientación que presentan en la histología normal de un músculo. Por esta razón, las técnicas de in-geniería tisular se han combinado con aque-llas otras que permitan actuar sobre este aspecto, como es el caso de la estimulación eléctrica, la mecánica y, más recientemente, la magnética (31).

Existen datos que parecen indicar que la estimulación con campos magnéticos in-fluye sobre la maduración de las fibras mus-culares afectando la expresión génica (32), como en la regulación del alineamiento de los miotubos (33). En este sentido, los resul-tados obtenidos in vitro por Yuge y Kataoka (25) demostraron que la introducción de micropartículas magnéticas en el citoplasma de mioblastos L6, seguida de su exposición a 50 mT, estimuló la diferenciación de los

mioblastos y la formación de miotubos. Para estos autores, los mecanismos por los que la fuerza magnética favorece estos procesos resultan desconocidos, aunque podrían estar ligados a un adelantamiento en la expresión de miogenina, ya que en los mioblastos es-timulados su expresión fue evidente a los 5 días frente a los 10 días en mioblastos cultivados sin campos magnéticos. Colleti y cols. (26) encuentran que células de la línea L6, tras estimulación magnética, progresan hacia la diferenciación miogénica incremen-tando la acumulación de miosina y actina y la fusión en miotubos, como se deriva del mayor número de núcleos en estos, aunque sin modificar la proliferación celular ni la expresión de miogenina. Sakurai y cols. (34) no detectan efectos de la estimulación intensa con campos magnéticos sobre la diferenciación miogénica y la proliferación celular empleando células C2C12.

También ha sido investigada su in-fluencia sobre cultivos de células satélites humanas (uno de los tipos celulares em-pleados como fuente celular en ingeniería tisular) en combinación con factores de crecimiento (35). Los resultados de este estudio ponen de manifiesto que, cuando la estimulación magnética se lleva a cabo sobre cultivos con baja concentración de factores de crecimiento, no ejerce una in-fluencia significativa sobre la proliferación celular, además de disminuir la expresión de los marcadores de diferenciación miogéni-ca; por el contrario, cuando se lleva a cabo sobre cultivos con alta concentración de factores de crecimiento, la detección inmu-nocitoquímica de marcadores miogénicos confirma un incremento en la maduración y formación de los miotubos. Por tanto, el efecto de la estimulación magnética sobre la diferenciación miogénica depende de la concentración de factores de crecimiento en el medio de cultivo con células satélites y, en consecuencia, los autores establecen que se precisan más investigaciones para con-siderar la utilidad real de la estimulación

FIGURA 3-4 Los músculos regenerativos control no muestran evidencia de diferenciación en tipos histoquímicos (A), mientras que los diferentes ti-pos de fibras sí resultan evidentes en los músculos regenerativos tratados con estimulación magnética (B). Tinción NADH-tr (del inglés, nicotinamide adenine dinucleotide, tetrazolium reductase). Aumentos originales: 40×.

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magnética en la creación in vitro de tejido muscular funcional por ingeniería tisular.

Lo que sí parece claro es el efecto que la estimulación magnética posee sobre el ali-neamiento de miotubos en haces paralelos. Esta capacidad podría ser relevante en la ela-boración por ingeniería tisular de un tejido altamente organizado como es el músculo esquelético, ya que in vitro los miotubos, formados por la fusión de los mioblastos, se disponen de una manera desordenada. Tanto Coletti y cols. (26) como Sakurai y cols. (34) han demostrado que la exposición a campos magnéticos durante la diferenciación miogé-nica conduce a la orientación paralela de los miotubos. Fujita y cols. (35) han conseguido fabricar sin scaffold un músculo esquelético funcional empleando células C2C12 con magnetita incorporada, con capacidad para generar tensión mediante ingeniería tisular basada en estimulación magnética.

ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA Y ATROFIA MUSCULAR

Atrofia muscular

La atrofia del músculo esquelético ocurre en respuesta a diversos estímulos ambien-tales y fisiopatológicos, que van desde la exposición a un ambiente de micro-gravedad, desuso, pérdida o fallos en la inervación hasta enfermedades como el cán-cer, la enfermedad cardiovascular, el sida, etc., en las que puede llegar a ocurrir una pérdida importante de masa muscular.

Una de las situaciones que más drás-ticamente afecta al músculo esquelético es la pérdida de su inervación motora. Su interrupción, debida a la lesión del nervio periférico, da lugar a importantes cambios en las características morfológicas, bioquí-micas y fisiológicas del músculo esqueléti-co; este cuadro se conoce con el término de «atrofia por denervación» y se caracteriza básicamente por la pérdida de masa mus-cular y un descenso en el área transversal de las fibras musculares individuales (36).

Con el tiempo, y si la situación de ausencia de inervación se mantiene, el músculo es sustituido por tejido adiposo y fibroso, con-duciendo a una pobre recuperación de los músculos que sufren una denervación pro-longada (37). Los motivos de este fracaso se han relacionado con cambios bioquímicos a nivel del sarcolema y la matriz extracelular que provocarían una incapacidad de las fibras para ser reinervadas (38), un aumento de la fibrosis al crear barreras físicas dificultando la reinervación de las fibras (24, 39), dege-neración de los nervios (40), deterioro de la vascularización (41) y disminución de la población de células satélites (42).

Estimulación magnética y atrofia muscular

Como hemos señalado anteriormente, par-tiendo de la base de que la estimulación magnética parece favorecer los procesos de diferenciación miogénica, así como incre-mentar la fusión de mioblastos en miotubos, cabe pensar que su empleo sobre músculos atróficos podría constituir un potencial me-dio terapéutico para hacer frente a la pérdi-da de masa muscular. Este planteamiento se basa en el hecho de que las células satélites actúan como reservorio de nuevos mionú-cleos para las fibras en crecimiento y en la hipertrofia (6). Si la estimulación magnética favorece la diferenciación miogénica y fu-sión en miotubos, como hemos comentado anteriormente, cabría pensar que podría ser empleada para estimular la hipertrofia, con-trarrestando así la disminución en el tamaño de las fibras musculares, ya que, como es bien conocido, la atrofia del músculo es-quelético conduce también a una pérdida en el número de mionúcleos (43).

La restauración de la atrofia muscular requiere estrategias que consigan aumen-tar el tamaño de las fibras musculares. En este sentido, la estimulación magnética sobre músculos atróficos ha sido ensayada experimentalmente por Shimada y cols.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación38

(44). Los resultados obtenidos por estos autores sugieren que este tipo de terapia puede ser un método efectivo para pre-venir la atrofia muscular tras la lesión de la médula espinal, cuando se realiza en la fase aguda del proceso, ya que encuentran que el diámetro de las fibras musculares en los músculos tibial anterior y EDL de rata se incrementó en un valor medio de un 20% frente a ratas sometidas a atrofia. Sin embargo, no aportan datos sobre los mecanismos por los que se produce el au-mento de tamaño de las fibras musculares por el tratamiento con campos magnéticos.

Además, no podemos olvidar que la restauración del músculo denervado cró-nicamente es un problema complejo que incluye tanto la regeneración axonal en el interior del músculo como la propia res-puesta del músculo a la reinervación (37). Varios autores habían demostrado que en las lesiones de nervio, la estimulación por campos electromagnéticos mejora la recu-peración funcional, aumentando el número y diámetro de los axones regenerativos tras la sección y reaproximación de los seg-mentos del nervio ciático (45, 46). Sisken y cols. (47) también comprobaron el efecto estimulatorio sobre la regeneración del nervio ciático de rata lesionado por aplas-tamiento, tanto cuando la exposición se rea-liza después de la lesión, durante 3-6 días (4 h/día), como cuando se lleva a cabo una preexposición durante 7 días, seguida de 3 días poslesión sin tratamiento (4 h/día).

Los procesos regenerativos axonales en el sistema nervioso periférico, tras estimulación electromagnética, resultan evidentes histológicamente no solo por un aumento en la densidad de fibras nerviosas regeneradas por mm2 a las 4 semanas y 6 h diarias de estimulación, sino también por un incremento de la actividad acetilcoli-nesterasa y una mejor organización de los elementos citoarquitecturales de la fibra muscular, lo que sugiere, en conjunto, que el empleo de campos electromagnéticos

acelera los procesos de reinervación mus-cular (48).

CONCLUSIÓN

Si bien los datos, aunque escasos, sobre los efectos neuromusculares de la estimulación magnética apuntan hacia un efecto benefi-cioso desde un punto de vista rehabilitador sobre determinadas situaciones patológicas que afectan a la musculatura esquelética, se desconocen los mecanismos a través de los cuales tiene lugar este efecto. Sin embar-go, cualquier estrategia terapéutica debería, además de ser validada funcionalmente, confirmar histológicamente sus efectos; en este sentido, resulta interesante com-plementar los datos funcionales con los cambios microscópicos que a nivel celular y tisular pudieran estar ocurriendo, es-pecialmente el comportamiento de la po-blación de células satélites, ya que este tipo celular juega un papel fundamental en los procesos de crecimiento y regeneración de la fibra muscular, fundamentales para hacer frente a las situaciones de degeneración y atrofia muscular.

Abstract

The effects of magnetic stimulation on ske-letal muscle are largely unknown. Some evidences have accumulated supporting that magnetic stimulation could be used as a therapeutic method for the recovery of damaged skeletal muscle, the design of ske-letal muscles by tissue engineering and to prevent muscle atrophy. The understanding of the effects of magnetic stimulation on skeletal muscle histology should allow us to develop future strategies of treatment or rehabilitation for neuromuscular diseases.

Key wordsMagnetic stimulation, Skeletal muscle, Muscle regeneration, Muscle atrophy, Mus-cle tissue engineering.

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BIBLIOGRAFÍA

1. Caiozzo VJ, Green S. Breakout session 3: issues related to muscle growth, atrophy and tissue engineering. Clin Orthop 2002;403:S252-61.

2. Musarò A, Giacinti C, Dobrowolny G, Pelosi L, Rosenthal N. The role of IGF-1 on muscle wasting. A therapeutic approach. Basic Appl Myol 2004;14:29-32.

3. Buonanno A, Rosenthal N. Molecular control of muscle diversity and plasticity. Dev Gen 1996;19:95-107.

4. Ehrhardt J, Morgan J. Regenerative capa-city of skeletal muscle. Curr Opin Neurol 2005;18:548-53.

5. Koning M, Harmsen MC, van Luyn MJA, Werker PMN. Current opportunities and cha-llenges in skeletal muscle tissue engineering. J Tissue Eng Regen Med 2009;3:407-15.

6. Allen DL, Roy RR, Edgerton VR. Myonu-clear domains in muscle adaptation and di-sease. Muscle Nerve 1999;22:1350-60.

7. Dhawan J, Rando TA. Stem cells in postnatal myogenesis: molecular mechanisms of sate-llite cell quiescence, activation and replenish-ment. Trends Cell Biol 2005;15:666-73.

8. Negroni E, Butler-Browne GS, Mouly V. Myogenic stem cells: regeneration and cell therapy in human skeletal muscle. Pathol Biol 2006;54:100-8.

9. Bunaprasert T, Hadlock T, Marler J, Kobleer J, Cowan D, Faquin W, et al. Tissue enginee-red muscle implantation for tongue recons-truction: a preliminary report. Laryngoscope 2003;113:1792-7.

10. Bustamante V, López de Santa María E, Gorostiza A, Jiménez U, Cádiz JB. Muscle training with repetitive magnetic stimulation of the quadriceps in severe COPD patients. Resp Med 2010;104:237-45.

11. Mori F, Codecà C, Kusayanagi H, Monte-leone F, Boffa L, Rimano A, et al. Effects of intermittent theta burst stimulation on spaticity in patients with multiple sclerosis. Eur J Neurol 2010;17:295-300.

12. Cacchio A, Paoloni M, Cimini N, Mangone M, Liris G, Aloisi P, et al. Reliability of TMS-related measures of tibialis anterior muscle in patients with chronic stroke and healthy subjects. J Neurol Sci 2011;303:90-4.

13. Escudero JV, Sancho J, Bautista D, Escudero D, López-Trigo J. Prognostic value of motor

evoked potential obtained by transcranial magnetic brain stimulation in motor func-tion recovery in patients with acute ischemic stroke. Stroke 1998;29:1854-9.

14. Reeser JC, Smith DT, Fischer V, Berg R, Liu K, Untiedt C, et al. Static magnetic fields either prevent nor disminish symptoms and signs of delayed onset muscle soreness. Arch Phys Med Rehabil 2005;86:565-70.

15. Millet GY, Bachasson D, Temesi J, Wuyam B, Féasson L, Vergès S, et al. Potential interests and limits of magnetic and elec-trical stimulation techniques to assess neuromuscular fatigue. Neuromus Disord 2012;22:S181-6.

16. Abdelmelek H, Molnar A, Servais S, Cottet-Emard JM, Pequignot JM, Favier R, et al. Skeletal muscle HSP72 and norepinephri-ne response to static magnetic field in rat. J Neural Transm 2006;113:821-7.

17. Stefl B, Vojtisek M, Synecka L, Zurmanova J. Whole body exposure to low frequency magnetic field: no provable effects on the ce-llular energetics of rat skeletal muscle. Mol Cell Biochem 2006;284:111-5.

18. Ahmed Z, Wagdy M, Benjamin M, Mohamed S, Mohamed H, Ahmed S, et al. Therapeutic effects of acrobatic exercise and magnetic field exposure on functional recovery after spinal cord injury in mice. Biolectromagne-tics 2011;32:49-57.

19. Järvinen TAH, Järvinen TLN, Kääriäinen M, Äärimaa V, Vaittinen S, Kalimo H, Järvinen M. Muscles injuries: optimising recovery. Best Practice & Research Clinical Rheuma-tology 2007;21:317-31.

20. Chargé SBP, Rudnicki MA. Cellular and molecular regulation of muscle regeneration. Physiol Rev 2003;84:209-38.

21. Grounds MD. Towards understanding ske-letal muscle regeneration. Pathol Res Prac 2001;187:1-22.

22. Luque E, Peña J, Salas P, Jimena I, Martín JD. Changes in satellite cell population associated with regenerating muscle fibers in rats. J Sub-microsc Cytol Pathol 1996;28:305-11.

23. Peña J, Luque E, Noguera, Jimena I, Vaa-monde R. Experimental induction of ring fibers in regenerating skeletal muscle. Pathol Res Pract 2001;197:21-7.

24. Luque E, Jimena I, Noguera F, Jiménez-Reina L, Peña J. Effects of tenotomy on regenerating

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación40

anterior tibial muscles in rats. Basic Appl Myol 2002;12:203-8.

25. Yuge L, Kataoka K. Differentiation of myo-blasts is accelerated in culture in a magneitc field. In Vitro Cell Dev Biol 2000;36:383-6.

26. Coletti D, Teodori L, Albertini MC, Rocchi M, Pristera A, Fini M, Molinaro M, Adamo S. Static magnetic fields enhance skeletal muscle differentiation in vitro by improving myoblast alignment. Cytometry Part A 2007;71:846-56.

27. Jimena I, Tasset I, López-Martos R, Rubio AJ, Luque E, Montilla P, et al. Effects of magnetic stimulation on oxidative stress and skeletal muscle regeneration induced by mepivacaine in rat. Medicinal Chemistry 2009;5:44-9.

28. Lawson-Smith MJ, McGeachie JK. The identification of myogenic cells in skeletal muscle, with emphasis on the use of tritiated thymidine autoradiography and desmin anti-bodies. J Anat 1998;192:161-71.

29. Anderson JE. A role for nitric oxide in muscle re-pair: nitric oxide-mediated activation of muscle satellite cells. Mol Biol Cell 2000;11:1859-74.

30. Bian W, Bursac N. Engineered skeletal muscle tissue networks with controllable ar-chitecture. Biomaterials 2009;30:1401-12.

31. Koning M, Harmsen MC, van Luyn MJA, Werker PMN. Current opportunities and cha-llenges in skeletal muscle tissue engineering. J Tissue Eng Regen Med 2009;3:407-15.

32. Stern-Straeter J, Bonaterra GA, Zügel S, Kas-sner SS, Hoermann K, Kinscherf R, Goes-sler UR. Evaluation of valid reference genes during stimulation with static magnetic fields in human myoblast cultures. Mol Med Rep 2010;3:237-43.

33. Campanella L, Coletti D, Goede W, Hali-ka D, Darzynkiewiczd Z, Barteri M. Static magnetic field as a new tool in tissue enginee-ring and regenerative medicine. J Biotechnol 2010;150S. S1-576.

34. Sakurai T, Hashimoto A, Kiyokawa T, Ki-kuchi K, Miyakoshi J. Myotube orientation using strong static magnetic fields. Bioelec-tromagnetics 2012;33:421-7.

35. Stern-Straeter J, Bonaterra GA, Kassner SS, Faber A, Sauter A, Schulz JD, et al. Impact of static magnetic fields on human myoblast cell cultures. Int J Mol Med 2011;28:907-17.

36. Fujita H, Shimizu K, Yamamoto Y, Ito A, Ka-mihira M, Nagamori E. Fabrication of scaffold-

free contractile skeletal muscle tissue using magnetite incorporated myogenic C2C12 cells. J Tissue Eng Regen Med 2010;4(6):437-43.

37. Gulati AK. Restoration of denervated skeletal muscle transplant after reinnervation in rats. Restor Neurol Neurosci 1990;2:23-9.

38. Carlson BM, Borisov AB, Dedkov EI, Dow D, Kostrominova TY. The biology and restora-tive capacity of long-term denervated skeletal muscle. Basic Appl Myol 2002;12:249-56.

39. Leung WN, Jeffrey PL, Rostas JA. Effect of denervation on sarcolemmal proteins and glycoproteins of fast and slow mammalian skeletal muscle. Exp Neurol 1986;91:229-45.

40. Schmalbruch H, Lewis DM. Dynamics of nuclei of muscle fibers and connective tissue cells in normal and denervated rat muscles. Muscle Nerve 2000;23:617-26.

41. Fu SY, Gordon T. Contributing factors to poor functional recovery after delayed nerve repair: prolonged denervation. J Neurosci 1995;15:3886-95.

42. Borisov AB, Huang SK, Carlson BM. Re-modeling of the vascular bed and progres-sive loss of capillaries in denervated skeletal muscle. Anat Rec 2000;258:292-304.

43. Kuschel R, Yablonka-Reuveni Z, Bornemann A. Satellite cells on isolated myofibers from normal and denervated adult rat muscle. J Histochem Cytochem 1999;47:1375-83.

44. Mitchell PO, Pavlath GK. Skeletal muscle atrophy leads to loss and dysfunction of mus-cle precursor cells. Am J Physiol Cell Physiol 2004;287:C1753-62.

45. Shimada Y, Sakuraba T, Matsunaga T, Misawa A, Kawatani M, Itor E. Effects of therapeutic magnetic stimulation on acute muscle atrophy in rats after hindlimb suspension. Biomed Res 2006;27:23-7.

46. Raji ARM, Bowden REM. Effects of high-peak pulsed electromagnetic field on the degeneration and regeneration of the com-mon peroneal nerve in rats. J Bone Jt Surg 1983;65:478-92.

47. Ito H, Basset CAL. Effect of weak, pulsing elec-tromagnetics fields on neural regeneration in the rat. Clin Orthop Rel Res 1983;181:283-90.

48. Sisken BF, Kanje M, Lundborg G, Herbst E, Kurtz W. Stimulation of rat sciatic nerve regeneration with pulsed electromagnetic fields. Brain Res 1986;485:309-16.

41© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Capítulo 4

Estimulación cerebral no invasiva, redes neuronales y diferencias individuales moduladoras

David Bartrés-Faz*, Cleofé Peña-Gómez

INTRODUCCIÓN

Relevancia de las redes neuronales

La introducción de las técnicas de neuro­imagen en la investigación en neuropsico­logía y neurociencia cognitiva ha permitido avanzar de forma muy significativa nuestro

entendimiento de cómo las funciones com­plejas se encuentran organizadas a nivel cerebral. Actualmente sabemos que existen regiones funcionalmente segregadas es­pecializadas en procesar información sobre los inputs sensoriales, y que existe también un nivel de integración funcional a partir de redes corticocorticales, relacionado con las representaciones mentales y estados cognitivos (1). La organización del cere­bro humano tiene propiedades arquitec­tónicas denominadas «small-world», que

nuestro grupo de investigación de cómo la estimulación magnética transcraneal (EMT) y la estimulación eléctrica transcraneal (EET) impactan sobre la dinámica de redes cere-brales de larga escala, particularmente la red denominada «default mode network» (DMN) y su interacción con el circuito fron-toparietal atencional. También exploramos cómo diferencias ligadas a una variante genética y características de personalidad condicionan el tipo de respuesta que el cerebro emite ante la estimulación.

Palabras claveEstimulación magnética transcraneal, es-timulación eléctrica transcraneal, reso-nancia magnética funcional, default mode network, envejecimiento, personalidad, genética, diferencias individuales.

ResumenLas funciones cerebrales complejas se sus-tentan sobre la actividad de redes neurales distribuidas espaciotemporalmente. Las técnicas de estimulación cerebral no in-vasiva, como la estimulación magnética y eléctrica transcraneales, permiten modular de forma transitoria el funcionamiento de dichas redes, resultando en cambios en su reorganización, con posible impacto sobre medidas conductuales asociadas. El uso combinado de la neuroimagen funcional con técnicas de estimulación proporciona un buen paradigma metodológico para in-vestigar los mecanismos que subyacen a la modulación de las redes neurales, así como para identificar diferencias interindividuales. En este capítulo se presentan evidencias de

*Correspondencia: Dpto. de Psiquiatría y Psicobiología, Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona, c/ Casanova 143, 08036­Barcelona, España. Tel.: +34934037297; fax: +34934035294; e­mail: dbartres @ub.edu

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación42

consisten en clusters o nodos, agrupaciones de poblaciones neuronales altamente es­pecializadas, pero también altamente inte­gradas, y con una alta eficiencia en cuanto a la comunicación con el resto de nodos (2). Así, tomando como ejemplo el caso del en­vejecimiento y las principales enfermedades degenerativas, se sabe que un aumento de la actividad en áreas o regiones concretas como la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL) o áreas en la cara medial de los lóbulos frontales (p. ej., cíngulo anterior) son núcleos importantes relacionados con la función cognitiva, ya que aumentos de actividad se asocian frecuentemente con buenos rendimientos en distintos tipos de tareas cognitivas y/o con mecanismos com­pensatorios funcionales, tanto en el enveje­cimiento sano como en estadios iniciales de la enfermedad de Alzheimer (3, 4).

En cuanto a las propiedades integrati­vas del cerebro humano, durante la última década se ha dado un paso cualitativo en estas concepciones, evidenciando que más allá de la relevancia de circuitos o nodos específicos segregados y relacionados con funciones particulares, debe tomarse en consideración la importancia de las inter­acciones dinámicas en redes neurales dis­tribuidas, en particular las denominadas genéricamente «de gran escala» (large scale networks), siendo la denominada «red cerebral por defecto» (default mode network [DMN]) la más extensamente estudiada. La DMN se define como un conjunto de regiones cerebrales (princi­palmente en las porciones mediales de los lóbulos frontales y parietales, aunque también en sus caras laterales y lóbulo temporomedial) que fluctúan sincrónica­mente y que presentan una alta actividad en condiciones de reposo o de poca carga cognitiva, con una desactivación marcada durante el procesamiento cognitivo com­plejo. El estudio de la DMN ha tenido un impacto profundo en nuestro conoci­miento de cómo la actividad de este tipo de

redes se asocia tanto a la función cognitiva en dominios principales como la memo­ria o las funciones ejecutivas en sujetos sanos, así como también para demostrar que se halla afectada en las principales condiciones neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer (5) y los tras­tornos psiquiátricos más prevalentes (6). En realidad, en los últimos años hemos asistido a un apasionante avance en la caracterización de este tipo de redes neu­ronales mediante técnicas de neuroimagen funcional, donde un número limitado de redes complejas se encuentran hoy en día bien establecidas, asociándose a distintos tipos de procesamiento cerebral, bien de ti­po cognitivo o de tipo sensitivomotor (7).

Estimulación cerebral no invasiva y redes neuronales

Una de las aportaciones a nivel metodoló­gico más destacadas del uso de las técnicas de estimulación cerebral no invasiva es que, en este tipo de experimentos, el cerebro puede ser considerado como una variable independiente sujeta a manipulación expe­rimental, mientras que la actividad cerebral o los cambios cognitivos serían la variable dependiente donde unos efectos parametri­zados son investigados. Esta aproximación, que permite establecer relaciones a nivel de causalidad entre «cerebro y efectos obser­vados», representa un caso único en expe­rimentación en humanos. En este contexto, se ha referido que las técnicas de estimu­lación (particularmente la estimulación magnética transcraneal) actuarían como un método lesional transitorio, donde la es­timulación de una región por interferencia directa de la región estimulada o mediante modificaciones en la inhibición o desinhi­bición en áreas relacionadas resultaría en un cambio observable comportamental­mente, aventajando la interpretación de es­tudios con lesiones «naturales» en pacien­tes debido a la inespecificidad de estas y los

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procesos incontrolados de reorganización o plasticidad tras el daño cerebral (8, 9). La concepción de que los efectos de la estimu­lación magnética transcraneal (EMT; en inglés: transcranial magnetic stimulation [TMS]) pueden explicarse a través de un mecanismo de tipo «virtual lesional» ha impregnado de forma importante el diseño de muchos trabajos dirigidos a observar efectos conductuales o cognitivos tras la estimulación. Sin embargo, hacer un pa­ralelismo entre un efecto de tipo disruptor del comportamiento cognitivo con una inhibición fisiológica del área estimulada o, por otro lado, entre una mejora a nivel conductual o cognitivo («caso paradójico») con una correspondiente excitación fisioló­gica es probablemente una visión limitada de la realidad. Así, en los últimos años es­ta concepción se ha revisado y ampliado con conceptualizaciones que implican la necesidad de tener en cuenta la relación entre el estímulo administrado y el grado de ruido que este induce en la población neuronal estimulada, dependiendo, a su vez, de su grado de actividad neural en el momento de estimular (10).

Al margen de estas consideraciones con­ceptuales a las que se va a volver más ade­lante, sin duda, la combinación de técnicas como la EMT o la estimulación eléctrica transcraneal (EET; en inglés: transcranial electric stimulation [TES]) con adquisicio­nes y análisis de neuroimagen funcional ha permitido profundizar de forma muy signi­ficativa en nuestro conocimiento sobre la dinámica de las redes cerebrales complejas y cómo estas pueden ser moduladas ante la estimulación externa. La importancia de este tema y su complejidad se ha analizado de forma exhaustiva en revisiones recien­tes (11­16). A efectos de los trabajos que van a presentarse más adelante en este ca­pítulo, nos interesa resaltar algunas ideas generales. Primero, a nivel metodológico, la información de la actividad cerebral mediante técnicas como la PET (del inglés

positron emission tomography) o la RMf puede medirse de forma concomitante a la estimulación cerebral (aproximación online). Los trabajos de Paus y cols. (17), por un lado, y los de Ruff, Driver, Bestman y cols. (10, 15, 18) junto con el capítulo de J. Camprodon en esta publicación son excelentes ejemplos de cómo las técnicas de estimulación y las medidas PET y RMf pueden utilizarse de forma simultánea. Por otro lado, la información neurofuncional puede recogerse antes y/o después de la estimulación (aproximación offline). Es­ta es la aproximación empleada hasta el momento por nuestro grupo, como se verá reflejado en los trabajos presentados más adelante. Este procedimiento permite, por ejemplo, la posibilidad de guiar la es­timulación sobre regiones cerebrales de interés funcional previamente analizadas, para luego observar los cambios inducidos por la estimulación en una segunda adqui­sición de imagen funcional. Sin embargo, implica un menor control sobre los efectos del tiempo transcurrido entre la estimula­ción y los cambios medibles en el cere­bro. Segundo, a nivel de las características de redes cerebrales moduladas, conviene resaltar distintos aspectos. Por un lado, estudios realizados en condición de reposo y, por tanto, sin un «contexto conductual» concreto han observado un efecto sobre la actividad en regiones de las que se tiene constancia por estudios anteriores de hu­manos o animales que forman redes ana­tomofuncionales claramente establecidas en el cerebro. El ejemplo más conocido de esto son los trabajos de Paus y cols. (17) empleando la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr; en inglés: repetitive transcranial magnetic stimu-lation [rTMS]) concomitantemente con PET y medidas de flujo sanguíneo regional cerebral, y observando que la estimulación de los campos oculares frontales produ­cía cambios distales de flujo en regiones parietooccipitales. Este tipo de estudios y

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otros como, por ejemplo, los conducidos por Strafella y cols. (19), que combinan la EMT y la PET con un trazador (C11­ra­clopride) que refleja las concentraciones extracelulares de dopamina, demuestran además que el efecto es específico ya que, por ejemplo, la estimulación de M1 resulta en cambios en la disponibilidad de DA en el putamen, mientras que la estimulación de la CPFDL lo hace en el núcleo caudado, siguiendo el conocimiento que se tiene de las proyecciones estriatales de este circui­to. De forma importante, a estos conoci­mientos cabe añadir además los estudios más recientes que ponen de manifiesto que la capacidad de modular la actividad cere­bral por parte de las técnicas de estimula­ción no se restringe a este tipo de redes «preestablecidas», sino especialmente a aquellas cuya conectividad funcional se encuentra potenciada o precondicionada en el momento de la estimulación, como se verá en el próximo apartado.

Relevancia de las diferencias individuales: efectos de «rasgo y estado»

Un axioma frecuentemente aceptado se refiere a la asunción de que un mismo tipo de estimulación resultará en cambios idénticos o muy similares a nivel conduc­tual o de actividad cerebral en las distintas personas constituyentes de un grupo ho­mogeneizado por razones de género, edad o tipo de patología. Es indiscutible que existen ciertas reglas generales robustas y reproducibles, como el hecho de que la aplicación de la EMTr con estimulación a alta frecuencia (>5 Hz) incrementa la excitabilidad cortical, mientras que la es­timulación a baja frecuencia (<2 Hz) la disminuye (20, 21). Un paralelismo similar existe en el caso de la EET, implicando un incremento de la excitabilidad en las regiones situadas bajo el electrodo ánodo y una disminución en el caso del cátodo (22).

Estos parámetros están sin duda en la base del diseño de muchos trabajos, tanto en personas sanas como en pacientes neuro­psiquiátricos, donde se emplean las técnicas de estimulación para optimizar o restaurar «déficits o excesos de excitabilidad» de determinadas regiones.

Sin embargo, más recientemente se ha observado que para predecir la respues­ta cerebral a un tipo de estimulación, al margen de conocer el potencial efecto directo o general de los parámetros utili­zados (geometría de la bobina, intensidad y frecuencia de los pulsos de estimula­ción), debe tenerse en cuenta también el estado funcional de la población neural que va a ser estimulada. En realidad, un ejemplo largamente conocido de este hecho lo constituye la simple observa­ción de que la preactivación del sistema motor por contracción tónica aumenta la amplitud de los potenciales evocados motores (PEM) elicitados en M1 (13). Recientemente y en la misma línea, se ha documentado que los efectos de trenes de alta frecuencia de EMT (5 Hz) sobre la excitabilidad corticoespinal son opuestos dependiendo de si anteriormente se ha rea­lizado un precondicionamiento durante 10 min mediante la aplicación de EET con el electrodo ánodo o el cátodo sobre la corteza motora primaria (23, 24).

Más interesante, sin embargo, resulta la observación de que los efectos depen­dientes del estado reflejan aspectos con­ductuales y que los mecanismos pueden estudiarse a nivel de redes cerebrales, empleando técnicas de neuroimagen fun­cional. Así, por ejemplo, O'Shea y cols. (25) observaron un aumento de actividad contralateral y conectividad de una red motora atencional tras 15 min de EMTr a 1 Hz sobre el área premotora dorsal iz­quierda, sugiriendo una actividad cerebral compensatoria ante la disminución de excitabilidad inducida por la EMT sobre el circuito primario. Estos efectos solo se

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observaron cuando los sujetos realizaron una tarea implicando a este circuito y no ante otras menos específicas. De forma complementaria, Bestmann y cols., es­timulando la corteza premotora dorsal y registrando concomitantemente los cambios BOLD de RMf, observaron un incremento de la actividad de esta región y su conectividad con M1 contralateral si las personas estaban realizando una tarea de prensión manual durante la estimula­ción, pero no si se encontraban en perío­dos de reposo, hallándose en este último caso efectos opuestos a nivel funcional (18). Trabajos conceptualmente similares se han publicado en el caso del estudio de las funciones visuales complejas (p. ej., véase un ejemplo reciente en Blanken­burg y cols. [26] para un estudio sobre el sistema atencional visual).

Sin duda, el estudio y control experi­mental de los estados funcionales del cere­bro a nivel basal o durante la estimulación van a aportar datos muy relevantes, no solo para entender mejor los mecanismos de acción de las técnicas de estimulación, sino especialmente para comprender la complejidad de las diferencias individua­les en respuesta a la estimulación cerebral en general y su repercusión sobre los cam­bios comportamentales. Nosotros creemos que, en una línea similar a la de la con­ceptualización de las condiciones que re­flejan estados dependientes en la actividad neural, también pueden considerarse va­riables con un efecto más continuo sobre la actividad del cerebro, proporcionando «contextos de fondo» diferenciables entre personas que expliquen parte de esta res­puesta no homogénea ante unos mismos parámetros de estimulación cerebral. Un tipo de estas variables son probablemen­te las variantes genéticas distintas en la población, particularmente aquellas que confieran diferencias individuales en la capacidad de expresar mecanismos plás­ticos o de compensación neurofuncional

entre individuos. Otro tipo de caracterís­ticas relativamente estables pero diferen­ciables entre los individuos son algunas dimensiones de personalidad relacionadas con una diferencial actividad basal del cerebro y su capacidad de respuesta a es­tímulos externos.

Los resultados de los trabajos que se describen a continuación representan in­vestigaciones realizadas por nuestro equipo de la Universidad de Barcelona, integrando los dos puntos conceptualmente más rele­vantes considerados en el apartado de la in­troducción: 1) la co­utilización de la EMT y la EET con neuroimagen funcional para el estudio de las redes neuronales com­plejas, y 2) la modulación de estos efectos por diferencias individuales.

EFECTO DE LA EMT Y LA EET SOBRE LAS REDES CEREBRALES Y PROCESOS COGNITIVOS ASOCIADOS

Efectos de la EMT sobre el aprendizaje y las redes cerebrales en un grupo de pacientes con deterioro cognitivo sin demencia

En la neuroimagen funcional, el enve­jecimiento se caracteriza por un patrón complejo de actividad cerebral tanto en reposo como durante el procesamiento cognitivo. La región cerebral que ha re­vestido mayor interés en este contexto es la CPFDL, debido a que es la principal región cerebral relacionada con los me­canismos compensatorios a nivel com­portamental (27), a pesar de ser también, paradójicamente, el área que muestra una mayor atrofia lineal con la edad (28). Uno de los patrones mejor caracterizados de compensación funcional en personas de edad avanzada relacionado con la acti­vidad de las partes anteriores del cerebro es una reducción de la asimetría obser­vada en los individuos jóvenes (29, 30).

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación46

Así, durante el procesamiento de distintos tipos de tareas cognitivas, las personas jóvenes tienden a activar más uno u otro hemisferio de la corteza prefrontal. Con­cretamente, en el caso de las pruebas de aprendizaje y memoria se ha observado una mayor actividad de la CPFDL iz­quierda durante la codificación de infor­mación y, al contrario, más activación de la CPFDL derecha durante la evocación de la información aprendida (31). Como se ha apuntado anteriormente, en el caso del envejecimiento esta asimetría es menos observable, siendo aquellas personas que activan de forma más simétrica ambos hemisferios quienes suelen rendir mejor en pruebas cognitivas (29, 30). El efecto compensatorio (en el sentido de que se re­laciona con una mejor función cognitiva) de este patrón de actividad simétrico se ha corroborado en un estudio reciente con EMT, donde se observó una interferencia en la capacidad de aprender pares de pala­bras asociadas durante la aplicación de trenes de EMTr a alta frecuencia sobre la CPFDL izquierda solo en el grupo de bajo rendimiento, mientras que en el grupo con alto funcionamiento cognitivo no resultaba afectado, probablemente por un efecto compensatorio de la activación del hemisferio contralateral (32).

Basándonos en esta línea de evidencia en el estudio del envejecimiento cogniti­vo, así como en el hecho de que en de­terminados casos (sobre todo en diseños off-line que emplean EMT a alta frecuen­cia) la EMTr puede resultar en mejoras cognitivas transitorias, incluidos casos de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (33), nos planteamos los siguientes objetivos e hipótesis:

• Investigar en personas de edad avan­zada y con disfunción de la memoria el efecto de la EMTr de alta frecuencia en un diseño off-line y empleando una

bobina de doble cono sobre la región biprefrontal. Se hipotetizó que este tipo de estimulación podría favorecer la activación bilateral de la CPFDL y resultar en un efecto positivo en una prueba de aprendizaje.

• Medir no solo los cambios conduc­tuales antes y después de la EMT, sino también aquellos asociados a la activi­dad cerebral durante el aprendizaje de nueva información antes y después de la EMT.

Para este estudio incluimos 40 personas con quejas de memoria pero sin demencia que fueron divididos en dos grupos al azar: grupo de estimulación real, 20 personas (edad media: 66,95 [9,43], 5 mujeres) y grupo de estimulación placebo, 20 per­sonas (68,68 [7,78], 6 mujeres). Todos los sujetos entraron en una primera sesión de RMf donde visualizaron imágenes com­plejas (fotos de paisajes, de interiores de edificios, etc.) bajo la consigna de que de­bían intentar recordar cuantos más ítems mejor. La EMTr se aplicó durante 5 min inmediatamente tras salir de la RMf en trenes de 5 Hz (80% del umbral motor) con una bobina de doble cono situada sobre la corteza prefrontal bilateralmente. Tras esta sesión, las personas volvieron entrar en la RMf para realizar una tarea equiva­lente de aprendizaje, estando el orden de la tarea (A o B, primera o segunda RMf) con­trabalanceado. Tras cada RMf se les realizó una prueba de memoria por reconocimien­to donde debían identificar fotografías que habían visto de otras que se presentaban por primera vez.

Los resultados obtenidos en este pri­mer trabajo combinando EMT con RMf fueron muy interesantes en el sentido de que, por un lado: 1) solo el grupo al que se había realizado estimulación real con EMT obtuvo una mejoría en la prueba de memoria tras la segunda sesión de RMf (media de imágenes recordadas tras

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la primera RMf: 4,15 [2,94]; media de palabras tras la segunda RM: 5,75 [2,99]; t: 2,67; p < 0,01) pero no el grupo ba­jo EMT placebo; y 2) únicamente en el grupo que había recibido estimulación real entre las dos RMf existía un aumento de actividad cerebral no solo en la región bifrontal estimulada, sino también en regiones posteriores parietooccipitales, posiblemente conectadas funcionalmente con las primeras (fig. 4­1). Finalmente, es de destacar que, si bien el patrón de activación en la línea de base (primera RMf) incluía una mayor activación de la CPFDL izquierda, tras la EMT en el grupo de estimulación real se añadieron regiones medias e inferiores frontales derechas, y en global el patrón de activación tras la sesión de EMTr era más bilateral. Estos datos sugieren que la EMT podía haber facilitado la expresión de un tipo de pa­trón bifrontal menos asimétrico como el comentado anteriormente, favoreciendo un mejor rendimiento cognitivo.

Estimulación de la corteza prefrontal dorsolateral mediante ETT: modulación de la interacción entre redes cerebrales complejas

En este segundo estudio nos centramos en la técnica de la EET para investigar sus efectos en la modulación de redes cere­brales complejas. En concreto, y por ser la red neural mejor caracterizada, focaliza­mos en el estudio de la DMN que, como se ha comentado anteriormente, se relacio­na con procesos cognitivos y puede propor­cionar información relevante del cerebro en estado basal. Además también inves­tigamos una red neural frontoparietal cuya expresión se observa en situaciones de alta carga de procesamiento o en general en los procesos atencionales o de control cogni­tivo. Específicamente quisimos estudiar si la EET influye en la dinámica de ambas redes y sus interacciones, puesto que la DMN y la red frontoparietal presentan un patrón de actividad anticorrelacionado, es decir, mientras que en condiciones de reposo la DMN suele estar activada y la red frontoparietal desactivada, cuando se aumenta la demanda de procesamiento cognitivo este patrón se invierte. Si bien algunos trabajos anteriores habían com­binado EET con neuroimagen funcional estudiando tanto los efectos locales como remotos a nivel de cambios de actividad cerebral, estos estudios se habían centrado en el sistema motor (24), por lo que en el momento de diseñar nuestro trabajo no existía información acerca de la posible modulación de este tipo de redes complejas tras estimulación de regiones no motoras.

Para evitar sesgos relacionados con características de poblaciones clínicas o influidas por la edad sobre un área de la que se tiene poco conocimiento, este estudio, a diferencia del anterior, se centró en una muestra de personas jóvenes (N = 10, edad media 26,7 ± 3,7; 6 mujeres). El protocolo experimental consistió, en primer lugar,

FIGURA 4-1 Áreas frontoparietales donde la activación cerebral durante una tarea de apren­dizaje se incrementó tras 5 min de estimulación magnética transcraneal (EMT) de alta frecuen­cia respecto a la activación en la línea de base con el mismo tipo de tarea y sin estimulación.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación48

en realizar una sesión de 20 min de EET con el electrodo ánodo localizado sobre la CPFDL izquierda y el cátodo sobre la corteza motora primaria derecha. Sin em­bargo, en todos los sujetos esta sesión fue de estimulación ficticia o placebo. Al fina­lizar esta fase de estimulación se realizó una primera adquisición de RMf durante 10 min y en condición de reposo. Este método, en que se pide al sujeto que no piense en nada particular y que mantenga los ojos cerrados o mire una pequeña cruz blanca sobre un fondo negro, es la mejor aproximación para caracterizar la DMN en posteriores análisis de las imágenes recogidas. Tras la primera RMf todos los sujetos recibieron una segunda sesión de estimulación con EET con los electrodos situados en la misma localización, pero en este caso la estimulación fue real (20 min, 1 mA). De forma equivalente al caso de la estimulación placebo, tras la adminis­tración de la EET real se obtuvo una se­gunda adquisición de RMf, con las mismas características que la primera. Finalmente es de señalar que aproximadamente 1 mes más tarde todos los sujetos participantes regresaron para volver a pasar por todo el protocolo experimental, con la diferencia de que en este caso el electrodo ánodo se situó sobre la CPFDL derecha y el cátodo sobre M1 contralateral. La razón por la cual este estudio realizó siempre la sesión de la EET ficticia en primer lugar fue para evitar posibles efectos residuales de una sesión de estimulación real sobre la segunda RMf. Así, con este diseño, si bien no permitiendo el contrabalanceo, nos aseguramos de que la primera RMf recogía los posibles efectos de la EET placebo, mientras que la segunda lo hacía de la EET real.

Con respecto al análisis de RMf para investigar el impacto de 20 min de es­timulación anodal de la CPFDL sobre las redes cerebrales complejas, utilizamos una combinación de procedimientos. Por un lado empleamos un método basado

en el análisis de componentes principales, el cual nos permitió extraer áreas cere­brales cuya actividad fluctúa sincrónica­mente en el tiempo, constituyendo redes cerebrales. Basándonos en los hallazgos de este método realizamos un análisis de la variación de las frecuencias temporales de las redes objeto de estudio (la DMN y la frontoparietal), para ver cómo su sin­cronía y por tanto su expresión variaban como efecto de la EET.

Los resultados más interesantes de es­te trabajo hacen referencia precisamente a los cambios observados en el dominio temporal, es decir, en el cambio de sin­cronía de las redes antes y después de la EET. Concretamente, tanto tras la es­timulación de la CPFDL del hemisferio izquierdo como del derecho se observó una pérdida de sincronía temporal tanto en las regiones anteriores como posteriores de la DMN y concomitantemente un aumento de sincronía en los componentes del cir­cuito frontoparietal, en comparación con la línea de base (fig. 4­2). Se debe recor­dar que estos resultados se obtuvieron tras sesiones de EET durante adquisiciones de RMf mientras se pedía a los sujetos que no pensaran en nada en concreto, es decir, supuestamente en una situación de reposo cognitivo. Es, por tanto, remarcable ob­servar que tras la estimulación anodal del la CPFDL aparece una configuración de redes cerebrales complejas compatible con situaciones de alta demanda cognitiva. En este sentido, los resultados de este trabajo sugieren que la EET actúa como un efecto cebador (priming) sobre el circuito fronto­parietal y que el cerebro responde no solo aumentando la actividad del área estimula­da y otras regiones dentro de esta red, sino también disminuyendo la actividad de otra red cuya actividad fisiológica es inversa a la primera, aun cuando los núcleos más importantes de la DMN (regiones frontales y parietales mediales) no hayan sido es­timulados directamente.

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DIFERENCIAS INDIVIDUALES COMO MODULADORAS DEL IMPACTO DE LA ESTIMULACIÓN CEREBRAL SOBRE REDES CEREBRALES Y COMPORTAMIENTO

Modulación genética de los efectos de la EMT sobre las redes neurales

Como se ha comentado anteriormente, aspec­tos asociados al estado basal de actividad del cerebro pueden interactuar de forma importante con los efectos de la EMT o la EET. En este trabajo nos planteamos inves­tigar si, considerando variantes genotípicas

del polimorfismo de la apolipoproteína E (ApoE), podían reflejarse efectos simila­res. A nivel poblacional, el alelo ε4 de la ApoE representa el factor de riesgo genético más robusto implicado hasta el momento con la manifestación de la enfermedad de Alzheimer (34). De forma importante, en el envejecimiento sin demencia (e incluso en edades anteriores), la ApoE impacta en el perfil cognitivo, estructura y funcionalidad cerebrales, donde las personas portadoras de la variante alélica ε4 presentan más atrofia, mayor necesidad de utilizar mecanismos compensatorios funcionales y, en general, peor ejecución en distintos tipos de pruebas

FIGURA 4-2 Efectos de la aplicación de estimulación eléctrica transcraneal (EET) real o ficticia sobre la corteza prefrontal dorsolateral izquierda (CPFDL) (se observaron resultados similares tras la es­timulación prefrontal derecha) sobre la sincronía temporal de los componentes anteriores y posteriores de la default mode network (DMN) (A y B) y de la red frontoparietal (C y D). Como se puede observar en la parte izquierda de la figura, tras la estimulación ficticia, la máxima sincronía se encuentra entre los componentes de la DMN, indicando que estas regiones forman parte de la misma red cerebral, mientras que la red frontoparietal se encuentra desincronizada. ICA, Independent Component Analysis.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación50

de memoria y probablemente también en tareas de otros dominios cognitivos, como en los procesos atencionales (35, 36).

En resumen, dado que las variantes de este polimorfismo se asocian con cambios plásticos cerebrales, así como con patrones de actividad cerebral característicos incluso en personas jóvenes (37), nos planteamos estudiar si el cerebro respondería de forma diferencial a la EMTr en función de si las personas presentaban o no el alelo ApoE ε4 en su genotipo. Para ello reanalizamos los datos de la RMf del primer estudio presen­tado que habían recibido EMT real (N = 20) entre dos sesiones de neuroimagen funcio­nal, tras obtener su genotipo para ApoE.

En la muestra investigada observamos 9 personas portadoras del alelo ε4 (genotipo ApoE ε3/ε4) y 11 no portadoras (genoti­po ApoE ε3/ε3). Cuando estudiamos el po­sible impacto diferencial de la EMT, por un lado a nivel comportamental los dos grupos mostraron mejorías, sin embargo, a nivel de redes funcionales cerebrales había diferen­cias destacables. La más importante fue la observación de que el grupo no portador del alelo ε4 presentaba en la RMf de la línea de base un aumento de actividad de la DMN durante los períodos donde no se requería un esfuerzo cognitivo (mirar una fotografía

repetidamente), mientras que esta red neural se encontraba desactivada en detrimento de una mayor activación de la red frontopa­rietal durante el procesamiento cognitivo activo (aprender nuevas fotografías no vistas anteriormente). Este patrón que según la literatura anterior y lo que se ha comentado aquí refleja una dinámica «óptima» de las redes DMN y frontoparietales ante una de­manda cognitiva, se hizo incluso más mar­cado tras la estimulación con EMTr, en la segunda RMf. Sin embargo, en el grupo de portadores del alelo ε4 el patrón de actividad en RMf anterior a la EMTr era bastante dis­tinto, sin una clara desactivación de la DMN ante los períodos de esfuerzo cognitivo. De forma interesante, sin embargo, la EMTr pareció «normalizar» la actividad cerebral de este grupo, puesto que durante la segunda RMf se observó un patrón muy similar al evidenciado inicialmente en el grupo ε3/ε3 (fig. 4­3).

Estos datos demuestran, por tanto, que ante un efecto conductual parecido (mejo­ras cognitivas en ambos grupos genéticos tras la EMTr) los mecanismos de respuesta cerebral subyacentes a nivel de dinámica de redes se encuentran claramente modula­dos por una variante genética que confiere distinta capacidad plástica al cerebro.

FIGURA 4-3 Efectos de la estimulación magnética transcraneal (EMT) a alta frecuencia sobre la actividad de las redes default mode network (DMN) y frontotemporal en función de si los sujetos eran o no portadores del alelo ε4 de la apolipoproteína E. El efecto más destacable es que en la RMf de línea de base la DMN se encuentra presente en el grupo no portador de este alelo, pero no en el de portadores. Tras la estimulación, que produjo una mejora en el aprendizaje en todos los individuos, la expresión de este circuito sigue siendo marcada en el primer grupo y se ha «normalizado» en el segundo.

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Modulación de la regulación emocional por EET. Efectos de las características de personalidad

En el último trabajo que se va a presentar en este capítulo no empleamos ninguna técnica de neuroimagen funcional para poder ob­servar directamente un cambio en las redes cerebrales. Sin embargo, se han incluido los resultados dado que el objetivo del estudio fue investigar los efectos de la EET sobre una red cerebral compleja conocida, así como si determinadas diferencias de tipo psicológico entre los individuos condicionaban el efecto de la estimulación. En concreto, estudiamos si la EET anodal sobre la CPFDL izquierda podía influir durante el procesamiento de estímulos con carga emocional. El circui­to cerebral implicado en la regulación de emociones se encuentra relativamente bien caracterizado e incluye la CPFDL, porciones mediales y orbitales de la corteza prefrontal y conexiones con núcleos subcorticales como el rafe o la amígdala (38­40). En nuestro es­tudio incluimos 16 mujeres jóvenes (edad media: 22,93, DE = 4,18) y presentamos 180 fotografías con carga emocional (positiva, negativa o neutra) mientras eran estimuladas con EET (1 mA durante 20 min) real o ficti­cia. Empleando un diseño contrabalanceado, el electrodo ánodo se colocó en la CPFDL izquierda y el cátodo en el área motora pri­maria contralateral. Un estudio paralelo se realizó en un grupo de 9 personas indepen­dientes con la localización de los electrodos invertida (cátodo en la CPFDL izquierda y ánodo sobre M1). Además de investigar posibles efectos de la EET sobre la regula­ción emocional, también investigamos si las dimensiones de personalidad extroversión y neuroticismo modulaban un posible efecto de la estimulación sobre la evaluación de carga emocional de los estímulos presentados.

Los resultados efectivamente demos­traron, por un lado, que: 1) la EET anodal sobre la CPFDL izquierda resultaba en una

reducción de la intensidad en que las foto­grafías con carga emocional negativa eran evaluadas por los sujetos (sin efectos tras la estimulación catodal o ficticia), y 2) que este efecto era más marcado en personas con bajas puntuaciones en la dimensión de extroversión de personalidad, es decir, en personas más introvertidas (fig. 4­4).

Estudios anteriores de neuroimagen y electrofisiológicos indicaron que aumentos de la actividad de la CPFDL izquierda se relacionan con estados de ánimo positivo, aspecto que puede explicar de forma directa el hecho de que las percepciones de los ítems emocionalmente negativos disminuyeran tras la estimulación en nuestro trabajo. Sin embar­go, también es posible interpretar los hallaz­gos con la posibilidad de haber aumentado la actividad de una red cerebral asociada a me­canismos de control atencional, favoreciendo un tipo de evaluación más cognitiva y menos dirigida a los aspectos emocionales duran­te el procesamiento afectivo. Finalmente, el hecho de que las personas introvertidas

FIGURA 4-4 Modulación de la dimensión in­troversión­extroversión de la personalidad sobre los efectos de la estimulación eléctrica trans­craneal (EET) anodal sobre la reducción de la percepción de valor emocional ante fotografías con situaciones de carga emocional negativa. Nó­tese que, cuanto menos extravertido es un sujeto, más permeable es a los efectos de la EET sobre la modulación emocional.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación52

sean más permeables a los efectos de la EET probablemente se puede relacionar con ob­servaciones clásicas en el campo de la per­sonalidad, relacionando la introversión con una mayor actividad basal del cerebro (es­pecialmente de regiones frontales) respecto a la extroversión. Así, de forma general y reminiscente a los estudios de dependen­cia de estado comentados anteriormente, las personas introvertidas con un nivel de actividad basal mayor responderían más a los efectos de una técnica de tipo neu­romoduladora, mientras que en los extro­vertidos los efectos podrían no llegar a ser suficientemente intensos como para elicitar cambios de actividad neural que se traduje­ran en manifestaciones comportamentales.

CONCLUSIÓN

Estudios anteriores que emplearon distintas aproximaciones metodológicas para combi­nar la aplicación de las técnicas de estimu­lación no invasiva con información de neu­roimagen funcional han demostrado efectos directos sobre el área estimulada, así como sobre el circuito funcional en la que esta se encuentra integrada. Los trabajos aquí presentados y centrados en el análisis de

redes cerebrales complejas, como la DMN o la red frontoparietal, confirman que tanto la EMT como la EET modulan la dinámica de esos circuitos, así como su interacción. En concreto, la estimulación de la CPFDL en períodos de reposo parece favorecer una configuración particular de estas redes que consiste en una desactivación de la DMN y una concomitante mayor activación de la red frontoparietal, observación que puede interpretarse como un efecto de tipo pre-condicionante o facilitador ante posibles demandas cognitivas. Por otro lado, nues­tros resultados apuntan que más allá de los efectos estadodependientes claramente demostrados en literatura anterior, diferen­cias individuales en variables de tipo más «continuo» o «de fondo», como variantes genéticas o características de personalidad, modulan la respuesta del cerebro en rela­ción al impacto de la estimulación sobre es­te tipo de redes. El conocimiento generado a partir de este tipo de hallazgos podría ser incorporado a los trabajos de carácter más aplicado, dirigidos a implementar métodos de psicoestimulación, rehabilitación o tera­pias personalizadas, donde sea importante conocer mejor la variabilidad interindivi­dual ante intervenciones de este tipo.

Abstract

Complex brain functions are supported by the activity of spatial-temporal distributed neural networks. Non-invasive brain stimulation techniques such as transcranial magnetic stimulation (TMS) and transcranial direct cu-rrent stimulation (tDCS) allow the transitory modulation of such networks, temporarily reorganizing its activity and potentially resul-ting in an impact in their associated behaviou-ral features. The combined use of functional neuroimaging examinations with stimulation techniques enables a new methodological paradigm to investigate the mechanisms that underlie the modulation of brain networks as well as to identify individual differences in the way that such modulations are occurring.

In this chapter we present evidences from our research group of how TMS and tDCS impact on the dynamics of large-scale brain networks, particularly the so-called default mode network and its interaction with the fronto-parietal attentional network. We also explore how individual differences linked to a genetic variant and to personality characteris-tics condition the type of response that the brain expresses when stimulated.

Key wordsTranscranial magnetic stimulation, Transcranial direct current stimulation, Functional magne-tic resonance, Default mode network, Aging, Personality, Genetics, Individual differences.

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BIBLIOGRAFÍA

1. Sporns O, Tononi G, Edelman GM. Connecti­vity and complexity: the relationship between neuroanatomy and brain dynamics. Neural Netw 2000;13:909­22.

2. Sporns O. The human connectome: a com­plex network. Ann N Y Acad Sci 2011;1224: 109­25.

3. Park DC, Reuter­Lorenz P. The adaptive brain: aging and neurocognitive scaffolding. Annu Rev Psychol 2009;60:173­96.

4. Pariente J, Cole S, Henson R, Clare L, Ken­nedy A, Rossor M, et al. Alzheimer's patients engage an alternative network during a me­mory task. Ann Neurol 2005;58:870­9.

5. Buckner RL, Andrews­Hanna JR, Schacter DL. The brain's default network: anatomy, function, and relevance to disease. Ann N Y Acad Sci 2008;1124:1­38.

6. Broyd SJ, Demanuele C, Debener S, Helps SK, James CJ, Sonuga­Barke EJ. Default­mode brain dysfunction in mental disorders: a systematic review. Neurosci Biobehav Rev 2009;33:279­96.

7. van den Heuvel MP, Hulshoff Pol HE. Ex­ploring the brain network: a review on res­ting­state fMRI functional connectivity. Eur Neuropsychopharmacol 2010;20:519­34.

8. Pascual­Leone A, Bartres­Faz D, Keenan JP. Transcranial magnetic stimulation: studying the brain­behaviour relationship by induction of ‘virtual lesions’. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1999;354:1229­38.

9. Pascual­Leone A, Walsh V, Rothwell J. Trans­cranial magnetic stimulation in cognitive neu­roscience­­virtual lesion, chronometry, and functional connectivity. Curr Opin Neurobiol 2000;10:232­7.

10. Ruff CC, Driver J, Bestmann S. Combining TMS and fMRI: from ’virtual lesions’ to func­tional­network accounts of cognition. Cortex 2009;45:1043­9.

11. Paus T. Imaging the brain before, during, and after transcranial magnetic stimulation. Neuropsychologia 1999;37:219­24.

12. Sack AT, Linden DE. Combining transcranial magnetic stimulation and functional imaging in cognitive brain research: possibilities and limitations. Brain Res Brain Res Rev 2003;43:41­56.

13. Siebner HR, Bergmann TO, Bestmann S, Massimini M, Johansen­Berg H, Mochizuki H, et al. Consensus paper: combining trans­cranial stimulation with neuroimaging. Brain Stimul 2009;2:58­80.

14. Siebner HR, Hartwigsen G, Kassuba T, Rothwell JC. How does transcranial magnetic stimulation modify neuronal activity in the brain? Implications for studies of cognition. Cortex 2009;45:1035­42.

15. Driver J, Blankenburg F, Bestmann S, Ruff CC. New approaches to the study of human brain networks underlying spatial attention and rela­ted processes. Exp Brain Res 2010;206:153­62.

16. Stagg CJ, O'Shea J, Johansen­Berg H. Imaging the effects of rTMS­induced cortical plasticity. Restor Neurol Neurosci 2010;28:425­36.

17. Paus T, Jech R, Thompson CJ, Comeau R, Peters T, Evans AC. Transcranial magnetic stimulation during positron emission tomo­graphy: a new method for studying connecti­vity of the human cerebral cortex. J Neurosci 1997;1(17):3178­84.

18. Bestmann S, Swayne O, Blankenburg F, Ruff CC, Haggard P, Weiskopf N, et al. Dor­sal premotor cortex exerts state­dependent causal influences on activity in contralateral primary motor and dorsal premotor cortex. Cereb Cortex 2008;18:1281­91.

19. Strafella AP, Paus T, Fraraccio M, Dagher A. Striatal dopamine release induced by repetitive transcranial magnetic stimulation of the human motor cortex. Brain 2003;126:2609­15.

20. Pascual­Leone A, Valls­Solé J, Wassermann EM, Hallett M. Responses to rapid­rate transcranial magnetic stimulation of the human motor cortex. Brain 1994;117:847­58. 117.

21. Chen R, Classen J, Gerloff C, Celnik P, Was­sermann EM, Hallett M, Cohen LG. Depres­sion of motor cortex excitability by low­fre­quency transcranial magnetic stimulation. Neurology 1997;48:1398­403.

22. Nitsche MA, Paulus W. Excitability changes induced in the human motor cortex by weak transcranial direct current stimulation. J Physiol 2000;527:633­9.

23. Siebner HR, Lang N, Rizzo V, Nitsche MA, Paulus W, Lemon RN, et al. Preconditioning of low­frequency repetitive transcranial magnetic stimulation with transcranial direct current sti­mulation: evidence for homeostatic plasticity

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación54

in the human motor cortex. J Neurosci 2004;24:3379­85.

24. Lang N, et al. How does transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal activity in the human brain? Eur J Neurosci 2005;22:495­504.

25. O'Shea J, Sebastian C, Boorman ED, Jo­hansen­Berg H, Rushworth MF. Functional specificity of human premotor­motor cortical interactions during action selection. Eur J Neurosci 2007;26:2085­95.

26. Blankenburg F, Ruff CC, Bestmann S, Bjoertomt O, Josephs O, Deichmann R, et al. Studying the role of human parietal cortex in visuospatial attention with concurrent TMS­fMRI. Cereb Cortex 2010;20:2702­11.

27. Grady CL. Cognitive reserve in healthy aging and Alzheimer disease: evidence for compen­satory reorganization of brain networks. In: Stern Y, editor. Cognitive Reserve. Theory and Applications. New York: Taylor & Francis; 2007. p. 265­83.

28. Hedden T, Gabrieli JD. Insights into the ageing mind: a view from cognitive neuros­cience. Nat Rev Neurosci 2004;5:87­96.

29. Cabeza R, Anderson ND, Locantore JK, McIntosh AR. Aging gracefully: compensa­tory brain activity in high­performing older adults. Neuroimage 2002;17:1394­402.

30. Cabeza R. Hemispheric asymmetry reduction in older adults: the HAROLD model. Psychol Aging 2002;17:85­100.

31. Habib R, Nyberg L, Tulving E. Hemispheric asymmetries of memory: the HERA model revisited. Trends Cogn Sci 2003;7:241­5.

32. Manenti R, Cotelli M, Miniussi C. Successful physiological aging and episodic memory:

a brain stimulation study. Behav. Brain Res 2011;216(1):153­8.

33. Cotelli M, Calabria M, Manenti R, Rosini S, Zanetti O, Cappa SF, et al. Improved lan­guage performance in Alzheimer disease fo­llowing brain stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82:794­7.

34. Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel D, George­Hyslop PH, Pericak­Vance MA, Joo SH, et al. Association of apolipoprotein E allele epsilon 4 with late­onset familial and sporadic Alzheimer's disease. Neurology 1993;43:1467­72.

35. Bartrés­Faz D, Clemente I. [Apolipoproteins and cognitive deterioration]. Actas Luso Esp Neurol Psiquiatr Cienc Afines 1998.

36. Bookheimer S, Burggren A. APOE­4 genoty­pe and neurophysiological vulnerability to Alzheimer's and cognitive aging. Annu Rev Clin Psychol 2009;5:343­62.

37. Filippini N, MacIntosh BJ, Hough MG, Goodwin GM, Frisoni GB, Smitgh SM, et al. Distintc patterns of brain activity in young carriers of the APOE­epsilon4 allele. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:7209­14.

38. Davidson RJ, Fox A, Kalin NH. Neural bases of emotion regulation in nonhuman primates and humans. In: Gross JJ, editor. Handbook of emotion regulation. New York: Guilford Press; 2007. p. 47­68.

39. Wager TD, Davidson ML, Hughes BL, Lind­quist MA, Ochsner KN. Prefrontal­subcorti­cal pathways mediating successful emotion regulation. Neuron 2008;59:1037­50.

40. Sotres­Bayon F. Quirk. Prefrontal control of fear: more than just extinction. Curr Opin Neurobiol 2010;20:231­5.

55© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Capítulo 5

Integración de la estimulación magnética transcraneal con técnicas de neuroimagen

Joan A. Camprodon*

INTRODUCCIÓN

La estimulación magnética transcraneal (EMT; en inglés: transcranial magnetic stimulation [TMS]) es una técnica de

neuroestimulación y neuromodulación no invasiva de gran aplicación en neurofisio-logía de sistemas, neurociencia cognitiva y neuropsiquiatría. Existen múltiples pa-radigmas de estimulación que permiten gran flexibilidad experimental y soluciones únicas a preguntas y problemas neurocientí-ficos. Una de las características más singu-lares de las técnicas de neuroestimulación, particularmente en comparación con

ResumenLa estimulación magnética transcraneal (EMT) es una técnica de neuroestimulación y neuromodulación no invasiva de gran aplicación en neurofisiología de sistemas, neurociencia cognitiva y neuropsiquiatría. Una de sus principales ventajas, particu­larmente en comparación con técnicas de neuroimagen, es su capacidad de es­tablecer relaciones causales entre actividad neuronal y funciones cognitivas. A pesar de su popularidad, nuestro conocimiento sobre sus mecanismos de acción es toda­vía limitado. Su principal limitación es la incapacidad de medir los cambios neuro­fisiológicos inducidos por la aplicación de pulsos electromagnéticos. La combinación de la EMT con técnicas de neuroimagen (o EMT multimodal) plantea importantes retos metodológicos, pero supone un avance muy

significativo para las neurociencias básicas y clínicas. Esta combinación aporta medidas neurobiológicas a los experimentos de neu­romodulación y la capacidad de plantear preguntas con poder causal en experimentos de neuroimagen. En este capítulo revisare­mos conceptos generales de la combinación de EMT con neuroimagen para después centrarnos en su combinación simultánea con resonancia magnética funcional (RMf). Revisaremos los problemas técnicos de esta combinación y sus posibles aplicaciones, en particular para el estudio de conectividad, plasticidad, mecanismos de acción y apli­caciones clínicas.

Palabras claveNeuromodulación, neuroimagen, estimula­ción magnética transcraneal (EMT), resonan­cia magnética funcional (RMf), conectividad, plasticidad.

*Correspondencia: Department of Psychiatry, Mas-sachusetts General Hospital, 15 Parkman Street, Wang 812, Boston, MA 02114, USA. Tel.: +1-617-724-6300; fax: +1-617-726-7541; e-mail: camprodon.joan@mgh.harvard.edu

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métodos de neuroimagen, es su capacidad de establecer relaciones causales entre ac-tividad neuronal y funciones cognitivas. En los diseños de EMT existe una intervención que modula la actividad neuronal, tratada como variable independiente, y se miden cambios en funciones cognitivas (variable dependiente) como consecuencia de es-ta intervención. Este paradigma permite establecer relaciones de causalidad entre los cambios de actividad neuronal y los cambios cognitivos o conductuales indu-cidos por la intervención. Las técnicas de neuroimagen, por el contrario, no son intervencionistas sino correlacionales: plantean una tarea cognitiva (variable in-dependiente) y miden de forma pasiva la actividad neuronal (variable dependiente), estableciendo correlaciones entre los pa-trones de actividad y las tareas planteadas. Este diseño tiene como principal limitación su naturaleza correlacional, que conlleva la incapacidad de diferenciar activaciones colaterales no causales (epifenómenos) de las activaciones causalmente ligadas a la computación de las tareas cognitivas de interés. Es decir, ante una región activada en el contexto de una tarea cognitiva, nunca podremos saber si la activación es porque ese grupo de neuronas procesan computa-ciones causal y necesariamente vinculadas a la ejecución de la tarea o porque es una activación secundaria, no causalmente necesaria, que ocurre en paralelo y quizás como consecuencia de los procesos real-mente causales (1).

A pesar de la popularidad de las técni-cas de neuromodulación en general y de la EMT en particular, nuestro conocimiento sobre sus mecanismos de acción todavía es incompleto. Una de las principales limita-ciones es la dificultad de obtener medidas neurofisiológicas de los efectos de la es-timulación, más allá de medidas periféricas en el sistema motor a través de potenciales evocados motores (PEM). El paradigma experimental clásico plantea la modulación

de actividad neuronal en un área determi-nada y la medida de cambios cognitivos o conductuales, pero sin una medida directa de los efectos inducidos por la estimulación a nivel neurobiológico. La naturaleza del diseño permite establecer una relación causal entre la modulación de actividad neuronal y los cambios cognitivos. Sin embargo, desconocemos los efectos neu-robiológicos que inducimos a nivel local o los cambios transinápticos que inducimos en otras áreas del circuito. Por lo tanto no sabemos con precisión qué cambios neu-rofisiológicos, inducidos por nuestra inter-vención, se relacionan causalmente con los cambios cognitivos que medimos, aunque podamos extrapolarlos a partir de estudios con animales o modelos computacionales (2-5). Las técnicas de neuroimagen, por el contrario, ofrecen la ventaja de medir dis-tintas variables fisiológicas, metabólicas o neuroquímicas con varios tipos de resolu-ción temporal y espacial. La combinación de la EMT con técnicas de neuroimagen, o EMT multimodal, plantea hoy una de las mayores promesas metodológicas ya que ofrece la posibilidad de añadir resolución causal a los estudios de neuroimagen y medir activación cerebral en diseños de neuroestimulación, resolviendo así algunas de las principales limitaciones que estas técnicas tienen por separado y ofreciendo la posibilidad de plantear preguntas hasta ahora inabarcables en un solo experimento. Hoy son varias las técnicas de neuroimagen combinables con EMT; la cuestión es có-mo combinarlas y para qué. Ante este gran potencial, es importante que la decisión técnica venga condicionada por el tipo de pregunta que se quiera plantear.

Se pueden utilizar técnicas de neuroi-magen antes de la EMT con el objetivo de planear, guiar y documentar topo-gráficamente la aplicación de la EMT con la ayuda de sistemas estereotácticos. Antes de la introducción de estas herra-mientas en el uso de la EMT, el lugar de

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estimulación se seleccionaba en relación con el córtex motor (fácilmente localizable buscando el umbral motor) o el sistema internacional 10-20 del electroencefa-lograma (EEG). El uso de sistemas es-tereotácticos ofrece una mayor precisión en la localización y estimulación de la región de interés, al permitir escoger el área a estimular sobre la resonancia mag-nética (RM) o tomografía computarizada (TC) del sujeto y guiar la estimulación de forma dinámica durante todo el proceso con sistemas similares a los utilizados en neurocirugía (6). Esto permite saber en todo momento tanto la posición de la bobina relativa al cerebro del sujeto como la orientación en tres dimensiones del campo magnético que esta emite. También permite registrar la localización de cada uno de los pulsos emitidos sobre la imagen radiológica, ofreciendo al final del experimento una excelente medida de la precisión de la sesión.

Quizá el aspecto más interesante de esta aplicación sea que permite guiar la EMT por resonancia magnética funcional (RMf). La anatomía macroscópica puede servir de referencia para algunos estudios, pero su correlación con las divisiones funcionales no es exacta y es susceptible de gran variabilidad interindividual. Así, el uso de referencias anatómicas —como fisuras o circunvoluciones principales, o incluso mapas probabilísticos (7, 8) basados en estudios funcionales previos y sistemas de coordenadas normalizados como el Talairach— ofrece un grado de variabilidad e incertidumbre excesivo para muchos estudios. El uso de la RMf como base para localizar el área de estimula-ción permite individualizar el mapa de activación, evitando recurrir a referencias anatómicas de incierta relación con mapas funcionales o a coordenadas normalizadas (p. ej., Talairach) que fácilmente podrían llevarnos a estimular un área distinta a la deseada. Sack y cols. (9) compararon de

forma cuantitativa el uso de la EMT guia-da por RMf, RM estructural, coordenadas Talairach o el sistema 10-20 de EEG para modular una tarea parietal. Observaron que todos los sistemas eran potencial-mente válidos, aunque los efectos eran mayores y la variabilidad menor con RMf. Analizaron el poder estadístico de los cua-tro métodos y describieron que para el mismo estudio necesitaban 5 sujetos para obtener resultados significativos cuando la estimulación era guiada con RMf, 9 sujetos si se guiaba con RM estructural, 13 con coordenadas Talairach y 47 con coordenadas EEG (9). La combinación de RMf antes de la EMT también permite, de forma importante, investigar hipótesis sobre el rol causal y la cronometría de áreas cerebrales a partir de mapas de acti-vación individuales. Así, basándose en un mapa de activación que establece correla-ciones entre activación cerebral y tareas cognitivas, podemos utilizar la EMT para modular áreas específicas de ese mapa y determinar si están relacionadas de forma causal o epifenomenológica con la computación de la tarea. Este diseño, aunque supone un avance significativo, requiere dos experimentos separados y no permite medir los cambios neurofisiológi-cos inducidos por la EMT.

Existen dos modos principales de medir los cambios neurofisiológicos inducidos por la EMT: la combinación offline o se-cuencial y la online o simultánea. Ambas ofrecen medidas distintas y complemen-tarias. Las medidas de activación offline resultan de gran interés para estudiar los efectos de la EMT repetitiva (EMTr; en inglés: repetitive transcranial magnetic stimulation [rTMS]), ya que este tipo de estimulación induce cambios plásticos que persisten después de terminar la estimula-ción. Una sesión de EMTr induce cambios cognitivos de una duración estimada del 50-100% del tiempo de estimulación (p. ej., una sesión de 20 min de EMTr ofrece una

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ventana de 10-20 min después del último pulso en la que se pueden observar cambios en una tarea cognitiva) (10). Protocolos clínicos con objetivos terapéuticos aplican múltiples sesiones de EMTr en el curso de varias semanas con el objetivo de inducir cambios más estables de duración en el rango de meses (11, 12). La combinación offline permite investigar los patrones de activación inducidos por EMTr que sus-tentan las bases de las llamadas «lesiones virtuales» y de esta manera profundizar tanto en mecanismos cognitivos como en las ba-ses fisiológicas de la EMTr. También puede utilizarse este paradigma para entender los cambios locales y distales inducidos por la EMTr, así como cambios de conectividad funcional y efectiva (13, 14). Asimismo, el estudio de los cambios a largo plazo de varias sesiones resulta de vital importancia para evaluar la seguridad de la metodología, fundamentar experimentalmente el poten-cial terapéutico de la EMT profundizando en sus mecanismos de acción y explorar de modo indirecto la fisiopatología de los tras-tornos tratados. Los principales estudios offline se han realizado con electroence-falograma (EEG), tomografía por emisión de positrones (PET) o RMf. En el caso de estudios de los efectos de una sola sesión de EMT, es importante que las medidas se realicen inmediatamente después de la es-timulación, ya que las «lesiones virtuales» producidas por esta técnica son transitorias y tienen una duración limitada (50-100% del tiempo de estimulación) (10). Eso nos obligaría, en el caso del EEG, a instalar los electrodos antes de la estimulación para poder empezar a medir justo después de la estimulación. Un posible problema de esta combinación sería la inducción de quemaduras en el cuero cabelludo por el calentamiento de los electrodos (15, 16). Este problema se ha solucionado con elec-trodos fabricados con plásticos conductivos que son capaces de registrar la señal de EEG, pero no inducen calor al recibir el

impulso magnético de la bobina. En el caso de la RMf se precisaría poder realizar la es-timulación en una sala próxima al escáner para minimizar el tiempo de trasladar al sujeto, situarlo en el escáner e iniciar la sesión.

PRINCIPIOS METODOLÓGICOS DE LA COMBINACIÓN SIMULTÁNEA DE EMT Y RMf

La EMT se ha combinado de modo si-multáneo con EEG (17-23), tomografía computarizada por emisión de fotones individuales (en inglés: single-photon emission computed tomography; SPECT (24), tomografía por emisión de positro-nes (en inglés: positron emission tomo-graphy [PET]) (8, 25-33) y espectros-copia del infrarrojo cercano (en inglés: near-infrared spectroscopy [NIRS]) (34-36). En este capítulo nos centraremos en la combinación online o simultánea de la EMT con RMf. Esta es sin duda la combinación que ofrece tanto las mayo-res promesas como los más importantes retos tecnológicos. En comparación con la PET, esta combinación ofrece una mayor resolución temporoespacial y no depende del uso de ligandos radiactivos, por lo que plantea menores riesgos pa-ra los sujetos y pacientes participantes en los experimentos. Este hecho contribuye a su prácticamente ilimitada capacidad de repeticiones, lo que hace su combinación con la EMT especialmente apropiada para la valoración de los efectos tanto a corto como a largo plazo de la estimulación. En comparación con el EEG, esta técnica nos ofrece también una mayor resolución es-pacial, además de la capacidad de realizar medidas de activación en la totalidad del encéfalo, incluyendo estructuras subcor-ticales. Nuevos avances en el análisis de señales de EEG, como la solución inver-sa, ofrecen algoritmos matemáticos ca-paces de inferir información topográfica

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con mayor resolución, además de inferir focos de activación no subcorticales. Sin embargo, estos modelos se alejan todavía de la resolución y el grado de exacti-tud de la RM. La ventaja de la EMT-PET sería la capacidad de realizar estudios neuroquímicos y mapeo de sistemas de neurotransmisores, no de cambios de flu-jo cerebrovascular. No cabe la menor duda de que la ventaja de la EMT-EEG sobre la EMT-RMf es la resolución temporal, todavía muy superior a la de cualquier técnica neurorradiológica.

Los retos tecnológicos que plantea la combinación de EMT con RMf son importantes. Sin embargo, estudios en animales han demostrado que pulsos de EMT que usan una variedad de paráme-tros inducen cambios electrofisiológicos reflejados de forma directa por cambios hemodinámicos, que son los que mide la señal BOLD de RMf (37). Así, contamos con una base de estudios animales y hu-manos que ofrecen una base neurofisio-lógica para explicar el funcionamiento de la combinación e interpretar sus datos. En esta sección no describiremos en detalle los pasos necesarios para desarrollar ex-perimentos simultáneos de EMT-RMf, ya que muchas de las complejidades son específicas a espacios y diseños experi-mentales determinados y requieren so-luciones individualizadas. Sin embargo, revisaremos los principales problemas metodológicos y presentaremos algunas de las soluciones propuestas.

Existen tres tipos de artefactos uni-versales que deben solucionarse y resu-miremos a continuación. En primer lugar debemos considerar efectos estáticos creados por la simple presencia de obje-tos ferromagnéticos dentro del escáner. Estos presentan un riesgo de seguridad importante con el potencial de dañar a sujetos, personal y al mismo escáner si partes del equipo son sometidas a fuerzas magnéticas capaces de generar efectos

proyectiles. Además, los artefactos estáti-cos generan importantes distorsiones de la señal de RM que invaliden las medidas obtenidas. La solución requiere eliminar todos los componentes ferromagnéticos de la bobina y suprimirlos o trasladarlos fuera de la influencia del campo mag-nético de la resonancia. El cableado del circuito de la mayoría de las bobinas co-merciales es de cobre y no presenta pro-blemas, ya que no es ferromagnético, pero otros componentes, como dispositivos de seguridad, sí suponen un riesgo y generan grandes artefactos (38). La mayoría de las soluciones han optado por crear bobi-nas con largos cables, generalmente de más de 8 m, que se conectan a un estimulador estándar localizado fuera de la cabina del escáner, en una habitación adyacen-te. Los mecanismos de seguridad, que generalmente se encuentran en el mango de la bobina, pueden trasladarse cer-ca de la conexión con el estimulador den-tro de una caja especialmente diseñada para ello. Hoy en día existen varias com-pañías que venden bobinas comerciales compatibles para usos dentro del escáner de RM, aunque la mayoría de las solucio-nes deben adaptarse de forma individual a los espacios y normativas específicas de cada centro. Por lo general, el proceso requiere una serie de cambios, pero estos acostumbran a ser mínimos, no afectan a otras operaciones del escáner y permiten usar la combinación con seguridad.

El segundo problema son los artefactos dinámicos, resultado de las interferencias del pulso magnético de EMT sobre el es-cáner, la toma de datos y el estimulador. El espacio dentro de la bobina de RM contiene un fuerte campo magnético (comúnmente 1,5-3 T) con una degradación homogénea y calculada, que es la base para localizar un punto en ese sistema de coordenadas (espacio k). El pulso magnético de EMT es del orden de 1,5-2,5 T e irrumpe en el cam-po magnético distorsionándolo de forma

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importante y haciendo imposible la toma y reconstrucción de imágenes. Bestmann y cols. (38) midieron la intensidad y duración de las heterogeneidades del campo magné-tico en un escáner de 2 T causadas por un pulso de EMT con electrodos a 2, 4 y 6 cm de la bobina de la EMT. Describieron que tanto la intensidad de los artefactos como su duración eran inversamente proporcio-nales a la distancia desde la bobina. Así, la máxima distorsión sucedía a 2 cm, y a esta distancia el campo magnético tardaba 70-100 ms en normalizarse. Hay que tener en cuenta que el pulso magnético de la EMT decae con el cuadrado de la distancia, y estudios fisiológicos han descrito que más allá de 2-3 cm de la bobina de la EMT, el pulso ya no tiene la intensidad suficien-te para generar potenciales de acción en las neuronas estimuladas. Esto explica la limitación de la EMT de solo estimular di-rectamente neuronas corticales en regiones dorsales y superficiales. Así, los datos me-didos por Bestmann a 2 cm son de especial relevancia, ya que esta es la distancia a la que la EMT estimula neuronas de forma directa. Sus datos muestran que, durante los 70-100 ms después del pulso magnéti-co, la distorsión es excesiva e imposibilita la reconstrucción de imágenes de forma consistente. Distintos grupos han plantea-do diferentes soluciones a este problema, pero todas requieren sincronizar los pulsos de EMT con los tiempos de medición de BOLD-RMf, teniendo en cuenta que duran-te un período después del pulso de EMT los datos son fundamentalmente artefactos y ruido. Se requiere un ordenador externo conectado al escáner y al estimulador de EMT con un programa, generalmente per-sonalizado, que coordine la medida de RM y la estimulación de EMT. El ordenador de-berá recibir, generalmente vía pulsos TTL desde el escáner, la información del inicio de cada volumen (TR) o de la medida de cada plano. Con esta información y tenien-do en cuenta nuestro diseño experimental

y el protocolo de RM (TR, número de planos, tiempo entre planos, etc.), el pro-grama generará otro pulso TTL hacia el estimulador, induciendo así la emisión de un pulso de EMT con un tiempo suficiente para que el campo magnético del RM se normalice antes de la próxima medida. Si el paradigma incluye la presentación de estímulos (visuales, auditivos, etc.) y/o se miden respuestas psicofísicas, es de utili-dad que el mismo código también coordine estos componentes de la tarea. A pesar de estas limitaciones, distintos grupos han combinado EMT con RMf usando pulsos simples, trenes de tres pulsos y EMTr de baja y alta frecuencia.

El tercer tipo de problema, común a todas las combinaciones de EMT con mé-todos de neuroimagen, son los artefactos sensoriales. La EMT induce la activación artificial de poblaciones de neuronas y sus circuitos a través del efecto elec-tromagnético. Cuando combinamos la técnica con neuroimagen, por lo general, es para medir los efectos inducidos por esta modulación focal. Sin embargo, la EMT también activa otras poblaciones de neuronas de forma natural e ines-pecífica. El pulso de la EMT genera un sonido de alto volumen (alrededor de los 120 dB) (39) que no provoca alteraciones auditivas (40), pero hace recomendable el uso de tapones. Al mismo tiempo, la aplicación de la EMT sobre la superficie del cráneo genera una sensación parecida a un suave golpe, que puede llegar a ser molesta si se estimulan zonas musculares como el área temporal o frontal. Estos fe-nómenos generan activaciones del córtex auditivo y somatosensorial. Además, si se genera dolor, anticipación, ansiedad, miedo, etc., se activarán circuitos especí-ficos que procesan esta información y es-to se reflejará en los mapas de activación. Los diseños experimentales y las estrate-gias de análisis deberán tener en cuenta estos efectos en sus comparaciones y

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contrastes, de forma que no se atribuyan erróneamente las activaciones generadas por los efectos no específicos de la EMT a la estimulación electromagnética de un área cortical.

APLICACIONES DE LA COMBINACIÓN SIMULTÁNEA DE EMT Y RMf

La combinación simultánea de EMT-RMf es de especial utilidad para estudios de co-nectividad, ofreciendo nuevas posibilida-des para describir la estructura y función de redes neuronales. Los estudios de conectividad funcional con técnicas de neuroimagen establecen correlaciones entre los patrones de actividad de dos o más áreas, determinando así patrones de interacción y redes funcionales (41-43). Sin embargo, estos estudios no nos ofrecen información causal sobre las interacciones entre áreas, ya que se limitan a establecer correlaciones. Este es un problema similar al que plantea la correlación de un patrón de actividad con una tarea cognitiva, pero en este caso aplicado a la coactivación de poblaciones de neuronas. Por ejemplo, dos áreas A y B podrían coactivarse en paralelo no porque existiera una conec-tividad efectiva entre ellas, sino porque otra área C enviara proyecciones a las dos simultáneamente, sin que A y B ejercieran ningún tipo de influencia recíproca, mono- o polisináptica. Varios modelos estadís-ticos han intentado solucionar este pro-blema con aproximaciones matemáticas ofreciendo una noción de causalidad, como por ejemplo la conectividad efectiva (44) o conectividad Granger (45). Pero estos mo-delos ofrecen soluciones probabilísticas de causalidad y no medidas reales de conecti-vidad causal. El uso simultáneo de la EMT con medidas electrofisiológicas o metabóli-cas de actividad neuronal permite medidas reales, no probabilísticas, de conectividad causal. Existe un punto emisor y todas las

áreas que se coactivan están conectadas con él de forma directa (monosináptica) o indirecta (polisináptica), formando parte de la misma red neuronal. Esto permite a la combinación de EMT-RMf generar mapas de conectividad causal reales, y des-cribir la topografía cortical y subcortical de circuitos neuronales en humanos y en vivo. Los primeros estudios que desarrollaron la combinación simultánea de EMT y RMf se centraron en preguntas metodológicas aplicadas al estudio de la conectividad del córtex motor primario, ya que esta es bien conocida, tiene componentes conductuales fácilmente medibles y permite establecer predicciones contrastadas (46-54). Estudios posteriores estudiaron la conectividad del córtex prefrontal dorsolateral (55, 56), FEF (frontal eye field) (57) y parietal (58-61).

Además de proporcionar medidas de conectividad, la combinación de EMT y RMf ofrece la posibilidad de estudiar me-canismos de plasticidad de forma única. Los patrones de conectividad son cambian-tes y dinámicos, y estas propiedades plás-ticas son fundamentales para entender los mecanismos computacionales de las redes neuronales, particularmente relacionados con tareas cognitivas o estados patológicos. Estudios de EMT-RMf han podido estudiar cómo la conectividad de circuitos motores, visuoespaciales y somatosensoriales no es fija sino flexible y cambiante, en función de las características de estímulos externos (57, 59) o estados internos (58, 62, 63). Es-tos mecanismos son de crucial importancia para entender cómo el cerebro se adapta a las necesidades del ambiente.

La EMT también puede revelar de for-ma única mecanismos plásticos y adapta-tivos en respuesta al propio pulso de EMT (58). Esto es de crucial importancia para entender los mecanismos de acción de la técnica. El paradigma de estimulación clá-sico planteó durante años que los cambios cognitivos observados eran consecuencia de la activación o inhibición, en función

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de los parámetros usados, del área es-timulada. Estudios de EMT multimodal, entre otros, han mostrado que la EMT no solo modula el área estimulada direc-tamente, sino que también modula todo un circuito activando e inhibiendo áreas corticales y subcorticales interconectadas ipso- y contralateralmente al punto de es-timulación. Pero, además de los efectos directos de la modulación a nivel local y distal, existen también fenómenos plásticos de compensación. Los circuitos reaccionan a la influencia del pulso de EMT cambian-do sus patrones de conectividad interna, mostrando activaciones e inhibiciones tanto en el área de estimulación directa como en otras regiones distales (58). Así, los efectos cognitivos, conductuales, afec-tivos o terapéuticos inducidos por la EMT son el resultado de la modulación local, la modulación distal y los mecanismos de compensación en circuitos específicos. Es-tos resultados clarifican los mecanismos de acción de la EMT, pero también nos obligan a reconsiderar la interpretación de resultados provenientes de experimentos con diseños clásicos unimodales.

La posibilidad de estimular dentro del escáner permite investigar los mecanismos neurobiológicos de las lesiones virtuales con EMT, estimulando en el contexto de una tarea para medir tanto cambios cog-nitivos (tiempos de reacción o precisión) como cambios de activación con RMf (61). Este paradigma permite analizar los cambios de activación local (bajo la bobi-na), distal (transinápticos) y los mecanis-mos de compensación al pulso de EMT que sustentan los efectos cognitivos de la estimulación.

Por último, la combinación simultá-nea de EMT y RMf plantea importantes promesas para las aplicaciones clínicas de la EMT. Mediante la creación de lesiones virtuales podemos crear modelos humanos de lesiones anatómicas o funcionales para estudiar mecanismos fisiopatológicos en

neuropsiquiatría que inducen tanto déficits clínicos como procesos de adaptación y rehabilitación (58, 64). Estos estudios pueden sugerir nuevas estrategias terapéu-ticas de neuromodulación (58). Por último, mediante el estudio directo de pacientes (55, 64) o de protocolos de estimulación clínicos (56) podemos avanzar nuestro conocimiento sobre los mecanismos de acción terapéuticos de la EMT.

CONCLUSIÓN

La EMT multimodal, o combinación de EMT con técnicas de neuroimagen, re-presenta un gran avance en múltiples ámbitos de las neurociencias básicas y clínicas. Distintas técnicas de neuroima-gen pueden usarse antes de la EMT para guiar de forma individualizada la esti-mulación con resolución anatómica es-tructural o funcional. Esta combinación ofrece además la posibilidad de explorar la naturaleza causal o epifenomenológi-ca de áreas de activación descritas en es-tudios de neuroimagen, solucionando así una de sus principales limitaciones. Las combinaciones offline y online pueden usarse para estudiar los mecanismos neu-rofisiológicos de la modulación con EMT. La técnica es metodológicamente compleja y deben tenerse en cuenta múltiples facto-res, pero se ha conseguido combinar con EEG, PET, SPECT, NIRS y RMf. Hemos centrado la última parte del capítulo en pro-fundizar en los problemas metodológicos y aplicaciones de la combinación simultánea de EMT y RMf. Esta combinación requiere soluciones que en muchos casos deberán adaptarse a los espacios y regulaciones específicas de cada centro, pero existen tres problemas universales que describi-mos: los efectos estáticos, los artefactos dinámicos y los artefactos sensoriales. Las aplicaciones son múltiples y promete-doras: ofrecen la capacidad sin preceden-tes de estudiar la conectividad funcional

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causal, los procesos de neuroplasticidad, los sustratos neurobiológicos de las le-siones virtuales, los mecanismos de ac-ción de la EMT y problemas clínicos en neuropsiquiatría, abarcando fisiopatología, rehabilitación y mecanismos de acción terapéutica.

BIBLIOGRAFÍA

1. Sack AT. Transcranial magnetic stimulation, causal structure-function mapping and net-works of functional relevance. Curr Opin Neurobiol 2006;16:593-9.

2. Valero-Cabre A, Payne BR, Pascual-Leone A. Opposite impact on (14)C-2-deoxyglucose brain metabolism following patterns of high and low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in the posterior parietal cortex. Exp Brain Res 2007;176:603-15.

3. Wagner TA, Zahn M, Grodzinsky AJ, Pascual-Leone A. Three-dimensional head model si-mulation of transcranial magnetic stimulation. IEEE Trans Biomed Eng 2004;51:1586-98.

4. Valero-Cabre A, Rushmore RJ, Payne BR. Low frequency transcranial magnetic stimu-lation on the posterior parietal cortex induces visuotopically specific neglect-like syndrome. Exp Brain Res 2006;172:14-21.

5. Wagner T, Rushmore J, Eden U, Valero-Cabre A. Biophysical foundations underlying TMS: setting the stage for an effective use of neu-rostimulation in the cognitive neurosciences. Cortex 2009;45:1025-34.

6. Gugino LD, Romero JR, Aglio L, Titone D, Ramirez M, Pascual-Leone A, et al. Trans-cranial magnetic stimulation coregistered with MRI: a comparison of a guided versus blind stimulation technique and its effect on evoked compound muscle action potentials. Clin Neurophysiol 2001;112:1781-92.

7. Paus T. Location and function of the human frontal eye-field: a selective review. Neuropsy-chologia 1996;34:475-83.

8. Paus T, Jech R, Thompson CJ, Comeau R, Peters T, Evans AC. Transcranial magnetic stimulation during positron emission tomo-graphy: a new method for studying connecti-vity of the human cerebral cortex. J Neurosci 1997;17:3178-84.

9. Sack AT, Cohen Kadosh R, Schuhmann T, Moerel M, Walsh V, Goebel R. Optimizing functional accuracy of TMS in cognitive studies: a comparison of methods. J Cogn Neurosci 2009;21:207-21.

10. Pascual-Leone A, Walsh V. Transcranial Magnetic Stimulation. In: Toga A, Mazziotta J, editors. Brain Mapping: The Methods. 2nd ed San Diego, CA: Academic Press; 2002. p. 255-89.

Abstract

Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a noninvasive neurostimulation and neuromodulation technique with multiple applications in systems neurophysiology, cognitive neuroscience and neuropsy­chiatry. One of its primary advantages, particularly in comparison with neuro­imaging techniques, lies in its capacity to establish causal relationships between neuronal activity and cognitive function. Despite its popularity, our understanding of its mechanism of action remains in­complete. Our main limitation is the lack of physiological measures of the effects caused by electromagnetic pulses. The combination of TMS with neuroimaging techniques (multimodal TMS) poses mul­tiple technical challenges but offers great potential for the basic and clinical neuro­sciences. This combination provides neu­robiological outcome measures to neuro­modulation experiments, and allows us to use neuroimaging with causal explanatory power. In this chapter we will first review general concepts of the combination of TMS with neuroimaging techniques, and then we will focus on the simultaneous combination of TMS with fMRI. We will describe its main technical challenges and primary applications, in particular for the study of neural connectivity, plasticity, TMS mechanisms of action and clinical applications.

Key wordsFunctional magnetic resonance imaging (fMRI), Connectivity, Neuromodulation, Neuroimaging, Plasticity, Transcranial magnetic stimulation (TMS).

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11. George MS, Lisanby SH, Avery D, McDonald WM, Durkalski V, Pavlicova M, et al. Daily left prefrontal transcranial magnetic stimula-tion therapy for major depressive disorder: a sham-controlled randomized trial. Arch Gen Psychiatry 2010;67:507-16.

12. O’Reardon JP, Solvason HB, Janicak PG, Sampson S, Isenberg KE, Nahas Z, et al. Efficacy and safety of transcranial magnetic stimulation in the acute treatment of major depression: a multisite randomized controlled trial. Biol Psychiatry 2007;62:1208-16.

13. Lee L, Siebner HR, Rowe JB, Rizzo V, Roth-well JC, Frackowiak RS, et al. Acute remap-ping within the motor system induced by low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation. J Neurosci 2003;23:5308-18.

14. Rounis E, Lee L, Siebner HR, Rowe JB, Fris-ton KJ, Rothwell JC, et al. Frequency specific changes in regional cerebral blood flow and motor system connectivity following rTMS to the primary motor cortex. Neuroimage 2005;26:164-76.

15. Pascual-Leone A, Dhuna A, Roth BJ, Cohen L, Hallett M. Risk of burns during rapid-rate magnetic stimulation in presence of elec-trodes. Lancet 1990;336:1195-6.

16. Roth BJ, Pascual-Leone A, Cohen LG, Hallett M. The heating of metal electrodes during rapid-rate magnetic stimulation: a possible safety hazard. Electroencephalogr Clin Neu-rophysiol 1992;85:116-23.

17. Ilmoniemi RJ, Virtanen J, Ruohonen J, Karhu J, Aronen HJ, Naatanen R, et al. Neuronal responses to magnetic stimulation reveal cor-tical reactivity and connectivity. Neuroreport 1997;8:3537-40.

18. Izumi S, Takase M, Arita M, Masakado Y, Kimura A, Chino N. Transcranial magnetic stimulation-induced changes in EEG and res-ponses recorded from the scalp of healthy humans. Electroencephalogr Clin Neurophy-siol 1997;103:319-22.

19. Paus T, Sipila PK, Strafella AP. Synchroni-zation of neuronal activity in the human pri-mary motor cortex by transcranial magnetic stimulation: an EEG study. J Neurophysiol 2001;86:1983-90.

20. Thut G, Northoff G, Ives JR, Kamitani Y, Pfennig A, Kampmann F, et al. Effects of sin-gle-pulse transcranial magnetic stimulation

(TMS) on functional brain activity: a combi-ned event-related TMS and evoked potential study. Clin Neurophysiol 2003;114:2071-80.

21. Thut G, Pascual-Leone A. Integrating TMS with EEG: How and what for? Brain Topogr 2010;22:215-8.

22. Thut G, Theoret H, Pfennig A, Ives J, Kamp-mann F, Northoff G, et al. Differential effects of low-frequency rTMS at the occipital pole on visual-induced alpha desynchronization and visual-evoked potentials. Neuroimage 2003;18:334-47.

23. Virtanen J, Ruohonen J, Naatanen R, Ilmonie-mi RJ. Instrumentation for the measurement of electric brain responses to transcranial magnetic stimulation. Med Biol Eng Comput 1999;37:322-6.

24. Catafau AM, Perez V, Gironell A, Martin JC, Kulisevsky J, Estorch M, et al. SPECT map-ping of cerebral activity changes induced by repetitive transcranial magnetic stimulation in depressed patients. A pilot study. Psychiatry Res 2001;106:151-60.

25. Fox P, Ingham R, George MS, Mayberg H, Ingham J, Roby J, et al. Imaging human intra-cerebral connectivity by PET during TMS. Neuroreport 1997;8:2787-91.

26. Mottaghy FM, Pascual-Leone A, Kemna LJ, Topper R, Herzog H, Muller-Gartner HW, et al. Modulation of a brain-behavior rela-tionship in verbal working memory by rTMS. Brain Res Cogn Brain Res 2003;15:241-9.

27. Paus T, Castro-Alamancos MA, Petrides M. Cortico-cortical connectivity of the human mid-dorsolateral frontal cortex and its mo-dulation by repetitive transcranial magnetic stimulation. Eur J Neurosci 2001;14:1405-11.

28. Paus T, Jech R, Thompson CJ, Comeau R, Peters T, Evans AC. Dose-dependent reduc-tion of cerebral blood flow during rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the human sensorimotor cortex. J Neurophysiol 1998;79:1102-7.

29. Siebner HR, Peller M, Willoch F, Minoshima S, Boecker H, Auer C, et al. Lasting cortical activation after repetitive TMS of the motor cortex: a glucose metabolic study. Neurology 2000;54:956-63.

30. Siebner HR, Takano B, Peinemann A, Schwai-ger M, Conrad B, Drzezga A. Continuous transcranial magnetic stimulation during

65Capítulo | 5 Integración de la EMT con técnicas de neuroimagen©

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positron emission tomography: a suitable tool for imaging regional excitability of the human cortex. Neuroimage 2001;14:883-90.

31. Siebner HR, Willoch F, Peller M, Auer C, Boecker H, Conrad B, et al. Imaging brain activation induced by long trains of repetitive transcranial magnetic stimulation. Neurore-port 1998;9:943-8.

32. Speer AM, Willis MW, Herscovitch P, Dau-be-Witherspoon M, Shelton JR, Benson BE, et al. Intensity-dependent regional cerebral blood flow during 1-Hz repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in healthy volun-teers studied with H215O positron emission tomography: I. Effects of primary motor cortex rTMS. Biol Psychiatry 2003;54:818-25.

33. Speer AM, Willis MW, Herscovitch P, Dau-be-Witherspoon M, Shelton JR, Benson BE, et al. Intensity-dependent regional cerebral blood flow during 1-Hz repetitive transcra-nial magnetic stimulation (rTMS) in healthy volunteers studied with H215O positron emis-sion tomography: II. Effects of prefrontal cor-tex rTMS. Biol Psychiatry 2003;54:826-32.

34. Hada Y, Abo M, Kaminaga T, Mikami M. Detection of cerebral blood flow changes during repetitive transcranial magnetic sti-mulation by recording hemoglobin in the brain cortex, just beneath the stimulation coil, with near-infrared spectroscopy. Neuroimage 2006;32:1226-30.

35. Kozel FA, Tian F, Dhamne S, Croarkin PE, McClintock SM, Elliott A, et al. Using si-multaneous repetitive Transcranial Magnetic Stimulation/functional Near Infrared Spec-troscopy (rTMS/fNIRS) to measure brain activation and connectivity. Neuroimage 2009;47:1177-84.

36. Noguchi Y, Watanabe E, Sakai KL. An event-related optical topography study of cortical activation induced by single-pulse trans-cranial magnetic stimulation. Neuroimage 2003;19:156-62.

37. Allen EA, Pasley BN, Duong T, Freeman RD. Transcranial magnetic stimulation elicits cou-pled neural and hemodynamic consequences. Science 2007;317:1918-21.

38. Bestmann S, Baudewig J, Frahm J. On the synchronization of transcranial magnetic sti-mulation and functional echo-planar imaging. J Magn Reson Imaging 2003;17:309-16.

39. Counter SA, Borg E. Analysis of the coil generated impulse noise in extracranial mag-netic stimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1992;85:280-8.

40. Pascual-Leone A, Cohen LG, Shotland LI, Dang N, Pikus A, Wassermann EM, et al. No evidence of hearing loss in humans due to transcranial magnetic stimulation. Neurology 1992;42:647-51.

41. Friston K. Functional and effective connec-tivity in neuroimaging: A synthesis. Human Brain Mapping 1994;2:56-78.

42. Ilmoniemi R, Aronen H. Cortical excitability and connectivity reflected in fMRI, MEG, EEG and TMS. In: Moneen CTW, Bandettini P, editors. Functional MRI, Berlin, Germany: Springer Verlag; 2000. p. 453-63.

43. McIntosh AR, Nyberg L, Bookstein FL, Tul-ving E. Differential functional connectivity of prefrontal and medial temporal cortices during episodic memory retrieval. Hum Brain Mapp 1997;5:323-7.

44. Friston KJ, Harrison L, Penny W. Dynamic causal modelling. Neuroimage 2003;19:1273-302.

45. Roebroeck A, Formisano E, Goebel R. Map-ping directed influence over the brain using Granger causality and fMRI. Neuroimage 2005;25:230-42.

46. Baudewig J, Siebner HR, Bestmann S, Tergau F, Tings T, Paulus W, et al. Functional MRI of cortical activations induced by transcranial magnetic stimulation (TMS). Neuroreport 2001;12:3543-8.

47. Bestmann S, Baudewig J, Siebner HR, Rothwell JC, Frahm J. Subthreshold high-frequency TMS of human primary motor cor-tex modulates interconnected frontal motor areas as detected by interleaved fMRI-TMS. Neuroimage 2003;20:1685-96.

48. Bestmann S, Baudewig J, Siebner HR, Rothwell JC, Frahm J. Functional MRI of the immediate impact of transcranial mag-netic stimulation on cortical and subcortical motor circuits. Eur J Neurosci 2004;19: 1950-62.

49. Bohning DE, Shastri A, Lomarev MP, Lorber-baum JP, Nahas Z, George MS. BOLD-fMRI response vs. transcranial magnetic stimulation (TMS) pulse-train length: testing for linearity. J Magn Reson Imaging 2003;17:279-90.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación66

50. Bohning DE, Shastri A, McConnell KA, Nahas Z, Lorberbaum JP, Roberts DR, et al. A combined TMS/fMRI study of intensity-dependent TMS over motor cortex. Biol Psychiatry 1999;45:385-94.

51. Bohning DE, Shastri A, McGavin L, McCon-nell KA, Nahas Z, Lorberbaum JP, et al. Motor cortex brain activity induced by 1-Hz transcranial magnetic stimulation is similar in location and level to that for volitional movement. Invest Radiol 2000;35:676-83.

52. Bohning DE, Shastri A, Nahas Z, Lorber-baum JP, Andersen SW, Dannels WR, et al. Echoplanar BOLD fMRI of brain activation induced by concurrent transcranial magnetic stimulation. Invest Radiol 1998;33:336-40.

53. Bohning DE, Shastri A, Wassermann EM, Ziemann U, Lorberbaum JP, Nahas Z, et al. BOLD-f MRI response to single-pulse trans-cranial magnetic stimulation (TMS). J Magn Reson Imaging 2000;11:569-74.

54. Denslow S, Lomarev M, George MS, Boh-ning DE. Cortical and subcortical brain effects of transcranial magnetic stimulation (TMS)-induced movement: an interleaved TMS/functional magnetic resonance imaging study. Biol Psychiatry 2005;57:752-60.

55. Li X, Nahas Z, Kozel FA, Anderson B, Boh-ning DE, George MS. Acute left prefrontal transcranial magnetic stimulation in depres-sed patients is associated with immediately increased activity in prefrontal cortical as well as subcortical regions. Biol Psychiatry 2004;55:882-90.

56. Nahas Z, Lomarev M, Roberts DR, Shastri A, Lorberbaum JP, Teneback C, et al. Unilateral left prefrontal transcranial magnetic stimulation (TMS) produces intensity-dependent bilateral effects as measured by interleaved BOLD fMRI. Biol Psychiatry 2001;50:712-20.

57. Ruff CC, Blankenburg F, Bjoertomt O, Bes-tmann S, Freeman E, Haynes JD, et al. Con-current TMS-fMRI and psychophysics reveal

frontal influences on human retinotopic visual cortex. Curr Biol 2006;16:1479-88.

58. Camprodon JA, Sack AT, Pascual-Leone A. Developing strategies for therapeutic neuro-modulation: simultaneous Transcranial Mag-netic Stimulation and functional Magnetic Resonance Imaging to study the mechanisms of Hemispatial Neglect recovery. 49th Annual Meeting of the American College of Neuropsy-chopharmacology; Miami, FL; 2010.

59. Ruff CC, Bestmann S, Blankenburg F, Bjoer-tomt O, Josephs O, Weiskopf N, et al. Distinct causal influences of parietal versus frontal areas on human visual cortex: evidence from concurrent TMS-fMRI. Cereb Cortex 2008;18:817-27.

60. Ruff CC, Blankenburg F, Bjoertomt O, Best-mann S, Weiskopf N, Driver J. Hemispheric differences in frontal and parietal influences on human occipital cortex: direct confirma-tion with concurrent TMS-fMRI. J Cogn Neurosci 2009;21:1146-61.

61. Sack AT, Kohler A, Bestmann S, Linden DE, Dechent P, Goebel R, et al. Imaging the brain activity changes underlying impaired visuospatial judgments: simultaneous FMRI, TMS, and behavioral studies. Cereb Cortex 2007;17:2841-52.

62. Bestmann S, Ruff CC, Blankenburg F, Weis-kopf N, Driver J, Rothwell JC. Mapping cau-sal interregional influences with concurrent TMS-fMRI. Exp Brain Res 2008;191:383-402.

63. Blankenburg F, Ruff CC, Bestmann S, Bjoertomt O, Josephs O, Deichmann R, et al. Studying the role of human parietal cortex in visuospatial attention with concurrent TMS-fMRI. Cereb Cortex 2010;20:2702-11.

64. Bestmann S, Swayne O, Blankenburg F, Ruff CC, Teo J, Weiskopf N, et al. The role of contralesional dorsal premotor cortex after stroke as studied with concurrent TMS-fMRI. J Neurosci 2010;30:11926-37.

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Capítulo 6

La estimulación magnética transcraneal como un instrumento para el estudio del sistema visual

Nelson Espinosa, Pablo Arias, Javier Cudeiro*

ResumenLa experimentación animal resulta ser un paso ineludible a la hora de desvelar el mecanismo de acción de la estimulación magnética transcraneal (EMT) sobre la corteza cerebral. En el caso concreto del sistema visual, la EMT ha resultado ser una técnica muy útil para estudiar la conecti-vidad funcional entre distintas partes del sistema y los efectos que un área ejerce sobre otra. Por otra parte, la posibilidad de controlar el estado fisiológico en un modelo animal permite acotar las varia-bles que puedan influir en el efecto final de la EMT. Estas mismas variables pueden ser luego monitorizadas en el humano con técnicas menos invasivas, como el electroencefalograma (EEG) o la resonancia magnética, para garantizar así la efecti-vidad de un determinado protocolo de estimulación.

Palabras claveVisión, estimulación magnética transcra-neal (EMT), tálamo, núcleo geniculado lateral, corteza visual, electroencefalo-grama (EEG).

INTRODUCCIÓN

Nuestra conexión con el mundo exterior está mediada por los sistemas sensoriales que, de forma continua, reciben informa-ción del medio ambiente. Esta información será la base para construir la percepción del mundo y tomar las decisiones que determi-nan la conducta. Para el hombre, como para todos los primates, la visión es un sentido de una importancia capital y en la sociedad humana constituye, sin duda alguna, la piedra angular de nuestro conocimiento e interrelación con el entorno. No solamente existen más conexiones nerviosas dedica-das a transmitir al encéfalo la información procedente de la retina que de cualquier otro órgano sensorial, sino que, además, muchos procesos mentales, incluida la memoria, se cimientan poderosamente en la información visual.

Aunque los investigadores conocemos cada vez más, y con más profundidad, las características que determinan nuestras percepciones, los mecanismos que subya-cen a la visión encierran, por el momento, grandes incógnitas. De este modo, escla-recer cómo somos capaces de detectar las formas, percibir el movimiento o navegar en un entorno poblado de objetos son el ti-po de preguntas que constituyen un reto pa-ra la investigación en neurociencia visual.

*Correspondencia: Dpto. Medicina, Campus de Oza, 15006-A Coruña, España. Tel.: +34981167000, ext. 5859; fax: +34981167155; e-mail: jcud@udc.es

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Este capítulo pretende ser una revisión de cómo la técnica de estimulación magnética transcraneal (EMT; en inglés: transcranial magnetic stimulation [TMS]) se emplea para estudiar y conocer mejor los mecanis-mos que intervienen en el procesamiento de la visión.

El sistema visual tiene, probablemente, los circuitos más complejos de entre todos los sistemas sensoriales. La percepción visual se construye, paso a paso, por la actividad de neuronas en diferentes áreas. Esta actividad comienza en la retina, donde la luz que reflejan los objetos del entorno estimula los fotorreceptores, esto es, los co-nos y los bastones. Estos son los encargados de convertir la luz en energía eléctrica, el tipo de energía que nuestro cerebro puede entender. Las señales aquí generadas atra-viesan las neuronas bipolares hasta llegar a las células ganglionares, cuyos axones forman el nervio óptico. La información continúa hasta alcanzar el núcleo genicula-do lateral dorsal (NGLd) del tálamo. Este representa un cruce de caminos donde la información que se dirige hacia la corteza visual primaria (también conocida como corteza visual estriada o V1) es modulada por medio de aferencias que proceden de distintas regiones del tronco del encéfalo y de la propia corteza. Tradicionalmente, tan-to el NGLd como la corteza visual primaria han sido vistos como las primeras etapas de toda una jerarquía del procesamiento hacia delante o feed-forward de la información visual (1). Esta concepción, que se funda-mentó en factores como el pequeño tamaño de los campos receptores de sus células, la aparentemente simple naturaleza de sus propiedades y el tiempo de respuesta a los estímulos visuales (2), tuvo como conse-cuencia que se pensase que tanto el NGLd como V1 contribuían de forma elemental al procesamiento de análisis de la información visual. Serían otras áreas corticales de ma-yor jerarquía las responsables de realizar un análisis más complejo de la imagen visual.

Pero este esquema feed-forward del procesamiento de la información no es el único que opera en los sistemas sen-soriales. Las propiedades de los campos receptores también están influenciadas poderosamente por las interacciones la-terales entre distintas áreas/estructuras y por las conexiones hacia atrás o feedback. Recientemente se ha comenzado a desvelar la importancia crítica de dichas conexiones y cómo los sistemas feedback contribuyen al procesamiento sensorial, al aprendizaje y a los procesos cognitivos en general.

Un ejemplo muy relevante lo constitu-yen las conexiones de retroalimentación en-tre V1 y el tálamo. Esta conexión feedback posee dos características muy importantes. Una de ellas se refiere al número de fibras que la constituyen. Las conexiones que reciben las células talámicas por medio de esta vía sobrepasan largamente en número a las entradas que le llegan de la propia retina (aproximadamente un 30% son aferen-cias corticales frente a un 10% de aferencias retinianas) (3). La segunda característica es que esta proyección conserva un mapa retinotópico preciso de la escena visual (4, 5). Esta propiedad convierte a la corteza visual primaria en la candidata perfecta pa-ra ejercer un control punto a punto sobre el flujo de información que viaja a través del NGLd (6-8). De manera similar, también existe un número muy importante de pro-yecciones feedback procedentes de áreas visuales superiores hacia la corteza visual primaria (8, 9). Además, diversos estudios fisiológicos muestran que las células de V1 pueden responder a información com-pleja de la escena visual (10, 11), pueden mostrar respuestas descritas como atención (12-14), y pueden tener respuestas más tar-días que las latencias medias encontradas para áreas visuales superiores (2).

Mucha de la información de que dispone-mos sobre cómo se organiza funcionalmente el sistema visual procede de experimentos que incluyen investigación con animales.

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Estos estudios emplean generalmente técnicas invasivas que incluyen, por ejem-plo, lesiones controladas, utilización local de sustancias farmacológicas o activación de determinadas poblaciones celulares in situ mediante estimulación eléctrica. Por supues-to, también se utilizan, al igual que en inves-tigación humana, otro tipo de técnicas no invasivas de neuroimagen, como la tomo-grafía por emisión de positrones y la reso-nancia magnética funcional, que poseen una buena resolución espacial; pero, por el con-trario, tienen una baja resolución temporal, que en algunos casos las convierte en poco adecuadas para valorar procesos cerebrales que ocurren en el orden de los milisegundos. Tienen, además, un coste elevado y necesitan una infraestructura muy especializada.

Para solventar los problemas de los acercamientos invasivos e irreversibles y los farmacológicos con una baja resolución temporal en el estudio del sistema visual, hemos comenzado a utilizar la EMT como una herramienta para producir modificacio-nes rápidas y reversibles en determinados circuitos neuronales de interés para el es-tudio de la percepción visual en modelos animales.

Paradójicamente, los efectos obtenidos con la aplicación de EMT son muy varia-bles e incluso contrapuestos. Es posible conseguir efectos compatibles con un aumento de la excitación cortical y efec-tos derivados del aumento de la actividad inhibitoria. Todo ello hace que, a la hora de planificar el uso de EMT tanto con fines de investigación como terapéuticos, sea ne-cesario tener en cuenta distintos parámetros de estimulación que ayudan a explicar las distintas respuestas del sistema nervioso a la estimulación. De todas maneras, y a pesar de la creciente utilización de esta téc-nica, los mecanismos neuronales mediante los que actúa para producir los efectos empíricamente observables no están com-pletamente esclarecidos y siguen siendo materia de controversia e investigación.

Dos de las variables más importantes a tener en cuenta cuando se emplea la EMT son la frecuencia de estimulación y la in-tensidad del campo magnético producido. Dependiendo de la frecuencia existen tres ti-pos de estimulación magnética transcra-neal: la EMT simple, la EMT pareada y la EMT repetitiva (EMTr; en inglés: repetitive transcranial magnetic stimulation [rTMS]). En la simple, se produce un pulso con una frecuencia que es inferior a 1 Hz (15). Es-ta se emplea, habitualmente, para estudiar procesos cognitivos (16), para investigar cómo el cerebro procesa la información en el tiempo (17) o para estudiar el com-portamiento de los nervios periféricos. En la EMT pareada se presentan dos pulsos magnéticos a intervalos de tiempo variables en la misma o en distintas áreas del cerebro. Dependiendo de la distancia en el tiempo entre los dos pulsos, el resultado puede ser diferente. Por ejemplo, cuando un pulso de EMT se aplica en la corteza motora con una intensidad inferior al umbral, y entre 1 y 4 ms después se presenta otro pulso con una intensidad superior al umbral, el potencial motor se inhibe. Por el contrario, si el primer pulso precede al segundo entre 7 y 20 ms se produce un efecto de facilita-ción (18, 19). En la EMTr, como su nombre indica, se aplican trenes de pulsos con una frecuencia de hasta 50 Hz (actualmente al-gunos equipos pueden alcanzar los 100 Hz). Dependiendo de la frecuencia utilizada, la EMTr se puede dividir como de baja y alta frecuencia, y el valor límite entre un grupo y otro estaría en torno a los 5 Hz. Como resumen muy esquemático sobre el efecto sobre el tejido nervioso de ambos grupos de frecuencias, podemos concluir que la aplicación de frecuencias superiores a 5 Hz tiende a aumentar la excitabilidad neuronal (20-23), mientras que frecuen-cias inferiores a 5 Hz tienden a deprimir la excitabilidad (21, 22, 24-26). Y es pre-cisamente esta dualidad de efectos lo que convierte a la EMTr en un instrumento útil

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para el estudio de los distintos componentes del sistema visual y de las influencias que una determinada parte del sistema ejerce sobre otra, tal y como se ha empleado en la investigación con humanos (27-30). A con-tinuación presentamos algunos ejemplos de su utilidad en investigación básica com-binándola con técnicas electrofisiológicas.

EMT Y EXPERIMENTACIÓN ANIMAL

Fue el físico y médico francés Jacques-Arsène d’Arsonval el primero en cons-tatar que un campo magnético variable en el tiempo era capaz de interferir en la percepción visual. A lo que se refería d’Ar-sonval era a que, al introducir la cabeza en una bobina con corriente variable, se observaban unos destellos de luz a los que posteriormente se los denominó fosfenos. Si bien estas observaciones daban cuenta de la interacción del campo magnético con el sistema visual, posteriormente se desarrolló toda una línea de investigación orientada a descubrir los efectos de la es-timulación magnética en el sistema motor mediante registros de EMG y en la que des-tacaron los trabajos realizados en ranas, co-nejos y humanos (31, 32). Con el tiempo, y gracias en parte al avance en la electrónica, se pudo abordar el estudio de los efectos del campo electromagnético en la fisiología tanto del sistema nervioso central (SNC) como del periférico (SNP). Gran parte de esta investigación estuvo basada en

experimentación animal. La principal razón del uso de animales ha sido el requerimien-to de una prueba previa que asegure tanto la efectividad como la seguridad del protocolo de estimulación en humanos. La otra gran ventaja es que con el modelo animal es posible controlar de manera muy precisa las condiciones generales del encéfalo, evi-tándose la gran variabilidad que se observa en las investigaciones con humanos, debida principalmente a diferencias en la excitabi-lidad cortical previa a la estimulación.

La EMT ha sido aplicada en diversas especies que van desde roedores has-ta primates. La variabilidad del tamaño del cráneo entre animales ha sido una de las causas que han llevado a rediseñar las bobinas de estimulación principalmente para asegurar la focalización del campo magnético incidente. Estas bobinas son similares a las popularmente usadas en humanos, pero construidas a menor escala, como se muestra en la figura 6-1. Aunque existen estudios en animales que usan bo-binas grandes (33), se recomienda usar el prototipo a menor escala apelando a diver-sos estudios que ratifican la correcta dis-tribución del campo eléctrico inducido en corteza de animales tan pequeños como la rata (34). Con todo, la relación de tamaño entre el cráneo y la bobina continúa sien-do una limitación a la hora de extender la técnica a otras especies.

Es bien sabido que, dentro de cierto rango de intensidad y frecuencia, la técnica de estimulación magnética resulta inocua e

FIGURA 6-1 A. Bobina en forma de ocho utilizada en humanos, con un diámetro medio para cada espira de 90 mm. B. Bobina pequeña que puede ser utilizada para estimulación focal en humanos y que es adecuada para experimentación animal, con un diámetro medio de 40 mm.

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indolora. Sin embargo, resulta complicado entrenar a un animal para que permanezca inmóvil durante un protocolo de estimula-ción que implica el sonido típico de disparo de pulsos de EMT e incluso movimientos involuntarios en los músculos implica-dos. Por esta razón, en muchos casos se opta por trabajar con el animal en estado de anestesia, al menos durante la sesión de estimulación.

De todas las técnicas de registro elec-trofisiológico que se utilizan normalmente en experimentación animal combinada con EMT, nos centraremos en dos, que son la electroencefalografía y el registro de la actividad neuronal unitaria con mi-croelectrodos. Asimismo, nos referiremos básicamente a los estudios efectuados en gatos por ser este uno de los modelos más utilizados en el estudio del impacto de la EMT por su apropiada relación de tamaño entre bobina y cráneo (35).

EMT Y EEG

Debido a su exquisita resolución temporal y relativa simplicidad, la electroencefalo-grafía fue, de todas las técnicas de registro que se conocen en electrofisiología, una de las primeras candidatas para ser usada de forma combinada con EMT (36). El elec-troencefalograma (EEG) permite estudiar, en un cerebro intacto, los cambios locales de la actividad neuronal inmediatamente después de un estímulo (potenciales evoca-dos) y en una escala de milisegundos, algo que no es posible con ciertos métodos de imagen, como la tomografía por emisión de positrones y la resonancia magnética funcional, entre otras (37). Asimismo, es capaz de revelar los cambios que tienen que ver con alteraciones en la sincronización de la población neuronal y que normalmente muestran una evolución más lenta en el tiempo. Tanto el estudio de los picos negati-vos y positivos de los potenciales evocados como su descomposición en frecuencias

para detectar las oscilaciones de alta y baja frecuencia (principalmente mediante el aná-lisis de Fourier) permiten inferir la acción de la EMT en el sitio de estimulación y en zonas remotas de la corteza como conse-cuencia de posibles conexiones. En ani-males como la rata, el gato y el primate, la combinación EMT-EEG se ha utilizado ya sea para estudiar mecanismos que involu-cran sincronización, reorganización y plas-ticidad (38, 39), o bien, simplemente, para refinar la técnica (40). Si bien el EEG de cada especie animal presenta bandas típicas de frecuencia que difieren de las observa-das en el humano, la mayoría de los es-tudios aplican la definición en humanos para el análisis de EEG; estos son los ritmos: gamma (30-100 Hz), beta (14-30 Hz), alfa (8-13 Hz), theta (4-7 Hz) y delta (<4 Hz).

Uno de los primeros trabajos que com-bina EMT con registro de EEG en animal fue llevado a cabo por el grupo de Klaus Funke en la corteza occipital del gato anes-tesiado y paralizado (39). Dicho estudio es-tuvo orientado a estudiar el llamado «efecto diferido» de la EMT, es decir, los posibles cambios en la actividad espontánea del EEG después de aplicar la estimulación. Se analizó la actividad electroencefalográ-fica en el sitio de estimulación, asumiendo que el resto del encéfalo no se ve afectado por la EMT. Los autores concluyen que la EMT, en su modalidad repetitiva (EMTr), afecta únicamente al ritmo delta del EEG, aumentando su amplitud y solo cuando se aplica en el rango de baja frecuencia.

Un estudio posterior aporta nuevas pistas sobre el efecto diferido de la EMTr a diferentes frecuencias de estimulación. Aplicando EMTr también en corteza oc-cipital del gato, se analiza el EEG no solo en el sitio de estimulación, sino también en las regiones temporal y frontal como mues-tra la figura 6-2 (41). Los resultados rati-fican el refuerzo del ritmo delta inducido por la EMTr a 1 Hz, pero muestran que di-cho efecto se extiende también al resto del

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encéfalo (fig. 6-3A). Además, señalan que este aumento en el ritmo lento del EEG se ve acompañado por una disminución en los ritmos de alta frecuencia, como se observa en la figura 6-3C, D. La EMTr a 15 Hz, por su parte, provocaría un efecto contrario, re-duciendo de forma generalizada la amplitud del ritmo delta (fig. 6-3E) y con una tenden-cia a aumentar localmente la amplitud de la bandas de alta frecuencia como muestra la figura 6-3G, H. Estos cambios generali-zados del EEG parecen ser coherentes con el efecto que induciría la EMTr; sobre todo a la luz de los resultados obtenidos en otros trabajos dedicados a estudiar la actividad metabólica cerebral en el gato después de emplear EMTr de alta y baja frecuencia (42, 43). Por otra parte, se debe tomar en cuenta el hecho de que la EMTr sea capaz de modificar los ritmos alfa y beta solo en el sitio de estimulación y en el lóbulo frontal (v. fig. 6-3C, D, G, H). Estos resultados reflejarían ciertas diferencias anatómicas y funcionales, básicamente referentes a la interconexión cortical, y apoyarían la hipó-tesis de que las variaciones de EEG pueden ser espacialmente selectivas (44-46).

EMT Y REGISTRO EXTRACELULAR

El registro extracelular con microelec-trodos de tungsteno permite aislar la acti-vidad eléctrica de una neurona y estudiar así los cambios provocados por el campo

magnético a nivel celular, ya sea durante su actividad espontánea o bien ante un estímu-lo externo. Es una técnica que puede ser usada con la aplicación simultánea de EMT, dado que el electrodo, por estar constituido de material paramagnético, no interfiere en la distribución del campo magnético en el medio. Uno de los primeros estudios de EMT y registro extracelular en la corte-za visual del gato fue llevado a cabo por Vera Moliadze y cols. (33). El objetivo era observar el proceso celular inducido por esta estimulación generalizada de la corteza tanto en la actividad espontánea como en la evocada por estímulos visuales. Moliadze explica en su artículo que, en gene-ral, las células muestran una fase inicial de activación que dura unos 500 ms, seguida por un período de supresión en la activi-dad de más de 1 s de duración. En un es-tudio posterior, combinando registro de actividad extracelular y hemodinámica, se pudo constatar que este período de silen-cio sería una consecuencia de la reducción en la cantidad de oxígeno en el medio, producto del gasto de oxígeno por la hi-peractividad que ocurre inmediatamente después de la estimulación (47). Ambos estudios permitirían explicar la causa de los patrones de bloqueo y activación que se obtienen al variar la frecuencia en la EMTr. Así, para frecuencias por encima de los 2 Hz, prevalece la activación inicial y no se da cabida a la inhibición tardía. Por el

FIGURA 6-2 Esquema de conexión para la adquisición del electroencefalograma (EEG). Los elec-trodos de superficie están fijados directamente en el cráneo en las áreas frontal derecha (FD) e izquierda (FI), temporal derecha (TD) e izquierda (TI), y occipital izquierda (OI) y derecha (OD). El electrodo de referencia fue fijado a un colgajo cutáneo. La señal de cada electrodo es amplificada y enviada al ordenador maestro mediante un convertidor analógico-digital (A/D).

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contrario, pulsos repetidos de EMT con in-tervalos de 1 s o mayores entre un estímulo y otro (frecuencias bajas) favorecerían la inhibición de larga duración (33).

El efecto reversible que induce la EMT en la red neuronal ha permitido estudiar en mayor detalle la función de la corteza sobre diferentes áreas del encéfalo. En particu-lar, el papel de la vía corticotalámica en el procesamiento de la información ha sido uno de los temas que se ha abordado combinando registro de actividad neuronal

y EMT. La figura 6-4 muestra un ejemplo de registro en el núcleo geniculado lateral dorsal (NGLd) del gato con EMT aplicada en la corteza occipital. Un estímulo visual (un punto de luz blanca que se enciende y apaga) se presenta en el centro del campo receptor de una neurona del NGLd. Dicho estímulo es capaz de generar una respuesta compuesta por dos partes: una fase tran-sitoria inicial y una sostenida (fig. 6-5A). Variando el intervalo de tiempo entre un pulso de EMT y la estimulación visual, se

FIGURA 6-3 Efecto de la EMTr de baja (1 Hz) y alta (15 Hz) frecuencia en el electroencefalograma (EEG) para las bandas delta (A), theta (B), alfa (C) y beta (D) en los electrodos ubicados a la altura de los lóbulos frontal, temporal y occipital del lado izquierdo (Izq.) y derecho (Der.). Cada barra corres-ponde al promedio ± el error estándar de las 40 repeticiones efectuadas en cuatro gatos. Los asteriscos indican los cambios estadísticamente significativos (p ≤ 0,05). EMTr, estimulación magnética trans-craneal repetitiva.

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pueden observar tres fenómenos que refle-jan un bloqueo de la actividad cortical (48):

• Una disminución de la respuesta visual.• Un efecto selectivo de la EMT de la

respuesta visual sostenida respecto de la respuesta transitoria.

• El intervalo de tiempo entre la EMT y la estimulación visual es una variable con-dicionante en la respuesta de la neurona.

La figura 6-5A-E muestra el ejemplo de una neurona con centro «on» (aumenta su actividad cuando el estímulo luminoso

FIGURA 6-4 Esquema para registro extracelular: el procesador multicanal (PAM) recibe la señal del microelectrodo (ME) de registro y las marcas temporales de la estimulación magnética transcraneal (pEMT). Esta información es transmitida al ordenador maestro para su posterior análisis. Se muestra, a modo de ejemplo, un estímulo visual (EV) de tipo punto de luz.

FIGURA 6-5 Efecto de la variación del intervalo de presentación del estímulo de la estimulación magnética transcraneal (EMT, triángulo) con respecto del estímulo visual (EV, línea horizontal). A-E. Respuesta (potenciales de acción o espigas/s) de una célula del NGLd de tipo «on» al aplicar un EV de tipo punto de luz que cubre el centro del campo receptor y que dura 200 ms. La respuesta sostenida disminuye cuando la EMT es aplicada antes del EV. La fase transitoria no se ve afectada. F. Promedio y error estándar de la respuesta sostenida de 14 neuronas del núcleo geniculado lateral dorsal (NGLD). El asterisco indica un efecto significativo (p ≤ 0,05) sobre la respuesta sostenida al aplicar la EMT antes del estímulo visual. La respuesta transitoria no muestra cambios significativos (no se muestra).

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cae sobre el centro del campo receptor). Se observa una disminución significativa en la respuesta sostenida de la célula solo cuando el pulso de EMT es disparado antes de la estimulación visual. El análisis de 14 neuronas talámicas muestra la misma tendencia con un efecto óptimo para un intervalo de 40 ms entre el estímulo mag-nético y el visual (fig. 6-5F).

La estimulación repetitiva a 1 Hz tam-bién ha mostrado disminuir la respuesta visual y en la actividad espontánea de las neuronas del NGLd (48), ambos fenóme-nos compatibles con una inhibición de la corteza visual. Este efecto ha sido confir-mado con el registro directo de la respuesta visual en las neuronas de V1, observándose una disminución de su valor máximo ante un estímulo visual óptimo y una posterior recuperación tras finalizar el protocolo de EMTr a 1 Hz (fig. 6-6) (41). El impacto de la EMT sobre la respuesta visual evoca-da de las neuronas corticales sería, además, «dependiente del estado», observándose un efecto mayor cuando la corteza está pre-viamente activada (49).

La EMT en su modalidad de pulsos pareados también se ha utilizado junto con registro extracelular en la corteza visual del gato (50). Para un estímulo condicionante (primer estímulo) con una intensidad relativamente alta (el 60-130% de la intensidad del segundo estímulo) se observó una facilitación en el efecto del estímulo de prueba (segundo estímulo). Así, si el estímulo de prueba producía una facilitación en la respuesta visual, el estímulo condicionante realzaba esta fa-cilitación; por el contrario, si el estímulo de prueba inhibía la respuesta visual, el estímulo condicionante aumentaba esta inhibición. Cuando la intensidad del es-tímulo condicionante era relativamente baja (el 15-30% de la intensidad del segun-do estímulo) se observó un efecto con-trario, es decir, el estímulo condicionante reducía el efecto del estímulo de prueba,

principalmente en los casos de facilita-ción. Los resultados estarían de acuerdo con el modelo propuesto por Ilic y cols. (51) para la corteza motora, compuesto por una vía inhibitoria de bajo umbral y una segunda vía excitatoria con un umbral mayor. Así, al usar pulsos condicionantes de baja intensidad, las conexiones inhibi-torias serían preactivadas, debilitando la acción del pulso de prueba. Al aumentar la fuerza de esta preactivación, es decir, al usar intensidades mayores del pulso condicionante, se activarían entradas excitatorias que, por el contrario, refor-zarían el efecto del pulso de prueba (50).

Finalmente, se ha comprobado que los efectos obtenidos sobre la excitabilidad cortical mediante la utilización de estimu-lación repetitiva pueden ser explicados, al menos en parte, por una afectación de las interneuronas inhibidoras de la corte-za cerebral. En este sentido, se ha visto en ratas que la utilización de protocolos como el theta-burst (3-5 pulsos a 100 Hz repetidos a una frecuencia de 5 Hz), en su modalidad intermitente (un tren de 2 s de theta-burst se repite cada 10 s hasta un total de 190 s) (52), produce una reducción de las neuronas que expresan parvoalbúmina (células inhibitorias); efecto que puede ex-tenderse hasta 1 semana y que se traduce en un aumento de la excitabilidad cortical basal (53).

FIGURA 6-6 Respuesta de una neurona de la corteza visual antes (control), durante e inmedia-tamente después (recuperación) de aplicar estimu-lación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) a 1 Hz. La EMTr a 1 Hz induce un retraso y una disminución de la respuesta al estímulo visual (EV; bin = 2 ms).

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CONCLUSIÓN

Debido a la posibilidad de excitar o reducir la actividad de las neuronas, la EMT ha resultado una técnica muy útil para el es-tudio de procesos relacionados con la neu-rociencia cognitiva en humanos y también para establecer la relación funcional entre distintas áreas de la corteza cerebral. Según nuestra experiencia, resulta una herramien-ta apropiada para dilucidar el papel de las conexiones de retroalimentación, particu-larmente entre la corteza visual primaria y el tálamo. Además, los modelos animales ofrecen la oportunidad de entender los efec-tos que producen la estimulación magnética sobre los circuitos neuronales.

Abstract

Animal experimentation is unavoidable in order to unravel the mechanism of action of TMS on the cerebral cortex. In the case of the visual system, TMS has proved to be a useful technique for studying functional connectivity among different parts of the system as well as the effects that one area exerts upon another. Moreover, the ca-pacity to control the physiological state in an animal model allows us to define the variables that might influence the ul-timate effect of TMS. These variables can then be monitored in humans with less invasive techniques such as EEG or MRI, thus ensuring the effectiveness of a given stimulation protocol.

Key wordsVision, TMS, Thalamus: lateral geniculate nucleus, Visual cortex, EEG.

BIBLIOGRAFÍA

1. Hubel DH, Wiesel TN. Ferrier lecture. Functional architecture of macaque monkey visual cortex. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1977;198:1-59.

2. Bullier J. Integrated model of visual proces-sing. Brain Res 2001;36:9-107.

3. Van Horn SC, Eris¸ir A, Sherman SM. Rela-tive distribution of synapses in the A-laminae of the lateral geniculate nucleus of the cat. J Comp Neurol 2000;416:509-20.

4. Updyke BV. The patterns of projection of cortical areas 17, 18, and 19 onto the laminae of the dorsal lateral geniculate nucleus in the cat. J Comp Neurol 1975;163:377-95.

5. Updyke BV. Topographic organization of the projections from cortical areas 17, 18 and 19 onto the thalamus, pretectum and superior colliculus in the cat. J Comp Neurol 1977;173:81-122.

6. Rivadulla C, Martínez LM, Varela C, Cu-deiro J. Completing the corticofugal loop: a visual role for the corticogeniculate type 1 metabotropic glutamate receptor. J Neurosci 2002;22:2956-62.

7. Cudeiro J, Sillito AM. Looking back: cortico-thalamic feedback and early visual processing. Trends Neurosci 2006;29:298-306.

8. Sillito AM, Cudeiro J, Jones HE. Always re-turning: feedback and sensory processing in visual cortex and thalamus. Trends Neurosci 2006;29(6):307-16.

9. Ahissar M, Hochstein S. The spread of atten-tion and learning in feature search: effects of target distribution and task difficulty. Vision Res 2000;40:1349-64.

10. Zipser K, Lamme VA, Schiller PH. Contex-tual modulation in primary visual cortex. J Neurosci 1996;16:7376-89.

11. Nothdurft HC, Gallant JL, Van Essen DC. Response modulation by texture surround in primate area V1: correlates of “popout” under anesthesia. Vis Neurosci 1999;16:15-34.

12. Motter BC. Focal attention produces spatially selective processing in visual cortical areas V1, V2, and V4 in the presence of competing stimuli. J Neurophysiol 1993;70:909-19.

13. Somers DC, Dale AM, Seiffert AE, Too-tell RB. Functional MRI reveals spatially specific attentional modulation in human primary visual cortex. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:1663-8.

14. Lamme VA, Spekreijse H. Modulations of primary visual cortex activity representing attentive and conscious scene perception. Front Biosci 2000;5:D232-43.

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15. Barker AT. The history and basic principles of magnetic nerve stimulation. In: Pascual-Leone A, Davey N, Rothwell J, Wasserman E, Puri B, editors. Del libro Handbook of transcranial magnetic stimulation. London: Arnold; 2002. p. 3-17.

16. Calvo B, Haggard P. Estimulación magnética transcranial: aplicaciones en neurociencia cognitiva. Rev Neurol 2003;38:374-80.

17. Walsh V, Rushworth M. A primer of magnetic stimulation as a tool for neuropsychology. Neuropychologia 1999;37:125-35.

18. Ziemann U, Tergau F, Wassermann EM, Wis-cher S, Hilderbrandt J, Paulus W. Demonstration of facilitatory I-wave interaction in the human motor cortex by paired transcranial magnetic stimulation. J Physiol 1998;511:181-90.

19. Di Lazzaro V, Rothwell JC, Oliveiro A, Pro-fice P, Insola A, Mazzone P, et al. Intracortical origin of the short latency facilitation pro-duced by pairs of threshold magnetic stimuli applied to human motor cortex. Exp Brain Res 1999;129:494-9.

20. Berardelli A, Inghilleri M, Rothwell JC, Ro-meo S, Gilio F, Modugno N, et al. Facilitation of muscle evoked responses after repetitive cortical stimulation in man. Exp Brain Res 1998;122:79-84.

21. Maeda F, Keenan JP, Tormos JM, Topka H, Pascual-Leone A. Interindividual variability of modulatory effects of repetitive transcra-nial magnetic stimulation on cortical excita-bility. Exp Brain Res 2000a;133:425-43.

22. Maeda F, Keenan JP, Tormos JM, Topka H, Pascual-Leone A. Modulation of corticos-pinal excitability by repetitive transcranial magnetic stimulation. Clin Neurophysiol 2000b;111:800-5.

23. Pascual-Leone A, Valls-Sole J, Wassermann EM, Hallett M. Responses to rapid rate TMS of the human motor cortex. Brain Res 1994;117:847-58.

24. Chen R, Classen J, Gerloff C, Celnik P, Was-sermann EM, Hallett M, et al. Depression of motor cortex excitability by low-frequency transcranial magnetic stimulation. Neurology 1997;48:1398-403.

25. Muellbacher W, Ziemann U, Boroojerdi B, Hallett M. Effects of low frequency TMS on motor excitability and basic motor behaviour. Clin Neurophisiol 2000;111:1002-7.

26. Wassermann EM, Grafman J, Berry C, Hollnagel C, Wild K, Clark K, et al. Use and safety of a new repetitive transcranial magne-tic stimulator. Electroenceph Clin Neurophy-siol 1996;101:412-7.

27. Walsh V, Ellison A, Battelli L, Cowey A. Task-specific impairments and enhancements induced by magnetic stimulation of human visual area V5. Proc Biol Sci 1998;265: 537-43.

28. Pascual-Leone A, Walsh V. Fast backprojec-tions from the motion to the primary visual area necessary for visual awareness. Science 2001;292:510-2.

29. Campana G, Cowey A, Walsh V. Priming of motion direction and area V5/MT: a test of perceptual memory. Cereb Cortex 2002;12:663-9.

30. Camprodon JA, Zohary E, Brodbeck V, Pascual-Leone A. Two phases of V1 activity for visual recognition of natural images. J Cogn Neurosci 2010;22:1262-9.

31. Taylor RD. The use of electromagnetic in-duction for the stimulation of nervous tissue in intact animals. Arch Phys Med Rehabil 1947;28:626-8.

32. Kolin A, Brill NQ, Broberg PJ. Stimulation of irritable tissues by means of an alterna-ting magnetic field. Proc Soc Exp Biol Med 1959;102:251-3.

33. Moliadze V, Zhao Y, Eysel U, Funke K. Ef-fect of transcranial magnetic stimulation on single-unit activity in the cat primary visual cortex. J Physiol 2003;553:665-79.

34. Zheng J, Li L, Huo X. Analysis of electric field in real rat head model during transcranial magnetic stimulation. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc 2005;2:1529-32.

35. Wagner T, Valero-Cabre A, Pascual-Leone A. Noninvasive human brain stimulation. Annu Rev Biomed Eng 2007;9:527-65.

36. Amassian VE, Cracco RQ. Human cerebral cortical responses to contralateral transcranial stimulation. Neurosurgery 1987;20:148-55.

37. Komssi S, Kahkonen S. The novelty value of the combined use of electroencephalo-graphy and transcranial magnetic stimulation for neuroscience research. Brain Res Rev 2006;52:183-92.

38. Ghaly RF, Lee JJ, Ham JH, Stone JL, George S, Raccforte P. Etomidate dose-response on

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación78

somatosensory and transcranial magnetic induced spinal motor evoked potentials in primates. Neurol Res 1999;21:714-20.

39. Aydin-Abidin S, Moliadze V, Eysel UT, Funke K. Effects of repetitive TMS on visually evoked potentials and EEG in the anaesthetized cat: Dependence on stimulus frequency and train duration. J Physiol 2006;574:443-55.

40. Ives JR, Rotenberg A, Poma R, Thut G, Pascual-Leone A. Electroencephalographic recording during transcranial magnetic sti-mulation in humans and animals. Clin Neu-rophysiol 2006;117:1870-5.

41. Espinosa N, de Labra C, Rivadulla C, Mariño J, Grieve KG, Cudeiro J. Effects on EEG of Low (1Hz) and High (15Hz) Frequency Re-petitive Transcranial Magnetic Stimulation of the Visual Cortex: A Study in the Anes-thetized Cat. The Open Neuroscience Journal 2007;1:25-30.

42. Valero-Cabre A, Payne BR, Rushmore J, Lomber SG, Pascual-Leone A. Impact of repetitive transcranial magnetic stimulation of the parietal cortex on metabolic brain activity: A 14C-2DG tracing study in the cat. Exp Brain Res 2005;163:1-12.

43. Valero-Cabre A, Payne BR, Pascual-Leone A. Opposite impact on 14C-2-deoxyglucose brain metabolism following patterns of high and low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in the posterior parietal cortex. Exp Brain Res 2007;176:603-15.

44. Babiloni F, Babiloni C, Locche L, Cincotti F, Rossini PM, Carducci F. High-resolution electro-encephalogram: Source estimates of laplacian-transformed somatosensory-evoked potentials using a realistic subject head model constructed from magnetic resonance images. Med Biol Eng Comput 2000;38:512-9.

45. Babiloni C, Babiloni F, Carducci F, Cappa SF, Cincotti F, Del Percio C, et al. Human cortical rhythms during visual delayed choice

reaction time tasks. A high-resolution EEG study on normal aging. Behav Brain Res 2004;153:261-71.

46. Babiloni F, Cincotti F, Mattiocco M, Timpe-ri A, Salinari S, Marciani MG, et al. Brain computer interface: Estimation of cortical activity from non invasive high resolution EEG recordings. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc 2004;6:4375-6.

47. Allen EA, Pasley BN, Duong T, Freeman RD. Transcranial magnetic stimulation elicits cou-pled neural and hemodynamic consequences. Science 2007;317:1918-21.

48. de Labra C, Rivadulla C, Grieve K, Marino J, Espinosa N, Cudeiro J. Changes in visual responses in the feline dLGN: Selective tha-lamic suppression induced by transcranial magnetic stimulation of V1. Cereb Cortex 2007;17:1376-85.

49. Pasley BN, Allen EA, Freeman RD. State-dependent variability of neuronal responses to transcranial magnetic stimulation of the visual cortex. Neuron 2009;62:291-303.

50. Moliadze V, Giannikopoulos D, Eysel UT, Funke K. Paired-pulse transcranial magne-tic stimulation protocol applied to visual cortex of anaesthetized cat: Effects on vi-sually evoked single-unit activity. J Physiol 2005;566:955-65.

51. Ilic TV, Meintzschel F, Cleff U, Ruge D, Kes-sler KR, Ziemann U. Short-interval paired-pulse inhibition and facilitation of human motor cortex: The dimension of stimulus intensity. J Physiol 2002;545:153-67.

52. Huang YZ, Edwards MJ, Rounis E, Bhatia KP, Rothwell JC. Theta burst stimulation of the human motor cortex. Neuron 2005;45:201-6.

53. Benali A, Trippe J, Weiler E, Mix A, Petrasch-Parwez E, Girzalsky W, et al. Theta-burst transcranial magnetic stimu-lation alters cortical inhibition. J Neurosci 2011;31:1193-203.

79© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Capítulo 7

Estimulación magnética transcraneal en psiquiatría

Mauro García-Toro*, Margalida Gili, Miguel Roca

ResumenLa estimulación magnética transcraneal (EMT) consigue de forma focal y no inva­siva modular la excitabilidad de la corteza cerebral humana. Sin duda esta acción es de gran interés en psiquiatría, dado que en la mayoría de los trastornos mentales se han demostrado desequilibrios y dife­rencias de activación cortical en pacientes respecto a población sana. Así, la EMT se ha probado en los últimos 20 años en casi todos los trastornos mentales, pero solo en algunos de ellos hay una importante can­tidad de estudios de investigación publi­cados, entre los que destaca la depresión.

Palabras claveEstimulación magnética transcraneal (EMT), trastornos mentales, depresión mayor, esquizofrenia.

INTRODUCCIÓN

La estimulación magnética transcraneal (EMT; en inglés: transcranial magnetic stimulation [TMS]) consigue de forma

focal y no invasiva modular la excitabi-lidad de la corteza cerebral humana (1). No requiere para su aplicación anes-tesia, convulsiones o implantación de electrodos (2). Es una técnica segura, relativamente indolora, sin efectos se-cundarios sistémicos y sin interacciones importantes con otros tratamientos psi-quiátricos (3). Sin duda todo esto es de gran interés en psiquiatría, dado que en la mayoría de los trastornos mentales se han demostrado desequilibrios y diferen-cias de activación cortical en pacientes respecto a población sana, sobre los que teóricamente podría actuarse a través de la EMT (4). De hecho, con la EMT, del mismo modo que ha ocurrido en el resto de tratamientos psiquiátricos, incluida la psicoterapia, se ha correlacionado la respuesta terapéutica en pacientes psiquiátricos con la normalización de patrones disfuncionales de activación cortical (2, 4, 5). Así, la EMT se ha probado en los últimos 20 años en casi todos los trastornos mentales, pero solo en dos hay numerosos estudios de inves-tigación publicados. Nos referimos a la depresión mayor y a la esquizofrenia. En el caso de trastornos por ansiedad, trastornos bipolares, trastornos por uso de sustancias, trastornos de la conducta alimentaria y otros, la información es mucho menor.

*Correspondencia: Institut Universitari d’Inves-tigació en Ciències de la Salut (IUNICS), Univer-sitat de les Illes Balears (UIB), Ctra. de Valldemosa, Km 7,5, 07198-Palma de Mallorca, España. Tel.: +34971259966; fax: +34871202354; e-mail: mauro.garcia@uib.es

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DEPRESIÓN MAYOR

La depresión mayor es una enfermedad gra-ve, prevalente y muy incapacitante (6, 7). Si no es rápida y eficazmente tratada tiende a cronificarse. Los tratamientos de primera elección disponibles (psicoterapia y farma-coterapia) no resuelven todos los casos, y a veces no son aceptados por los pacientes (8, 9). Por ello, sigue siendo necesario inves-tigar sobre nuevas alternativas terapéuticas antidepresivas (10).

La EMT fue propuesta por primera vez como tratamiento potencial para la depresión en 1993, y el primer estudio controlado que confirmó su eficacia fue publicado en 1996 por el equipo de Pas-cual-Leone (1, 2). En los 5 años siguientes se publicaron muchos más, aunque con muestras mayoritariamente pequeñas, por lo que el poder estadístico de los datos extraídos de esos estudios es limitado (11). En una segunda etapa, los estudios fueron optimizando los parámetros de es-timulación en base a la experiencia acu-mulada, lo que permitió mejorar la eficacia antidepresiva (12). Sin embargo, seguía siendo necesario disponer de estudios con muestras amplias y de una mayor calidad metodológica, para poder contrastar estas favorables impresiones iniciales (13). Es-to se consiguió solo hace pocos años, con dos estudios multicéntricos que han con-firmado que la EMT es eficaz en pacientes con depresión mayor, y que este efecto es significativo tanto desde el punto de vista estadístico como clínico, lo que ha permi-tido que la Food and Drug Administration (FDA) aprobara su uso clínico en la de-presión resistente a un ensayo terapéutico con fármacos antidepresivos (14, 15). En cualquier caso, aunque cada vez hay más evidencia de la eficacia antidepresiva de la EMT, también con diseños naturalísticos, todos los estudios no son coincidentes y en bastantes de ellos la respuesta conseguida es modesta (1, 2, 16-20). Sin duda aún

estamos aprendiendo a sacar todo el partido a esta nueva técnica antidepresiva y siguen abiertos muchos campos de investigación para aumentar su utilidad clínica: optimiza-ción de los parámetros y el lugar de la es-timulación, búsqueda del perfil de pacientes mejores candidatos, utilidad de la combi-nación con otros tratamientos, posibilidad de uso a largo plazo como mantenimiento, etc. (18-29).

Dentro de las novedades en cuanto a metodología de administración destaca la EMT «profunda», técnica que, merced a una especial configuración de las es-piras de cobre generadoras del campo magnético, consigue que este sea más penetrante en el cerebro. Los estudios dis-ponibles apuntan a que, con ello, se podría aumentar la eficacia, pero a costa de una mayor presencia de efectos adversos (30). Finalmente, hemos de señalar que también se ha aplicado a pacientes con depresión la estimulación magnética convulsiva, técni-ca que utiliza una dosis mucho mayor de campo magnético para inducir un episodio convulsivo en pacientes anestesiados y con relajación muscular. Los resultados preli-minares apuntan a una eficacia comparable a la terapia electroconvulsiva, con mejor perfil de tolerancia (31).

ESQUIZOFRENIA

La esquizofrenia se considera la enfer-medad mental más devastadora. Los tra-tamientos psiquiátricos disponibles están mejorando su efectividad en los últimos años, sobre todo en cuanto a su capaci-dad para controlar los síntomas positivos (delirios y alucinaciones). Los síntomas negativos (anhedonia, retraimiento, abulia, alogia, etc.) y cognitivos suelen responder muy discretamente con fármacos anti-psicóticos, y los tratamientos psicosociales también tienen una eficacia modesta. Es comprensible, por tanto, que la EMT se haya probado en pacientes con esquizofrenia,

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y que haya despertado una gran expecta-ción su demostrada capacidad para mejorar las alucinaciones auditivas resistentes a psicofármacos, aunque lo haga de forma parcial y transitoria (32-36). Hay también indicios de que puede atenuar los sínto-mas negativos o cognitivos, pero aún es-tamos en una fase muy preliminar de los estudios en este campo (37, 38).

TRASTORNO BIPOLAR

En el trastorno bipolar hay estudios que señalan una eficacia de la EMT en la fase depresiva comparable a la que se obtiene en la depresión mayor, y que parece que puede mantenerse durante al menos 1 año, según reflejan algunos estudios (39-41). Respec-to a la fase maníaca, hay menos estudios y son menos coincidentes (42-44). Hay algún caso publicado de buena respuesta en pacientes cicladores rápidos (45). Es sugerente que se hayan registrado bastan-tes casos de pacientes que, coincidiendo temporalmente con la aplicación de EMT, experimentan un viraje de fase depresiva a maníaca (46). Esta situación clínica, in-frecuente e indeseable, ocurre en pacientes bipolares con todo el tratamiento biológico antidepresivo y, por tanto, era esperable que también apareciera con la EMT.

TRASTORNO POR ANSIEDAD

Los trastornos por ansiedad son muy preva-lentes en la población y tienen una amplia versatilidad en cuanto a su presentación clínica. Aquellos más graves suelen ser más resistentes a los tratamientos psico-terapéuticos y psicofarmacológicos. Por ejemplo, los trastornos obsesivo-compul-sivos pueden llegar a ser extremadamente incapacitantes. La EMT se ha probado en los trastornos obsesivo-compulsivos con resultados dispares, quizá por haberse usado con metodología diferente, por lo que sigue siendo muy necesario seguir

investigando para aclarar su posible uti-lidad clínica (17, 47-49). Hay también estudios que sugieren que la EMT puede mejorar a pacientes con trastorno por es-trés postraumático (50, 51). Por lo que res-pecta al trastorno por angustia y el trastor-no por ansiedad generalizada, la evidencia es aún muy escasa y contradictoria (52-57). Muchas de estas investigaciones han utilizado la EMT como coadyuvante del tratamiento psicofarmacológico (58-60). También hay un estudio piloto en que se ha usado la EMT para potenciar la res-puesta terapéutica de la terapia conductual en algunos casos de trastorno por estrés postraumático (61).

TRASTORNO POR USO DE SUSTANCIAS

En los pacientes con trastornos por uso de sustancias se ha demostrado una hipoac-tividad cortical a nivel frontal (62). Se ha especulado que la posibilidad de revertirla podría mejorar la capacidad de autocontrol y disminuir las recaídas en pacientes que están intentando deshabituarse. En este sentido, hay algún estudio en el que se ha probado la EMT en pacientes adictos a la cocaína y al alcohol, consiguiéndose una disminución del craving y del consumo (63-65). Lo mismo ha ocurrido en pacientes adictos al tabaco (66). En ocasiones, se ha considerado la bulimia como un problema de adicción a la comida, al menos en algunos aspectos. En este sentido, es muy sugerente que algún estudio llevado a cabo con una metodología similar a los realizados en pacientes con trastornos por uso de sustancias ha resultado también eficaz para pacientes con bulimia (67, 68). En el caso de la anorexia nerviosa solo disponemos de un estudio piloto, pero con resultados interesantes (69).

Finalmente, hay también algún indicio, también preliminar, de que la EMT pueda ayudar a niños con autismo y con trastorno por déficit de atención (70-74).

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CONCLUSIÓN

La estimulación magnética transcraneal es una nueva herramienta neurobiológica que desde hace 20 años busca un lugar en la terapéutica psiquiátrica. Necesitamos aumentar nuestro conocimiento sobre el perfil de los pacientes que más se pueden beneficiar de esta técnica, y la metodología ideal de administración. De momento está consolidándose como tratamiento antide-presivo de segunda elección, y es probable que en próximos años se considere en los algoritmos de tratamiento de otros tras-tornos mentales.

Abstract

Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) can modulate human cerebral cortex ex­citability in a focal and noninvasive way. This neurobiological capability is of great interest for psychiatry, as most mental di­sorders have shown imbalances and dif­ferences in cortical activation in patients compared to healthy population. TMS has been tested over the past 20 years for almost all mental disorders, but only some of them, most notably depression, count with a significant amount of published research studies.

Key wordsTranscranial magnetic stimulation, Mental disorders, Major depression, Schizo­phrenia.

BIBLIOGRAFÍA

1. Pascual-Leone A, Rubio B, Pallardó F, Ca-talá MD. Rapid-rate transcranial magnetic stimulation of left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant depression. Lancet 1996;348:233-7.

2. George MS, Nahas Z, Borckardt JJ, Anderson B, Foust MJ, Burns C, et al. Brain stimulation for the treatment of psychiatric disorders. Curr Opin Psychiatry 2007;20:250-4.

3. López-Ibor JJ, López-Ibor MI, Pastrana JI. Transcranial magnetic stimulation. Curr Opin Psychiatry 2008;21:640-4.

4. Garcia-Toro M, Montes JM, Talavera JA. Functional cerebral asymmetry in affective disorders: new facts contributed by transcra-nial magnetic stimulation. J Affect Disord 2001;66:103-9.

5. Hoffman RE, Cavus I. Slow transcranial mag-netic stimulation, long-term depotentiation, and brain hyperexcitability disorders. Am J Psychiatry 2002;159:1093-102.

6. Schutter DJ. Antidepressant efficacy of high-frequency transcranial magnetic stimulation over the left dorsolateral prefrontal cortex in double-blind sham-controlled designs: a meta-analysis. Psychol Med 2009;39:65-75.

7. Schutter DJ. Quantitative review of the effi-cacy of slow-frequency magnetic brain stimu-lation in major depressive disorder. Psychol Med 2010;27:1-7.

8. George MS. Transcranial magnetic stimula-tion for the treatment of depression. Expert Rev Neurother 2010;10:1761-72.

9. Shelton RC, Osuntokun O, Heinloth AN, Corya SA. Therapeutic options for treatment- resistant depression. CNS Drugs 2010;24: 131-61.

10. Marangell LB, Martínez M, Jurdi RA, Zboyan H. Neurostimulation therapies in depression: a review of new modalities. Acta Psychiatr Scand 2007;116:174-81.

11. Gershon AA, Dannon PN, Grunhaus L. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression. Am J Psychiatry 2003;160:835-45.

12. Gross M, Nakamura L, Pascual-Leone A, Fregni F. Has repetitive transcranial mag-netic stimulation (rTMS) treatment for de-pression improved? A systematic review and meta-analysis comparing the recent vs. the earlier rTMS studies. Acta Psychiatr Scand 2007;116:165-73.

13. Garcia-Toro M, Salva J, Daumal J, Andres J, Romera M, Lafau O, et al. High (20-Hz) and low (1-Hz) frequency transcranial mag-netic stimulation as adjuvant treatment in medication-resistant depression. Psychiatry Res 2006;146:53-7.

14. O’Reardon JP, Solvason HB, Janicak PG, Sampson S, Isenberg KE, Nahas Z, et al.

83Capítulo | 7 Estimulación magnética transcraneal en psiquiatría©

Els

evie

r. Fo

toco

piar

sin

aut

oriz

ació

n es

un

delit

o.

Efficacy and safety of transcranial magnetic stimulation in the acute treatment of major depression: a multisite randomized controlled trial. Biol Psychiatry 2007;62:1208-16.

15. George MS, Lisanby SH, Avery D, McDonald WM, Durkalski V, Pavlicova M, et al. Daily left prefrontal transcranial magnetic stimula-tion therapy for major depressive disorder: a sham-controlled randomized trial. Arch Gen Psychiatry 2010;67:507-16.

16. Herwig U, Fallgatter AJ, Höppner J, Esch-weiler GW, Kron M, Hajak G, et al. Anti-depressant effects of augmentative trans-cranial magnetic stimulation: randomised multicentre trial. Br J Psychiatry 2007; 191:441-8.

17. Slotema CW, Blom JD, Hoek HW, Sommer IE. Should we expand the toolbox of psychia-tric treatment methods to include Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS)? a meta-analysis of the efficacy of rTMS in psychiatric disorders. J Clin Psychiatry 2010;71:873-84.

18. Bares M, Kopecek M, Novak T, Stopkova P, Sos P, Kozeny J, et al. Low frequency (1-Hz), right prefrontal repetitive transcra-nial magnetic stimulation (rTMS) compared with venlafaxine ER in the treatment of resistant depression: a double-blind, single-centre, randomized study. J Affect Disord 2009;118:94-100.

19. Connolly RK, Helmer A, Cristancho MA, Cristancho P, O’Reardon JP. Effectiveness of transcranial magnetic stimulation in clinical practice post-FDA approval in the United States: results observed with the first 100 consecutive cases of depression at an academic medical center. J Clin Psychiatry 2012;73:567-73.

20. Carpenter LL, Janicak PG, Aaronson ST, Boyadjis T, Brock DG, Cook IA, et al. Transcranial magnetic stimulation (TMS) for major depression: a multisite, naturalistic, observational study of acute treatment out-comes in clinical practice. Depress Anxiety 2012;29:587-96.

21. Fregni F, Marcolin MA, Myczkowski M, Amiaz R, Hasey G, Rumi DO, et al. Predic-tors of antidepressant response in clinical trials of transcranial magnetic stimulation. Int J Neuropsychopharmacol 2006;9:641-54.

22. Loo CK, Mitchell PB, McFarquhar TF, Malhi GS, Sachdev PS. A sham-controlled trial of the efficacy and safety of twice-daily rTMS in major depression. Psychol Med 2007;37:341-9.

23. Brakemeier EL, Wilbertz G, Rodax S, Danker-Hopfe H, Zinka B, Zwanzger P, et al. Patterns of response to repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in major de-pression: replication study in drug-free pa-tients. J Affect Disord 2007;108:59-70.

24. Carretero B, Martín MJ, Juan A, Pradana ML, Martín B, Carral M, et al. Low-frequency transcranial magnetic stimulation in patients with fibromyalgia and major depression. Pain Med 2009;10:748-53.

25. Lisanby SH, Husain MM, Rosenquist PB, Maixner D, Gutierrez R, Krystal A, et al. Daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in the acute treatment of major depression: clinical predictors of outcome in a multisite, randomized contro-lled clinical trial. Neuropsychopharmacology 2009;34:522-34.

26. Fitzgerald PB, Daskalakis ZJ. A practical guide to the use of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of de-pression. Brain Stimul 2012;5:287-96.

27. Hernández-Ribas R, Deus J, Pujol J, Segalàs C, Vallejo J, Menchón JM, et al. Identifying brain imaging correlates of clinical response to repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in major depression. Brain Stimul 2013;6:54-61.

28. Pallanti S, Bernardi S, Di Rollo A, Antonini S, Quercioli L. Unilateral low frequency versus sequential bilateral repetitive transcranial magnetic stimulation: is simpler better for treatment of resistant depression? Neuro-science 2010;167:323-8.

29. Schönfeldt-Lecuona C, Lefaucheur JP, Cardenas-Morales L, Wolf RC, Kammer T, Herwig U. The value of neuronavigated rTMS for the treatment of depression. Neurophysiol Clin 2010;40:37-43.

30. Minichino A, Bersani FS, Capra E, Panne-se R, Bonanno C, Salviati M, et al. ECT, rTMS, and deepTMS in pharmacoresistant drug-free patients with unipolar depression: a comparative review. Neuropsychiatr Dis Treat 2012;8:55-64.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación84

31. Lisanby SH, Morales O, Payne N, Kwon E, Fitzsimons L, Luber B, et al. New develop-ments in electroconvulsive therapy and magne-tic seizure therapy. CNS Spectr 2003;8:529-36.

32. Tranulis C, Sepehry AA, Galinowski A, Stip E. Should we treat auditory hallucinations with repetitive transcranial magnetic stimu-lation? A metaanalysis. Can J Psychiatry 2008;53:577-86.

33. Vercammen A, Knegtering H, Bruggeman R, Westenbroek HM, Jenner JA, Slooff CJ, et al. Effects of bilateral repetitive transcranial magnetic stimulation on treatment resistant auditory-verbal hallucinations in schizophre-nia: a randomized controlled trial. Schizophr Res 2009;114:172-9.

34. Bagati D, Nizamie SH, Prakash R. Effect of augmentatory repetitive transcranial magne-tic stimulation on auditory hallucinations in schizophrenia: randomized controlled study. Aust N Z J Psychiatry 2009;43:386-92.

35. Loo CK, Sainsbury K, Mitchell P, Hadzi-Pavlovic D, Sachdev PS. A sham-controlled trial of left and right temporal rTMS for the treatment of auditory hallucinations. Psychol Med 2010;40:541-6.

36. García-Toro M, Vázquez MJ, Quevedo BC, Martínez MC, Beltrán TJ, Herrera BM. Trans-cranial magnetic stimulation, tinnitus and auditory hallucinations. Actas Esp Psiquiatr 2009;37:54-6.

37. Freitas C, Fregni F, Pascual-Leone A. Meta-analysis of the effects of repetitive transcra-nial magnetic stimulation (rTMS) on negative and positive symptoms in schizophrenia. Schizophr Res 2009;108:11-24.

38. Blumberger DM, Fitzgerald PB, Mulsant BH, Daskalakis ZJ. Repetitive transcranial magnetic stimulation for refractory symptoms in schizophrenia. Curr Opin Psychiatry 2010;23:85-90.

39. Aliño JJ, Jiménez JL, Flores SC, Alcocer MI. Efficacy of Transcranial Magnetic Stimula-tion (TMS) in depression: naturalistic study. Actas Esp Psiquiatr 2010;38:87-93.

40. Cohen RB, Brunoni AR, Boggio PS, Fregni F. Clinical predictors associated with duration of repetitive transcranial magnetic stimula-tion treatment for remission in bipolar depres-sion: a naturalistic study. J Nerv Ment Dis 2010;198:679-81.

41. Harel EV, Zangen A, Roth Y, Reti I, Braw Y, Levkovitz Y. H-coil repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of bipolar depression: an add-on, safety and feasibility study. World J Biol Psychiatry 2011;12:119-26.

42. Grisaru N, Chudakov B, Yaroslavsky Y, Bel-maker RH. Transcranial magnetic stimulation in mania: a controlled study. Am J Psychiatry 1998;155:1608-10.

43. Kaptsan A, Yaroslavsky Y, Applebaum J, Bel-maker RH, Grisaru N. Right prefrontal TMS versus sham treatment of mania: a controlled study. Bipolar Disord 2003;5:36-9.

44. Praharaj SK, Ram D, Arora M. Efficacy of high frequency (rapid) suprathreshold repe-titive transcranial magnetic stimulation of right prefrontal cortex in bipolar mania: a randomized sham controlled study. J Affect Disord 2009;117:146-50.

45. Dell’osso B, Altamura AC. Augmentative transcranial magnetic stimulation (TMS) combined with brain navigation in drug-resistant rapid cycling bipolar depression: a case report of acute and maintenance efficacy. World J Biol Psychiatry 2009;10:673-6.

46. García-Toro M. Acute manic symptomato-logy during repetitive transcranial magnetic stimulation in a patient with bipolar depres-sion. Br J Psychiatry 1999;175:491.

47. Martin JL, Barbanoj MJ, Pérez V, Sacris-tán M. Transcranial magnetic stimulation for the treatment of obsessive-compulsive disorder. Cochrane Database Syst Rev, 2003; CD003387.

48. Ruffini C, Locatelli M, Lucca A, Benedetti F, Insacco C, Smeraldi E. Augmentation effect of repetitive transcranial magnetic stimulation over the orbitofrontal cortex in drug-resistant obsessive-compulsive disorder patients: a con-trolled investigation. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2009;11:226-30.

49. Sarkhel S, Sinha VK, Praharaj SK. Adjunc-tive high-frequency right prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) was not effective in obsessive-compulsive disorder but improved secondary depression. J Anxiety Disord 2010;24:535-9.

50. Cohen H, Kaplan Z, Kotler M, Kouperman I, Moisa R, Grisaru N. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the right dorsolateral

85Capítulo | 7 Estimulación magnética transcraneal en psiquiatría©

Els

evie

r. Fo

toco

piar

sin

aut

oriz

ació

n es

un

delit

o.

prefrontal cortex in posttraumatic stress disor-der: a double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2004;161:515-24.

51. Boggio PS, Rocha M, Oliveira MO, Fecteau S, Cohen RB, Campanhã C, et al. Noninvasi-ve brain stimulation with high-frequency and low-intensity repetitive transcranial magnetic stimulation treatment for posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 2010;71:992-9.

52. García-Toro M, Salva Coll J, Crespí Font M, Andrés Tauler J, Aguirre Orue I, Bosch Calero C. Panic disorder and transcranial magnetic stimulation. Actas Esp Psiquiatr 2002;30:221-4.

53. Prasko J, Záleský R, Bares M, Horácek J, Kopecek M, Novák T, et al. The effect of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) add on serotonin reuptake inhibitors in patients with panic disorder: a randomized, double blind sham controlled study. Neuro Endocrinol Lett 2007;28:33-8.

54. Mantovani A, Lisanby SH, Pieraccini F, Uli-velli M, Castrogiovanni P, Rossi S. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) in the treatment of panic disorder (PD) with comorbid major depression. J Affect Disord 2007;102:277-80.

55. Bystritsky A, Kaplan JT, Feusner JD, Kerwin LE, Wadekar M, Burock M, et al. A preli-minary study of fMRI-guided rTMS in the treatment of generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2008;69:1092-8.

56. Dresler T, Ehlis AC, Plichta MM, Richter MM, Jabs B, Lesch KP, et al. Panic disorder and a possible treatment approach by means of high-frequency rTMS: a case report. World J Biol Psychiatry 2009;10:991-7.

57. Pallanti S, Bernardi S. Neurobiology of re-peated transcranial magnetic stimulation in the treatment of anxiety: a critical review. Int Clin Psychopharmacol 2009;24:163-73.

58. Zwanzger P, Eser D, Völkel N, Baghai TC, Möller HJ, Rupprecht R, et al. Effects of repetitive transcranial magnetic stimula-tion (rTMS) on panic attacks induced by cholecystokinin-tetrapeptide (CCK-4). Int J Neuropsychopharmacol 2007;10:285-9.

59. Pigot M, Loo C, Sachdev P. Repetitive trans-cranial magnetic stimulation as treatment for anxiety disorders. Expert Rev Neurother 2008;8:1449-55.

60. Zwanzger P, Fallgatter AJ, Zavorotnyy M, Padberg F. Anxiolytic effects of transcranial magnetic stimulation--an alternative treat-ment option in anxiety disorders? J Neural Transm 2009;116:767-75.

61. Osuch EA, Benson BE, Luckenbaugh DA, Geraci M, Post RM, McCann U, Repetitive TMS. combined with exposure therapy for PTSD: a preliminary study. J Anxiety Disord 2009;23:54-9.

62. Fecteau S, Fregni F, Boggio PS, Camprodon JA, Pascual-Leone A. Neuromodulation of decision-making in the addictive brain. Subst Use Misuse 2010;45:1766-86.

63. Camprodon JA, Martínez-Raga J, Alonso-Alonso M, Shih MC, Pascual-Leone A. One session of high frequency repetitive transcra-nial magnetic stimulation (rTMS) to the right prefrontal cortex transiently reduces cocaine craving. Drug Alcohol Depend 2007;86:91-4.

64. Mishra BR, Nizamie SH, Das B, Praharaj SK. Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation in alcohol dependence: a sham-controlled study. Addiction 2010;105:49-55.

65. García-Toro M, Gili M, Roca M. New neuro-stimulation techniques in adicctions. Adiccio-nes 2011;23:273-6.

66. Amiaz R, Levy D, Vainiger D, Grunhaus L, Zangen A. Repeated high-frequency transcranial magnetic stimulation over the dorsolateral prefrontal cortex reduces ciga-rette craving and consumption. Addiction 2009;104:653-60.

67. Van den Eynde F, Claudino AM, Mogg A, Ho-rrell L, Stahl D, Ribeiro W, Uher R, Campbell I, Schmidt U. Repetitive transcranial mag-netic stimulation reduces cue-induced food craving in bulimic disorders. Biol Psychiatry 2010;67:793-5.

68. Walpoth M, Hoertnagl C, Mangweth-Matzek B, Kemmler G, Hinterhölzl J, Conca A, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation in bulimia nervosa: preliminary results of a single-centre, randomised, double-blind, sham-controlled trial in female outpatients. Psychother Psychosom 2008;77:57-60.

69. Van den Eynde F, Guillaume S, Broadbent H, Campbell IC, Schmidt U. Repetitive transcranial magnetic stimulation in anore-xia nervosa: A pilot study. Eur Psychiatry 2013;28(2):98-101.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación86

70. Acosta MT, Leon-Sarmiento FE. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): new tool, new therapy and new hope for ADHD. Curr Med Res Opin 2003;19:125-30.

71. Niederhofer H. Effectiveness of the repetitive Transcranical Magnetic Stimulation (rTMS) of 1 Hz for Attention-Deficit Hyperactivity Disor-der (ADHD). Psychiatr Danub 2008;20:91-2.

72. Bloch Y, Harel EV, Aviram S, Govezensky J, Ratzoni G, Levkovitz Y. Positive effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on attention in ADHD Subjects: a randomized

controlled pilot study. World J Biol Psychiatry 2010;11:755-8.

73. Oberman L, Eldaief M, Fecteau S, Ifert-Miller F, Tormos JM, Pascual-Leone A. Abnormal modulation of corticospinal excitability in adults with Asperger's syndrome. Eur J Neu-rosci 2012;36:2782-8.

74. Demirtas-Tatlidede A, Vahabzadeh-Hagh AM, Pascual-Leone A. Can noninvasive brain stimulation enhance cognition in neuropsy-chiatric disorders? Neuropharmacology 2013;64:566-78.

87© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Capítulo 8

La estimulación magnética en el estudio de las lesiones medulares

Josep Valls-Solé*

ResumenDesde su introducción en el ámbito clí­nico en 1985, la estimulación cortical magnética transcraneal (ECMT) es consi­derada como la técnica neurofisiológica más apropiada para el estudio de la vía motora central. El estudio de la conduc­ción en la vía corticoespinal en pacientes con síndrome piramidal sigue siendo, sin duda, el aspecto más atractivo desde el punto de vista clínico. Sin embargo, los conocimientos sobre la técnica no han dejado de avanzar, propiciando el desa­rrollo de métodos de investigación que han logrado tener un papel relevante en el estudio clínico de ciertos síndromes neurológicos, como es el caso de la deli­mitación del mapa de representación cor­tical en amputados, el período de silencio contralateral en el parkinsonismo o la inhi­bición corticocortical en la distonía. En el presente capítulo se describen algunas de las técnicas usadas en el diagnósti­co de las afecciones de la médula espinal, cubriendo en primer lugar los aspectos técnicos y metodológicos, y en segundo lugar las afecciones en las que la ECMT es más útil en la evaluación clínica neu­rofisiológica.

Palabras claveEstimulación cortical magnética transcra­neal, conducción corticoespinal, modula­ción de reflejos segmentarios, modulación aferente del potencial evocado motor.

INTRODUCCIÓN

La estimulación cortical magnética trans­craneal (ECMT) es una técnica de estudio neurofisiológico que es útil para el diag­nóstico y el pronóstico de trastornos neuro­lógicos que involucran la vía motora a nivel cerebral y espinal. No obstante, la ECMT es todavía más frecuentemente utilizada en estudios de investigación que en pruebas clínicas. Combinar el uso clínico con la investigación es, seguramente, la mejor fórmula para usar la ECMT con el fin de mejorar nuestra comprensión de la fisiolo­gía del control motor. Para el uso apropiado de la ECMT en la práctica clínica, el es­pecialista debe ser hábil en la combinación de las diversas técnicas descritas que com­portan la estimulación única, la estimula­ción doble y la estimulación repetitiva (tabla 8­1). Entre los procesos neurológicos susceptibles de estudio mediante ECMT deben incluirse las lesiones cerebrales que afectan a la vía motora, las lesiones de la médula espinal, sean compresivas, isquémicas, inflamatorias o degenerativas, y las lesiones de nervios motores a nivel radicular, plexular o de nervio periférico. A continuación se describen algunas de

*Correspondencia: Servicio de Neurología, Hospital Clínic, Barcelona, IDIBAPS (Institut d’Investigació Augustí Pi i Sunyer, Universidad de Barcelona, Barcelo­na, España. Tel.: +34932275423; fax: +349322757 83; e­mail: jvalls@clinic.ub.es

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las técnicas usadas en el diagnóstico de las afecciones de la médula espinal. A pesar de que la medida más utilizada en la práctica clínica es el tiempo de conducción central, otras técnicas y mediciones son de interés en determinadas alteraciones.

UMBRAL MOTOR

El umbral motor de reposo (UMR) se de­fine como la intensidad mínima necesaria para que la ECMT dé lugar a un potencial evocado motor (PEM) de un tamaño pre­determinado en el músculo escogido en condición de reposo, en el 50% de las veces en que se aplica la ECMT (1). El UMR se describe habitualmente en porcentaje de la máxima intensidad del estimulador. Es con­veniente expresar la intensidad de ECMT usada en estudios clínicos como porcentaje de UMR, a fin de poder comparar datos entre sujetos, debido a la gran variabilidad interindividual en la excitabilidad cortical de reposo (2­4). Los valores normales de UMR pueden variar entre un 30 y un 100% de la intensidad máxima del estimulador. En un mismo sujeto se observan diferen­cias en el UMR en los distintos músculos de su anatomía. Los músculos de la mano son más excitables que los músculos pro­

ximales de las extremidades o que los mús­culos axiales (5). El umbral motor durante la activación (UMA) es más consistente entre sujetos que el UMR, ya que el incremen­to de la excitabilidad de las motoneuronas a de la médula espinal durante la contrac­ción tiende a enmascarar otras posibles causas de variación. El UMR puede con­siderarse una expresión de la excitabilidad cortical, que se modifica, por ejemplo, con los estados de ánimo, fatiga, medicación, etc. Aunque la comparación del UMR en­tre sujetos no acostumbra a ser relevante, algunos autores la han considerado en la comparación de efectos de medicación (6, 7) o de los efectos de la estimulación mag­nética repetitiva (8). La excitabilidad cortical está significativamente aumenta­da en los accidentes cerebrovasculares (9) o en la enfermedad de motoneurona (10), y reducida en la epilepsia con o sin trata­miento (11, 12).

OTRAS MEDICIONES DE EXCITABILIDAD CORTICAL

El hecho de que la variabilidad en el UMR impida detectar resultados anómalos en algunos grupos de pacientes no es la úni­ca limitación en el uso clínico de dicha

TABLA 8-1 Métodos de exploración y mediciones correspondientes con ECMT

Exploración Medición

Umbral motor en reposo Excitabilidad cortical en reposoMapa cortical Área de representación muscular corticalEstimulación cortical y espinal Tiempo de conducción centralFacilitación de PEM con contracción Energización de la corteza motoraPeríodo de silencio contralateral Efectos inhibitorios corticoespinalesPeríodo de silencio ipsilateral Inhibición transcallosaEstimulación pareada (1­4 ms) Inhibición intrahemisféricaEstimulación pareada (10­15 ms) Facilitación intrahemisféricaDoble estímulo interhemisférico Inhibición interhemisféricaModulación de reflejos Efecto sobre la onda HModulación aferente del PEM Efectos inhibitorios de aferentes sensitivos

ECMT, estimulación cortical magnética transcraneal; PEM, potencial evocado motor.

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medición. Otras limitaciones son que la técnica mide solamente la actividad en las fibras más excitables y no permite medir la excitabilidad en circuitos inhibitorios. La técnica de inhibición intracortical de corto intervalo (ICCI) permite medir la excita­bilidad cortical de circuitos inhibitorios. Por otro lado, la técnica de estimulación triple (TET) permite obtener una medida global de la excitabilidad cortical de todas las motoneuronas activadas con la ECMT.

La ICCI se obtiene aplicando dos es­tímulos de diferente intensidad a través de la misma bobina (13). El primer estímulo es de intensidad subumbral, mientras que el segundo es de intensidad supraumbral. La respuesta al segundo estímulo reduce su amplitud cuando el intervalo entre es­tímulos es de 1 a 5 ms. La intensidad del primer estímulo es tan baja que es prácti­camente imposible que se generen ondas descendentes en la vía corticoespinal y, por ello, se considera que el efecto es pura­mente cortical. Precisamente, los estudios en los que se han medido los potenciales de acción directamente en la vía motora a nivel espinal en humanos (14, 15) han demostrado que el número de potenciales descendentes después del segundo estímulo es reducido cuando este va precedido de un estímulo subumbral con respecto a cuando es aplicado por sí solo. La ICCI, que se expresa en función del porcentaje de de­cremento de la amplitud del potencial evo­cado obtenido con los dos estímulos con respecto al obtenido con un solo estímulo, está reducida durante la preparación para ejecutar un movimiento (16­18), durante la contracción muscular (19, 20) o, incluso, cuando un movimiento es imaginado (21). La ICCI es anómala en varias enfermeda­des neurológicas, como en la enfermedad de Parkinson o la distonía (19, 20, 22).

La TET se fundamenta en los princi­pios de colisión entre impulsos (23, 24). Con registro en los músculos inervados por el mediano en la eminencia tenar, se

procede a efectuar una ECMT de intensi­dad supraumbral, seguida de un estímulo eléctrico en el nervio mediano en la mu­ñeca 12 ms después de la ECMT, que, a su vez, se sigue de otro estímulo eléctrico supramaximal en plexo (punto de Erb) a los 10 ms del precedente. Lo que se con­sigue con esto es sincronizar la actividad que da lugar al PEM y así poder medir las diferencias con el tamaño del potencial de acción generado por la despolarización masiva de los axones en el nervio perifé­rico. La TET revela realmente el número de neuronas corticoespinales activadas por la ECMT, que, en sujetos sanos, es de alrededor del 100% de todos los axones que se activan a nivel periférico. El valor se reduce en varias afecciones neurológicas, como la esclerosis lateral amiotrófica (25), la ataxia espinocerebelosa tipo 6 (26), la atrofia multisistémica (27) y la esclerosis múltiple (28). Sin embargo, al igual que el PEM convencional, el resultado de la TET no permite diferenciar entre una lesión es­tructural y una lesión funcional.

TIEMPO DE CONDUCCIÓN MOTORA CENTRAL

Todavía hay muchos centros en los que no se dispone de neuronavegador para orientar la bobina encima del área motora. Por tan­to, el experimentador debe buscar el punto específico en el que la ECMT genera un PEM de mayor amplitud y menor latencia con la mínima intensidad. Para encontrar este punto se puede empezar a aplicar es­tímulos a una intensidad supuestamente por encima del UMR (p. ej., el 60­70% del estimulador). Cuando se localiza el punto de estimulación, se debe determinar el UMR y escoger la intensidad múltiplo del UMR con la que se procederá a exa­minar el tiempo de conducción central (típicamente, el 110­120% del UMR). Para la medición del tiempo de conducción cen­tral, el experimentador aplica los estímulos

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corticales y, después, estímulos apropiados para determinar el tiempo de conducción periférico. Esto último se puede efectuar mediante estimulación magnética aplicada a nivel espinal (cervical para las extremida­des superiores y lumbar para las inferiores) o mediante la onda F. La estimulación mag­nética espinal da lugar a un potencial de acción compuesto del músculo escogido; la latencia será el tiempo de conducción pe­riférico. Con el estudio de la onda F, dicho dato se calcula con la siguiente fórmula:

= × + −Tiempo de conducciónperiférico [ms] 0,5 (F M 1 ms)

donde F corresponde a la latencia más corta de la onda F, y M representa la la­tencia motora distal. El tiempo de 1 ms se considera el empleado por el impulso para reactivar la motoneurona y dar lugar al potencial de acción propagado.

Los dos métodos son distintos y ca­da especialista debe escoger aquel que considere más adecuado. Debe tenerse en cuenta, no obstante, que mediante la estimulación magnética espinal se activa probablemente la raíz de los nervios en el agujero de conjunción, mientras que con la onda F se activa la motoneurona. Por tanto, el segmento radicular intra­rraquídeo se considera dentro del tiempo de conducción central con el método de la estimulación magnética y no forma parte de él si se determina con la onda F (29, 30). Este segmento tiene, obviamente, mucha importancia en varias afecciones neurológicas, como las radiculopatías, el síndrome de Guillain­Barré y otras. Otro tema de debate es si el músculo debe estar en reposo o mantener una discreta con­tracción muscular. Durante la contracción muscular se aprecia una facilitación de la latencia, amplitud y área del PEM por ECMT. No obstante, la contracción mus­cular voluntaria no facilita la latencia del potencial de acción evocado motor a la

estimulación cervical ni tampoco la onda F. Por tanto, el tiempo de conducción central será más corto si se calcula durante la con­tracción muscular que si se calcula en re­poso. Escoger la condición adecuada tiene que estar también basado en la experiencia clínica y en cada caso concreto. Por ejem­plo, en el caso de incapacidad del paciente para realizar la contracción muscular con una extremidad superior, puede ser mejor efectuar los registros en reposo, ya que la contracción muscular unilateral podría comportar una inhibición contralateral, no compensada por la contracción. Aunque existen valores de referencia para el tiempo de conducción central, cada laboratorio debería tener sus valores propios.

La figura 8­1 ilustra un ejemplo de deter­minación del tiempo de conducción central mediante estimulación cortical y espinal en un sujeto sano y en un paciente con una lesión compatible con desmielinización del tracto corticoespinal en zona cervical. Las aplicaciones clínicas del cálculo del tiempo de conducción central incluyen la hemiplejía debida a accidente cerebrovascular, la es­clerosis múltiple, las afecciones mielopáticas espondilóticas, la esclerosis lateral amio­trófica u otras alteraciones que involucran potencialmente el tracto motor. El hecho de que se prolonge el tiempo de conducción central es debido, en muchas ocasiones, a trastornos desmielinizantes (31), pero la degeneración axonal en el tracto motor puede también con­llevar un retraso en el tiempo de conducción central. Por otro lado, la determinación de un tiempo de conducción central normal puede ser importante en el diagnóstico diferencial de los trastornos psicogénicos (5).

MAPA DE REPRESENTACIÓN CORTICAL MUSCULAR

La estimulación focal mediante una bobina en forma de «8» o mariposa permite deli­mitar el campo de acción del estímulo mag­nético en un área de alrededor de 1 cm2.

Tiempo de conducción periféri­co [ms]=0,5×(F+M−1 ms)

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Aplicando sucesivos estímulos separados por 1 cm en una gratícula a nivel del cuero cabelludo, se puede definir el área desde la cual se obtienen PEM en un músculo determinado y, por tanto, el mapa de repre­sentación cortical de dicho músculo (32). Los mapas corticales aportan tres piezas de información cuantitativa: la posición desde la que se obtiene la máxima respuesta, de­finida por las coordenadas de la gratícula, el centro de gravedad del mapa cortical, es decir, la zona donde se condensa la ma­yoría de las respuestas, y la extensión total del mapa. El principal interés clínico del estudio de los mapas corticales recae en las condiciones en las que existen movimien­tos en espejo, sean congénitos o debidos a lesiones cerebrales (33­35), o bien en la reorganización motora después de lesiones medulares o amputaciones (36, 37).

PERÍODO DE SILENCIO

Durante la contracción muscular, la ECMT provoca la interrupción de la actividad tran­sitoriamente, lo cual se conoce como período

de silencio. Esta inhibición de la actividad voluntaria tiene lugar después de haberse producido el PEM, pero estímulos de baja intensidad pueden dar lugar a un período de silencio sin que sea precedido por un PEM. También el estímulo unilateral da lugar a un período de silencio ipsilateral sin PEM. Por lo tanto, los dos fenómenos, generación del PEM e inducción de un período de silencio, son efectos de la ECMT independientes entre sí (38­41). Werhahn y cols. (42) encontraron que el período de silencio cortical está proba­blemente mediado por receptores GABA­B, mientras que los GABA­A mediaban el otro efecto inhibitorio de la ECMT, descrito ante­riormente, la ICCI. El análisis del período de silencio puede ser de interés en los pacientes con enfermedad de Parkinson (43, 44) y otras enfermedades degenerativas del sistema ner­vioso central. El período de silencio ipsila­teral a estímulos focales unilaterales parece ser debido, al menos en parte, a conducción transcallosa (45), aunque Compta y cols. (46) obtuvieron un período de silencio ipsila­teral a estímulos aplicados directamente en la cápsula interna a través de los electrodos de

FIGURA 8-1 Determinación del tiempo de conducción central (tcc) mediante estimulación cortical y espinal en un sujeto sano (A) y en un paciente con lesión compatible con desmielinización en el tracto corticoespinal en zona cervical (B). Los potenciales evocados motores (PEM) se registran en eminencia tenar de ambos lados. Los dos trazos superiores son obtenidos por estimulación cortical con bobina redonda centrada en vértex, a una intensidad de estímulo del 60% con respecto a la máxima. Los dos trazos inferiores se obtienen por estimulación cervical, centrada en C6. Obsérvese en el paciente un tcc de más del doble del que se obtiene en el sujeto control. En cada gráfico hay dos trazos superpuestos para mostrar la consistencia de los resultados.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación92

estimulación cerebral profunda en pacientes con enfermedad de Parkinson y, por lo tanto, es probable que una parte de dicho silencio sea mediado a través de conexiones caudales al cuerpo calloso (fig. 8­2).

MODULACIÓN DE LOS REFLEJOS SEGMENTARIOS

El PEM es el producto de la generación de un potencial postsináptico excitatorio (PPsE; en inglés: excitatory postsynaptic potencial [EPSP]) en motoneuronas a del asta anterior por los impulsos des­cendentes en la médula espinal. No obs­tante, las conexiones directas de la vía motora con las motoneuronas son escasas en el ser humano. La mayor parte de las conexiones se establecen, en cambio, con las interneuronas que luego activarán las motoneuronas. Esto es probablemente más acusado en los músculos axiales y en los de las extremidades inferiores que deben mantener una activación tónica. El hecho es que, en la médula espinal, pueden tener lugar conexiones entre axones del tracto descendente corticoespinal y otros depen­dientes de los aferentes segmentarios. No hay mucha evidencia de los efectos de la ECMT en las interneuronas espinales (47, 48). Sea en las interneuronas o en la propia motoneurona, la ECMT genera un aumento transitorio de la excitabilidad en varias estructuras de la médula espinal.

El autor ha utilizado la onda H del mús­culo sóleo para poner de manifiesto este aumento transitorio de la excitabilidad en sujetos sanos y en pacientes con varias afecciones neurológicas. Este es un efecto de la ECMT que permite evaluar la función motora subcortical y la distribución de los impulsos descendentes en la vía motora sobre las interneuronas y las motoneuronas de la médula espinal (fig. 8­3).

En individuos sanos, la ECMT con una bobina de doble cono a intensidad subum­bral para inducir un PEM en músculos de las extremidades inferiores provoca cambios en la amplitud de la onda H del músculo sóleo (49, 50). El patrón de dichos cambios es bastante constante, con dos fases de fa­cilitación, una a los 10­20 ms y otra a los 70­90 ms. La facilitación alcanza el 200­ 300% de la condición basal. La primera fase está probablemente relacionada con la llegada a la motoneurona de los PPsE generados por la ECMT. La segunda fase es más compleja, pudiendo estar en relación con impulsos descendentes tardíos en la vía corticoespinal o en otras vías descendentes, o ser producto de actividad refleja segmentaria.

La técnica es sencilla. El estímulo mag­nético se aplica con una bobina de doble cono en posición estable en la cabeza del sujeto. La intensidad del estímulo magné­tico se determina en el 90% del UMR del músculo sóleo. La onda H se obtiene en el músculo sóleo por estimulación eléctrica

FIGURA 8-2 Período de silencio contralateral e ipsilateral a la es­timulación magnética cortical unilateral. El registro se efectúa en el 1.er músculo interóseo dorsal de ambos lados. Se muestran dos trazos superpuestos.

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del nervio tibial posterior en el hueco po­plíteo. La intensidad del estímulo eléctrico es la necesaria para mantener una onda H de amplitud estable alrededor de 1 mV, con onda M ausente o de mínima amplitud. Seguidamente se aplican, en la condición test, estímulos magnéticos junto con es­tímulos eléctricos pareados con un intervalo entre estímulos variables entre 0 y 110 ms en pasos de 10 ms (49­51). El efecto de la ECMT sobre los reflejos segmentarios me­dulares tiene algún interés clínico, ya que se han detectado anomalías en pacientes con enfermedad de Parkinson (50) y en pacientes con paraparesia espástica (52). En pacien­tes con lesión medular, Wolfe y cols. (53) des­cubrieron que la modulación de la onda H estaba preservada, lo cual indica que puede haber conexiones preservadas en pacientes en los que clínicamente se considera la sección completa. Recientemente, Benito Penalva y cols. (54) han observado una co­rrelación positiva entre la amplitud de la faci­litación en la primera fase y la mejoría en la

marcha que los pacientes con lesión medular experimentan al inicio de su rehabilitación.

EFECTOS DE LOS AFERENTES SENSITIVOS

La excitabilidad de la corteza motora y de toda la vía motora, incluidas las motoneuronas a, se modifica por el efecto de los impulsos sensoriales. El perfil y el tamaño de dicha modulación dependen del tipo de aferente activado. Mariorenzi y cols. (55) y Kasai y cols. (56) mostraron los efectos de trenes de es­tímulos eléctricos aplicados en la mano o en el pie. Posteriormente se estudió el efecto de la vibración (57), estímulos eléctricos de alta intensidad (58) o el rayo láser (59). Un paso adelante en la consolidación de las técnicas de modulación del PEM a través de estímulos en fibras aferentes lo dieron Stefan y cols. (60) y Classen y cols. (61). Estos autores mostraron que el emparejamiento repetido de un estímulo eléctrico en nervios periféricos y la ECMT focal aplicada a un intervalo

FIGURA 8-3 Efectos de la estimulación cortical magnética transcraneal (ECMT) sobre la onda H del músculo sóleo en un sujeto sano (A) y en un paciente con espasticidad por lesión medular cervical incom­pleta a los 3 meses de la instauración de la lesión (B). Los gráficos son una composición de las ondas H obtenidas por estimulación en cada uno de los puntos marcados en el eje horizontal (estímulos en nervio tibial posterior), separados por períodos de 10 ms. Obsérvese la disminución de amplitud de las dos fases de facilitación de la onda H, especialmente de la primera, en los gráficos correspondientes al paciente. La ECMT se aplica en todos los casos a nivel de la línea marcada con la flecha.

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compatible con la llegada al cerebro de los impulsos aferentes generaban un aumento de la amplitud del PEM que se mantenía más allá del período de estimulación. La técnica se conoce con el nombre de «estimulación pareada asociativa» y se considera una meto­dología apropiada para obtener evidencia de potenciación a largo plazo en el sistema mo­tor humano. El efecto de modulación de los aferentes sensitivos ha sido hallado anormal en distonía (62, 63), donde puede mostrar diferencias entre distonía de causa orgánica o enfermedad psicogénica (64).

EVALUACIÓN CON ECMT DE AFECCIONES DE LA MÉDULA ESPINAL

Las lesiones medulares causadas por trau­matismos son las más comunes entre todas las lesiones medulares. El nivel de la lesión y su gravedad vienen determinados por el cuadro clínico. Las alteraciones se miden por medio de la escala ASIA (American Spinal Injury Association), que muestra una buena correlación con datos electrofisioló­gicos. La ECMT puede ser de gran ayuda en pacientes poco colaboradores (65). En las lesiones completas (ASIA­A), se ob­serva ausencia de movimiento caudal a la lesión y, consiguientemente, la ECMT no da lugar a ningún PEM en extremidades inferiores. En pacientes catalogados como ASIA­B o ASIA­C (lesión incompleta), la ECMT podría no inducir tampoco ningún PEM. Es en estos casos cuando las técnicas de modulación de reflejos segmentarios pueden tener un papel más relevante desde el punto de vista clínico (53, 54).

El sistema motor sufre una serie de cambios a nivel rostral a la lesión. Justo después de la lesión se observa un au­mento en el UMR incluso en músculos que preservan una inervación completa (66). Los valores anómalos volvieron a la normalidad unas 6 semanas después de la instauración de la lesión. Se ha descrito

que el mapa de representación cortical de los músculos inmediatamente rostrales a la lesión aumenta (67), aunque este hallazgo no ha sido confirmado por otros investiga­dores. Otros hechos indicativos de la exis­tencia de cambios plásticos en estructuras rostrales a la lesión son los cambios en el ICCI hallados por Saturno y cols. (68).

En la mielopatía espondilótica cervical se ha demostrado una buena correlación en­tre los hallazgos de la resonancia magnética y los de la ECMT (69), alcanzando un 98% de sensibilidad y especificidad en la deter­minación del tiempo de conducción central cuando la resonancia magnética se considera el gold standard. No obstante, la imagen de compresión anatómica no siempre indica el lugar exacto de la lesión nerviosa gracias, en parte, a las posibilidades de registro en músculos de diferentes niveles metaméri­cos (70), especialmente en la musculatura paraespinal (71, 72). En caso de múltiples sitios de lesión, el estudio electrofisiológico también ayudará a localizar el punto de ma­yor conflicto. Debe tenerse en cuenta que las lesiones radiculares concomitantes en la mielopatía espondilótica cervical pueden distorsionar el registro (73). Por este moti­vo puede ser útil usar los dos métodos de medición del tiempo de conducción central, considerando que la estimulación magnética espinal incorpora en el valor del tiempo de conducción central el segmento radicular que habitualmente provocará un aumento desproporcionado del retraso (74). La dis­función hallada en estudios prequirúrgi­cos, por ejemplo, el retraso del tiempo de conducción central, no parece tener valor predictivo del efecto de la intervención (75).

Otras entidades que requieren la determi­nación del tiempo de conducción central son las afecciones sistémicas que se presentan como mielopatía. El tiempo de conducción central puede ser anormalmente alargado en pacientes con paraparesia espástica (52, 76), ataxias espinocerebelosas de varios subtipos (77), infecciones por HTLV­I (78, 79) o,

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menos frecuentemente, VIH (80). También se altera en trastornos metabólicos, como en las afecciones hepáticas (7) o en el déficit de vitamina B

12 (81). La detección precoz

de alteraciones neurológicas es importante en estos casos, en que se pueden ensayar métodos terapéuticos antes de que la degene­ración haga más difícil el tratamiento (7, 82).

En la esclerosis múltiple, no todos los pacientes presentan las mismas alteraciones clínicas ni electrofisiológicas. El estudio de varias pruebas con ECMT puede ayudar a caracterizar la extensión de la afección. La prolongación del tiempo de conducción central es probablemente el más común de los hallazgos (31, 83, 84), sobre todo en la forma remitente­recurrente de la enferme­dad. Puede haber diferencias entre estudios efectuados en períodos de actividad de la enfermedad y períodos de remitencia (85). La cantidad de alteraciones es mayor si se incluyen las extremidades inferiores en el estudio, indicando la mayor probabilidad de zonas de desmielinización a lo largo de la médula espinal. El estudio con TET pue­de añadir datos de interés, mostrando blo­queo de la conducción central (28). La evalua­ción de la conducción transcallosa es también un aspecto de interés. En nuestro laborato­rio hemos examinado el período de silencio ipsilateral a estímulos magnéticos unilate­rales, observando una correlación positiva entre la duración del período de silencio y el grosor del cuerpo calloso en el examen de neuroimagen. El cuerpo calloso se utiliza a menudo como índice de atrofia y desmieli­nización, que se correlaciona con el grado de discapacidad de los pacientes (86). No existe una manera de calcular el tiempo de con­ducción transcalloso de manera inequívoca, pero se cuenta con métodos indirectos. El más utilizado es la sustracción de la latencia del potencial motor evocado en un lado por ECMT contralateral de la latencia inicial del período de silencio obtenido en el mismo lado por ECMT ipsilateral. Esto puede dar lugar a una sobrestimación y, por ello, se ha

propuesto usar la sustracción entre la latencia del período de silencio ipsi­ y contralateral (87). Otra alternativa es usar el intervalo en­tre estímulos aplicados en cada uno de los hemisferios en que se empieza a observar un efecto inhibitorio de un estímulo sobre el PEM, evocado por el estímulo contralateral o inhibición interhemisférica (45, 88). En la mayoría de los estudios se observan altera­ciones en las medidas de conducción trans­callosa (89, 90). Un método indirecto para medir la transferencia de información entre hemisferios es el uso de tiempos de reacción cruzados, es decir, la medición del tiempo de reacción de un grupo muscular de una extre­midad superior cuando se recibe un estímulo en la otra extremidad. Datos preliminares en nuestro laboratorio indican que este tiempo de reacción está retrasado en pacientes con esclerosis múltiple con respecto a controles, lo cual coincide con los resultados de recien­tes publicaciones en las que se pone de mani­fiesto la relación entre datos estructurales del cuerpo calloso por neuroimagen y anomalías en las tareas intermanuales (91).

Las medidas obtenidas con la ECMT en pacientes con esclerosis múltiple pueden formar parte del análisis multimodal de los potenciales evocados, mezclando aspectos motores y sensitivos como medida de dis­capacidad (92­94). En un estudio reciente que incluía pacientes sin alteraciones clínicas aparentes de la vía piramidal, Kale y cols. (95) encontraron que los PEM eran factores predictivos de la discapacidad, incluso en presentaciones subclínicas de la enfermedad.

CONCLUSIÓN

La ECMT es una técnica útil para el estudio de las lesiones medulares, que debe formar parte del arsenal de herramientas empleadas por el experto neurofisiólogo. Otras técnicas de utilidad son las que permiten obtener la onda H en el músculo sóleo o la onda F en los músculos de los pies. El uso combi­nado de la ECMT y de la onda H permite

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ampliar los conocimientos fisiológicos sobre la modulación de los reflejos por vía de los impulsos descendentes en el tracto piramidal.

El mayor porcentaje de lesiones que afectan a la médula espinal son las de origen traumático, aunque no deben olvidarse las lesiones compresivas o isquémicas como resultado de lesiones discales u otras com­presiones. La paraparesia espástica idiopáti­ca es otra afección en la que es interesante no solo medir la latencia de los PEM, sino tam­bién el efecto de la ECMT sobre los reflejos segmentarios. En la esclerosis múltiple, la ECMT puede mostrar lesiones subclínicas. Finalmente, en casos en que una paraparesia se considera de origen psicogénico, se puede utilizar la ECMT para poner de manifiesto la preservación de la función corticoespinal.

BIBLIOGRAFÍA

1. Rossini PM, Barker AT, Berardelli A, Cara­mia MD, Caruso G, Cracco RQ, et al. Non­invasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord and roots: basic principles and procedures for routine clini­cal application. Report of an IFCN commit­tee. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1994;91:79­92.

2. Wassermann EM. Variation in the response to transcranial magnetic brain stimulation in the general population. Clin Neurophysiol 2002;113:1165­71.

3. Pitcher JB, Ogston KM, Miles TS. Age and sex differences in human motor cor­tex input­output characteristics. J Physiol 2003;546:605­13.

4. Koski L, Schrader LM, Wu AD, Stern JM. Normative data on changes in transcranial magnetic stimulation measures over a ten hour period. Clin Neurophysiol 2005;116: 2099­109.

5. Chen R, Cros D, Curra A, Di Lazzaro V, Le­faucheur JP, Magistris MR, et al. The clinical diagnostic utility of transcranial magnetic stimulation: report of an IFCN committee. Clin Neurophysiol 2008;119:504­32.

6. Nardone R, Ausserer H, Bratti A, Covi M, Lochner P, Marth R, et al. Cabergoline rever­ses cortical hyperexcitability in patients with restless legs syndrome. Acta Neurol Scand 2006;114:244­9.

7. Nardone R, Buratti T, Oliviero A, Lochmann A, Tezzon F. Corticospinal involvement in patients with a portosystemic shunt due to liver cirrhosis: a MEP study. J Neurol 2006b;253:81­5.

8. Franca M, Koch G, Mochizuki H, Huang YZ, Rothwell JC. Effects of theta burst stimula­tion protocols on phosphene threshold. Clin Neurophysiol 2006;117:1808­13.

9. Liepert J. Transcranial magnetic stimulation in neurorehabilitation. Acta Neurochir Suppl 2005;93:71­4.

10. De Carvalho M, Turkman A, Swash M. Motor responses evoked by transcranial magnetic stimulation and peripheral nerve stimulation in the ulnar innervation in amyotrophic lateral sclerosis: the effect of upper and lower motor neuron lesion. J Neurol Sci 2003;210:83­90.

Abstract

Since its introduction in the clinical setting, transcranial magnetic stimulation (TMS) has been considered the most adequate neurophysiological technique for the study of the central motor pathway. The study of conduction in the corticospinal tract in patients with pyramidal syndrome is, un­doubtedly, the most attractive aspect of TMS in the clinical setting. However, continuous advances in technical knowledge have pro­vided the development of research methods that, eventually, may play a role in clinical studies. This is the case, for instance, with the construction of cortical maps in amputees, the contralateral and ipsilateral silent period in parkinsonism or the cortico­cortical inhi­bition in dystonia. In the present chapter, several techniques are described that may be used in the study of spinal cord disorders. Technical and methodological aspects are covered first, followed by discussion of those disorders in which TMS is most useful for clinical neurophysiological evaluation.

Key wordsTranscranial magnetic stimulation, Central conduction time, Reflex modulation, Afferent modulation of the motor evoked potential.

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ació

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un

delit

o.

11. Groppa S, Siebner HR, Kurth C, Stephani U, Siniatchkin M. Abnormal response of motor cortex to photic stimulation in idiopathic generalized epilepsy. Epilepsia 2008;49: 2022­9.

12. Reutens DC, Berkovic SF, Macdonell RAL, Baldin PF. Magnetic stimulation of the brain in generalized epilepsy: Reversal of cortical hyperexcitability by anticonvulsants. Ann Neurol 1993;34:351­5.

13. Kujirai T, Caramia MD, Rothwell JC, Day BL, Thompson PD, Ferbert A, et al. Cortico­cortical inhibition in human motor cortex. J Physiol 1993;471:501­19.

14. Di Lazzaro V, Restuccia D, Oliviero A, Profice P, Ferrara L, Insola A, et al. Magnetic trans­cranial stimulation at intensities below active motor threshold activates intracortical inhibi­tory circuits. Exp Brain Res 1998;119:265­8.

15. Di Lazzaro V, Oliviero A, Pilato F, Mazzone P, Insola A, Ranieri F, et al. Corticospinal volleys evoked by transcranial stimulation of the brain in conscious humans. Neurological research 2003;25:143­50.

16. Reynolds C, Ashby P. Inhibition in the human motor cortex is reduced just before a volun­tary contraction. Neurology 1990;53:730­5.

17. Floeter MK, Rothwell JC. Releasing the brakes before pressing the gas pedal. Neurology 1999; 53:664­5.

18. Soto O, Valls­Solé J, Kumru H. Paired­pulse transcranial magnetic stimulation during pre­paration for simple and choice reaction time tasks. J Neurophysiol 2010;104:1392­400.

19. Ridding MC, Inzelberg R, Rothwell JC. Changes in excitability of motor cortical cir­cuitry in patients with Parkinson's disease. Ann Neurol 1995;37:181­8.

20. Ridding MC, Sheean G, Rothwell JC, In­zelberg R, Kujirai T. Changes in the balance between motor cortical excitation and inhibi­tion in focal, task specific dystonia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59:493­8.

21. Kumru H, Soto O, Casanova J, Valls­Sole J. Motor cortex excitability changes during imagery of simple reaction time. Exp Brain Res 2008;30:1433­6.

22. Berardelli A, Rona S, Inghilleri M, Manfredi M. Cortical inhibition in Parkinson's disease. A study with paired magnetic stimulation. Brain 1996;119:71­7.

23. Magistris MR, Rösler KM, Truffert A, Landis T, Hess CW. A clinical study of motor evoked potentials using a triple stimulation technique. Brain 1999;122:265­79.

24. Roth G, Magistris MR. Identification of motor conduction block despite desynchronisation. A method. Electromyogr Clin Neurophysiol 1989;29:305­13.

25. Komissarow L, Rollnik JD, Bogdanova D, Krampfl K, Khabirov FA, Kossev A, et al. Triple stimulation technique (TST) in amyo­trophic lateral sclerosis. Clin Neurophysiol 2004;115:356­60.

26. Sakuma K, Adachi Y, Fukuda H, Kai T, Na­kashima K. Triple stimulation technique in patients with spinocerebellar ataxia type 6. Clin Neurophysiol 2005;116:2586­91.

27. Eusebio A, Azulay JP, Witjas T, Rico A, Attarian S. Assessment of cortico­spinal tract impairment in multiple system atrophy using transcranial magnetic stimulation. Clin Neurophysiol 2007;118:815­23.

28. Rico A, Audoin B, Franques J, Eusebio A, Reuter F, Malikova I, et al. Motor evoked potentials in clinically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15:355­62.

29. Maccabee PJ, Amassian VE, Eberle LP, Cracco RQ. Magnetic coil stimulation of straight and bent amphibian and mammalian peripheral nerve in vitro: locus of excitation. J Physiol 1993;460:201­19.

30. Ugawa Y, Uesaka Y, Terao Y, Hanajima R, Kanazawa I. Magnetic stimulation of cor­ticospinal pathways at the foramen mag­num level in humans. Annals of Neurology 1994;36:618­24.

31. Hess CW, Mills KR, Murray NM. Measure­ment of central motor conduction in multiple sclerosis by magnetic brain stimulation. Lan­cet 1986;2:355­8.

32. Wassermann EM, McShane LM, Hallett M, Cohen LG. Noninvasive mapping of muscle representations in human motor cortex. Elec­troencephalogr Clin Neurophysiol 1992;85:1­8.

33. Valls­Solé J, Tolosa E, Marti MJ, Valldeorio­la F, Revilla M, Pastor P, et al. Examination of motor output pathways in patients with corticobasal ganglionic degeneration using transcranial magnetic stimulation. Brain 2001;124:1131­7.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación98

34. Cincotta M, Ziemann U. Neurophysiology of unimanual motor control and mirror move­ments. Clin Neurophysiol 2008;119:744­62.

35. Civardi C, Vicentini R, Collini A, Boccagni C, Cantello R, Monaco F. Motor cortical organization in an adult with hemimegalen­cephaly and late onset epilepsy. Neurosci Lett 2009;460:126­9.

36. Martínez M, Brezun JM, Zennou­Azogui Y, Baril N, Xerri C. Sensorimotor training promotes functional recovery and somato­sensory cortical map reactivation following cervical spinal cord injury. Eur J Neurosci 2009;30:2356­67.

37. Karl A, Birbaumer N, Lutzenberger W, Co­hen LG, Flor H. Reorganization of motor and somatosensory cortex in upper extremity amputees with phantom limb pain. J Neurosci 2001;21:3609­18.

38. Fuhr P, Agostino R, Hallett M. Spinal motor neuron excitability during the silent period after cortical stimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1991;81:257­62.

39. Cantello R, Gianelli M, Civardi C, Mutani R. Magnetic brain stimulation: the silent period after the motor evoked potential. Neurology 1992;42:1951­9.

40. Inghilleri M, Berardelli A, Cruccu G, Manfredi M. Silent period evoked by transcranial stimu­lation of the human cortex and cervicomedu­llary junction. J Physiol 1993;466:521­34.

41. Wassermann EM, Pascual­Leone A, Valls­Solé J, Toro C, Cohen LG, Hallett M. Topo­graphy of the inhibitory and excitatory res­ponses to transcranial magnetic stimulation in a hand muscle. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1993;89:424­33.

42. Werhahn KJ, Kunesch E, Noachtar S, Be­necke R, Classen J. Differential effects on motorcortical inhibition induced by blockade of GABA uptake in humans. J Physiol 1999;517:591­7.

43. Nakashima K, Wang Y, Shimoda M, Saku­ma K, Takahashi K. Shortened silent period produced by magnetic cortical stimulation in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Sci 1995;130:209­14.

44. Ziemann U, Bruns D, Paulus W. Enhancement of human motor cortex inhibition by the do­pamine receptor agonist pergolide: evidence from transcranial magnetic stimulation. Neu­rosci Lett 1996;208:187­90.

45. Meyer BU, Roricht S, Grafin von Einsiedel H, Kruggel F, Weindl A. Inhibitory and ex­citatory interhemispheric transfers between motor cortical areas in normal humans and patients with abnormalities of the corpus callosum. Brain 1995;118:429­40.

46. Compta Y, Valls­Solé J, Valldeoriola F, Kumru H, Rumià J. The silent period of the thenar muscles to contralateral and ipsilateral deep brain stimulation. Clin Neurophysiol 2006;117:2512­20.

47. Valls­Solé J, Alvarez R, Tolosa ES. Vibration­induced presynaptic inhibition of the soleus H reflex is temporarily reduced by cortical mag­netic stimulation in human subjects. Neurosci Lett 1994;170:149­52.

48. Kato T, Kasai T, Maehara T. Effects of trans­cranial magnetic stimulation to the recipro­cal Ia inhibitory interneurones in the human wrist. Percept Mot Skills 2002;94:575­94.

49. Goulart F, Valls­Solé J, Alvarez R. Posture­ related changes of soleus H­reflex excitabi­lity. Muscle Nerve 2000;23:925­32.

50. Valls­Solé J, Valldeoriola F. Neurophysiolo­gical correlate of clinical signs in Parkinson’s disease. Clin Neurophysiol 2002;113:792­805.

51. Poon DE, Roy FD, Gorassini MA, Stein RB. Interaction of paired cortical and peripheral nerve stimulation on human motor neurons. Exp Brain Res 2008;188:13­21.

52. Serranová T, Valls­Solé J, Muñoz E, Genís D, Jech R, Seeman P. Abnormal corticospinal tract modulation of the soleus H reflex in patients with pure spastic paraparesis. Neu­rosci Lett 2008;437:15­9.

53. Wolfe DL, Hayes KC, Potter PJ, Delaney GA. Conditioning lower limb H­reflexes by trans­cranial magnetic stimulation of motor cortex reveals preserved innervation in SCI patients. J Neurotrauma 1996;13:281­91.

54. Benito Penalva J, Opisso E, Medina J, Co­rrons M, Kumru H, Vidal J, et al. H reflex modulation by transcranial magnetic stimu­lation in spinal cord injury subjects after gait training with electromechanical systems. Spinal Cord 2010;48:400­6.

55. Mariorenzi R, Zarola F, Caramia MD, Para­diso C, Rossini PM. Non­invasive evaluation of central motor tract excitability changes following peripheral nerve stimulation in healthy humans. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1991;81:90­101.

99Capítulo | 8 La estimulación magnética en el estudio de las lesiones medulares ©

Els

evie

r. Fo

toco

piar

sin

aut

oriz

ació

n es

un

delit

o.

56. Kasai T, Hayes KC, Wolfe DL, Allatt RD. Afferent conditioning of motor evoked potentials following transcranial magnetic stimulation of motor cortex in normal sub­jects. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1992;85:95­101.

57. Kossev A, Siggelkow S, Schubert M, Wohlfarth K, Dengler R. Muscle vibration: different effects on transcranial magnetic and electrical stimulation. Muscle Nerve 1999;22:946­8.

58. Kofler M, Glocker FX, Leis AA, Seifert C, Wissel J, Kronenberg MF, et al. Modulation of upper extremity motoneurone excitability following noxious finger tip stimulation in man: a study with transcranial magnetic stimulation. Neurosci Lett 1998;246:97­100.

59. Valeriani M, Restuccia D, Di Lazzaro V, Oliviero A, Le Pera D, Profice P, et al. Inhi­bition of biceps brachii muscle motor area by painful heat stimulation of the skin. Exp Brain Res 2001;139:168­72.

60. Stefan K, Kunesch E, Cohen LG, Benecke R, Classen J. Induction of plasticity in the human motor cortex by paired associative stimulation. Brain 2000;123:572­84.

61. Classen J, Wolters A, Stefan K, Wycislo M, Sandbrink F, Schmidt A, et al. Paired associa­tive stimulation. Suppl Clin Neurophysiol 2004;57:563­9.

62. Tamburin S, Manganotti P, Marzi CA, Fiaschi A, Zanette G. Abnormal somatotopic arrange­ment of sensorimotor interactions in dystonic patients. Brain 2002;125:2719­30.

63. Lourenço G, Meunier S, Vidailhet M, Simo­netta­Moreau M. Impaired modulation of motor cortex excitability by homonymous and heteronymous muscle afferents in focal hand dystonia. Mov Disord 2007;22:523­7.

64. Quartarone A, Rizzo V, Terranova C, Morgante F, Schneider S, Ibrahim N, et al. Abnormal sensorimotor plasticity in organic but not in psychogenic dystonia. Brain 2009;132:2871­7.

65. Curt A, Keck ME, Dietz V. Functional out­come following spinal cord injury: significance of motor­evoked potentials and ASIA scores. Arch Phys Med Rehabil 1998;79:81­6.

66. Macdonell RA, Donnan GA. Magnetic cor­tical stimulation in acute spinal cord injury. Neurology 1995;45:303­6.

67. Topka H, Cohen LG, Cole RA, Hallett M. Reorganization of corticospinal pathways following spinal cord injury. Neurology 1991;41:1276­83.

68. Saturno E, Bonato C, Miniussi C, Lazzaro V, Callea L. Motor cortex changes in spi­nal cord injury: a TMS study. Neurol Res 2008;30:1084­5.

69. Lo YL, Chan LL, Lim W, Tan SB, Tan CT, Chen JL, et al. Systematic correlation of transcranial magnetic stimulation and mag­netic resonance imaging in cervical spondy­lotic myelopathy. Spine 2004;29:1137­45.

70. Chan KM, Nasathurai S, Chavin JM, Brown WF. The usefulness of central motor conduc­tion studies in the localization of cord invol­vement in cervical spondylytic myelopathy. Muscle Nerve 1998;21:1220­3.

71. Hashimoto T, Uozumi T, Tsuji S. Paras­pinal motor evoked potentials by magnetic stimulation of the motor cortex. Neurology 2000;55:885­8.

72. Ellaway PH, Catley M, Davey NJ, Kuppus­wamy A, Strutton P, Frankel HL, et al. Review of physiological motor outcome measures in spinal cord injury using transcranial magnetic stimulation and spinal reflexes. J Rehabil Res Dev 2007;44:69­76.

73. Abbruzzese G, Dall’Agata D, Morena M, Simonetti S, Spadavecchia L, Severi P, et al. Electrical stimulation of the motor tracts in cervical spondylosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:796­802.

74. Maertens de Noordhout A, Remacle JM, Pepin JL, Born JD, Delwaide PJ. Magnetic stimulation of the motor cortex in cervical spondylosis. Neurology 1991;41:75­80.

75. Jaskolski DJ, Laing RJ, Jarratt JA, Jukubows­ki J. Pre­ and postoperative motor conduction times, measured using magnetic stimulation, in patients with cervical spondylosis. Br J Neurosurg 1990;4:187­92.

76. Nardone R, Tezzon F. Transcranial magnetic stimulation study in hereditary spastic para­paresis. Eur Neurol 2003;49:234­7.

77. Schwenkreis P, Tegenthoff M, Witscher K, Börnke C, Przuntek H, Malin JP, et al. Motor cortex activation by transcranial magnetic stimulation in ataxia patients depends on the genetic defect. Brain 2002;125:301­9.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación100

78. Young RE, Morgan OS, Forster A. Motor pathway analysis in HAM/TSP using mag­netic stimulation and F­waves. Can J Neurol Sci 1998;25:48­54.

79. Shimizu H, Shiga Y, Fujihara K, Ohnuma A, Itoyama Y. Clinical and physiological signifi­cance of abnormally prolonged central motor conduction time in HAM/TSP. J Neurol Sci 2001;185:39­42.

80. Parisi L, Calandriello E, Terracciano M, Valente G, Amabile GA. Analysis of central motor pathways with CCT study in HIV in­fections. Electroencephalogr Clin Neurophy­siol 1992;82:27­8.

81. Caramia MD, Bernardi G, Zarola F, Rossini PM. Neurophysiological evaluation of the central nervous impulse propagation in patients with sensorimotor disturbances. Electroen­cephalogr Clin Neurophysiol 1988;70:16­25.

82. Pineda AA, Ogata K, Osoegawa M, Murai H, Shigeto H, Yoshiura T, et al. A distinct sub­group of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with CNS demyelination and a favorable response to immunotherapy. J Neurol Sci 2007;255:1­6.

83. Ravnborg M, Christiansen P, Larsson H, Sorensen PS. The Diagnostic Reliability of Magnetically Evoked Motor Potentials in Mul­tiple­Sclerosis. Neurology 1992;42:1296­301.

84. Humm AM, Z’Graggen WJ, Bühler R, Magis­tris MR, Rösler KM. Quantification of central motor conduction deficits in multiple sclerosis patients before and after treatment of acute exacerbation by methylprednisolone. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:345­50.

85. Caramia MD, Palmieri MG, Desiato MT, Boffa L, Galizia P, Rossini PM, et al. Brain excitability changes in the relapsing and re­mitting phases of multiple sclerosis: a study with transcranial magnetic stimulation. Clin Neurophysiol 2004;115:956­65.

86. Yaldizli O, Atefy R, Gass A, Sturm D, Glassl S, Tettenborn B, Putzki N. Corpus callosum index and long­term disability in multiple sclerosis patients. J Neurol 2010;257:1256­64.

87. Deftereos SN, Panagopoulos G, Georgo­nikou D, Karageorgiou E, Andriopoulos P, Karageorgiou CE. On the calculation of transcallosal conduction time using trans­cranial magnetic stimulation. Funct Neurol 2008;23:137­40.

88. Ferbert A, Priori A, Rothwell JC, Day BL, Colebatch JG, Marsden CD. Interhemisphe­ric inhibition of the human motor cortex. J Physiol 1992;453:525­46.

89. Boroojerdi B, Diefenbach K, Ferbert A. Transcallosal inhibition in cortical and sub­cortical cerebral vascular lesions. J Neurol Sci 1996;144:160­70.

90. Jung P, Beyerle A, Humpich M, Neumann­Haefelin T, Lanfermann H, Ziemann U. Ipsilateral silent period: a marker of callosal conduction abnormality in early relapsing­remitting multiple sclerosis? J Neurol Sci 2006;250:133­9.

91. Bonzano L, Tacchino A, Roccatagliata L, Mancardi GL, Abbruzzese G, Bove M. Struc­tural integrity of callosal midbody influences intermanual transfer in a motor reaction­time task. Hum Brain Mapp 2011;32:218­28.

92. Schmierer K, Irlbacher K, Grosse P, Röricht S, Meyer BU. Correlates of disability in multiple sclerosis detected by transcranial magnetic stimulation. Neurology 2002;59: 1218­24.

93. Comi G, Rovaris M, Leocani L, Martine­lli V, Filippi M. Clinical and MRI asses­sment of brain damage in MS. Neurol Sci 2001;22:S123­7.

94. Feuillet L, Pelletier J, Suchet L, Rico A, Ali Cherif A, Pouget J, et al. Prospective clini­cal and electrophysiological follow­up on a multiple sclerosis population treated with interferon beta­1 a: a pilot study. Mult Scler 2007;13:348­56.

95. Kale N, Agaoglu J, Onder G, Tanik O. Co­rrelation between disability and transcranial magnetic stimulation abnormalities in pa­tients with multiple sclerosis. J Clin Neurosci 2009;16:1439­42.

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Capítulo 9

Aplicación de la estimulación magnética transcraneal en la patología cerebrovascular

Helena Mondragón, Miguel Alonso*

INTRODUCCIÓN

El ictus o accidente cerebrovascular (ACV) representa la primera causa de discapacidad y dependencia entre los adultos en el mun-do occidental, y la segunda causa global de muerte (1). Tras un ACV, el cerebro sufre un proceso importante de reorganización

funcional y se ponen en marcha una serie de cambios compensatorios en respuesta a la lesión (2). Las investigaciones realiza-das en este campo, sobre todo en los últi-mos 20 años, han puesto de manifiesto que, además del tipo y localización de la lesión del ACV, el patrón de reorganización fun-cional que aparece tras la lesión desempeña un papel determinante en la recuperación. Esta respuesta tiene como objetivo facilitar la sustitución de la función perdida, pero también puede resultar maladaptativa e in-terferir más que beneficiar en el proceso de recuperación del paciente. La capacidad

ResumenLa estimulación magnética transcraneal (EMT) permite influenciar y modular la actividad cerebral de una forma no inva-siva y segura. En esta revisión resumimos las aplicaciones de la EMT para el caso concreto de pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular (ACV). La EMT se ha utilizado tradicionalmente con fines diagnósticos y pronósticos en esta patología. Sin embargo, en los últimos años ha surgido un renovado interés en el uso de esta técnica para favorecer los procesos de recuperación funcional que ocurren tras un ACV. Los es-tudios publicados hasta la fecha sugieren

un potencial beneficio de la EMT sobre la función motora del miembro superior paré-tico. Aunque estos datos deben considerarse preliminares debido al carácter exploratorio de muchos de los estudios y a lo limitado de sus tamaños muestrales, las conclusiones sugieren que la EMT puede tener un papel en el futuro como favorecedor/potenciador de la recuperación funcional de los pacien-tes con ACV.

Palabras claveAccidente cerebrovascular (ACV), recupe-ración motora, plasticidad cerebral, neu-rorrehabilitación, estimulación magnética transcraneal (EMT).

*Correspondencia: Berenson-Allen Center for Noninva-sive Brain Stimulation, Division of Cognitive Neuro-logy, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, 330 Brookline Avenue Ks-158, Boston, MA, USA. Tel.: +1-617-667-0240/+1-617-785-4517; fax: +1-617-975-5322; e-mail: malonso@bidmc.harvard.edu

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de compensación por parte del cerebro sa-no resulta, por tanto, un factor más a tener en cuenta a la hora de evaluar el pronóstico funcional final del paciente. Este hecho ha servido de base para inspirar el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas encami-nadas a interferir con los procesos reor-ganizativos cerebrales para así optimizar la evolución de la recuperación funcional (3-5). La modulación de las zonas cere-brales tanto perilesionales como distantes a la lesión es objeto actual de numerosas investigaciones, que podrían desembocar en un futuro cercano en el desarrollo de nuevos tratamientos para minimizar el défi-cit neurológico y, por tanto, la discapacidad de los pacientes que han sufrido un ACV. La estimulación magnética transcraneal (EMT; en inglés: transcranial magnetic stimulation [TMS]) ofrece la posibilidad de interferir con estos mecanismos de recuperación post-ACV de una forma no invasiva y segura.

En esta revisión abordaremos el uso de la EMT en el caso de pacientes con ACV. La aplicación de la EMT en este contexto clínico podría dividirse en tres aspectos: diagnóstico, pronóstico y terapéutico. Con-sideraremos aquí casi exclusivamente el tercer aspecto, en concreto la aplicación de la EMT para la rehabilitación motora post-ACV, centrándonos en el miembro superior parético, que es donde se han realizado la mayoría de los estudios. En primer lugar es conveniente hacer una breve reseña de los fundamentos que sustentan el uso de la EMT en el ACV y describir los protocolos de estimulación utilizados.

FUNDAMENTOS Y BASES FISIOPATOLÓGICAS

En la actualidad se conocen solo parcial-mente los mecanismos básicos de acción terapéutica de la aplicación de la EMT en el ACV, al igual que ocurre en la mayoría de los usos clínicos de la EMT. Los avances

en este campo son rápidos y se producen de una forma fundamentalmente empírica, sin un conocimiento exhaustivo de los meca-nismos subyacentes. A pesar de ello, exis-ten evidencias experimentales en animales que apoyan el uso de la EMT para favorecer la recuperación motora post-ACV y nos permiten entender mejor y formular hipó-tesis acerca de los posibles mecanismos implicados.

Como recursos fundamentales para la recuperación funcional post-ACV, el cere-bro se apoya en sus principios de organi-zación basados en la distribución espacial y difusa de las funciones complejas, la redundancia de las redes neuronales, así como la plasticidad de los mapas de re-presentación cortical, que experimentan modificaciones en respuesta a lesiones, a nuevas experiencias o al entrenamiento y la práctica de actividades específicas (2, 6, 7). El cerebro es capaz de restaurar, al menos parcialmente, una función perdida tras un ACV a través de la utilización o recluta-miento de redes neuronales distribuidas tanto por encima como por debajo del área afectada, incluidas regiones localizadas en el hemisferio opuesto (contralesional). Este reclutamiento facilita la implicación de cir-cuitos alternativos que se ponen en marcha para sustituir la zona lesionada y así poder mantener la función. Muchos de los meca-nismos implicados en estos procesos están relacionados con fenómenos de aprendizaje y son similares a otros que tienen lugar du-rante el desarrollo. En estudios en animales con lesiones experimentalmente inducidas en la corteza motora primaria (M1), la es-timulación cortical combinada con rehabi-litación produce cambios en la potenciación sináptica en la capa V del córtex, la expan-sión de las representaciones corticales y una mayor densidad neuronal en la zona perilesional (7).

Por otro lado, mediante técnicas de neuroimagen como la resonancia magné-tica funcional (RMf), se ha podido estudiar

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en humanos el impacto de un ACV en la activación cerebral durante la realización de tareas específicas, como mover o con-traer una mano, apretar una manivela, etc., y su evolución con el paso el tiempo (8-10). Las conclusiones de estos estudios han sido que, tras un ACV, al realizar movimientos con el miembro parético se produce un reclutamiento inicial de áreas cerebrales del lado contrario a la lesión. Con el paso del tiempo, este patrón tiende a evolucionar hacia una activación más circunscrita a áreas perilesionales, similar a lo que se observa en situaciones de normalidad. El grado y la rapidez de focalización de la actividad hacia el hemisferio afecto se relacionan con la recuperación funcional y también es-tán determinados por la gravedad de afec-tación del tracto corticoespinal (11). Los pacientes que se recuperan mejor tienden a adquirir un patrón normal (predominio perilesional) de manera temprana, mientras que en los casos más graves la activación bilateral se vuelve permanente. Este patrón, por lo tanto, podría indicar la incapacidad de los mecanismos de compensación para restablecer la activación lateralizada nor-mal. Durante el proceso de recuperación, también puede observarse el reclutamiento de áreas cerebrales normalmente impli-cadas en funciones ejecutivas y que no suelen aparecer durante la realización de tareas motoras repetitivas en RMf, como la corteza dorsolateral prefrontal o las áreas parietales laterales.

Los hallazgos con neuroimagen se han complementado con el uso de EMT, observándose que los pacientes con peor pronóstico se caracterizan por tener más potenciales evocados motores (PEM) en el miembro parético al estimular la M1 con-tralesional, mientras que aquellos que se recuperan mejor tienden a tener más PEM desde M1 del hemisferio afectado (9). Ade-más, la interferencia con EMT durante la ejecución de una tarea motora con la mano parética revela algo similar. Los pacientes

que se recuperan mejor tienden a experi-mentar más interferencia durante la tarea al aplicar EMT sobre zonas ipsilesionales, mientras que los que se recuperan peor se ven más afectados cuando se aplica EMT en regiones contralesionales durante la rea-lización del movimiento (12-14).

Un aspecto clave para entender el uso de la EMT en la rehabilitación motora post-ACV es la llamada «competencia interhemisférica», que ocurre entre áreas motoras homólogas a través de conexiones vía cuerpo calloso de naturaleza inhibito-ria. En condiciones normales se mantiene un equilibrio adecuado entre las mismas, pero al producirse un ACV esto puede dar lugar a un desequilibrio que ocasiona un exceso de influencia inhibitoria desde M1 del hemisferio sano hacia M1 del hemis-ferio afectado, lo que puede dificultar la recuperación funcional. Este fenómeno de competencia interhemisférica y su afecta-ción por una lesión de ACV han sentado las bases para el uso de las dos estrategias fundamentales de aplicación de EMT para mejorar la función motora post-ACV: au-mento de la excitabilidad en el M1 del lado afectado o disminución de la excitabilidad del M1 del lado sano (3, 5, 15-18).

PROTOCOLOS DE EMT USADOS EN PACIENTES CON ACV

EMT de pulso simple/pareado

En la EMT de pulso simple se da un único pulso o varios a frecuencias inferiores a 1 Hz (un pulso por segundo), que pueden llegar a despolarizar neuronas de la corteza motora y producir PEM registrables en los músculos con electromiografía. La EMT de pulso simple se utiliza para la evaluación de la integridad del tracto corticoespinal y también sirve para la evaluación del tiem-po de conducción central (el tiempo que tarda un estímulo entre la corteza motora primaria y las motoneuronas de la médula espinal).

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En la EMT de pulsos pareados se aplican dos pulsos sobre una misma zona cerebral si se utiliza una única bobina, o en dos áreas diferentes en caso de utilizar dos bobinas (19). El uso de EMT de pulso pareado con dos bobinas —cada una en una corteza motora primaria diferente— permite la evaluación de la inhibición transcallosa (véase anteriormente lo men-cionado sobre el principio de competencia interhemisférica). En este caso se hace pasar un estímulo subumbral en un lado que va seguido de un estímulo supraumbral en la región motora homóloga. La EMT de pulso pareado sirve también para estimar la inhibición/facilitación intracortical cuando es aplicada con una bobina en una única localización.

EMT repetitiva

La EMT se considera repetitiva (EMTr; en inglés: repetitive transcranial magnetic stimulation [rTMS]) cuando se aplica a frecuencias de 1 Hz o superiores. En este tipo de EMT se utiliza un tren de estímulos de la misma intensidad aplicado en un área cerebral con una frecuencia típicamente entre 1 y 20 Hz (20). Estos trenes de es-tímulos tienen la capacidad de modular la excitabilidad cortical más allá del tiempo de duración de la sesión. La modulación de la actividad cortical se ha visto que depende de la frecuencia de la estimulación; así, trenes de baja frecuencia (1 Hz) producen una disminución duradera de la excitabili-dad cortical subyacente, mientras que los trenes de alta frecuencia (5, 10 y 20 Hz) pueden inducir un aumento en la excita-bilidad (21). Estudios experimentales con animales han demostrado correlatos meta-bólicos en el cerebro en la misma dirección que los cambios en la excitabilidad (22). La EMTr parece inducir modificaciones plásticas mediante cambios en la eficacia sináptica, estrechamente relacionados con la potenciación y depresión a largo plazo (23).

También se han descrito cambios neuro-químicos, aumento en la expresión de genes y efectos neurotrópicos asociados con la estimulación. La EMTr es utilizada en el caso de pacientes con ACV para la modulación de la plasticidad cortical con el objeto de favorecer los mecanismos de reorganización más beneficiosos para la recuperación motora.

Estimulación en ráfagas theta

La EMT en ráfagas theta o TBS (theta burst stimulation) es un paradigma de es-timulación descrito en 2005 por Huang, Rothwell y cols. (24), que se ha converti-do en una forma popular de estimulación con EMT, ya que permite inducir cambios plásticos con protocolos de duración más breve en comparación con la EMTr, que se ha venido utilizando tradicionalmente. El elemento básico de la TBS son tres pul-sos de estimulación a 50 Hz cada 200 ms (fig. 9-1). En el patrón de TBS intermitente (iTBS), se repite un tren de 2 s de estimu-lación en ráfagas cada 10 s hasta un total de 190 s (600 pulsos). En el paradigma de estimulación TBS continua (cTBS), se da un tren de 40 s de TBS ininterrumpida (600 pulsos). Existe también un protocolo situado entre ambas, la TBS intermedia (imTBS). Los pulsos simples, corto y de baja intensidad EMT a 50 Hz se consideran seguros y pueden alcanzar poblaciones es-pecíficas de neuronas en la corteza motora (25). La iTBS induce efectos facilitatorios, mientras que la cTBS tiene una acción inhi-bitoria sobre el área cerebral aplicada.

Protocolo de EMT cebada

El protocolo de EMT cebada (en inglés: primed TMS) es un protocolo inhibito-rio que consiste en preestimular durante 10 min con EMTr subumbral a 6 Hz, se-guido de EMTr supraumbral a 1 Hz durante 10 min adicionales. Los resultados de este

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protocolo se asocian a un efecto inhibitorio más robusto y duradero en comparación con la EMTr a 1 Hz (26). Este protocolo está basado en los estudios in vitro de de-presión a largo plazo (LTD, del inglés long-term depression), donde el pretratamiento con estimulación de alta frecuencia poten-cia los fenómenos inhibitorios posteriores.

Protocolo de estimulación asociativa pareada

En 2000 se publicó un protocolo de estimula-ción con EMT denominado «de estimulación asociativa pareada» (paired associative stimulation [PAS]) (27). Este protocolo se basa en el fenómeno de aumento de la eficacia sináptica que se observa cuando dos estímulos convergen de manera sin-crónica en una misma neurona, algo que es frecuentemente utilizado en los protocolos experimentales de potenciación a largo plazo (LTP, del inglés long-term potentiation). La PAS combina estimulación eléctrica a nivel de nervio periférico con EMT. Estos pulsos pareados se hacen a baja frecuencia (gene-ralmente, 0,1 Hz). El pulso de estimulación periférica y el de EMT cortical deben ocurrir con un pequeño decalaje. En función de es-te, el efecto puede resultar excitatorio o inhi-bitorio. En un protocolo típico se estimularía

el nervio mediano (estímulo 1) y la corteza motora de la mano (estímulo 2). Ya que el tiempo de conducción entre la periferia y la corteza es de aproximadamente 20 ms, si se utiliza un decalaje de 25 ms (PAS25) entre estímulos (es decir, primero el estímulo 1, y 25 ms después el estímulo 2) se induce un aumento de excitabilidad, mientras que con un decalaje de 10 ms (PAS10) se consigue inhibición. La PAS requiere períodos de condicionamiento de alrededor de 30 min, y una estimulación periférica 2-3 veces por encima del umbral sensorial, lo que puede resultar incómodo para algunos sujetos (24). La inducción de plasticidad con PAS es rápida, depende de la sincronicidad y presenta especificidad topográfica.

EMT neuronavegada

En los últimos años, han aparecido nuevos métodos para guiar con precisión la apli-cación de la EMT. Estos aparatos utilizan estereotaxia sin marco con un equipo de localización espacial por infrarrojos, que tras registrar varios puntos de referencia en la cabeza del sujeto e integrarlos con su resonancia magnética es capaz de recons-truir y localizar la posición del cerebro en el espacio, permitiendo la identificación con gran precisión de la región a estimular.

FIGURA 9-1 Protocolos de EMT utilizados en pacientes que han su-frido un accidente cerebrovascular (ACV).

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Este tipo de estimulación —neuronavega-da (fig. 9-2)— proporciona mejorías muy notables en la resolución espacial; sin em-bargo, debe recordarse que la EMT afecta a un volumen aproximado de 1 cm3 de tejido cerebral. Además, aún es necesario evaluar si los beneficios que aportan estos métodos en cuanto a precisión topográfica se asocian a mejorías en el impacto de la EMT a nivel funcional, tal como sugiere un estudio re-ciente en sujetos normales (28). Este campo se encuentra en una fase muy activa de in-vestigación en el momento actual.

USO DE LA EMT PARA EL MAPEO CORTICAL TRAS ACV

La EMT se empleó inicialmente para evaluar los cambios en la representación cortical desencadenados por el ACV. En esos estudios, se evidenciaron modificacio-nes de los mapas corticales motores de la mano parética en el transcurso del tiempo desde el episodio (29). Los pacientes que experimentaron una expansión en la re-presentación de la mano en el hemisferio afectado tuvieron una mejor recuperación. Este tipo de metodología también se ha uti-lizado para la evaluación de intervenciones rehabilitadoras. En un estudio realizado en el año 2000 se demostró que en pacientes con ACV crónico la administración de una

técnica intensiva de rehabilitación de la mano parética durante 12 días se asoció a una expansión de la representación cortical en el lado afectado (evaluada con EMT), relacionada estrechamente con la mejoría funcional obtenida (30).

USO DE LA EMT PARA EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Y PRONÓSTICA EN EL ACV

El uso de la EMT (pulso simple) posibilita la evaluación de la vía corticoespinal de una manera objetiva, permitiendo deter-minar latencias y amplitudes de los PEM y la evaluación específica del tiempo de con-ducción entre M1 y las motoneuronas de la médula espinal (tiempo de conduc-ción central) (20). Esto permite la distinción de paresias de tipo psicogénico frente a paresias secundarias a una lesión objetiva, como es el caso de un ACV. Por otro lado, debido a la posibilidad de obtener fácilmen-te respuestas motoras con EMT, esta técni-ca se ha empleado desde la década de los noventa del siglo xx en la evaluación ini-cial de pacientes con ACV, concretamente para determinar si los PEM proporcionan información adicional en relación con el pronóstico motor y funcional del paciente. En 2002 se publicó una revisión sistemática sobre el tema, en la que se analizaron los

FIGURA 9-2 EMT neuronavegada.

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resultados de los cinco estudios más rigu-rosos publicados hasta la fecha (31). Se concluyó que existe una clara evidencia del valor pronóstico de estos parámetros. Los pacientes que presentan parálisis grave o completa (plejía) con ausencia de PEM en la primera semana post-ACV tienen mal pronóstico. En este caso concreto, el valor adicional de la EMT es significativo, ya que la exploración clínica no permite detectar al subgrupo de pacientes que, aun teniendo un grado de afectación grave en la fase aguda, evolucionarán a recupera-ción temprana (aproximadamente un 15%). Además del PEM, la evaluación del tiempo de conducción central, del umbral motor y de las alteraciones en la corteza motora contralesional, puede aportar información adicional en este contexto.

USO DE LA EMT CON FINES TERAPÉUTICOS EN EL ACV

Consideraciones de seguridad y marco regulatorio

La aplicación de EMT en el contexto de pacientes con ACV está sujeta a los aspec-tos generales de seguridad de esta técnica. Para mayor detalle se aconseja revisar dos fuentes de información clave sobre la seguridad de la EMT. En primer lugar, el informe/guía sobre riesgo y seguridad publicado en 1998 que recoge las conclu-siones del International Workshop on the Safety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, celebrado en 1996 (32). En este documento se resumen los principios y aplicaciones de la EMT y la EMTr, la nomenclatura, sus efectos terapéuticos, los aspectos éticos, los límites recomendados de los parámetros de estimulación, la su-pervisión fisiológica y neuropsicológica de los sujetos, la gestión médica y psicosocial de las convulsiones que se produzcan y las contraindicaciones. Más recientemen-te, estos aspectos de seguridad de EMT se han actualizado y definido con más

precisión en una conferencia de consenso celebrada en Siena en el año 2008 (33). La aplicación de protocolos de EMTr debe hacerse siguiendo una serie de parámetros establecidos como seguros. Estos paráme-tros son fundamentalmente la intensidad de la estimulación (referida al porcentaje del umbral motor), así como el intervalo interestímulo (frecuencia de estimulación) y el intervalo entre trenes de estímulos. Las publicaciones anteriormente mencio-nadas incluyen tablas de los márgenes de seguridad en función de estos parámetros.

En el caso de pacientes con ACV, la presencia de lesiones cerebrales aumenta considerablemente el riesgo de inducción de una crisis. Esto puede ocurrir incluso con la administración de EMT de pulso simple. La aplicación de la estimulación debe hacerse siempre guiada por principios éticos y considerando el balance riesgo-beneficio en cada circunstancia. Además, debe tenerse en cuenta también el marco legislativo. En la actualidad, la EMT no está aprobada como tratamiento para pacientes con ACV en España, por lo que su apli-cación en estos casos debe hacerse en el ámbito de un ensayo clínico o mediante la modalidad del uso compasivo, en ambas situaciones bajo el marco de un proceso de consentimiento informado y, para el caso de estudios de investigación, con el visto bueno de un comité ético.

Los aspectos de seguridad de los diversos protocolos de EMT, en el caso específico del ACV, han sido objeto de varios estudios. En una investigación que realizamos en nuestro laboratorio (34) confirmamos la seguridad de la aplicación de EMTr a 20 Hz durante 20 min en el área motora ipsilesional de 12 pacientes con ACV. En este estudio solamente encon-tramos un aumento medio de la presión sanguínea sistólica que, aunque de peque-ña magnitud, podría tener relevancia en el contexto clínico de pacientes con ACV, dada la pluripatología de estos pacientes

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y la frecuente coexistencia de alto riesgo cardiovascular. Lomarev y cols. (35) lleva-ron a cabo un estudio para evaluar la segu-ridad de la EMTr sobre la corteza motora de pacientes con ACV, utilizando los pará-metros más altos de frecuencia e intensidad previamente aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) (20-25 Hz) para la estimulación de la corteza motora en sujetos sanos. Un paciente del estudio presentó movimientos clónicos, por lo que, ante el riesgo de inducir convulsiones, se concluyó que los parámetros utilizados no eran seguros para aplicarlos en pacientes con ACV crónico. Estos autores también encontraron en el electromiograma fenó-menos paroxísticos compatibles con des-cargas de origen cortical y que podrían revelar un aumento en el riesgo convulsi-vo de estos pacientes. Sin embargo, estos cambios son inciertos, ya que también los encontraron en pacientes que recibieron estimulación con bobina placebo y es pro-bable que sean frecuentes en la población de edad avanzada. Plantean, por tanto, el uso de protocolos de EMTr de frecuencia e intensidad más baja en pacientes con ACV.

Un estudio reciente también evaluó la seguridad de la estimulación cebada a 6 Hz en el caso concreto de pacientes con ACV (36). Los pacientes recibieron una sesión, aplicada sobre M1 contralesional, y fueron evaluados con una batería de prue-bas neuropsicológicas. Aunque los autores observaron una disminución en un test rela-cionado con el aprendizaje verbal, se con-cluyó que no hubo cambios que pudieran ser considerados relevantes, por lo que se consideró una técnica segura. En el caso de la TBS se estima que los efectos adversos asociados con este protocolo son leves, afectando a un 5% de los sujetos, siendo el riesgo de una crisis aproximadamente de un 0,1% (37).

Finalmente, también hay que tener en cuenta que el daño del tejido cerebral que ocasiona un ACV produce distorsiones

importantes en las características eléc-tricas que afectan a la inducción electro-magnética. Esto se ha estudiado en detalle con modelos físicos de la distribución de corrientes inducidas por EMT (38). Las lesiones de ACV producen cambios muy significativos en la magnitud y dis-tribución de las corrientes inducidas, que afectan a la localización de densidad de corriente máxima. Las perturbaciones en la densidad de corriente cortical causadas por el ACV hacen imposible extrapolar los efectos de EMT sobre el cerebro sano a la estimulación sobre áreas cerebrales donde se encuentran lesiones o en las zonas adyacentes. Además, esto favorece la concentración de corriente inducida en focos puntuales, que puede facilitar más la inducción de crisis.

Dianas de estimulación

Tal y como se mencionó anteriormente, la combinación de datos experimentales, estudios de neuroimagen y EMT en pa-cientes con ACV ha dado lugar al modelo de competencia interhemisférica como guía fisiopatológica para la aplicación de protocolos de estimulación en estos pacientes (3, 5, 15, 17, 18). Se considera que un exceso de actividad en M1 contra-lesional en el contexto de la recuperación post-ACV interfiere de manera negativa en el proceso de recuperación funcional. Basándose en este modelo se han desarro-llado dos estrategias fundamentales de es-timulación: en primer lugar, el aumento de la actividad de M1 del hemisferio lesiona-do y, en segundo lugar, la disminución de la activación de M1 del lado sano. Estos dos abordajes se han probado en una serie de estudios clínicos, todos con un tamaño muestral limitado. Las estrategias hasta el momento se han restringido a aplicar la estimulación en una localización concreta. Sin embargo, tal como veremos, se están empezando a probar también protocolos

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de EMT en los que se realiza estimulación bihemisférica.

Revisión de estudios

Los primeros estudios que aplicaron EMT en el ACV con clara intención terapéutica (recuperación funcional del miembro su-perior parético) y con un diseño de ensayo clínico comenzaron en 2005. Ese año se publicaron dos investigaciones pioneras que utilizaban estrategias diferentes: inhi-bición del hemisferio sano o aumento de la excitabilidad del lado lesionado. Por un lado, Mansur y cols. (39) realizaron un estudio cruzado en el que se sometió a 10 pacientes crónicos a tres sesiones de EMTr: una sesión de EMTr a 1 Hz sobre M1 del hemisferio sano (condición experimental), una sesión de EMTr a 1 Hz sobre corteza premotora del hemisferio sano (control topográfico) y una sesión de estimulación placebo. Estos autores observaron una mejoría específica tras la sesión de EMTr sobre M1 en las velocidades de reacción de la mano parética, así como en el test de Purdue, que consiste en colocar clavijas en un tablero con agujeros y por tanto depende de la destreza digital fina. Tras este estudio, los autores extendieron los resultados en 2006, evaluando la seguridad y eficacia de 5 días de EMTr a 1 Hz sobre M1 del hemisferio sano en 15 pacientes con ACV crónico, utilizando en este caso un diseño paralelo (40). Se encontró una mejoría en el grupo de pacientes que recibió estimula-ción activa, que se mantuvo hasta la última observación (2 semanas tras finalizar la EMTr). Los autores no encontraron evi-dencias de cambios en la función cognitiva ni en la actividad electroencefalográfica, apoyando los aspectos de seguridad de la intervención. Por otro lado, basados en la estrategia de aumentar la excitabilidad en el hemisferio lesionado, Khedr y cols. (41) publicaron un estudio de diseño paralelo en pacientes con ACV en fase aguda (entre 5

y 10 días tras el inicio). En este caso, dos grupos de 26 pacientes recibieron 10 días de EMTr excitatoria (3 Hz) sobre M1 del hemisferio afectado o estimulación placebo, simultáneamente con el resto de medidas intrahospitalarias habituales (medicación, rehabilitación y cuidados generales). Los pacientes fueron evaluados a nivel basal, al concluir las sesiones de EMTr y 10 días después. El grupo que recibió estimula-ción real se asoció a un mayor número de pacientes que recuperaron los PEM del lado afectado, y tuvo una mayor mejoría clínica en comparación con el grupo pla-cebo. Lo más destacado de este estudio es que los pacientes no fueron evaluados con pruebas experimentales, sino con medidas basadas en instrumentos de relevancia clínica que se utilizan habitualmente en la investigación de nuevos fármacos para el ACV. Los beneficios observados en este estudio estuvieron a la altura del efecto de tratamientos considerados establecidos, como la fibrinólisis, si bien es cierto que los pacientes con lesiones extensas y afec-tación muy grave no se beneficiaron de la intervención con EMTr. En otro estudio de Takeuchi y cols. (42) se evaluaron los efectos neurofisiológicos y funcionales de una sesión de EMTr inhibitoria (1 Hz) sobre M1 del lado sano en pacientes con ACV crónico. Los autores encontraron que inmediatamente tras la EMTr se produjo una disminución en el PEM de la mano dependiente de la región estimulada y una disminución en la cantidad de inhibición transcallosa hacia la zona homóloga del he-misferio afectado. Además, se apreció una mejoría en la aceleración del movimiento durante una prueba de prensión manual. La mejoría en este parámetro de movimiento se correlacionó con la reducción de la du-ración de la inhibición interhemisférica transcallosa y esta, a su vez, con la dis-minución de los PEM obtenidos desde M1 en el lado sano. Estos datos confirmaron empíricamente el modelo fisiopatológico

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación110

de la competición interhemisférica. Otro estudio publicado en 2007 evaluó me-diante un diseño cruzado la aplicación de una sesión de EMTr a 1 Hz sobre M1 del hemisferio sano en 12 pacientes con ACV en fase aguda (aproximadamente 1 semana tras el inicio), encontrando una mejoría transitoria en el movimiento de la mano parética (43).

Los estudios mencionados sirvieron para sentar las bases en el campo y han conducido al diseño de posteriores estudios clínicos de mayor complejidad y duración. Especialmente en los últimos 3 años se han publicado estudios que han replicado la evidencia aportada por estos estudios an-teriores y además han contribuido a aportar nuevos datos. Por ejemplo, los estudios citados anteriormente se han caracterizado por un seguimiento corto de los pacientes. La eficacia a largo plazo de la EMTr para la recuperación motora post-ACV se ha evaluado en trabajos más recientes. En un estudio de diseño paralelo publicado por Chang y cols. en 2010 (44) se realizó un seguimiento a 3 meses de la aplicación de EMTr a 10 Hz sobre M1 del lado afec-tado, seguida inmediatamente de ejercicios motores. Los pacientes, un total de 28, recibieron 10 sesiones durante el primer mes post-ACV. Se concluyó que el grupo que recibió estimulación real presentó una evolución más favorable y mantenida a lo largo del tiempo. En otro estudio de Khedr y cols., también de 2010 (45), se llevó a cabo un seguimiento durante 1 año a un total de 48 pacientes que recibieron EMTr en fase aguda (5-15 días tras el ACV), divididos en tres grupos: EMTr sobre M1 del lado afecta-do a 3 Hz, EMTr sobre M1 del lado afectado a 10 Hz y estimulación placebo. No se encon-traron diferencias entre el grupo que recibió estimulación a 3 o 10 Hz. La EMTr activa (3 o 10 Hz) se asoció a mayor mejoría a lo largo del año de seguimiento, tanto en parámetros de movimiento de la mano y del resto del miembro superior como en

marcadores neurofisiológicos de excitabi-lidad cortical en el lado afectado.

Un aspecto que aún se desconoce y continúa sin resolverse es la elección de diana y protocolos específicos más adecua-dos. Los estudios iniciales mencionados anteriormente evaluaron estrategias de es-timulación de manera individual. En los últimos años, estos datos se han completado con los de nuevos estudios en los que se han comparado directamente varias estrate-gias, en concreto la EMTr inhibitoria sobre el hemisferio sano frente a la realizada a alta frecuencia sobre el lado afectado (46-48). El resultado de estas investigaciones sugiere una ventaja del abordaje basado en inhibir el hemisferio sano sobre el lesionado sobre la base del aumento de excitabilidad del hemisferio lesionado. Esta ventaja se ha encontrado tanto con la aplicación en fase crónica (48) como en fase aguda (47). En otro estudio se evaluó, además, la ventaja adicional de estimular en los dos hemisfe-rios (48). En este estudio se comparó la es-timulación unilateral (EMTr a 1 Hz sobre el hemisferio sano, EMTr a 10 Hz sobre el hemisferio afectado) con un protocolo nuevo que alterna períodos inhibitorios y excitatorios (por tanto, alternando EMTr sobre los hemisferios sano y afectado). Se encontró que este nuevo abordaje bihe-misférico se asoció a mayores beneficios funcionales. Sin embargo, el efecto de esta estimulación bihemisférica no se ha eva-luado de momento más allá de una sesión y 1 semana de seguimiento.

En el momento actual existe menos información disponible sobre el posible valor terapéutico de la EMT en ráfagas the-ta (TBS) en la rehabilitación motora post-ACV. El protocolo de TBS presenta ciertas ventajas prácticas en la aplicación, dada su duración más corta y, por tanto, al menos teóricamente, mejor tolerancia. Sin embargo, dada la mayor frecuencia de estimulación, cabe la posibilidad de que se asocie a una mayor incidencia de crisis. En un estudio

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piloto inicial de diseño cruzado se aplicó una sesión de TBS inhibitoria sobre M1 del lado sano y otra sesión de TBS excitatoria sobre M1 del hemisferio lesionado, así como estimulación placebo a seis pacientes con ACV crónico (49). Se evaluó a los pacientes con test de tiempos de reacción y parámetros neurofisiológicos. Los autores encontraron que la aplicación en el lado sano con cTBS (inhibitoria) no indujo mejorías funcionales, mientras que la iTBS (excitatoria) sobre la región lesionada mejoró los parámetros motores y la excitabilidad corticoespinal. Aunque este estudio sugiere un papel bene-ficioso para la iTBS ipsilesional en el ACV, otro estudio más reciente ha aportado datos negativos (50). En este caso, los autores compararon la estrategia de iTBS ipsile-sional, cTBS contralesional y estimulación placebo, encontrando que la cTBS sobre M1 del lado sano se asoció a un empeoramiento en la función motora del miembro.

Además de las estrategias que han utili-zado EMTr clásica y TBS, también se han publicado resultados beneficiosos utilizan-do EMT cebada o PAS. Estos protocolos, sin embargo, aún no han sido evaluados con seguimientos largos (36, 51, 52). También se han encontrado beneficios con EMT administrada durante contrac-ción muscular (en condiciones normales la EMT se administra con el miembro en reposo). En un estudio en el que se dieron ocho sesiones a un grupo de 27 pacientes se encontró una tendencia a la mejoría de los PEM en los músculos del miembro su-perior parético (53). En otro estudio que utilizó un abordaje similar durante 4 días se encontraron mejorías tanto en la función motora como en la espasticidad (54).

CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS DE FUTURO

En diferentes estudios publicados desde el año 2005, se ha demostrado que tras un ACV la función motora del lado parético,

los parámetros neurofisiológicos corres-pondientes a la vía corticoespinal afectada, así como las puntuaciones en escalas de re-levancia clínica, mejoran significativamen-te con la EMT. Esta mejoría se mantiene hasta un año después de una intervención de 5 días en fase aguda. Los estudios que aplican EMT en fase crónica también en-cuentran beneficios, pero es más incierto si los efectos se mantienen a largo plazo. Las mejorías observadas no se producen a expensas de un empeoramiento de la función del miembro sano. La aplicación de EMT en diversos protocolos y diseños experimenta-les presenta un perfil de seguridad acepta-ble en el contexto de pacientes con ACV, tanto en fase aguda como en fase crónica, y es un método viable y no invasivo. Todo ello sugiere que esta técnica puede producir cambios beneficiosos en la evolución de las secuelas clínicas motoras post-ACV.

Los resultados que se han obtenido hasta el momento deben ser validados en estudios rigurosos y con mayor tamaño muestral, del tipo ensayos clínicos aleatorizados multi-céntricos de fase III, que servirán para esta-blecer la eficacia de la EMT. Además, es ne-cesario realizar más estudios comparativos entre los diferentes abordajes, protocolos y dosis, así como la eficacia en relación con otros métodos de neuromodulación disponi-bles, como la estimulación transcraneal por corriente directa (tDCS, del inglés transcra-nial direct-current stimulation) y el efecto de la administración simultánea de técnicas de entrenamiento/rehabilitación (55-57). Por el momento, se desconoce la duración más adecuada de tratamiento, el momento más óptimo de intervención (fase aguda o crónica), así como la estrategia o protocolo más beneficiosos. En un futuro cercano se podrá definir con mayor exactitud qué inter-venciones son las más adecuadas y, además, empezaremos a tener datos para comenzar a desarrollar protocolos basados en las carac-terísticas específicas de cada caso. El futuro se presenta prometedor en este campo.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación112

Abstract

Transcranial magnetic stimulation (TMS) makes it possible to influence and modu-late brain activity in a safe and non-invasive way. In this chapter we summarize the use of TMS in the specific case of patients who have suffered a stroke. Traditionally, TMS has been used for diagnostic and prognostic purposes in this condition. However, in recent years, there has been a renewed interest in applying this technique to facilitate functional recovery following a stroke. Several studies published to date suggest a potential benefit of TMS to enhance motor function of the paretic upper limb. These data need to be carefully interpreted and should still be considered preliminary, due to the exploratory nature of many of the studies and their limited sample sizes. However, the evidence so far suggests that TMS could play a role in the future as a promoter/enhancer of the functional recovery of stroke patients.

Key wordsStroke, Motor recovery, Brain plasticity, Neurorehabilitation, Transcranial magne-tic stimulation.

BIBLIOGRAFÍA

1. WHO. The top 10 causes of death. Fact Sheet. 2008: http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs310/en/

2. Murphy TH, Corbett D. Plasticity during stroke recovery: from synapse to behaviour. Nat Rev Neurosci 2009;10:861-72.

3. Hummel FC, Cohen LG. Non-invasive brain stimulation: a new strategy to improve neu-rorehabilitation after stroke? Lancet Neurol 2006;5(8):708-12.

4. Ward NS. Mechanisms underlying recovery of motor function after stroke. Postgrad Med J 2005;81:510-4.

5. Ward NS, Cohen LG. Mechanisms underlying recovery of motor function after stroke. Arch Neurol 2004;61:1844-8.

6. Dimyan MA, Cohen LG. Contribution of transcranial magnetic stimulation to the

understanding of functional recovery me-chanisms after stroke. Neurorehabil Neural Repair 2010;24:125-35.

7. Plow EB, Carey JR, Nudo RJ, Pascual-Leone A. Invasive cortical stimulation to promote recovery of function after stroke: a critical appraisal. Stroke 2009;40:1926-31.

8. Calautti C, Baron JC. Functional neuroima-ging studies of motor recovery after stroke in adults: a review. Stroke 2003;34:1553-66.

9. Feydy A, Carlier R, Roby-Brami A, Bussel B, Cazalis F, Pierot L, et al. Longitudinal study of motor recovery after stroke: recruitment and focusing of brain activation. Stroke 2002;33:1610-7.

10. Ward NS, Brown MM, Thompson AJ, Fracko-wiak RS. Neural correlates of motor recovery after stroke: a longitudinal fMRI study. Brain 2003;126:2476-96.

11. Ward NS, Newton JM, Swayne OB, Lee L, Thompson AJ, Greenwood RJ, et al. Motor system activation after subcortical stroke depends on corticospinal system integrity. Brain 2006;129:809-19.

12. Johansen-Berg H, Rushworth MF, Bogdano-vic MD, Kischka U, Wimalaratna S, Mat-thews PM. The role of ipsilateral premotor cortex in hand movement after stroke. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:14518-23.

13. Fridman EA, Hanakawa T, Chung M, Hum-mel F, Leiguarda RC, Cohen LG. Reorgani-zation of the human ipsilesional premotor cortex after stroke. Brain 2004;127:747-58.

14. Werhahn KJ, Conforto AB, Kadom N, Hallett M, Cohen LG. Contribution of the ipsilateral motor cortex to recovery after chronic stroke. Ann Neurol 2003;54:464-72.

15. Alonso-Alonso M, Fregni F, Pascual-Leone A. Brain stimulation in poststroke rehabilita-tion. Cerebrovasc Dis 2007;24:157-66.

16. Kobayashi M, Hutchinson S, Theoret H, Schlaug G, Pascual-Leone A. Repetitive TMS of the mo-tor cortex improves ipsilateral sequential simple finger movements. Neurology 2004;62:91-8.

17. Talelli P, Rothwell J. Does brain stimulation after stroke have a future? Curr Opin Neurol 2006;19:543-50.

18. Fregni F, Pascual-Leone A. Hand motor re-covery after stroke: tuning the orchestra to improve hand motor function. Cogn Behav Neurol 2006;19:21-33.

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19. Pascual-Leone A, Tormos-Munoz JM. [Trans-cranial magnetic stimulation: the foundation and potential of modulating specific neuronal networks.] Rev Neurol 2008;46:S3-10.

20. Kobayashi M, Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation in neurology. Lancet Neurol 2003;2:145-56.

21. Pascual-Leone A, Valls-Sole J, Wassermann EM, Hallett M. Responses to rapid-rate trans-cranial magnetic stimulation of the human motor cortex. Brain 1994;117:847-58.

22. Valero-Cabre A, Payne BR, Rushmore J, Lomber SG, Pascual-Leone A. Impact of re-petitive transcranial magnetic stimulation of the parietal cortex on metabolic brain activity: a 14C-2DG tracing study in the cat. Exp Brain Res 2005;163:1-12.

23. Ziemann U, Wittenberg GF, Cohen LG. Stimulation-induced within-representation and across-representation plasticity in human motor cortex. J Neurosci 2002;22:5563-71.

24. Huang YZ, Edwards MJ, Rounis E, Bhatia KP, Rothwell JC. Theta burst stimulation of the human motor cortex. Neuron 2005;45:201-6.

25. Huang YZ, Rothwell JC. The effect of short-duration bursts of high-frequency, low-in-tensity transcranial magnetic stimulation on the human motor cortex. Clin Neurophysiol 2004;115:1069-75.

26. Iyer MB, Schleper N, Wassermann EM. Pri-ming stimulation enhances the depressant effect of low-frequency repetitive transcranial magne-tic stimulation. J Neurosci 2003;23:10867-72.

27. Stefan K, Kunesch E, Cohen LG, Benecke R, Classen J. Induction of plasticity in the human motor cortex by paired associative stimulation. Brain 2000;123:572-84.

28. Bashir S, Edwards D, Pascual-Leone A. Neu-ronavigation Increases the Physiologic and Behavioral Effects of Low-Frequency rTMS of Primary Motor Cortex in Healthy Subjects. Brain Topogr 2011;24:54-64.

29. Traversa R, Cicinelli P, Bassi A, Rossini PM, Bernardi G. Mapping of motor cortical reor-ganization after stroke. A brain stimulation study with focal magnetic pulses. Stroke 1997;28:110-7.

30. Liepert J, Uhde I, Graf S, Leidner O, Weiller C. Motor cortex plasticity during forced-use therapy in stroke patients: a preliminary study. J Neurol 2001;248:315-21.

31. Hendricks HT, Zwarts MJ, Plat EF, van Limbeek J. Systematic review for the early prediction of motor and functional outcome after stroke by using motor-evoked potentials. Arch Phys Med Rehabil 2002;83:1303-8.

32. Wassermann EM. Risk and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation: report and suggested guidelines from the International Workshop on the Safety of Repetitive Trans-cranial Magnetic Stimulation, June 5-7, 1996. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998;108:1-16.

33. Rossi S, Hallett M, Rossini PM, Pascual-Leone A. Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research. Clin Neurophysiol 2009;120:2008-39.

34. Yozbatiran N, Alonso-Alonso M, See J, De-mirtas-Tatlidede A, Luu D, Motiwala RR, et al. Safety and behavioral effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in stroke. Stroke 2009;40:309-12.

35. Lomarev MP, Kim DY, Richardson SP, Voller B, Hallett M. Safety study of high-frequency transcranial magnetic stimulation in patients with chronic stroke. Clin Neurophysiol 2007;118:2072-5.

36. Carey JR, Evans CD, Anderson DC, Bhatt E, Nagpal A, Kimberley TJ, et al. Safety of 6-Hz primed low-frequency rTMS in stroke. Neurorehabil Neural Repair 2008; 22:185-92.

37. Oberman L, Edwards D, Eldaief M, Pas-cual-Leone A. Safety of Theta Burst Trans-cranial Magnetic Stimulation: A Systematic Review of the Literature. J Clin Neurophysiol 2011;28:67-74.

38. Wagner T, Fregni F, Eden U, Ramos-Esteba-nez C, Grodzinsky A, Zahn M, et al. Trans-cranial magnetic stimulation and stroke: a computer-based human model study. Neu-roimage 2006;30:857-70.

39. Mansur CG, Fregni F, Boggio PS, Riberto M, Gallucci-Neto J, Santos CM, et al. A sham stimulation-controlled trial of rTMS of the unaffected hemisphere in stroke patients. Neurology 2005;64:1802-4.

40. Fregni F, Boggio PS, Valle AC, Rocha RR, Duarte J, Ferreira MJ, et al. A sham-con-trolled trial of a 5-day course of repetitive transcranial magnetic stimulation of the

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación114

unaffected hemisphere in stroke patients. Stroke 2006;37(8):2115-22.

41. Khedr EM, Ahmed MA, Fathy N, Rothwell JC. Therapeutic trial of repetitive transcranial magnetic stimulation after acute ischemic stroke. Neurology 2005;65:466-8.

42. Takeuchi N, Chuma T, Matsuo Y, Watanabe I, Ikoma K. Repetitive transcranial magnetic stimulation of contralesional primary motor cortex improves hand function after stroke. Stroke 2005;36:2681-6.

43. Liepert J, Zittel S, Weiller C. Improvement of dexterity by single session low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation over the contralesional motor cortex in acute stroke: a double-blind placebo-controlled crossover trial. Restor Neurol Neurosci 2007;25:461-5.

44. Chang WH, Kim YH, Bang OY, Kim ST, Park YH, Lee PK. Long-term effects of rTMS on motor recovery in patients after subacute stroke. J Rehabil Med 2010;42:758-64.

45. Khedr EM, Etraby AE, Hemeda M, Nasef AM, Razek AA. Long-term effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on motor function recovery after acute ischemic stroke. Acta Neurol Scand 2010;121:30-7.

46. Emara TH, Moustafa RR, Elnahas NM, El-ganzoury AM, Abdo TA, Mohamed SA, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation at 1Hz and 5Hz produces sustained improvement in motor function and disability after ischaemic stroke. Eur J Neurol 2010;17:1203-9.

47. Khedr EM, Abdel-Fadeil MR, Farghali A, Qaid M. Role of 1 and 3 Hz repetitive trans-cranial magnetic stimulation on motor func-tion recovery after acute ischaemic stroke. Eur J Neurol 2009;16:1323-30.

48. Takeuchi N, Tada T, Toshima M, Matsuo Y, Ikoma K. Repetitive transcranial magnetic sti-mulation over bilateral hemispheres enhances motor function and training effect of paretic hand in patients after stroke. J Rehabil Med 2009;41:1049-54.

49. Talelli P, Greenwood RJ, Rothwell JC. Ex-ploring Theta Burst Stimulation as an inter-

vention to improve motor recovery in chronic stroke. Clin Neurophysiol 2007;118:333-42.

50. Ackerley SJ, Stinear CM, Barber PA, Byblow WD. Combining theta burst stimulation with training after subcortical stroke. Stroke 2010;41:1568-72.

51. Castel-Lacanal E, Marque P, Tardy J, de Bois-sezon X, Guiraud V, Chollet F, et al. Induction of cortical plastic changes in wrist muscles by paired associative stimulation in the recovery phase of stroke patients. Neurorehabil Neural Repair 2009;23:366-72.

52. Carey JR, Anderson DC, Gillick BT, Whitford M, Pascual-Leone A. 6-Hz primed low-frequency rTMS to contralesional M1 in two cases with middle cerebral artery stroke. Neurosci Lett 2010;469:338-42.

53. Pomeroy VM, Cloud G, Tallis RC, Donaldson C, Nayak V, Miller S. Transcranial magnetic stimulation and muscle contraction to en-hance stroke recovery: a randomized proof-of-principle and feasibility investigation. Neurorehabil Neural Repair 2007;21:509-17.

54. Izumi S, Kondo T, Shindo K. Transcranial magnetic stimulation synchronized with maximal movement effort of the hemiplegic hand after stroke: a double-blinded controlled pilot study. J Rehabil Med 2008;40:49-54.

55. Kim YH, You SH, Ko MH, Park JW, Lee KH, Jang SH, et al. Repetitive transcranial magne-tic stimulation-induced corticomotor excita-bility and associated motor skill acquisition in chronic stroke. Stroke 2006;37:1471-6.

56. Takeuchi N, Tada T, Toshima M, Chuma T, Matsuo Y, Ikoma K. Inhibition of the unaf-fected motor cortex by 1 Hz repetitive trans-cranical magnetic stimulation enhances motor performance and training effect of the paretic hand in patients with chronic stroke. J Rehabil Med 2008;40:298-303.

57. Malcolm MP, Triggs WJ, Light KE, Gon-zalez Rothi LJ, Wu S, Reid K, et al. Repe-titive transcranial magnetic stimulation as an adjunct to constraint-induced therapy: an exploratory randomized controlled trial. Am J Phys Med Rehabil 2007;86:707-15.

115© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Capítulo 10

Realidad actual de la aplicación de EMT a los trastornos neurodegenerativos y neuropsiquiátricos

Inmaculada Tasset, Eduardo Agüera, Fernando Sánchez*

ResumenLa estimulación magnética transcra-neal repetitiva (EMTr) es una técnica no invasiva relativamente segura para la inducción a distancia de corriente eléctrica mediante la aplicación de campos magnéticos en áreas corticales. La EMT es ampliamente utilizada en el diagnóstico y la investigación, y ofrece la posibilidad de nuevos tratamientos en varias enfermedades neurológicas y neuropsiquiátricas, como la enfer-medad de Parkinson, Alzheimer, epi-lepsia, depresión y trastorno bipolar, entre otras, siendo otro de los posibles usos de la estimulación magnética la neurorrehabilitación.

Palabras claveEstimulación magnética transcraneal (EMT), enfermedades neurológicas.

INTRODUCCIÓN

La estimulación magnética transcraneal (EMT; en inglés: transcranial magnetic stimulation [TMS]) es un método de es-timulación cortical focal basado en el principio de Faraday de inducción elec-tromagnética, donde una pequeña corriente eléctrica intracraneal es generada por una poderosa fluctuación de un campo magné-tico extracraneal (1, 2).

Esta novedosa herramienta que induce cambios eléctricos en el cerebro a través de un campo magnético sin producir dolor y siendo no invasiva (3, 4) es ampliamente utilizada para investigación, diagnóstico y tratamiento en neurofisiología, neurología y psiquiatría (5, 6), siendo una de sus prin-cipales aplicaciones el estudio de la integri-dad funcional del tracto corticoespinal (7).

En la clínica, el tipo de EMT más utilizado es el repetitivo (EMTr; en in-glés: repetitive transcranial magnetic stimulation [rTMS]), que se clasifica de la siguiente manera: a) de baja frecuencia (<1Hz), y b) de alta frecuencia (>1 Hz). En los estudios que valoran el uso tera-péutico de esta herramienta, la aplicación de la EMT se realiza básicamente de dos

*Correspondencia: Servicio de Neurología, Hospital Universitario Reina Sofía, Avda. San Alberto Magno s/n, 14004-Córdoba, España. Tel.: +34957012352; fax: +34957012352; e-mail: fernansanzlo@hotmail.com

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diferentes formas: a) durante la ejecución de la prueba (online-during task execution), o b) previa a la realización de la prueba (off-line-prior to task execution). De esta última se piensa que induce cambios de lar-ga duración, conocidos como potenciación a largo plazo (LTP, del inglés long-term potentiation), en la excitabilidad cortical, si bien esto depende de variables como fre-cuencia de la estimulación, intensidad del estímulo, zona de estimulación y número de aplicaciones. La frecuencia de la es-timulación ha sido ampliamente estudiada y parece ser un determinante crítico en la modificación de la respuesta cortical, exis-tiendo evidencias que indican que la de alta frecuencia es excitatoria y la de baja frecuencia tiene efectos inhibitorios (8). Sin embargo, otros estudios muestran que am-bas frecuencias tienen efectos similares y positivos en condiciones patológicas específicas, en función de la zona de estimulación (9).

Los primeros estudios de estimulación magnética a nivel cortical en el ser hu-mano fueron realizados por Baker y cols. en 1985, e introducen con ello una nueva aplicación para esta herramienta diagnós-tica (1, 5, 6). En el sistema nervioso, se ha demostrado que puede inducir efectos motores, de percepción, cognitivos y del comportamiento, modificar la actividad neuronal local y a distancia, y activar tanto vías excitatorias como inhibitorias, lo que produce resultados mixtos (10). Asimismo, puede inducir, entre otros fenómenos, la biosíntesis de nuevas moléculas en el tejido estimulado (11, 12), modular la integración sensoriomotora y la neurogénesis (13). Todo ello, debido a múltiples y complejos efectos de la EMT.

La exposición del cerebro humano a un patrón específico de EMTr induce cambios reproducibles y persistentes en la activi-dad neuronal. En sujetos sanos, la EMTr puede modular la excitabilidad cortical, mejorando la capacidad cognitiva, así co-

mo modificar transitoriamente la actividad cortical, dependiendo de los parámetros de estimulación (8, 14). Los cambios in-ducidos por la EMTr han sido asociados a variaciones en el grado de síntesis y libe-ración de algunos neurotransmisores. Así, un estudio realizado por Cho y Strafella en sujetos sanos puso de manifiesto cómo la EMTr aplicada sobre la corteza prefrontal dorsolateral izquierda modula la liberación de dopamina en la corteza cingular ipsilate-ral anterior y la corteza orbitofrontal (15).

Tratamientos crónicos con EMTr han puesto de manifiesto un efecto modula-dor sobre los sistemas serotoninérgicos, adrenérgicos y dopaminérgicos en varias estructuras frontales del cerebro de la rata (16) y del ser humano (17, 18). Adicional-mente, se ha demostrado que los cambios neuroquímicos inducidos por la exposi-ción de EMTr in vivo son preservados y expresados in vitro. La modulación de la eficiencia sináptica por EMTr y la duración correspondiente a los cambios del compor-tamiento no está totalmente clara.

Por otro lado, son varios los estudios que combinan EMTr con técnicas funcio-nales de neuroimagen, como RMf y PET, detectando la supresión de la estimulación en la corteza motora después de la EMTr a 1 Hz, y un incremento en el flujo sanguíneo cerebral y metabolismo en la corteza moto-ra estimulada por 10-20 Hz (19).

Otro fenómeno similar ha sido obser-vado después de la estimulación en otras áreas corticales, como la corteza prefrontal dorsolateral. Por otro lado, la combina-ción de EMTr y técnicas de neuroimagen podría ser útil en la investigación de la conectividad funcional entre las diferentes regiones del cerebro, estudios conocidos como «mapeo cerebral».

La EMTr puede modular la excitabili-dad y la activación cortical, y consecuente-mente puede afectar a los síntomas clínicos en condiciones neurológicas caracteriza-das por funciones alteradas en la corteza

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motora. Varios desórdenes neurológicos y psiquiátricos presentan cambios en los cir-cuitos excitatorios e inhibitorios corticales y han sido tratados con EMTr, entre ellos destacamos enfermedades neurológicas como Parkinson, Alzheimer, Huntington, esclerosis múltiple y otras, así como tras-tornos psiquiátricos como esquizofrenia, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, etc. (20-23). Estos procesos se encuentran en muchos casos asociados al sistema de catecolaminas, siendo varios los estudios que abordan el efecto neuromodulador de la EMTr sobre este sistema.

EMT Y TRASTORNOS NEUROLÓGICOS

El uso de EMTr ha superado con mucho su aplicación diagnóstica para entrar en una fase de uso terapéutico. La modulación de la actividad cortical por EMTr no está li-mitada a áreas corticales motoras, sino que también hay evidencias de efectos a dis-tancia, «fenómenos transinápticos» (24), asociados a efectos en diferentes áreas, vías y niveles del cerebro (25-28).

EMT y enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia en personas de más de 60 años. La EA es una enferme-dad irreversible y progresiva que afecta a las estructuras del cerebro que controlan el pensamiento, la memoria y el lenguaje. La etiopatogenia de la EA es múltiple, siendo hereditaria en el 1-5% de los casos y es-porádica en el resto.

La aplicación de EMTr en la corteza prefrontal dorsolateral de pacientes con EA ha sido asociada a una mejora en la capacidad de reconocimiento y denomina-ción en estos pacientes. Estos resultados sugieren que la EMTr puede afectar a la habilidad intrínseca del cerebro para res-taurar o compensar la función dañada y

puede representar una herramienta útil y novedosa para la rehabilitación cogni-tiva (29). Adicionalmente, Cotelli y cols. han puesto de manifiesto que la EMTr desencadena efectos beneficiosos sobre la capacidad de comprensión en este tipo de pacientes (30), cuando la estimulación es aplicada en la corteza prefrontal dorsola-teral de forma rítmica y a alta frecuencia durante 25 min en sesión diaria, 5 días a la semana, durante 4 semanas.

EMT y enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central de causa desconocida que se caracteriza por la muerte progresiva de neuronas de la sustancia nigra pars com-pacta, que implica una disminución en la disponibilidad cerebral de dopamina. Todo esto origina una alteración en la regula-ción de las principales áreas cerebrales implicadas en el control del movimiento. Los principales síntomas de este tras-torno motor son los siguientes: lentitud en la realización de movimientos, escasa motilidad espontánea, temblor de reposo y rigidez.

La EP se caracteriza, entre otras cosas, por un incremento en la excitabilidad corti-cal en su vía talamocortical y por la modifi-cación en el metabolismo de catecolaminas subcorticales a través de la estimulación cortical. Estos dos hechos la convierten en una buena candidata para terapia con EMTr. Fue en 1994 cuando Pascual Leone y cols. demostraron que la EMTr a una frecuencia por debajo del umbral motor mejoraba la función contralateral de la ma-no en los cinco pacientes con EP estudia-dos (31). Esta observación fue constatada igualmente por Lafaucheur y cols. en el año 2004, demostrando que la estimulación con alta frecuencia del área motora izquierda a nivel de la mano mejoraba el rendimiento motor de los 12 pacientes, lo que disminuía

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la rigidez y la bradicinesia en el miembro contralateral. Posteriormente, Strafella y cols. descubrieron que la EMTr en la cor-teza cerebral incrementa los niveles de do-pamina en el núcleo caudado (17), datos re-producidos a su vez por otros grupos (32). Adicionalmente, un metaanálisis realizado por Fregni y cols. en este tipo de pacientes mostró cómo la EMTr desencadena signi-ficativos efectos positivos sobre la función motora (33, 34). También se ha conseguido una mejoría en la frecuencia e intensidad de la voz al activar la región prefrontal dorsolateral izquierda y la corteza mo-tora de la boca (35). En la EP avanzada pueden aparecer discinesias. Se ha obser-vado una mejoría en el estado distónico inducido por perfusión continua de apo-morfina cuando se aplica EMTr sobre el área motora suplementaria a 1 Hz (36). Las sesiones aisladas de EMT no han re-sultado efectivas. La estimulación de la corteza motora y prefrontal dorsolateral durante 4 semanas se relaciona con una mejoría efectiva y duradera en el tiempo, hasta 4 semanas (37).

EMT en las distonías

El hallazgo fisiológico básico en la dis-tonía es la disminución en la inhibición intracortical. Dado que la EMTr aplicada sobre la corteza motora primaria a 1 Hz puede inducir un aumento de la inhibición, es razonable que pueda mejorar esta sin-tomatología. Así, se ha constatado que la aplicación durante 30 min a 1 Hz puede normalizarla.

EMT y enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, hereditaria y autosómica dominante. Está considerada como enfermedad rara, con una prevalencia <1/10.000 (38). Aunque la enfermedad puede manifestarse a cualquier

edad, habitualmente los primeros síntomas acontecen entre los 30-40 años. Existe una versión juvenil de inicio precoz a los 20 años, menos común (39). La EH se caracteriza por la alteración en la configuración de la proteína hunting-tina (Htt). Estudios anatomopatológi-cos demuestran que las alteraciones fisiopatológicas de la enfermedad son específicas del cerebro. Las principales alteraciones encontradas son atrofia cere-bral, pérdida neuronal selectiva, gliosis y agregados proteicos intraneurales. La neuropatología asociada a esta enfer-medad afecta principalmente al núcleo estriado (40), a las capas profundas de la corteza cerebral (capas III, V y VI), al hipocampo (región CA1), al giro an-gular en el lóbulo parietal, a la sustancia nigra, al cerebelo (células de Purkinje), a las amígdalas, al hipotálamo y al tála-mo (38, 41, 42), lo que origina una dis-minución del volumen del cerebro y un aumento del volumen de los ventrículos cerebrales (43).

Estudios electrofisiológicos realizados en 1992 por Meyer y cols. (44) mostraron la alteración en la excitabilidad del sis-tema corticoespinal en la EH como con-secuencia de la disfunción de los ganglios basales. Posteriormente, Schippling y cols. (45) observaron una disminución en la excitabilidad cortical por EMT, poniendo en evidencia la participación temprana cortical antes de la aparición de los síntomas, mientras que otros grupos observaron una disminución de la facili-tación intracortical en la corteza motora de estos pacientes. Sin embargo, existe cierta controversia en cuanto al efecto de la EMTr sobre la facilitación corticocor-tical, ya que otros autores encuentran un incremento de esta y un decremento en la inhibición neuronal.

Finalmente, es interesante señalar que algunos grupos de investigación han apreciado cómo la EMTr induce una mejor

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plasticidad neuronal, similar a la LTP en-contrada en modelos animales.

EMT y esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es un tras-torno neurológico crónico que afecta al cerebro, al tronco del encéfalo y a la mé-dula espinal. Dicho proceso desencadena inflamación y daño en la mielina, lo que conlleva un deterioro en la conducción de señales nerviosas. Es la enfermedad crónica más frecuente en adultos jóvenes (20-50 años) en Europa y la segunda cau-sa de incapacidad. Es más frecuente en mujeres que en hombres. Su etiología es desconocida, pero se piensa que factores ambientales, virales y genéticos puedan estar implicados.

La aplicación terapéutica de EMTr y la estimulación theta burst intermitente (iTBS) mejora la espasticidad en pacientes con EM y otras condiciones patológicas. También ha sido estudiada la aplicación de estimulación magnética con fisioterapias y medicación, obteniendo como resultado una mejoría en la escala de valoración del paciente (46, 47).

EMT y esclerosis lateral amiotrófica

Por otro lado, son varios los estudios rea-lizados en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfer-medad de Lou Gehrig. Esta patología es la enfermedad más común de las neuronas motoras en adultos, y conlleva la degene-ración progresiva de estas, que controlan el movimiento muscular, lo que conduce a atrofia muscular y parálisis, excepto en el corazón y la musculatura que controla la motilidad de los ojos y los esfínteres (vesical y anal). Son varios los estudios que ponen de manifiesto que la EMTr desencadena efectos beneficiosos en la ELA y que la EMT puede ser útil como marcador de progresión de la enfermedad

y como diagnóstico diferencial, aunque son necesarios más estudios en esta línea (48-50).

EMT y epilepsia

La epilepsia o trastorno cerebral, carac-terizada por convulsiones recurrentes de algún tipo, está ocasionada por la descarga neuronal paroxística anormal. Los ataques epilépticos son episodios que alteran la función cerebral y producen cambios en la atención o el comportamiento y están producidos por una excitación eléctrica anómala del cerebro. Los efectos anti-epilépticos atribuidos a la aplicación de EMT han abierto nuevas esperanzas, como un nuevo tratamiento neuromodulador en pacientes con epilepsia (51); son varios los estudios que sugieren que una aplicación a baja frecuencia mejora el estado del pa-ciente (52, 53).

EMT y tics

Finalmente, en los desórdenes que se acompañan con tics, se ha informado de un incremento anómalo de la excitabilidad cortical (54) y, en este caso, es nuevamen-te la estimulación con 1 Hz en la corteza motora la que puede reducir la frecuencia de dichos tics (55).

EMT Y OTROS DESÓRDENES NEUROPSIQUIÁTRICOS

Depresión

La utilidad de la EMTr en la depresión mayor procede de un hallazgo incidental durante las investigaciones iniciales con esta técnica. Desde 1960 se ha estudiado el efecto de la EMTr sobre el humor y los síntomas depresivos en humanos. La de-presión mayor está generalmente acom-pañada por alteraciones en la actividad cortical y excitabilidad, especialmente en el área prefrontal. Los efectos clínicos

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se obtienen por vías indirectas: a) sobre el sistema adrenal, por normalizar la desinhibición del sistema hipotálamo-hipófisis-suprarrenal a través del núcleo paraventricular; b) neurotransmisores, por mejorar la transmisión dopaminérgica, y probablemente por efectos serotoninér-gicos, noradrenérgicos y glutamatérgicos, y c) neuroprotectores, por reducir el es-trés oxidativo y la presencia de neuroto-xinas en el sistema nigroestriatal.

La depresión es la patología más estu-diada con terapia con EMTr; hay una gran variedad de tipos de estudios con diferen-tes técnicas. En ellos se han analizado dife-rentes variables, cabe destacar los pacientes incluidos y los protocolos de estimulación, y tener en cuenta la longitud de la corriente, posición y tamaño del electrodo, duración y número de sesiones (56-58). Algunos es-tudios ponen de manifiesto que el 40% de los pacientes con depresión resistente a la medicación mostraron efectos beneficiosos tras la aplicación de EMTr (59, 60). Adi-cionalmente, un metaanálisis realizado por Lam y cols. muestra que la aplicación de EMTr activa parece promover un beneficio significativo a corto plazo en pacientes con depresión (61). Las técnicas más usadas son la estimulación izquierda, la inhibición derecha y la actuación sobre ambas cor-tezas prefrontales. El metaanálisis de los estudios más recientes concluye con su superioridad frente a placebo, pero no sobre la amplitud de efectos (62). Se propone un tratamiento de 4 a 6 semanas de duración. Los ensayos clínicos demuestran que la EMTr es segura cuando se aplica con los parámetros estandarizados. Existen múlti-ples hipótesis sobre el efecto antidepresivo de la EMTr obtenido en la investigación en animales, con neuroimagen y con estudios neuroendocrinos. La investigación futura debe ir orientada a identificar los sujetos que más se beneficiarán de esta técnica y establecer su lugar dentro de la terapia antidepresiva actual.

Trastorno bipolar

El gran número de estudios realizados con EMTr en la depresión contrasta con la escasez de los mismos en la manía. La justificación para ello puede basarse en la dificultad para estudiar nuevos tra-tamientos en dicho trastorno. Los resul-tados obtenidos de estudios en animales y humanos son controvertidos. En la de-presión del trastorno bipolar sí existe un apoyo bibliográfico favorable, aunque son necesarios más estudios para clarificar el riesgo de estas oscilaciones anímicas y el uso de esta técnica en la profilaxis de un episodio maníaco o depresivo. La inves-tigación en este campo es prometedora, dada la gravedad de este síndrome y los efectos secundarios de la terapia farma-cológica.

Esquizofrenia

Los mecanismos fisiopatológicos que sub-yacen a la esquizofrenia incluyen anoma-lías en la excitabilidad e inhibición cortical. Las alucinaciones auditivas y delirios, tan característicos de la esquizofrenia, parecen ser síntomas de activación, lo que ha sido constatado en estudios de neuroimagen por la activación de una red corticosub-cortical, en el caso de las alucinaciones, y de la corteza temporal izquierda en los delirios. Los síntomas negativos de la esquizofrenia se relacionan, en cambio, con una reducida activación de las áreas cerebrales frontales (63). Existe un nú-mero reducido de estudios que evalúan el papel de la EMTr en los cuadros de es-quizofrenia, pero resultan prometedores para el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos implicados y para el desa-rrollo de un medio alternativo de actuación sobre ella.

Los estudios con EMTr sobre las regiones frontales en pacientes con esta enfermedad con alta frecuencia son muy variables si atendemos a los parámetros

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utilizados. Las distintas técnicas sobre la corteza prefrontal dorsolateral derecha e izquierda mejoran los síntomas negativos (64-66). La actuación sobre los síntomas positivos muestra resultados con menos consistencia. Las alucinaciones auditi-vas aparecen en un 60-70% de los pacien-tes con esta enfermedad, y responden de forma deficiente a la medicación antipsicó-tica disponible. Se deben a la interferencia sobre los neurocircuitos de la percepción del lenguaje, tal y como se ha observado en el área temporoparietal izquierda me-diante técnicas de PET (67). Estas áreas cerebrales están adyacentes al área de Wer-nicke y están igualmente activas durante la comprensión del lenguaje hablado. Si se aplicara un estímulo «supresor» con 1 Hz de EMTr en dicha zona, se obtendría una mejoría de las alucinaciones, y así se demostró (68). Existe una mejoría en las alucinaciones auditivas estadísticamente significativa usando la EMTr, si bien su efecto terapéutico fue breve, durando me-nos de una semana. Usando medicación antiepiléptica concomitante se reducía el efecto de esta terapia, dado que la propaga-ción sináptica de la activación transcortical queda limitada por estos fármacos. La uti-lidad de la EMTr sobre los otros síntomas positivos de esquizofrenia no ha quedado demostrada, lo que sugiere que esta terapia tiene un efecto selectivo y específicamente relacionado con el mecanismo fisiopato-lógico que subyace. Por el momento, se necesitan ensayos clínicos con un mayor tamaño muestral y un planteamiento más riguroso para poder indicar la EMTr en esta enfermedad.

Trastornos de ansiedad

El papel actual de la EMTr se centra en estudiar las anomalías fisiológicas y las redes neuroanatómicas que intervienen en estos grupos de síntomas. Las con-clusiones sobre su utilidad en el trastorno

obsesivo-compulsivo, el trastorno por es-trés postraumático y el pánico están aún en fases muy iniciales y, aunque hay obser-vaciones muy prometedoras, se requieren estudios controlados sistematizados.

EMT Y NEURORREHABILITACIÓN

Las técnicas de EMTr también se han utilizado en intervenciones terapéuticas destinadas a mejorar la recuperación de la función motora en neurorrehabilita-ción, así como en déficits no motores. En el primer caso, cuando el déficit es motor, se ha visto que la aplicación de la estimulación magnética incrementa la excitabilidad M1 ipsilateral (69-71) y disminuye la excitabilidad M1 contra-lateral (competencia interhemisférica) (57, 72, 73). Entre los déficits no motores se ha estudiado la aplicación de EMTr en el hemisferio intacto (contralateral) para estudiar déficits en el lenguaje, la sensibilidad y el síndrome de inatención unilateral, obteniendo como resultados un aumento en la excitabilidad, originándose una mejora de dichas funciones (74, 75). Se requieren más estudios en esta línea.

Otro punto de interés de la EMTr es estudiar la eficacia y el papel de la cor-teza motora y otras áreas corticales en la modulación de la percepción del dolor. El efecto analgésico que produce una sesión de EMTr es poco intenso; así, se ha sugeri-do la implantación de electrodos corticales, los cuales resultan muy útiles para la es-pera de la cirugía, así como la predicción de los efectos de esta (76-78).

CONCLUSIÓN

La estimulación magnética transcraneal repetitiva es una herramienta novedosa cuya aplicación, tanto diagnóstica como en investigación y terapéutica, está siendo desarrollada, aunque se requieren más es-tudios en la línea terapéutica.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación122

Abstract

Repetitive transcranial magnetic stimula-tion (rTMS) is a non-invasive technique which is relatively safe for inducing an electric current from a distance by applying magnetic fields in cortical areas. TMS is widely used in diagnosis and research, and offers the possibility of new treatments for several neurological/ neuropsychiatric disorders such as Parkinson´s disease, Alz-heimer´s disease, epilepsy, depression and bipolar disorder, among others; neuroreha-bilitation is another possible application of magnetic stimulation.

Key wordsTranscranial magnetic stimulation, Neu-rology diseases.

BIBLIOGRAFÍA

1. Barker AT, Jalinous R, Freeston IL. Non- invasive magnetic stimulation of human mo-tor cortex. Lancet 1985;1:1106-7.

2. Kobayashi M, Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation in neurology. Lancet Neurol 2003;2:145-56.

3. Barker AT, Freeston IL, Jalinous R, Jarratt JA. Magnetic stimulation of the human brain and peripheral nervous system: an introduction and the results of an initial clinical evaluation. Neurosurgery 1987;20:100-9.

4. Post A, Keck ME. Transcranial magnetic stimu-lation as a therapeutic tool in psychiatry: what do we know about the neurobiological mecha-nisms? J Psychiatr Res 2001;35:193-215.

5. Pascual-Leone A, Davey NJ, Rothwell J, Was-serman EM, Puri BK, editors. Handbook of transcranial magenitc stimulation. London: Arnold; 2002.

6. Walsh V, Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation, a neurochronometric of mid. Cambridge: MIT Press; 2003.

7. George MS, Wassermann EM, Post RM. Transcranial magnetic stimulation: a neuropsy-chiatric tool for the 21 st century. J Neuro-psychiatry Clin Neurosci 1996;8:373-82.

8. Maeda F, Keenan JP, Tormos JM, Topka H, Pascual-Leone A. Interindividual variability

of the modulatory effects of repetitive trans-cranial magnetic stimulation on cortical excitability. Experimental Brain Research 2000;133:425-30.

9. Fitzgerald PB, Brown TL, Marston NA, Das-kalakis ZJ, De Castella A, Kulkarni J. Trans-cranial magnetic stimulation in the treatment of depression: a double-blind, placebo-con-trolled trial. Archives of General Psychiatry 2003;60:1002-8.

10. Siebner HR, Rothwell J. Transcranial mag-netic stimulation: New insights into repre-sentational cortical plasticity. Exp Brain Res 2003;148:1-16.

11. Fujiki M, Steward O. High frequency trans-cranial magnetic stimulation mimics the ef-fects of ECS in up regulation astroglial gene expression in the murine CNS. Mol Brain Res 1997;44:301-8.

12. Anschel D, Pascual-Leone A, Holmes GL. Anti-kindling effect of slow repetitive trans-cranial magnetic stimulation in rats. Neurosci Lett 2003;351:9-12.

13. Machado S, Bittencourt J, Minc D, Portella CE, Velasques B, Cunha M, et al. Therapeutic applications of repetitive transcranial magne-tic stimulation in clinical neurorehabilitation. Funct Neurol 2008;23:113-22.

14. Brignani D, manganotti P, Rossini PM, Mi-niussi C. Modulation of cortical oscillatory activity during transcranial magnetic stimula-tion. Human Brain Mapping 2008;29:603-12.

15. Cho SS, Strafella AP. rTMS of the left dorso-lateral prefrontal cortex modulates dopamine release in the ipsilateral anterior cingulate cortex and orbitofrontal cortex. Plosone 2009;4:1-8.

16. Keck ME, Welt T, Muller MB, Erhardt A, Ohl F, Toschi N. Repetitive transcranial magnetic stimulation increases the release of dopamine in the mesolimbic and mesostriatal system. Neuropharmacology 2002;43:101-9.

17. Strafella AP, Paus T, Barrett J, Gagher A. Re-petitive transcranial magnetic stimulation of the human prefrontal cortex induces dopami-ne release in the caudate nucleus. J Neursoci 2001;21:RC157.

18. Strafella A, Paus T, Fraraccio M, Gagher A. Striatal dopamine release induced by repetitive transcranial magnetic stimulation of the human motor cortex. Brain 2003;126:2609-15.

123Capítulo | 10 La EMT y los trastornos neurodegenerativos y neuropsiquiátricos©

Els

evie

r. Fo

toco

piar

sin

aut

oriz

ació

n es

un

delit

o.

19. Paus T. Combinding brain imaging with brain stimulation: causality and connectivity. In: Wassermann EM, Epstein CM, Ziemann U, Walsh, Paus T, Lisanby S, editors. The Oxford handbook of transcranial stimulation. New York: Oxford University Press; 2008. p. 537-48.

20. George MS, Belmaker RH. Transcranial magnetic stimulation in neuropsychiatry. Washington DC: American Psychiatric Press; 2002.

21. Paus T, Barrett J. Transcranial magnetic stimulation (TMS) of the human frontal cor-tex: implications for repetitive TMS treat-ment of depression. J Psychiatry Neurosci 2004;29:268-79.

22. Dragasevic N, Potrebic A, Damjanovic A, Stefanova E, Kostic VS. Therapeutic efficacy of bilateral prefrontal slow repetitive trans-cranial magnetic stimulation in depressed patients with Parkinson's disease: an open study. Mov Disord 2002;17:528-32.

23. George MS, Lisanby SH, Sackeim HA. Trans-cranial magnetic stimulation: applications in neuropsychiatry. Arch Gen Psychiatry 1999;56:300-11.

24. Ji RR, Schalerpfer TE, Aizenman CD, Eps-tein CM, Qiu D, Huang JC, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation activates specific regions in rat brain. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:15635-40.

25. Kosslyn SM, Pascual-Leone A, Felician O, Camposano S, Keenan JP, Thampson WL, et al. The role of area 17 in visual imagery: convergent envidence from PET and rTMS. Science 1999;284:167-70.

26. Mottaghy FM, Gangitano M, Sparing R, Drause BJ, Pascual-Leone A. Segregation of areas related to visual working memory in the prefrontal cortex revealed by TMSr. Cereb Cortex 2002;12:369-75.

27. Hilgetag CC, Theoret H, Pascual-Leone A. Enhanced visual spatial attention ipsilateral to TMSr-induced “virtual lesions” of human parietal cortex. Nat Neurosci 2001;4:953-7.

28. Theoret H, Haque J, Pascual-Leone A. In-creased variability of paced finger tapping accuracy following repetitive magnetic stimu-lation of the cerebellum in humans. Neurosci Lett 2001;306:29-32.

29. Cotelli M, Manenti R, Cappa SF, Geroldi C, Zanetti O, Roxxini PM, et al. Effect of

transcranial magnetic stimulation on action naming in patients with Alzheimer disease. Archives of Neurology 2006;63:1602-4.

30. Cotelli M, Calabria M, Manenti R, Rossini S, Zanetti O, Cappa SF, et al. Improved lan-guage performance in Alzheimer disease fo-llowing brain stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;82:794-7.

31. Pascual-Leone A, Valls-Sole J, Brasil-Neto JP, Cammarota A, Grafman J, Hallet M. Akinesia in Parkinson's disease. II Effects of sub-threshold repetitive transcranial motor cortex stimulation. Neurology 1994;44:892-8.

32. Siebner HR. Treatment of movement disor-ders. In: Hallett M, Chrokroverty S, editors. Magnetic stimulation in clinical neurophy-siology. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier; 2005.

33. Fregni F, Boggio PS, Nitsche MA, Marcolin MA, Rigonatti SP, Pascual-Leone A. Treat-ment of major depression with transcranial direct current stimulation. Bipolar Disord 2005;8:203-4.

34. Fregni F, Simon DK, Wu A, Pascual-Leone A. Non-invasive brain stimulation for Parkin-son‘s disease: a systematic review and meta-analysis of the literature. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:1614-23.

35. Dias AE, Barbosa ER, Coracini K. Effects of repetitive transcranial stimulation on voice and speech in Parkinson's disease. Acta Neu-rologica Scandinavica 2006;113:92-9.

36. Koch G, Brusa L, Caltagirone C, Peppe A, Oliveri M, Stanzione P, et al. rTMS of sup-plementary motor area modulates therapy-induced dyskinesias in Parkinson disease. Neurology 2005;65:623-5.

37. Lomarev MP, Kachana S, Bara-Jimenez W, Iyer M, Wasserman EM, Hallet M. Placebo-controlled study of rTMS for the treatment of Parkinson's disease. Movement Disorders 2006;21:325-31.

38. Walker F. Huntington's disease. Lancet 2007;369:218-28.

39. Ribai P, Nguyen K, Hahn-Barma V, Gour-finkel-An I, Vidailhet M, Legout A, et al. Psychiatric and cognitive difficulties as in-dicators of juvenile Huntington disease on in 29 patients. Arch Neurol 2007;64:813-9.

40. Albin RL. Selective neurodegeneration in Huntington's disease. Ann Neurol 1995;38:835-6.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación124

41. Ramaswamy S, McBride JL, Kordower JH. Animal models of Huntington's disease. ILAR J 2007;48:356.

42. Vonsattel JP, DiFiglia M. Huntington disease. J Neuropathol Exp Neurol 1998;57:369.

43. Vonsattel JP, Myers RH, Stevens TJ, Ferrante RJ, Bird ED, Richardson EP Jr. Neuropatho-logical classification of Huntington's disease. J Neuropathol Exp Neurol 1985;44:559-77.

44. Meyer BU, Noth J, Lange HW, Bischoff C, Machetanz J, Weindl A, et al. Motor respon-ses evoked by magnetic brain stimulation in Huntington's disease. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1992;85:197-208.

45. Schippling S, Schaneider SA, Bhatia KP, Münchau A, Rothwell JC, Tabrizi SJ, et al. Abnormal motor cortex excitability in pre-clinical and very early Hutnignton's disease. Biol Psychiatry 2009;65:959-65.

46. Mori F, Codeca C, Kusayanagi H, Monte-leone F, Boffa L, Rimano A, et al. Effects of intermittent theta burst stimulation on spas-ticity in patients with multiple sclerosis. Eur J Neurol 2010;17:295-300.

47. Mori F, Ljoka C, Magni E, Codeca C, Kusa-yanagi H, Monteleone F, et al. Transcranial magnetic stimulation primes the effects of exercise therapy in multiple sclerosis. J Neu-rol 2011;258:1281-7.

48. Dileone M, Profice P, Pilato F, Ranieri F, Ca-pone F, Musumeci G, et al. Repetitive trans-cranial magnetic stimulation for ALS. CNS Neurol Disord Drug Targets 2010;9:331-4.

49. Floyd AG, Yu QP, Piboolnurak P, Tang MX, Fang Y, Smith WA, et al. Transcranial magne-tic stimulation in ALS: utility of central motor conduction tests. Neurology 2009;10:498-504.

50. Attarian S, Azulay JP, Lardillier D, Vers-chueren A, Pouget J. Transcranial magnetic stimulation in lower motor neuron diseases. Clin Neurophysiol 2005;116:35-42.

51. Vasilios K. Transcranial Magnetic stimulation for drug-resistant epilepsies: rationale and cli-nical experience. Eur Neurol 2010;63:205-10.

52. Theodore WH, Hunter K, Chen R, Verga-Bermudez F, Boroojerdi B, Reeves-Tyer P, Werhahn K, et al. Transcranial magnetic stimulation for the treatment of seizures: a controlled study. Neurology 2002;59:560-2.

53. Cantello R, Rossi S, Varrasi C, Ulivelli M, Civardi C, Bartalini S, et al. Slow repetitive

TMS for drug-resistant epilepsy: clinical and EEG findings of a placebo-controlled trial. Epilepsia 2007;48:366-74.

54. Ziemann U, Paulus W, Rothenberger A. De-creased motor inhibition in Tourette's disorder: evidence from transcranial magnetic stimula-tion. Am J Psychiatry 1997;154:1277-84.

55. Karp BI, Wassermann EM, Porters S, Ha-llett M. Transcranial magnetic stimulation acutely decreases motor tics. Neurology 1997;48:A397.

56. Boggio PS, Rigonatti SP, Ribeiro RB, et al. A randomized, double-blind clinical trial on the efficacy or cortical direct current stimulation for the treatment of major depresssion. Int J Neuropsychopharmacol 2008;11:249-54.

57. Fregni F, Boggio PS, Valle AC, Rocha RR, Duarte J, Ferreira MJ, et al. A sham- controlled trial of a 5-day course of repeti-tive transcranial magnetic stimulation of the unaffected hemisphere in stroke patients. Stroke 2006;37:2115-22.

58. Rigonatti SP, Boggio PS, Myczkowski ML, Otta E, Figuer JT, Ribeiro RB, et al. Trans-cranial direct stimulation and fluoxetine for the treatment of depression. Eur Psychiatry 2008;23:74-6.

59. Figiel GS, Epstein C, McDonald WM, Amazon-Leece J, Figiel L, Saldivia A, et al. The use of rapid-rate transcranial magnetic stimulation (rTMS) in refractory depressed patients. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1998;10:20-5.

60. Pascual-Leone A, Rubio B, Pallardo F, Ca-tala MD. Rapid-rate transcranial magnetic stimulation of left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant depression. Lancet 1996;348:233-7.

61. Lam RW, Chan P, Wilkins-Ho M, Yatham LN. Repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression: a systema-tic review and metaanalysis. Can J Psychiatry 2008;53:621-31.

62. Loo CK, Mitchell PB. A review of the efficacy of transcranial magnetic stimulation (TMS) treatment for depression, and current and fu-ture strategies to optimize efficacy. Journal of Affective Disorders 2006;88:255-67.

63. Chua SE, McKenna PJ. Schizophrenia- a brain disease? A critical review of struc-tural and functional cerebral anormality in

125Capítulo | 10 La EMT y los trastornos neurodegenerativos y neuropsiquiátricos©

Els

evie

r. Fo

toco

piar

sin

aut

oriz

ació

n es

un

delit

o.

the disorder. British Journal of Psychiatry 1995;166:563-82.

64. Cohen E, Bernardo M, Masana J, Arrafat FJ, Navarro V, Valls-Solé J, et al. Repetitive trans-cranial magnetic stimulation in the treatment of chronic negative schizophrenia: a pilot study. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1999;67:129-30.

65. Sachdev P, Loo C, Mitchell P, Malhi G. Trans-cranial magnetic stimulation for the deficit syndrome of eschizophrenia: a pilot investiga-tion. Psychiatry and Clinical Neurosciences 2005;59:354-7.

66. Jandl M, Bittner R, Sack A, Weber B, Gün-ther T, Pieschl D, et al. Changes in negative symptoms and EEG in schizophrenic patients after repetitive transcranial magnetic stimu-lation (rTMS): an open label pilot study. J Neural Transmission 2005;112:955-67.

67. Silbersweig DA, Stern E, Frith C, Cahill C, Holmes A, Grootoonk S, et al. A functional neuroanatomy of hallucinations in schizo-phrenia. Nature 1995;378:176-9.

68. Hoffman RE, Boutros NN, Hu S, Berman RM, Krystal JH, Charney DS. Transcranial mag-netic stimulation and auditory hallucinations in schizophrenia. Lancet 2000;355:1073-5.

69. Kim YH, You SH, Ko MH, Park JW, Lee KH, Jang SH, et al. Repetitive transcranial magne-tic stimulation-induced corticomotor excita-bility and associated motor skill acquisition in chronic stroke. Stroke 2006;37:1471-6.

70. Hummel R, Celnik P, Giraux P, Floel A, Wu WH, Gerloff C, et al. Effects of non-invasive cortical stimulation on skilled motor function in chronic stroke. Brain 2005;128:490-9.

71. Khedr EM, Ahmed MA, Fathy N, Rothwell JC. Therapeutic trial of repetitive transcranial magnetic stimulation after acute ischemic stroke. Neurology 2005;65:466-8.

72. Mansur CG, Fregni F, Boggio PS, Riberto M, Gallucci-Neto J, Santos CM, et al. A sham stimulation -controlled trial of rTMS of the unaffected hemisphere in stroke patients. Neurology 2005;64:1802-4.

73. Boggio PS, Alonso-Alonso M, Mansur CG, Rigonatti SP, Schlaug G, Pascual-Leone A, et al. Hand function improvement with low-fre-quency repetitive transcranial magnetic stimu-lation of the unaffected hemisphere in a severe case of stroke. American Journal of Physical and Medical Rehabilitation 2006;85:927-30.

74. Naeser MA, Martin PI, Nicholas M, Baker EH, Seekis H, Kobayashi M, et al. Improved picture naming in chronic aphasia after TMS to part of right Borca's area: an open-protocol study. Brain Lang 2005;93:95-105.

75. Shindo K, Sugiyama K, Huabao L, Nishijima K, Kondo T, Izumi S. Long-term effect of low-frequency repetitive transcranial magnetic sti-mulation over the unaffected posterior parietal cortex in patients with unilateral spatial neglect. Journal of rehabilitative Medicine 2006;38:65-7.

76. Lefaucheur JP, Drouot X, Ménard-Lefaucheur I, Nguyen JP. Neuropathic pain controlled for more than a year by monthly sessions of repetitive transcranial magnetic cortical stimulation. Neurophysiologie Clinique 2004;34:91-5.

77. Lefaucheur JP, Drouot X, Von Raison F, Menard-Lefaucheur I, Cesaro P, Nguyen JP. Improvement of motor performance and modulation of cortical excitability by repeti-tive transcranial magnetic stimulation of the motor cortex in Parkinsons disease. Clinical Neurophysiology 2004;115:2530-41.

78. Canavero S, Bonicalzi V, Dotta M, Vighetti S, Aterggiano G. Low-rate repetitive TMS allays central pain. Neurological Research 2003;25:151-2.

127© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Capítulo 11

Efectos de los campos magnéticos estáticos sobre la corteza cerebral

Antonio Oliviero*, M.ª del Carmen Carrasco, Vanesa Soto, Michela Campolo, Laura Mordillo

ResumenLa aplicación de campos magnéticos es-táticos de manera transcraneal modula de manera no invasiva, indolora, reversible, selectiva y relativamente focal la excita-bilidad de la corteza motora. Los campos magnéticos estáticos se pueden obtener fácilmente mediante imanes NdFeB. Se pueden medir los efectos de los campos magnéticos estáticos en la corteza motora usando los potenciales evocados motores (PEM), mediante estimulación magnética transcraneal (EMT) de la corteza motora, antes y después de una estimulación me-diante campo magnético estático (tSMS). Gracias a la aplicación de campos mag-néticos estáticos se puede observar una re-ducción de la excitabilidad de la corteza en

un 25%. Estos cambios en la excitabilidad se mantienen durante varios minutos tras el término de la estimulación. El efecto es dependiente de la intensidad del campo magnético, pero no dependiente de la po-laridad. Los cambios observados sobre la excitabilidad de la corteza motora no son debidos a cambios en la excitabilidad de los axones corticoespinales y/o a la excita-bilidad espinal, sino que están involucradas específicamente redes intracorticales; esto se ha podido demostrar utilizando la es-timulación eléctrica transcraneal (EET).

Palabras claveEstimulación magnética transcraneal (EMT), estimulación eléctrica transcraneal (EET), potenciales evocados motores, campo mag-nético estático, corteza motora.

INTRODUCCIÓN

En las últimas décadas, la modulación de la corteza cerebral ha sido objeto de muchos estudios en el ámbito de la neuro-ciencia. Este hecho se debe a las posibles aplicaciones que ofrece esta maniobra tanto en la práctica clínica como en la investigación de las funciones motoras,

sensoriales y cognitivas de una manera simple y repetible.

En la experimentación con modelos animales, se ha podido probar y manipu-lar la eficacia de la transmisión sináptica mediante estimulación eléctrica repetitiva sobre las vías del sistema nervioso cen-tral. Esto condujo al descubrimiento del bien estudiado fenómeno de la poten-ciación a largo plazo (LTP, del inglés long-term potentiation) y la depresión a largo plazo (LTD, del inglés long-term depression) de las conexiones sinápticas.

*Correspondencia: FENNSI Group, Hospital Nacional de Parapléjicos, Toledo (Spain). Tel.: +34925247700, ext. 47509; fax: +34925247745; e-mail: antonioo@sescam.jccm.es

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación128

En un intento de trasladar estos conoci-mientos a la investigación clínica, se han desarrollado estudios con técnicas como la estimulación magnética transcraneal repe-titiva (EMTr; en inglés: repetitive transcra-nial magnetic stimulation [rTMS]) en el ser humano consciente, de manera no invasiva y a través del cuero cabelludo intacto. Dicha técnica tiene un evidente potencial, ya que imita los efectos descritos en los modelos animales. Paralelamente, se han desarro-llando diversos protocolos de estimulación cerebral para tratar de inducir cambios en la excitabilidad de la corteza humana que duren más allá del período de estimulación (p. ej., la estimulación asociativa pareada [PAS], la estimulación mediante pulsos do-bles [PPS] o cuádruples [QPS] o la estimu-lación theta-burst [TBS]). Por otro lado, se descubrió que la estimulación transcraneal mediante corriente directa (tDCS, del inglés transcranial direct-current stimulation), la estimulación transcraneal mediante corrien-te alterna (tACS) o la estimulación con un espectro generado por una oscilación eléc-trica aleatoria (tRNS) eran técnicas capaces de modular la excitabilidad de la corteza. La mayoría de estos protocolos requieren típicamente períodos de condicionamiento que van desde escasos minutos, en el caso de la estimulación theta burst, hasta 10 min o más en el caso de algunos de los men-cionados anteriormente. La problemática que acompaña a todas estas técnicas de es-timulación es que requieren dispositivos con costes económicos elevados y personal altamente cualificado.

Basándonos en los datos conocidos hasta la fecha, los campos magnéticos estáticos, a diferencia de los campos magnéticos variables en el tiempo, no parecen estar asociados a corrientes eléc-tricas inducidas, y se ha demostrado que influyen sobre una variedad de sistemas biológicos, particularmente aquellos en los que la función está estrechamente vin-culada con la funcionalidad de los canales

iónicos de la membrana (1-3). Además, los efectos de la aplicación de campos magnéticos estáticos a diferentes prepa-raciones animales parecen tener un efecto que sobrepasa el momento de la estimu-lación (1). Sin embargo, la estimulación cerebral mediante esta técnica no requiere grandes equipos ni una amplia formación para el personal que lo aplique. Por ello, su estudio y posterior desarrollo podrían suponer la incorporación de una nueva herramienta al campo de la neuromodu-lación no invasiva.

CAMPO MAGNÉTICO ESTÁTICO

La historia del magnetismo comienza hace miles de años en una región de Asia menor conocida como «Magnesia», cuando se en-contraron rocas que podían atraerse unas a otras. Esas rocas recibieron el nombre de «magnetos» en honor al lugar donde se descubrieron.

Sin embargo, no fue hasta el siglo xix cuando se comprendió que el magnetismo y la electricidad estaban estrechamente relacionados. Un hecho fundamental fue descubrir que las corrientes eléctricas indu-cen campos magnéticos. Cualquier imán, independientemente de su forma, posee dos caras o extremos llamados «polos», donde el efecto magnético es más intenso. El polo de un imán que, suspendido libre-mente, apunta hacia el norte geográfico se llama «polo norte» del imán. Por tanto, el otro polo apuntaría hacia el sur y se deno-minaría «polo sur». Cuando dos imanes se acercan entre sí, cada uno ejerce una fuerza sobre el otro. Esta fuerza puede ser atractiva o repulsiva, y se puede detectar incluso cuando los imanes no se tocan. Si el polo norte de un imán de barra se acerca al polo norte de un segundo imán, la fuerza será repulsiva. De igual manera, si dos polos sur se acercan, la fuerza es repul-siva. Pero cuando un polo norte se acerca a un polo sur, la fuerza es atractiva. Estos

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resultados hacen recordar las fuerzas entre cargas eléctricas: polos iguales se repelen, polos distintos se atraen. Sin embargo, no hay que confundir polos magnéticos con carga eléctrica, ya que son cosas muy di-ferentes. Una diferencia importante es que una carga eléctrica, positiva o negativa, se puede aislar fácilmente, pero nunca se ha observado el aislamiento de un solo polo magnético. Si un imán de barra se corta por la mitad, no se obtienen dos polos, norte y sur, aislados. En lugar de ello, se obtienen dos nuevos imanes, cada uno de ellos con ambos polos, norte y sur. Nunca se ha observado un monopolo magnético.

Solo el hierro y algunos otros materia-les, como el cobalto, el níquel, el gadoli-nio y algunos de sus óxidos y aleaciones, muestran intensos efectos magnéticos. Se dice que son ferromagnéticos (del latín ferrum, hierro). Sin embargo, de una u otra forma, toda la materia tiene pro-piedades magnéticas. En 1847, Michael Faraday descubrió que una muestra de bismuto era repelida por un imán poten-te. A este comportamiento lo denominó «diamagnetismo». Se trata de un efecto muy débil, difícil de medir, que presentan algunas sustancias tan comunes como, por ejemplo, el agua. Otros ejemplos de materiales diamagnéticos son el cobre, el diamante, el oro, la plata, el plomo, el mercurio, etc.

Los materiales no ferromagnéticos no son solo diamagnéticos, sino que también pueden ser paramagnéticos. Mientras los diamagnéticos son rechazados por un cam-po magnético externo, los paramagnéticos se orientan con él, como, por ejemplo, el aluminio.

La fuerza que un imán ejerce sobre otro se puede describir, por tanto, como la interacción entre un imán y el campo magnético del otro. Esta se puede di-bujar de tal modo que la dirección del campo magnético sea tangente a una lí-nea de campo en cualquier punto y que el

número de líneas por unidad de área sea proporcional a la intensidad del campo magnético.

EFECTOS BIOLÓGICOS DE LOS CAMPOS MAGNÉTICOS ESTÁTICOS

Los campos magnéticos tienen, en gene-ral, demostrados efectos sobre los seres vivos. La mayoría de ellos están relacio-nados con la orientación espacial en el medio. Este fenómeno es conocido como «magnetocepción» y es muy común en aves, aunque también se ha observado en microorganismos y en vertebrados más complejos.

Comenzando por los organismos uni-celulares, encontramos el fenómeno de la magnetotaxis, un proceso en virtud del cual las bacterias magnetotácticas se orientan y migran siguiendo las líneas del campo magnético. Este fenómeno se debe a la presencia en su interior de unas estructu-ras denominadas «magnetosomas», que son partículas intracelulares cristalinas del mineral de hierro magnetita, Fe

3O

4. Estos

magnetosomas convierten a la célula en un dipolo magnético constantemente sometido a la influencia de cualquier campo magné-tico. El alineamiento de estas estructuras, por tanto, confiere a la célula la capacidad de orientarse en su entorno. En hábitats de agua dulce se han aislado espirilos mi-croaerofílicos de gran motilidad. En un campo magnético artificial, los espirilos magnetotácticos orientan rápidamente su eje longitudinal a lo largo del momento magnético norte-sur del campo en cuestión. En su interior, los magnetosomas funcio-nan como imanes internos que orientan a las células a través de un campo magnético específico. Las bacterias magnetotácticas pueden tener una o dos polaridades mag-néticas según la orientación de los magne-tosomas en el interior de la célula. Las células del hemisferio norte tienen el polo

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buscador del norte de sus magnetosomas dirigido hacia sus flagelos y se mueven, por tanto, en dirección norte. Las células del hemisferio sur muestran una polari-dad opuesta y se desplazan en dirección sur. Se ha sugerido que su capacidad de orientación en un campo magnético es una ventaja selectiva para dirigir estos organis-mos microaerofílicos hacia abajo, hacia zonas menos óxicas cercanas al sedimento. En las abejas melíferas, el mecanismo res-ponsable de la orientación de estos insectos en función del campo magnético se atribu-ye a la magnetita, encontrada en los pelos del abdomen. Uno de los casos mejor es-tudiados es el de las palomas; en ellas se ha observado una región fuertemente inervada en la parte superior del pico, rica en mag-netita biológica y que desarrolla un papel fundamental en la orientación de estas aves en sus procesos migratorios. Keeton rea-lizó un trabajo en palomas mensajeras a finales de los años setenta del siglo xx. En dicho trabajo se colocaron pequeñas barras imantadas en la parte trasera de la cabeza de un grupo de palomas y se comparó su habilidad de volver a las jaulas del palomar con las de un grupo de control que solo llevaba barras de cobre. Cuando el cielo estaba cubierto, es decir, en un día nublado en que no se veía el sol, la orientación de las palomas que llevaban imanes quedaba imposibilitada, mientras que la del gru-po de control se mantenía y eran capaces de volver al palomar. En 1979, el grupo de C. Walcott publicó en la revista Science un artículo en el que describían que es-tos animales tenían material magnético y que este se encontraba localizado en un tejido entre el cráneo y la duramadre, en una pequeña estructura de color negro situada entre el encéfalo y el cráneo. La presencia de la magnetita en el cerebro humano fue descrita por Kirschvink y cols. en 1992.

Los criptocromos también desempe-ñan un papel fundamental en la orien-tación mediante campos magnéticos, ya

que estas moléculas se encuentran en los fotorreceptores de los ojos de estas aves. Cuando son expuestos a la luz, forman un par de radicales donde el espín de los dos electrones despareados está correlacio-nado. El campo magnético afecta a esta correlación (paralela o antiparalela), y esto afecta a su vez al tiempo de activa-ción del criptocromo, lo que incide sobre la sensibilidad a la luz de las neuronas de la retina. El mismo mecanismo es utili-zado por otros animales, como las tortugas acuáticas.

Aunque los efectos de los campos mag-néticos sobre los animales son relativamen-te bien conocidos, la sensibilidad de los hu-manos a estos se considera prácticamente inexistente. Foley y cols. demostraron en 2011 que el criptocromo CRY2 presente en la retina humana tiene la capacidad mo-lecular de funcionar como un magnetosen-sor sensible a la luz. Estos resultados abren la puerta a nuevos estudios, necesarios para determinar la sensibilidad del ser humano a estos campos magnéticos.

Teniendo en cuenta campos magnéti-cos estáticos de mayor intensidad, a nivel molecular, se ha mostrado que influyen sobre una variedad de sistemas biológi-cos, particularmente aquellos en los que la función está estrechamente vinculada con la funcionalidad de los canales ióni-cos de la membrana (1-3). Los mecanis-mos propuestos se basan en las propie-dades diamagnéticas anisotrópicas de los fosfolípidos de la membrana. Ello sugiere que la reorientación de estas moléculas durante la exposición a campos magné-ticos estáticos de moderada intensidad resultaría en la deformación de los cana-les embebidos en la membrana, y por tanto alteraría su cinética de activación (3). Además, la aplicación de campos mag-néticos estáticos a diferentes prepara-ciones animales parece tener un efecto que sobrepasa el momento de la estimu-lación (1).

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ESTIMULACIÓN TRANSCRANEAL DE LA CORTEZA MOTORA MEDIANTE CAMPO MAGNÉTICO ESTÁTICO EN HUMANOS

El campo magnético estático se obtiene utilizando imanes niquelados (Ni-Cu-Ni) NdFeB, que pueden ser de diferente tamaño. Para su utilización en la corteza motora, nuestro grupo ha utilizado imanes cilíndricos de 45 mm de diámetro y 30 mm de espesor, con un peso de 360 g (modelo S-45-30-N; Supermagnete, Gottmadingen, Alemania) e imanes de 30 mm de diáme-tro y 15 mm de espesor, con un peso de 81 g (modelo S-30-15-N; Supermagnete). La cantidad máxima de energía magnética acumulada es de 45 MGOe (megagauss-oersted), con una fuerza nominal de 765 N para el imán grande y una fuerza nominal de 225 N para el de menor tamaño (F = m * g, donde g = 9,81; m = masa; se sabe que una fuerza de 765 N corresponde al des-plazamiento de una masa de 78 kg).

Para la estimulación transcraneal de la corteza motora, el imán debe situarse sobre la cabeza, donde la distancia entre el cuero cabelludo y la corteza motora es de apro-ximadamente 20 mm. A esta distancia, la energía magnética (en vacío) es de aproxi-madamente 5,57 MGOe (rango: 18-22 mm, 6,32-4,92 MGOe) para el imán grande y de 2,50 MGOe (rango: 18-22 mm, 2,98-2,11 MGOe) para el imán pequeño.

Nos referimos a este tipo de aplicación transcraneal de campos magnéticos estáti-cos con el acrónimo tSMS (transcranial Static Magnetic field Stimulation).

VALORACIÓN DE LA tSMS SOBRE LA EXCITABILIDAD CORTICAL (CORTEZA MOTORA)

Para estudiar los efectos inducidos por la estimulación transcraneal mediante campo magnético estático (tSMS) se utiliza el pul-so simple de la estimulaciópn magnética transcraneal (EMT; en inglés: transcranial

magnetic stimulation [TMS]) como herra-mienta de valoración, estudiándose el po-tencial evocado motor (PEM) registrado mediante electromiografía de superficie en un músculo de la mano. El pulso simple (duración 300 ms) de EMT se induce utili-zando un estimulador magnético Magstim 200 (Magstim Company, Whiteland, Dyfed, Reino Unido) y una bobina magnética en forma de ocho. La bobina se debe colocar tangencialmente al cráneo, con el mango hacia atrás y, lateralmente, a 45° con res-pecto a la línea media, en correspondencia con el área motora de la mano. Estudiando el PEM podemos extraer información sobre el estado de la corteza cerebral, midiendo la latencia (tiempo que transcurre desde el estímulo hasta que registramos la respuesta muscular) y la amplitud (medida desde el pico-pico). El PEM, por tanto, da informa-ción sobre el grado de excitabilidad cortical.

La tSMS con imán grande durante 10 min induce una disminución en la am-plitud del PEM respecto a la línea basal, no apreciándose cambios en las amplitudes de los PEM respecto a la línea basal en el caso de usar el imán pequeño o una es-timulación placebo. En nuestra serie de experimentos estos efectos se mantenían durante los 6 min posteriores al final de la estimulación (4).

Una vez determinadas las caracterís-ticas del imán necesarias para obtener re-sultados significativos (tamaño y tiempo, ya que la polaridad es indiferente), se plan-tea la cuestión de si la tSMS está actuando a nivel de la excitabilidad neuronal y los circuitos locales, o bien a nivel axonal/es-pinal. Para resolver esta cuestión, se in-corpora la técnica de estimulación eléc-trica transcraneal anódica (EET; en inglés: transcranial electric stimulation [TES]), cuya acción es directa sobre los axones de la vía piramidal. Una modificación en los PEM realizados mediante EET indica que el efecto inducido por la tSMS no se limita a las redes locales neuronales de las capas

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más superficiales de la corteza motora. En nuestros experimentos, la tSMS no modificaba la amplitud de los potenciales obtenida con EET (4).

CONCLUSIÓN

Un campo magnético estático de intensidad suficiente, aplicado de forma no invasiva (transcraneal), afecta a la excitabilidad de la corteza motora en humanos. El PEM mediante la EMT y registrado a nivel de un músculo muestra una reducción de la amplitud. Además, existe una dependencia de la intensidad del campo magnético, así como del tiempo de aplicación del campo de mayor magnitud. El efecto del cam-po magnético se debe a modulaciones de la excitabilidad del la red neuronal y no directamente sobre los axones de salida corticales (axones piramidales).

Cuando se compara el PEM obtenido en situación control con el obtenido des-pués de aplicar la tSMS, se asume que solo el campo magnético estático de una determinada intensidad produce efectos en la corteza; además, hay que tener en cuenta que la intensidad disminuye a medida que la distancia aumenta. Esto es importante para la comprensión de los mecanismos subyacentes a los efectos posteriores a la estimulación por tSMS. La duración de la tSMS también es un importante factor para obtener un efecto significativo.

La tSMS podría modular la excitabili-dad cortical actuando sobre las estructuras o moléculas magnéticas polares; sin em-bargo, la polaridad del campo magnético no es un factor esencial, ya que ambas polaridades producen efectos equivalentes. Las estructuras o moléculas moduladas por tSMS están probablemente influenciadas de la misma manera por direcciones opues-tas del campo magnético. Pueden ser, por tanto, diana de esta estimulación estructu-ras ferromagnéticas (atraídas por los dos polos) o diamagnéticas (repelidas por los

dos polos). Se ha sugerido que los campos magnéticos estáticos actúan principalmen-te sobre la sinapsis, y se ha propuesto que alteran la función de los canales iónicos de la membrana (1-3). De igual manera, los efectos observados se mantienen en el tiempo después de retirar el imán. Previa-mente, en trabajos anteriores, se ha ex-plicado que los efectos de la aplicación de campos magnéticos estáticos en diferentes preparaciones animales parecían tener un efecto que duraba más que el tiempo de es-timulación (2). También se debe considerar que Na+, K+, Ca++ y Mg++ son abundantes en los espacios extracelulares/intracelula-res y todos ellos son diamagnéticos. Todos estos iones serían desplazados por la tSMS; pero, cuando la estimulación es retirada, es probable que regresen de inmediato al estado anterior. Así, es improbable que los efectos que siguen a la estimulación por tSMS sean explicados por los movimien-tos de iones. En la corteza, sin embargo, diferentes canales de Na+, K+, Ca++, además de canales regulados por Mg++, están im-plicados en la regulación de la excitabili-dad neuronal y de la plasticidad sináptica. La interferencia con las características de conductancia de estos iones puede producir efectos a corto y a largo plazo. Por ejem-plo, la modulación de los canales de Na+ y K+ a nivel dendrítico podría explicar el cambio en la excitabilidad cortical observa-do (4). Por otra parte, se ha propuesto que los campos magnéticos estáticos ejercen su influencia principalmente en la sinapsis y alteran la función de los canales iónicos de membrana (los canales de calcio y sodio se enlentecen de forma transitoria durante la exposición a los campos magnéticos es-táticos) (3). El mecanismo propuesto para explicar este fenómeno se basa en las pro-piedades diamagnéticas anisotrópicas de los fosfolípidos de la membrana (Rosen, 2003). La reorientación de estas moléculas durante la exposición a campos magnéti-cos estáticos resulta en la deformación de

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los canales iónicos incrustados, alterando así su cinética de activación (3). Resulta interesante que un mecanismo de acción similar se propusiera para la tDCS: el gra-diente de voltaje constante (inducido por la tDCS) puede inducir movimientos de iones y cambios en las proteínas transmembrana, que al final resultarían en cambios en la excitabilidad cortical (5). Además, la apli-cación de la tDCS catódica aplicada sobre la corteza motora posee efectos similares a la tSMS (amplitudes de los PEM redu-cidas sin cambios en los umbrales moto-res). Este es un posible mecanismo por el cual la tSMS podría modular la actividad de la corteza motora. Se podría especular que ambas técnicas de neuromodulación

comparten algunos mecanismos comunes de acción basados en la alteración de la cinética de los canales iónicos (debido a cambios en las propiedades de la membra-na) inducidos por un gradiente de algunos iones creado artificialmente.

Las técnicas basadas en la EMT (EMTr, estimulación theta-burst o TBS, estimula-ción asociativa pareada o PAS, etc.) y la tDCS emiten corrientes eléctricas hacia la corteza para obtener efectos a corto o largo plazo sobre la excitabilidad cortical. La tSMS es la única técnica de neuromodu-lación capaz de producir un cambio dura-dero en la excitabilidad cortical que no está asociado directamente con la inducción de corrientes eléctricas.

Abstract

We described the possibility of a non-invasive modulation of motor cortex excitability by the application of static magnetic fields through the scalp. Static magnetic fields were ob-tained by using cylindrical NdFeB magnets. We recorded motor potentials evoked by single-pulse transcranial magnetic stimulation (TMS) of the motor cortex before and after 10 min of transcranial static magnetic field stimulation (tSMS) in conscious subjects. We observed an average reduction of motor cortex excitability of up to 25%, as revealed by TMS, which las-ted for several minutes after the end of tSMS, and was dose-dependent (intensity of the

magnetic field) but not polarity-dependent. We used transcranial electric stimulation (TES) to establish that the tSMS-induced reduction of motor cortex excitability was not due to corticospinal axon and/or spinal excitability, but specifically involved in-tracortical networks. These results suggest that tSMS using small static magnets may be a promising tool to modulate cerebral excitability in a non-invasive, painless, and reversible way.

Key wordsTranscranial magnetic stimulation, Trans-cranial electric stimulation, Motor potentials evoked, Static magnetic field, Motor cortex.

BIBLIOGRAFÍA

1. Rosen A. Mechanism of action of moderate-intensity static magnetic fields on biological systems. Cell Biochemistry and Biophysics 2003;39:163-73.

2. Rosen AD, Lubowsky J. Magnetic field in-fluence on central nervous system function. Exp Neurol 1987;95:679-87.

3. Coots A, Shi R, Rosen A. Effects of a 0.5-T static magnetic field on conduction in guinea pig spinal cord. Journal of Neurological Sciences 2004;222:55-7.

4. Oliviero A, Mordillo-Mateos L, Arias P, Panyavin I, Foffani G, Aguilar J. Transcra-nial static magnetic field stimulation of the human motor cortex. J Physiol 2011;589: 4949-58.

5. Zaghi S, Acar M, Hultgren B, Boggio PS, Fregni F. Noninvasive brain stimulation with low-intensity electrical currents: putative mechanisms of action for direct and alter-nating current stimulation. Neuroscientist 2010;16:285-307.

135© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Capítulo 12

Nuevas perspectivas de la estimulación magnética transcraneal en los trastornos psiquiátricos de la infancia y la adolescencia

Belén Rubio*

ResumenLas técnicas de estimulación cerebral no invasiva constituyen herramientas neurofi-siológicas no invasivas, focales, indoloras y seguras, que permiten inducir cambios transitorios en los estados de excitabilidad cortical y en la neuromodulación. Recien-temente han sido propuestas como técni-cas capaces de favorecer la plasticidad cerebral y mejorar el funcionamiento cog-nitivo. Existen dos técnicas de estimulación cerebral no invasiva: la estimulación mag-nética transcraneal (EMT) y la estimulación transcraneal de corriente directa (tDCS). Ambas presentan un potencial clínico y de investigación prometedor en los trastornos psiquiátricos de la infancia y adolescencia. En este capítulo revisaremos los hallazgos más significativos de la EMT, teniendo en cuenta las limitaciones de estos estudios y los aspectos relativos a su seguridad en esta población.

Palabras claveEstimulación magnética transcraneal (EMT), estimulación transcraneal de co-rriente directa (tDCS), plasticidad cerebral, trastornos psiquiátricos infantiles.

INTRODUCCIÓN

La investigación de las aplicaciones de la estimulación cerebral no invasiva, es-pecíficamente la estimulación magnética transcraneal (EMT; en inglés: transcranial magnetic stimulation [TMS]), ha asis-tido en la última década a un crecimiento exponencial en el área de la psiquiatría, neurología y medicina de rehabilitación. A pesar de ello, su uso como herramienta diagnóstica y terapéutica en la práctica clínica es escaso.

La EMT permite el estudio in vivo del funcionamiento cerebral gracias a su ca-pacidad de evaluar la excitabilidad cortical y la plasticidad cerebral. Estas medidas se traducen en correlatos neurofisiológicos que, a su vez, pueden constituirse como marcadores biológicos que caractericen y faciliten el diagnóstico de los trastornos psiquiátricos, entre otros.

Además, la EMT es una técnica de es-timulación cerebral no invasiva, focal, in-dolora y segura, cuyo potencial terapéutico subyace en la capacidad de inducir cambios transitorios en los estados de excitabilidad

*Correspondencia: Unidad de Psiquiatría Infanto-Juvenil. Complejo Hospitalario Universitario de Canarias (CHUC). Ctra. La Cuesta-Taco s/n, 38320-La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España. e-mail: rubiobelen@gmail.com

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cortical, la neuromodulación y la plastici-dad cerebral, favoreciendo la modulación de redes neuronales disfuncionales.

Clásicamente se ha considerado que la etiología de los trastornos psiquiátricos se relaciona con alteraciones en la actividad de regiones cerebrales específicas como consecuencia del déficit en sus mecanis-mos de neurotransmisión. Sin embargo, algunos trastornos psiquiátricos podrían conceptualizarse mejor como trastornos de circuitos cerebrales específicos, más que como alteraciones cerebrales focales o en la neurotransmisión (1). Las alteraciones en los circuitos cerebrales podrían ser consecuencia de alteraciones congénitas o adquiridas en la conectividad funcional. La presencia de mecanismos aberrantes de plasticidad cerebral podría alterar el desarrollo de circuitos cerebrales es-pecíficos, constituyendo un mecanismo causal de algunas enfermedades psiquiá-tricas.

Desde esta conceptualización, hay evi-dencias de numerosas enfermedades neu-rológicas y psiquiátricas en la infancia y la adolescencia que presentan alteraciones en la plasticidad cerebral. Se ha propues-to clasificar algunos trastornos neuroló-gicos como trastornos de la plasticidad cerebral. Johnson (2004) (2) los divide en trastornos que presentan una plasticidad alterada debido a alteraciones en la trans-cripción neuronal, como el síndrome de Rett, el síndrome de Coffin-Lowry, el sín-drome de Rubinstein-Taybi y el cretinis-mo, y trastornos que presentan una plas-ticidad alterada debido a defectos en las señales celulares, como el síndrome del cromosoma X frágil, la neurofibromatosis y la esclerosis tuberosa. En estos casos, diversas alteraciones genéticas resultarían en alteraciones en los mecanismos básicos de plasticidad cerebral, asociándose a dis-función cognitiva.

Las alteraciones en la plasticidad cere-bral constituyen, del mismo modo, factores

en la etiopatogenia de algunas enferme-dades psiquiátricas infantiles. La esquizo-frenia de inicio en la infancia y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) han sido en parte considerados trastornos de la plasticidad cerebral (3). Este hecho se fundamenta en las altera-ciones en el volumen y trayectoria cere-bral asociadas con la alteración genética subyacente, las alteraciones cerebrales es-pecíficas en relación con la enfermedad y las repuestas plásticas cerebrales asocia-das. En el caso del autismo infantil se han evidenciado áreas de plasticidad excesiva que podrían estar contribuyendo a la apa-rición de psicopatología. Rinaldi y cols. (2008) (4) estudiaron los cambios en los microcircuitos neuronales en un modelo animal de autismo, en el que encontraron hiperplasticidad e hiperconectividad en la corteza prefrontal. Este córtex prefrontal hiperfuncionante podría ser responsable de las alteraciones en la sociabilidad, atención o comportamientos repetitivos de estos pacientes. Otros trastornos psiquiátricos infantiles, como el síndrome de Gilles de la Tourette, el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), el TDAH y los trastornos de la conduc-ta alimentaria, como la bulimia nerviosa y la anorexia nerviosa, presentan alteraciones funcionales en los circuitos frontoestria-tales (5, 6). La psicopatología observada en estos trastornos presenta una estrecha relación con la capacidad de regular las res-puestas emocionales y de inhibir conduc-tas o impulsos dirigidos a la gratificación inmediata, el funcionamiento ejecutivo y el control inhibitorio. Estas funciones neuropsicológicas parecen depender de la maduración de los circuitos frontoes-triatales (7). Las alteraciones en la madu-ración de estos circuitos o la presencia de una plasticidad alterada podrían contribuir a la aparición de psicopatología relacio-nada con la capacidad de autorregulación, control inhibitorio y funcionamiento eje-cutivo.

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Desde esta conceptualización etioló-gica y fisiopatológica, la actuación focal sobre los circuitos y áreas disfuncionales podría constituir una estrategia terapéutica valiosa en el niño y el adolescente. La EMT es capaz de modificar el estado de excitabi-lidad cortical de forma focal y no invasiva, así como de favorecer y guiar la plasticidad cerebral, constituyéndose como una he-rramienta terapéutica y diagnóstica muy prometedora. Este tipo de intervención podría además favorecer la adquisición de patrones de funcionamiento cerebral más eficientes y duraderos en el tiempo debido a la mayor capacidad de plasticidad cerebral en la infancia y adolescencia.

ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA TRANSCRANEAL

La EMT es una técnica de estimulación ce-rebral focal, indolora y no invasiva que sigue los principios fundamentales de inducción electromagnética, donde una corriente eléc-trica en la bobina de estimulación genera un campo magnético (fig. 12-1). La proporción de cambio de este campo magnético induce

un flujo de corriente eléctrica en los con-ductores cercanos. Así, cuando la corriente eléctrica pasa a través de la bobina de es-timulación y esta se coloca tangencialmente sobre el cráneo, se genera un campo mag-nético que a su vez induce una corriente eléctrica intracraneal paralela y de dirección inversa que estimula focalmente la corteza cerebral. La magnitud del campo eléctrico y de la corriente producida dependerá de la proporción de cambio del campo mag-nético. Cuando la bobina se sitúa sobre la corteza primaria motora y se aplica una in-tensidad adecuada, se obtiene una respuesta motora en la mano contralateral a la corteza estimulada (8, 15). Esta respuesta motora, o potencial evocado motor (PEM), a su vez, es recogida y potencialmente medible por un sistema de electromiografía estándar. La co-rriente intracraneal inducida fluye de forma paralela a la superficie del cerebro, activando preferencialmente los elementos dispuestos horizontalmente, que en su gran mayoría se trata de interneuronas y neuronas piramida-les (9). La forma de la bobina de estimula-ción determinará la magnitud del área es-timulada y por tanto la focalidad, de forma

FIGURA 12-1 Principios de la estimulación magnética transcraneal (EMT). 1, la corriente eléctrica en la bobina de estimulación genera un campo magnético que, a su vez, induce en la corteza cerebral una corriente eléctrica paralela y de sentido inverso; 2 y 3, cuando la bobina se sitúa sobre la corteza motora, se registra una respuesta motora o potencial motor evocado a través de un sistema de electromiografía estándar.

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que las bobinas circulares estimularán áreas de corteza cerebral amplias, mientras que las bobinas en forma de ocho estimularán áreas de aproximadamente 1 cm2.

Existen distintas técnicas y protocolos para la EMT. Los más utilizados en la infancia y la adolescencia se resumen a continuación, siguiendo a Pascual-Leone y Walsh (2002) (10):

• La estimulación magnética trans-craneal simple (EMTs; en inglés: single-pulse transcranial magnetic stimulation [sTMS]) proporciona un único estímulo o pulso magnético en la corteza cerebral.

•La estimulación magnética trans-craneal de pulsos pareados (EMTpp; en inglés: paired-pulse transcranial magnetic stimulation [ppTMS]) es-timula la corteza cerebral con dos pulsos magnéticos separados por un intervalo interestímulo (ISI) variable. La diferencia en la amplitud del PEM tras EMTpp se compara con la ampli-tud del PEM tras la EMTs. En función de la duración del ISI obtendremos un efecto inhibidor o facilitador del PEM, de forma que los ISI de corta duración (1-5 ms) producen inhibición del PEM, mientras que los ISI de larga duración (10-15 ms) producen facilitación del PEM (11, 12). El estudio del equilibrio excitatorio-inhibitorio intracortical neuronal se realiza a través de estos protocolos de EMT.

• La estimulación magnética transcra-neal repetitiva (EMTr; en inglés: repe-titive transcranial magnetic stimulation [rTMS]) estimula el cerebro con un tren de pulsos magnéticos. Existen dos mo-dalidades en función de la frecuencia de estimulación. La estimulación transcra-neal repetitiva de baja frecuencia (0,5-1 Hz), que se ha asociado a un efecto inhi-bitorio, y la estimulación transcraneal repetitiva de alta frecuencia (5-20 Hz),

que presenta un efecto excitatorio sobre la corteza cerebral (13).

El estudio de la excitabilidad cortical y de la conectividad interhemisférica a través del cuerpo calloso constituye la princi pal medida de interés en esta población. Las técnicas para su estudio son la EMTs y la EMTpp (11, 14):

• La excitabilidad cortical se refiere a la reactividad de la corteza cerebral a es-tímulos endógenos o exógenos. Se trata del estudio de los circuitos corticocor-ticales inhibitorios y excitatorios. El estudio de la excitabilidad cortical se realiza a través de las siguientes me-didas neurofisiológicas: a) el umbral motor (UM) se define como la míni-ma intensidad necesaria para inducir un PEM pequeño (generalmente de 50 mV) en el músculo evaluado, en al menos la mitad de los intentos (15). El UM parece depender de la excitabili-dad de los elementos activados por la EMT, como los axones corticocorticales y sus conexiones sinápticas excitato-rias con las neuronas corticoespinales (16, 17); b) el período silente (PS) se refiere a la interrupción de la contrac-ción voluntaria del músculo evaluado inducida por EMTs (18). La duración del PS parece reflejar la actividad de las interneuronas gabaérgicas inhibitorias en área motora primaria (19), en con-creto el funcionamiento GABA-B. Este parámetro se utiliza como me-dida de la inhibición intracortical durante la contracción voluntaria, y c) el equilibrio excitatorio-inhibitorio intracortical se estudia a través de los protocolos de pulsos pareados. Dependiendo de la duración del ISI, la estimulación produce inhibición in-tracortical, proceso por el cual se ac-tivan selectivamente las interneuronas gabaérgicas, o facilitación intracortical, probablemente mediada por glutamato.

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Los parámetros utilizados para evaluar la inhibición intracortical son la inhi-bición intracortical de intervalo corto (SICI), que evalúa el funcionamiento GABA-A, y la inhibición intracortical de intervalo largo (LICI), que evalúa el funcionamiento GABA-B. La excitabi-lidad de los circuitos excitatorios de la corteza motora se estudia a través de la facilitación intracortical (ICF), media-dos probablemente por canales de sodio dependientes del voltaje y neurotrans-misión glutamatérgica (a través de recep-tores N-metil-d-aspartato o NMDA) (20).

• El estudio de la conectividad interhe-misférica se lleva a cabo a través de la evaluación de la inhibición inter-hemisférica (IHI) y el período silente ipsilateral (iSP). La IHI parece ocu-rrir a nivel cortical y es mediada por las fibras motoras que conectan ambas cortezas motoras a través del cuerpo calloso. Este parámetro solo se puede obtener a partir de los 5 años de edad debido a su perfil madurativo (21). La medida complementaria para evaluar la conectividad interhemisférica es el iSP. Cuando la EMT es aplicada sobre la corteza motora, puede inducir una supresión transitoria de la contracción tónica voluntaria de los músculos de la mano ipsilateral. Este fenómeno es el iSP y se cree que está mediado por neuronas excitatorias que a través del cuerpo calloso se proyectan hasta in-terneuronas inhibitorias contralaterales intracorticales (22). El iSP parece refle-jar la integridad funcional de las fibras que conectan ambas cortezas motoras a través del cuerpo calloso (22-23).

Estimulación transcraneal de corriente directa

Otro tipo de estimulación cerebral no inva-siva prometedora en psiquiatría infantil es la estimulación transcraneal de corriente

directa (tDCS, del inglés transcranial direct current stimulation). Aunque en este capítulo no nos vamos a detener en esta modalidad, sí desearíamos hacer mención a la misma.

La tDCS es una técnica de estimulación cerebral no invasiva basada en la aplica-ción de corrientes de estimulación eléctrica directa de baja amplitud a través de unos elec-trodos dispuestos sobre el cuero cabelludo. Estas corrientes atraviesan el cráneo hasta penetrar en el cerebro y, aunque existe una gran pérdida de corriente por el efecto de shunt o pérdida de la corriente en el cuero cabelludo y el cráneo, parece que la corriente que alcanza la corteza cerebral es suficien-te para ejercer su acción. Las corrientes tie-nen una magnitud constante entre 0,5 y 2 mA y son aplicadas de segundos a minutos. Los electrodos deben ser colocados en unos parches empapados en suero salino para favorecer la conducción eléctrica (24, 25).

Cuando la corriente alcanza la su-perficie de la corteza cerebral, la tDCS modifica el potencial de transmembrana neuronal, influenciando así el nivel de ex-citabilidad y modulando la frecuencia de descarga neuronal (24, 25). Esta capacidad de modificar la polaridad de la membrana neuronal depende de la densidad de la co-rriente, el tamaño de los electrodos y la duración de la estimulación. La orienta-ción del campo eléctrico, definida por la posición y la polaridad de los electrodos, es otro aspecto importante a valorar. La corriente fluye desde el cátodo o electrodo con polaridad negativa al ánodo o electro-do con polaridad positiva, de forma que la posición de los electrodos debe precisarse correctamente, ya que los cambios en la dirección de la corriente eléctrica pueden modificar el efecto de la tDCS. Asimismo, la distancia entre ambos electrodos debe ser la suficiente para evitar un efecto de shunt entre los mismos y que la corriente no alcance entonces la superficie cerebral. La aplicación de estimulación anódica en la superficie del cuero cabelludo conducirá

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a un incremento en la actividad de las neu-ronas superficiales de la corteza cerebral y la estimulación catódica a una reducción en la actividad de las mismas (24, 25). Debido a que los campos estáticos de la tDCS no son capaces de producir la des-polarización rápida requerida para generar un potencial de acción en la membrana neuronal, se considera que el efecto final es básicamente neuromodulador, mientras que la EMT, al ser capaz de despolarizar las membranas neuronales, presenta un efecto tanto neuromodulador como neu-roestimulador (24, 25).

La tDCS es capaz de inducir cambios a largo plazo y, por tanto, de tener un efecto duradero. Estos cambios son dependientes de la síntesis de proteínas y de modifica-ciones en el AMP cíclico intracelular y los niveles de calcio, fenómenos similares a los que ocurren en la potenciación a largo plazo (LTP, del inglés long-term potentia-tion) y que constituyen los mecanismos básicos de plasticidad cerebral (24). Es por ello que la tDCS es asimismo una técnica capaz de favorecer la plasticidad cerebral.

APLICACIONES DE LA EMT EN PSIQUIATRÍA INFANTIL Y DEL ADOLESCENTE

Las principales aplicaciones de la EMT en psiquiatría infantil se dividen en aplicacio-nes diagnósticas, pues permiten el estudio neurofisiológico in vivo del sistema nervio-so central, y aplicaciones terapéuticas, por su capacidad para la neuromodulación y neuroestimulación, efectos que, aun siendo transitorios, perduran en el tiempo gracias a la inducción de cambios secundarios en la plasticidad cerebral.

Aunque su desarrollo en niños es más limitado, existen evidencias en términos de seguridad, de tolerabilidad, así como de utilidad diagnóstica y terapéutica, para considerar su uso en la infancia y en la adolescencia (26, 27).

EMT COMO HERRAMIENTA DIAGNÓSTICA EN LOS TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS DE LA INFANCIA Y DE LA ADOLESCENCIA

La evaluación de la excitabilidad cortical y de la conectividad interhemisférica con EMT sobre la corteza motora es una de las medidas neurofisiológicas más estudiadas en estos trastornos. Si bien el estudio de la excitabilidad de la corteza motora en las en-fermedades psiquiátricas infantiles podría no tener demasiado interés, los estudios muestran más bien lo contrario (tabla 12-1). La excitabilidad de la corteza motora apor-ta una medida de referencia, siendo ade-más una medida neurofisiológica sencilla de estudiar, fiable y fácilmente reproducible. La conectividad interhemisférica resulta asimismo de alto interés, ya que aporta in-formación sobre la integridad de las fibras del cuerpo calloso, estructura implicada en distintos trastornos como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad.

El estudio de la excitabilidad cortical de otras áreas, como la corteza prefrontal, sería de gran utilidad en psiquiatría infantil. En el momento actual nos encontramos ante el ini-cio de una nueva era exploratoria, existiendo posibilidades para el estudio de otras áreas corticales (35) con técnicas más sofisticadas que incluyen la combinación de EMT y elec-troencefalografía (EEG); EMT y tomografía por emisión de positrones (PET); EMT y re-sonancia magnética funcional (RMf), o EMT y tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT).

EMT en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad

El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) está caracterizado por la presencia de tres síntomas nucleares: la hiperactividad, la inatención y la impul-sividad (28). Se trata de uno de los trastor-nos del neurodesarrollo más comunes de la

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TABLA 12-1 Correlatos neurofisiológicos obtenidos con EMTs y EMTpp en algunos trastornos psiquiátricos en niños y adolescentes

Muestra (edad media/rango) UM PEM-L CMCT CSP ICI SICI LICI iSP-L iSP-D ICF

TDAHMoll y cols. 2000 (30) 18 (8-12) Ø ↓ Ø ØMoll y cols. 2001 (31) 16 (12 ± 1,6) Ø ↓ ØUcles y cols. 2000 (41) 27 (4-18) ↑Garvey y cols. 2005 (36) 12 (10,7 ± 1,6) Ø ↓ ØBuchmann y cols. 2003 (100) 13 (10,8 ± 1,7) Ø ↑ ↓Buchmann y cols. 2006 (77) 23 (11 ± 2,6) Ø Ø ↑ ↓Buchmann y cols. 2007 (34) 18 (11 ± 2) Ø Ø ↓ ↓ ↓Hoeppner y cols. 2008 (39) 21 (28,9 ± 9,2) Ø Ø Ø ↓Richter y cols. 2007 (35) 10 (29 ± 3,4) Ø ↓ ØGilbert y cols. 2011 (65) 49 (10,5) ↓Hoegl y cols. 2012 (102) 29 (11,72-12,56) ↓TDAH/SGT/TicsMoll y cols. 2001 (31) 16 (12,5 ± 1,1) Ø ↓ ↓ ØGilbert y cols. 2004 (32) 36 (13-18) Ø Ø ↓ ØGilbert y cols. 2005 (33) 28 (9-48) Ø ↓Gilbert y cols. 2007 (86) 14 (8-16)Orth y cols. 2009 (103) 6 (18-68) ↑ ↓ ↑SGTMoll y cols. 2001 (31) 16 (12,8 ± 1,1) Ø ↓ Ø ØZiemann y cols. 1997 (47) 20 (16-43) Ø ↓ ↓Orth y cols. 2005 (104) 8 (19-48) Ø Ø ↓ ØOrth y cols. 2009 (103) 18 (18-68) ↑ ↓ ØAutismoEnticott y cols. 2010 (60) 25 (16-19) Ø Ø ↓** ØOberman y cols. 2010 (54) 5 (26-54) H*** H***Enticott y cols. 2013 (61) 36 (edad media: 26) Ø ↓**** ↓****

(Continúa)

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Muestra (edad media/rango) UM PEM-L CMCT CSP ICI SICI LICI iSP-L iSP-D ICF

Síndrome de RettEyre y cols. 1990 (65) 8 (5-26) ↓ ↓*Heinen y Korinthenberg

1996 (66)↓*

Heinen y cols. 1997 (67) 31 (2-38) ↓*Nezu y cols. 1998 (68) 6 (4-13) ↓ ↓*Síndrome del cromosoma X frágilOberman y cols. 2010 (54) 2 (16-33) Ø Ø

Depresión

Croarkin y cols. 2013 (20) 24 (9-17) Ø Ø Ø ↑

CMCT, tiempo de conducción motora central; cSP, período silente cortical; ICF, facilitación intracortical; ICI, inhibición intracortical; iSP-D, duración del período silente ipsilateral; iSP-L, latencia del período silente ipsilateral; LICI, inhibición intracortical de intervalo largo; SGT, síndrome de Gilles de la Tourette; SICI, inhibición intracortical de intervalo corto; UM, umbral motor.Símbolos: Ø: no hay diferencias entre el grupo clínico frente al grupo normal; ↓: disminución en el valor del parámetro entre el grupo clínico y el grupo normal; ↑: incremento en el valor del parámetro entre el grupo clínico y el grupo normal.*CMCT en reposo.**Solo si hay autismo de alto funcionamiento, no si hay Asperger.***Heterogeneidad en los resultados.****Solo si tenían historia de retraso en la adquisición del lenguaje.

TABLA 12-1 Correlatos neurofisiológicos obtenidos con EMTs y EMTpp en algunos trastornos psiquiátricos en niños y adolescentes (cont.)

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infancia. El estudio del papel de la corteza motora y de sus mecanismos inhibitorios intracorticales, así como de los mecanismos de inhibición intercorticales, es de significa-tiva importancia, dado que la hiperactividad motora parece ser secundaria al insuficiente control del circuito córtico-estriado-tálamo-cortical, en el contexto de déficits básicos en el control inhibitorio (29). Los estudios con EMT han evidenciado en este trastorno: a) una disminución en la inhibición intra-cortical (30-35), probablemente secundaria a alteración intracortical o subcortical que proyecta a la corteza, y b) una alteración en la inhibición intercortical mediada por las fibras que conectan ambas cortezas mo-toras a través del cuerpo calloso (36-39), probablemente secundaria a mielinización defectuosa de las fibras del cuerpo calloso.

En la tabla 12-1 se detallan los pará-metros alterados en el TDAH, entre los cuales la SICI presenta una correlación inversa con la gravedad de los síntomas de hiperactividad/impulsividad en el sín-drome de Gilles de la Tourette (32, 33), es decir, cuanto menor es la inhibición in-tracortical o cuanto más desinhibida está la corteza motora, mayor es la puntuación en las escalas de hiperactividad. Así, se ha propuesto la SICI como un marcador consistente del TDAH en el síndrome de Gilles de la Tourette. Recientemente, Gilbert y cols. (2011) (40) han demos-trado en un estudio de casos y controles, que la disminución en la SICI evocada por EMT se correlaciona con el diag-nóstico de TDAH y la gravedad de los síntomas.

La evaluación de la IHC muestra cómo la duración del iSP presenta una correlación inversa con las puntuaciones de hiperactividad e inquietud en el adulto (39). En este caso, la presencia de esta me-dida neurofisiológica alterada confirmaría la persistencia del TDAH a lo largo del ciclo vital, desde la infancia hasta la etapa adulta.

El tiempo de conducción motora central (CMCT) es una medida neurofisiológica que aporta información de la integridad del tracto piramidal. Existe un estudio que muestra una prolongación del CMCT en el TDAH (41), sin embargo, este hallazgo no ha sido replicado y la mayoría de los estu-dios muestran que no se encuentra alterado (37-39).

EMT en el síndrome de Gilles de la Tourette

El síndrome de Gilles de la Tourette es un trastorno neurológico de inicio en la infancia caracterizado por la presencia de tics motores y vocales durante más de 1 año de duración (42, 43). Presenta una elevada comorbilidad con el TDAH, el TOC, así como con déficits en el control de impulsos (44). Se trata de un trastorno hereditario en el que la alteración en el desarrollo de la neurotransmisión sináp-tica, fundamentalmente dopaminérgica, conduce a una desinhibición en el cir-cuito córtico-estriado-tálamo-cortical (44-46).

En el síndrome de Gilles de la Tourette aparece de forma consistente una reducción o incluso la ausencia del período silente cortical (cSP) asociado a la presencia de tics en el electromiograma del músculo co-rrespondiente (31, 47). En niños con tras-torno por tics, también puede observarse una reducción en el cSP independientemen-te de la localización de los mismos (31).

La distribución de los tics afecta a la du-ración del cSP en función del desarrollo del SNC. En adultos, la duración del cSP de-pende de la distribución de los tics, es decir, la alteración está presente principalmente cuando los tics son distales. Llegada la adolescencia, el acortamiento en el cSP se observa fundamentalmente en las vías neu-ronales de las áreas sensoriomotoras que controlan los músculos afectados por los tics. En la adolescencia tardía, período en

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación144

el que además se estabilizan los tics, este déficit está asociado a la distribución topo-gráfica de los mismos, del mismo modo que en adultos (31, 48). En la infancia, la distribución de los tics no afecta a la du-ración del cSP y se ha interpretado como la presencia de un déficit inhibitorio ge-neralizado debido a aspectos madurativos del SNC.

El hallazgo de este déficit en la inhi-bición intracortical podría justificar la disminución en la inhibición motora, así como los fenómenos intrusivos observados en pacientes con síndrome de Gilles de la Tourette y TOC (47, 49). La incapacidad de inactivar áreas motoras secundarias cuando no se realiza ningún movimien-to probablemente explica las urgencias involuntarias de movimiento observadas en estos pacientes, que a su vez podrían generar interferencias en la planificación de conductas voluntarias (50).

La presencia de una reducción en la inhi-bición intracortical medida por SICI no es constante en el síndrome de Gilles de la Tou-rette y ha sido relacionada con la gravedad de los síntomas del TDAH, específicamente para las puntuaciones de hiperactividad (33, 51). La SICI presenta además una correlación con la gravedad de los tics, si bien esta co-rrelación no es tan robusta (32), por lo que se ha propuesto más como un marcador de gravedad de síntomas del TDAH que de tics.

EMT en los trastornos del espectro autista

Los trastornos del espectro autista (TEA) son un conjunto de trastornos del neuro-desarrollo que se caracterizan por altera-ciones en la interacción social, patrones de comportamiento, intereses y actividades restringidos, ritualizados y repetitivos, y grados variables de alteraciones en la co-municación, lenguaje y funcionamiento motor (Manual diagnóstico y estadístico de enfermedades mentales [DSM-IV-TR]).

Están descritas alteraciones en redes de lóbulos frontales y temporales, cerebelo, tronco del encéfalo y amígdala (52).

Los modelos animales de autismo (10) han mostrado hiperplasticidad e hiperco-nectividad cerebral en el córtex prefron-tal, que podrían estar relacionadas con los comportamientos repetitivos, alteraciones en la atención e interacción social. La evi-dencia muestra cómo los genes propuestos en la fisiopatología del autismo están, a su vez, implicados en el desarrollo sináptico y la plasticidad cerebral (53), de modo que las alteraciones en la plasticidad cerebral en el autismo serían esperables. Recien-temente, se han desarrollado protocolos con EMT para el estudio de la plasticidad cerebral (54). Cuando se aplica EMT en theta burst (TBS) es posible evaluar la metaplasticidad, es decir, la habilidad de la sinapsis para experimentar un segundo cambio plástico tras una inducción reciente de plasticidad. Los pacientes con trastor-nos de espectro autista presentan alteracio-nes en la plasticidad y metaplasticidad (54), así como en la conectividad de la sustancia blanca (52). Se trata de mecanismos abe-rrantes de plasticidad cerebral, tanto para plasticidad del tipo LTP como del tipo depresión a largo plazo (LTD, del inglés long-term depression) (53, 55-57).

El diagnóstico de un trastorno de espec-tro autista sigue siendo fundamentalmente un diagnóstico clínico. Los criterios para el diagnóstico están bien definidos en el DSM-IV-TR (28), si bien existen con-troversias en el diagnóstico diferencial a las que los criterios DSM-IV-TR no pueden dar respuesta. Este es el caso del autismo de alto funcionamiento y el síndrome de Asperger. Existen autores que defienden su diferenciación como entidades noso-lógicas independientes, basándose funda-mentalmente en el retraso en el lenguaje y la comunicación, presentes en el autismo y ausentes en el síndrome de Asperger, así como el nivel de inteligencia, generalmente

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en el rango medio en el síndrome de As-perger, en contraste con la presencia de retraso mental frecuente en el autismo (58). Otros estudios clínicos han mos-trado que ambos trastornos presentan un perfil psicosocial convergente, por lo que son clínicamente indistinguibles (59). La ausencia de marcadores biológicos, gené-ticos, neuropsicológicos o de neuroimagen lo suficientemente robustos para demostrar sus diferencias ha conducido a considerar la eliminación del diagnóstico de síndrome de Asperger en la próxima clasificación DSM-V. Un estudio preliminar con EMTpp realizado por Enticott y cols. (2010) (60) muestra la primera evidencia neurobioló-gica de disociación entre ambos trastornos, probablemente basada en una disfunción gabaérgica. Los autores encuentran défi-cits en la inhibición cortical (SICI) en el grupo de autismo de alto funcionamiento, en comparación con el grupo con síndrome de Asperger y los sujetos sanos, sugiriendo una alteración en los receptores GABA-A o en el procesamiento gabaérgico inhi-bitorio en este grupo de pacientes. Otros autores han encontrado en pacientes con trastorno de espectro autista heterogenei-dad en la inhibición intracortical (54). En un estudio posterior, Enticott y cols. (2013) (63) no hallaron SICI entre sujetos con trastorno de espectro autista (autis-mo de alto funcionamiento o Asperger) y sujetos sanos, si bien sí encontraron SICI en aquellos sujetos con autismo que habían presentado retrasos en la ad-quisición del lenguaje. La disminución en la inhibición cortical durante EMTpp en el autismo sugiere disfunción en los cir-cuitos gabaérgicos (62), apoyando la hipó-tesis de que este trastorno está asociado a una disminución en el control del circuito motor de los ganglios de la base/frontoes-triatales (59). La ausencia de déficits en la inhibición cortical en el Asperger sugiere que las alteraciones motoras pueden no ser secundarias a una disminución en el control

motor cortical, de forma que existiría una disociación neurobiológica entre ambos trastornos, basada en la función gabaérgica (55). Estos hallazgos, a su vez, fortalecerían la distinción que el DSM-IV-TR realiza en-tre ambos trastornos, descartando la idea de que el síndrome de Asperger no es más que una forma leve de autismo.

En ocasiones, el diagnóstico de un TEA puede ser confirmado por la presencia de una mutación genética, como en el caso del síndrome de Rett. Se trata de una mutación en el cromosoma X, específicamente en el gen que codifica la proteína MeCP2 (63, 64). Los estudios con EMT han mos-trado cómo durante la etapa de destrucción acelerada (1-3 años de edad), las niñas pre-sentan de forma característica una reduc-ción en el CMCT en reposo (v. tabla 12-1). Se ha interpretado como resultado de una organización sináptica anómala en la corteza motora, o bien secundario a alte-raciones en las motoneuronas corticales y espinales (68). La mutación genética asociada al síndrome de Rett no está siempre presente, de forma que la altera-ción del CMCT en reposo podría ser de utilidad diagnóstica especialmente en estos casos (69).

Por otra parte, estudios recientes en neurociencia social relacionan el sistema de neuronas espejo con la cognición so-cial. Este sistema neural se ha propuesto como el responsable del reconocimiento de la acción y la comprensión de la in-tención, y más ampliamente como de la cognición social. El sistema de neuronas espejo premotor parece modular la cor-teza motora durante la observación de la acción. Esta modulación resulta en un incremento de la excitabilidad cortical motora que puede ser medida con EMT, objetivándose durante la observación de la acción un aumento en el PEM en el mús-culo correspondiente. Puzzo y cols. (2009) (70) llevaron a cabo un estudio evaluan-do la excitabilidad cortical con EMT tras

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observar vídeos de acción mano-boca en dos grupos de pacientes, con rasgos de autismo elevados o rasgos de autismo bajos. Obser-varon que los pacientes con bajos rasgos de autismo presentaban un incremento en la amplitud del potencial motor evocado inducido por EMTs tras observar la acción mano-boca, en contraste con los pacientes con altos rasgos de autismo, los cuales no mostraron tales diferencias, interpretándose estos hallazgos como déficits en el sistema de neuronas espejo y en el reconocimiento de la acción. El desarrollo de estos protocolos podría ser de gran utilidad en la exploración de la teoría de la mente en estos pacientes.

EMT EN LA EVALUACIÓN Y MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS

La EMT ofrece la posibilidad de estudiar el efecto de los psicofármacos sobre la inhibición intracortical, el equilibrio excitatorio-inhibitorio de la corteza mo-tora y la conectividad interhemisférica, aportando nuevos conocimientos sobre el mecanismo de acción, la eficacia y la variabilidad interindividual. Así, por ejemplo, se sabe que los agonistas dopa-minérgicos (71-77) y los antagonistas nor-adrenérgicos, como la guanfacina (74), incrementan la inhibición intracortical medida por SICI, y los agonistas noradre-nérgicos la disminuyen (75-77).

Entre los fármacos más utilizados en psiquiatría infantil se encuentran los psi-coestimulantes, como el metilfenidato, y otros fármacos no estimulantes, como la atomoxetina. Su uso extendido se debe a que se trata de fármacos de primera elección en el TDAH. En la tabla 12-2 se detallan los cambios que estos fármacos producen sobre la excitabilidad de la cor-teza motora evaluados con EMT.

El metilfenidato en bajas dosis actúa como un agonista dopaminérgico (78-81), y los estudios de neuroimagen han

demostrado que las regiones diana de este fármaco son el córtex prefrontal y el puta-men (87, 88). El metilfenidato incrementa la biodisponibilidad de dopamina (DA) y noradrenalina (NA) en el córtex prefron-tal a través del bloqueo de los transporta-dores de dopamina (DAT) y de norepine-frina (NET) (82), y aumenta también la biodisponibilidad de la DA en el estriado a través del bloqueo de los DAT. En niños con TDAH, el metilfenidato incrementa la inhibición intracortical medida por SICI y LICI (34), y aumenta la duración del iSP, así como disminuye su latencia (83). Estos cambios se han asociado a mejoría significativa en las puntuaciones de la es-cala Conners (34, 83). Es posible que el in-cremento de la inhibición intracortical o de la actividad de las interneuronas corticales inhibitorias producida por el metilfenidato en la corteza motora sea mediado por el aumento en la biodisponibilidad de dopa-mina en el circuito estriado-tálamo-cortical.

El mecanismo de acción de la atomoxe-tina se basa en el bloqueo del transportador de noradrenalina en el córtex prefrontal (84). Estudios de neuroimagen funcional en ratas han demostrado cómo tras la administración de atomoxetina se produce un incremento en la actividad del córtex frontal y una dis-minución en la actividad del estriado (85), lo cual sugiere que la atomoxetina modula de forma eficaz la actividad de las conexio-nes entre el córtex prefrontal y el estriado. La atomoxetina disminuye la inhibición in-tracortical medida por SICI (86).

Estos datos son congruentes con es-tudios previos en relación con el efecto de los agonistas dopaminérgicos y noradre-nérgicos sobre la corteza motora (74-77).

La EMT, además de aportar informa-ción sobre la acción de los psicofár-macos a nivel del SNC, podría ser útil en la evaluación de su respuesta y eficacia en cada individuo a fin de optimizar dosis e individualizar los tratamientos de un modo más preciso.

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EMT COMO INTERVENCIÓN TERAPÉUTICA EN LOS TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS DE LA INFANCIA Y ADOLESCENCIA

Desde un punto de vista neurobiológico, podemos afirmar que en gran parte de los trastornos psiquiátricos subyacen altera-

ciones funcionales de redes neuronales como consecuencia de disfunción en los sistemas de neurotransmisión, así como alteraciones funcionales de circuitos cere-brales específicos. El mecanismo de ac-ción de la EMT en los trastornos psiquiá-tricos se basa en la capacidad de producir

TABLA 12-2 Evaluación de los fármacos utilizados para el tratamiento del TDAH en niños y adolescentes con EMT

Muestra (edad media/rango) MTF ATX Diseño del estudio

TDAHMoll y cols.

2000 (30)18 (8-12) ↑ ICI Estudio abierto,

no controladoBuchmann y cols.

2006 (83)23 (11 ± 2,6) ↓ iSP-L

↑ iSP-DEstudio abierto,

no controladoBuchmann y cols.

2007 (34)18 (11 ± 2) ↑SICI

↑ LICI↑ ICF

Estudio abierto, no controlado

Hoeppner y cols. 2008 (39)

21 (28,9 ± 9,2) ØiPS-L↑ iPS-D

Estudio abierto, no controlado

TDAH/SGT/ticsGilbert y cols.

2004 (51)36 (13-18) Ø Estudio abierto,

no controladoGilbert y cols.

2007 (86)14 (8-16) ↓SICI

Ø ICFEstudio abierto,

no controladoPoblación sanaKrazt y cols.

2009 (105)14 (20-40) Ø UM

↑ SICIEstudio cruzado, doble ciego,

controlado con placeboMoll y cols.

2003 (101)12 (20-40) ØSICI

↑ ICFEstudio abierto,

no controladoKirschner y cols.

2003 (107)12 ↑ SICI

↑ ICFEstudio cruzado,

controlado con placeboIlíc y cols.

2003 (76)8 Ø UM

Ø cSP↓ SICI↑ ICF

Estudio abierto, no controlado

Gilbert y cols. 2006 (75)

9 (19-35) ↓ SICI↑ ICF

↓ SICI↑ ICF

Estudio doble ciego, aleatorizado

ATX, atomoxetina; ICF, facilitación intracortical; ICI, inhibición intracortical; iSP-D, duración del período silente ipsilateral; iSP-L, latencia del período silente ipsilateral; LICI, inhibición intracortical de intervalo largo; MTF, metilfenidato; SGT, síndrome de Gilles de la Tourette; SICI, inhibición intracortical de intervalo corto; UM, umbral motor.Símbolos: Ø: sin diferencias tras la administración del fármaco; ↑: incremento en el valor del parámetro tras la administración del fármaco; ↓: disminución en el valor del parámetro tras la administración del fármaco.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación148

cambios en los neurotransmisores y neu-romoduladores endógenos, así como en la capacidad de inducir cambios duraderos en el funcionamiento cerebral, cuyo me-canismo neurobiológico parece subyacer en la plasticidad sináptica (87). La EMT es potencialmente capaz de incrementar de forma específica y selectiva patrones de actividad adaptativos, así como de reins-taurar el equilibrio entre redes neuronales descompensadas (88). En psiquiatría in-fantil, podría ser utilizada para modificar circuitos disfuncionales antes de la ins-tauración de estos cambios a largo plazo o de forma crónica (89).

La corteza prefrontal representa un área de gran interés para la neuromo-dulación y neuroestimulación con EMT, dada su importancia en el funcionamiento ejecutivo y el control inhibitorio, así como su relación con determinadas alteracio-nes psicopatológicas y cognitivas en la infancia. La posibilidad de actuar sobre la excitabilidad de esta área y sus circuitos subyacentes abre grandes posibilidades terapéuticas, dado que las alteraciones en los circuitos frontoestriatales han sido relacionadas con múltiples alteraciones como la hiperactividad motora y disfun-ción ejecutiva en el TDAH, las obsesio-nes en el TOC, los tics en el síndrome de Gilles de la Tourette, las conductas de atracón en la bulimia nerviosa, así como los pensamientos rumiativos en relación con la preocupación por el peso y el cuerpo en la anorexia nerviosa (90, 91).

La EMT ha resultado beneficiosa en el tratamiento de la depresión (92), la ansiedad (93), el TOC (93, 94) y la es-quizofrenia en adultos (95), disponiendo de la aprobación por la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana para el tratamiento de la depresión mayor resis-tente del adulto.

En población infantil su uso ha sido más limitado, a pesar de que los resultados mostrados en adultos son muy prometedo-

res. En la tabla 12-3 se muestran algunos de los estudios realizados con EMTr en población infanto-juvenil, donde han mos-trado beneficios en la depresión mayor, el trastorno bipolar (fase depresiva), la es-quizofrenia, el síndrome de Gilles de la Tourette, el autismo y el TDAH, con buena tolerabilidad y escasos o ningún efecto secundario.

Una de las indicaciones terapéuticas que está despertando mayor interés es el autismo. La EMTr de baja frecuencia sobre el córtex prefrontal dorsolateral disminuye las respuestas corticales a es-tímulos irrelevantes e incrementa las res-puestas corticales a estímulos relevantes en pacientes con autismo (96, 97). Esta mejora neurofisiológica se acompañó de cambios positivos en las conductas obsesivo-compulsivas, comportamientos ritualizados y repetitivos, control inhi-bitorio e impulsividad, por lo que este protocolo de estimulación podría cons-tituirse como modalidad terapéutica. Des-de este razonamiento, Sokhadze y cols. (2012) (98) estudiaron si los déficits en el funcionamiento ejecutivo de un grupo de pacientes con autismo de alto funciona-miento mejoraban con EMTr inhibitoria o de baja frecuencia. Evaluaron estos dé-ficits con una tarea de monitorización de errores y corrección post-error. Aplicaron EMTr a menos de 1 Hz, en seis sesiones sobre la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL) derecha y seis sesiones sobre CPFDL izquierda, con un total de 150 pulsos por día. Los autores encontraron mejoría en la monitorización de errores y corrección post-error, reforzando así el potencial de este protocolo de EMTr en el tratamiento del autismo.

La duración de los cambios y efectos clínicos inducidos con EMT es una de las limitaciones de esta técnica. En general, tras varias sesiones repetidas, los efec-tos clínicos se prolongan durante más tiempo, semanas o meses (88). Así, tiene

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TABLA 12-3 Uso de la EMTr en el tratamiento de los trastornos mentales en la infancia y la adolescencia

Muestra (rango de edad)

Protocolo EMTr

Número sesiones de EMT

Fármacos concomitantes Resultado

Efectos secundarios

Diseño del estudio

Depresión mayorWalter y cols.

2001 (103)3 (16-17) 10 Hz EMTr

CPFDL izq10 No Mejoría en la puntuación de

las escalas HDRS y BQ en dos de los tres pacientes

No/mínimos Estudio controlado aleatorizado

Bloch y cols. 2008 (104)

9 (16-18) 10 Hz EMTrCPFDL izq

20 Mejoría significativa en la puntuación de las escalas BDI y Child Depression RS (p < 0,05)

Mínimos Estudio abierto, no controlado

Loo y cols. 2006 (105)

2 (16) 10 Hz EMTr 20 Venlafaxina y metilfenidato en un paciente

Mejoría clínica y en la puntuación de las escalas BDI, CRS-DC y MADRS

No Estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con EMT simulada

Wall y cols. 2011 (106)

8 10 Hz EMTrCPFDL izq

30-40 ISRS Mejoría estadísticamente significativa en CDRS-R durante el tratamiento y a los 6 meses de seguimiento

Bien tolerado

Estudio abierto no controlado

Mayer y cols. 2012 (107)

8 (19-22) 10 HzCPFDL izq

14 No Sin mejorías percibidas por los padres

Bien tolerado

Estudio abierto

Trastorno bipolar (fase depresiva)Walter y cols.

2001 (103)1 (18) 1 Hz EMTr

CPFDL dcha10 Gabapentina

VenlafaxinaClonazepamNortriptilina

Sin cambios significativos en la puntuación de las escalas HDRS e ICG

No Estudio controlado aleatorizado

EsquizofreniaWalter y cols.

2001 (103)3 (18) 20 Hz EMTr

CF dcha10 No Mejoría clínica y disminución

en la puntuación de las escalas SANS y SAPS

No Estudio abierto

(Continúa)

Estimu

lación

magn

ética transcran

eal y neu

rom

od

ulació

n150

TABLA 12-3 Uso de la EMTr en el tratamiento de los trastornos mentales en la infancia y la adolescencia (cont.)

Muestra (rango de edad)

Protocolo EMTr

Número sesiones de EMT

Fármacos concomitantes Resultado

Efectos secundarios

Diseño del estudio

Jardri y cols. 2007 (108)

1 (11) 1 Hz EMTrcórtex

temporo-parietal izq

10 Disminución en las alucinaciones auditivas en un 50%, evaluadas por la escala de alucinaciones auditivas de Hoffman

Mejoría en el funcionamiento global

No Informe de un caso

Síndrome de Gilles de la TouretteMantovani

y cols. 2007 (109)

1 (16) 1 Hz EMTrSMA

10 FlufenazinaBenztropinaFluoxetina

Mejoría clínica y disminución significativa en la puntuación de la escala YGTSS

Mejoría en los síntomas depresivos, de ansiedad y obsesivos

No Informe de un caso

Kwon y cols. 2011 (110)

10 (11 ± 2)

1 Hz EMTrSMA

10 No Mejoría en tics durante 12 semanas (Yale Global Tourette's Sindrome Severiry Scale [YGTSS])

No Estudio abierto

AutismoSokhadze

y cols. 2010 (97)

13 (9-27) 0,5 Hz EMTr

CPFDL izq

6 No Mejoría en conductas obsesivo-compulsivas, comportamientos ritualizados repetitivos, control inhibitorio e impulsividad medidas por la escala revisada de comportamiento repetitivo (RBS)

Minimización de las respuestas corticales a estímulos irrelevantes e incremento de estas respuestas a estímulos relevantes

No Estudio abierto, no controlado

151C

apítu

lo |

12

Trastorn

os p

siqu

iátricos d

e la in

fancia y la ad

ole

scen

cia© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

TABLA 12-3 Uso de la EMTr en el tratamiento de los trastornos mentales en la infancia y la adolescencia (cont.)

Muestra (rango de edad)

Protocolo EMTr

Número sesiones de EMT

Fármacos concomitantes Resultado

Efectos secundarios

Diseño del estudio

Sokhadze y cols. 2009 (96)

13 (12-27) 0,5 Hz EMTr

CPFDL izq

6 No Mejoría significativa en conductas obsesivo- compulsivas, comportamientos ritualizados repetitivos

Tendencia hacia la reducción de la hiperactividad

No Estudio abierto, no controlado

Baruth y cols. 2010 (111)

25 (6-26) <1 Hz EMTr

CPFDL bilateral

12 No Disminución de patrones de comportamientos restrictivos y repetitivos evaluados por la escala RBS

Disminución en la irritabilidad en la escala ABC

Mejora en la actividad gamma discriminatoria al presentar estímulos relevantes e irrelevantes

Enticott y cols. 2011 (112)

1 (20) 5 Hzr EMT profunda

CPF medial bilateral

9 No Mejora en las escalas autoadministradas: índice de reactividad interpersonal, cociente de espectro autista y escala diagnóstica de autismo y Asperger Ritvo

Mejoría percibida por la familia en funcionamiento social

No Informe de un caso

Sokhadze y cols. 2012 (98)

<1Hz EMTrCPFDL

dchaCPFDL izq

6 No Mejoría en funcionamiento ejecutivo (tareas de monitorización de errores y corrección posterior)

Estudio abierto

(Continúa)

Estimu

lación

magn

ética transcran

eal y neu

rom

od

ulació

n152

TABLA 12-3 Uso de la EMTr en el tratamiento de los trastornos mentales en la infancia y la adolescencia (cont.)

Muestra (rango de edad)

Protocolo EMTr

Número sesiones de EMT

Fármacos concomitantes Resultado

Efectos secundarios

Diseño del estudio

TDAHNiederhofer

y cols. 2008 (113)

1 1 HzÁreas

motoras

5 No Mejoría significativa durante 4 semanas

No Informe de un caso

Bloch y cols. 2010 (114)

13 (adultos)

20 HzCPFDL

dcha

1 No Beneficios en atención No Estudio cruzado, doble-ciego, aleatorizado y controlado

Weaver y cols. 2012 (115)

9 10 HzCPF dcha

10 No Mejoría significativa en las escalas ICG y ADHD-IV

No Estudio cruzado controlado

ADHD-IV, escala del déficit de atención con hiperactividad de Dupaul; BDI, escala de depresión de Beck; BQ, cuestionario de depresión de Beck; CDRS-R, escala del nivel de depresión en niños revisada; CF, corteza frontal; CPF, corteza prefrontal; CPFDL, corteza prefrontal dorsolateral; CRS-DC, escala de depresión de Carroll; HDRS, escala de depresión de Hamilton; ICG, impresión clínica global; MADRS, escala de depresión de Montgomery-Asberg; SANS, escala para la evaluación de síntomas negativos; SAPS, escala para la evaluación de síntomas positivos; SMA, área sensorimotora; YGTSS, escala global de gravedad de tics de Yale.

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sentido que los protocolos terapéuticos se configuren en una primera fase de inducción, con sesiones diarias, y una segunda fase de manteniendo. Dada la considerable variabilidad intra- e inter-individual en la duración del efecto, se recomienda la individualización del tratamiento y las sesiones en función de la respuesta clínica, tomando como refe-rencia los protocolos que han mostrado beneficios en cada trastorno.

CONSIDERACIONES ÉTICAS

A pesar del número creciente en publica-ciones, el uso de la EMT y de la tDCS en niños comporta una serie de limitaciones éticas y de seguridad. Aunque no existe evidencia empírica ni publicada de que la EMT de pulsos simples o pareados pueda estar asociada a riesgos significativos, no existen suficientes datos para asegurar que sean técnicas sin riesgo asociado en niños y adolescentes en desarrollo. La Conferencia de Consenso de EMT del 2008 (99) revisó las guías de utilización de la EMT previamente establecidas en 1998 y concluyó que, en población pediá-trica, el uso de la EMT de pulsos simples o pareados era seguro en niños a partir de los 2 años de edad tras el cierre com-pleto de las fontanelas. Con respecto a la EMT repetitiva, debido a la ausencia de un volumen de datos suficiente de los posibles efectos adversos, recomendó que no fuera utilizada salvo motivos clíni-cos de peso, como el caso de la epilepsia refractaria o algunos trastornos psiquiá-tricos. En cualquier caso, parece claro que son necesarios más estudios sobre la seguridad de estas técnicas en poblacio-nes pediátricas.

La aplicación de la EMT requiere una formación y entrenamiento adecuados, que aseguren el uso correcto, eficaz y seguro. En la actualidad no existen guías de formación y acreditación que habiliten

al clínico para su uso. El conocimiento de la técnica, su mecanismo de acción, los parámetros de seguridad, el entrenamiento práctico en la misma y el conocimiento de la fisiología cerebral y la fisiopatología de la población sobre la que se aplica constituyen los requerimientos mínimos para su uso eficaz y seguro. Ante la ausen-cia de formación reglada en el momento actual, es importante completar cursos monográficos de suficiente extensión que capaciten para su uso continuado y su mantenimiento.

Existen cursos de formación en técni-cas de estimulación cerebral no invasiva, como los ofrecidos por la Universidad de Harvard (http://tmslab.org/teaching-tms/), donde se ofrece formación teórica y práctica tanto para EMT como para TDCS.

CONCLUSIÓN

A lo largo de esta revisión, hemos mos-trado el potencial uso diagnóstico y terapéutico de la estimulación cerebral no invasiva, en concreto de la EMT, en los trastornos psiquiátricos de la infancia y adolescencia. Los beneficios que han mostrado estas técnicas en los trastornos psiquiátricos y neurológicos del adulto, así como su buen perfil de seguridad y tolerabilidad, aportan esperanzas para fomentar su desarrollo como herramienta diagnóstica y terapéutica no farmacoló-gica y segura en niños y adolescentes. La posibilidad de combinar estas técnicas con otras terapias de rehabilitación motora o cognitiva, así como con psicofármacos, abre un área prometedora para el desarro-llo de nuevas intervenciones y estrategias de potenciación terapéutica.

Futuras investigaciones con muestras suficientes de pacientes y estudios de se-guimiento son necesarias para determinar el verdadero valor diagnóstico y terapéu-tico de estas técnicas.

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación154

Abstract

Non-invasive brain stimulation techniques are focal, painless, non invasive and safe neurophysiological tools that make it possible to induce transient changes in cortical excitability states and neuromo-dulation. Recently, these techniques have been proposed as a means to facilitate brain plasticity and improve cognitive functioning. There are two non-invasive brain stimulation techniques: transcranial magnetic stimulation (TMS) and transcra-nial direct current stimulation (tDCS). Both have promising clinical and research po-tential in child and adolescent psychiatric disorders. In this chapter we review the most significant findings of TMS, taking into account the limitations of these stu-dies and safety issues in these populations.

Key wordsTrascranial magnetic stimulation, Tras-cranial direct current stimulation, Brain plasticity, Child psychiatry.

BIBLIOGRAFÍA

1. Pascual-Leone A, Tormos Muñoz JM. Es-timulación magnética transcraneal: fun-damentos y potencial de la modulación de redes neurales específicas. Rev Neurol 2008;46:S3-10.

2. Johnston M. Clinical disorders of brain plas-ticity. Brain and development 2004;26:73-80.

3. Rapoport J, Gogtay N. Brain Neuroplasticity in Healthy, Hyperactive and Psychotic Chil-dren: Insights from Neuroimaging. Neuropsy-chopharmacology 2008;33:181-97.

4. Rinaldi T, Perrodin C, Markram H. Hyper-connectivity and hyper-plasticity in the medial prefrontal cortex in the valproic Acid animal model of autism. Front Neural Cir-cuits 2008;2:4.

5. Sonuga-Barke E. Causal models of attention-deficit/hyperactivity disorder: from common simple deficits to multiple developmental pathways. Biol Psychiatry 2005;57:1231-8.

6. Marsh R, Maia TV, Peterson BS. Functional disturbances within frontostriatal circuits across childhood psychopathologies. Am J Psychiatry 2009;166:664-74.

7. Rubia K, Smith A, Wooley J, Nosarti C, Heyman I, Taylor E, et al. Progressive in-crease of frontostriatal brain activation from childhood to adulthood during event-related task of cognitive control. Hum Brain Mapp 2006;27:973-93.

8. Kobayashi M, Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation in neurology. Lancet neuro 2003;2:145-56.

9. Maeda F, Pascual-Leone A. Transcranial mag-netic stimulation: studying motor neurophy-siology of psychiatrist disorders. Psychophar-macology 2003;168:359-76.

10. Pascual-Leone A, Walsh V. Transcranial Magnetic Stimulation. In: Toga A, Mazziota J, editors. Brain Mapping: The Methods. San Diego, CA: Academic Press; 2002. p. 255-90.

11. Kujirai T, Caramia MD, Rothwell JC, Day BL, Thompson PD, Ferbert A, et al. Corti-cocortical inhibition in human motorcortex. Journal of Physiology 1993;471:501-19.

12. Chen R, Tam A, Butefisch C, Corwell B, Ziemann U, Rothwell JC, Cohen LG. In-tracortical inhibition and facilitation in different representations of the human motor cortex. Journal of Neurophysiology 1998;80:2870-81.

13. Pascual-Leone A. Handbook of transcranial magnetic stimulation. London/New York: Arnold/Oxford University Press; 2000.

14. Valls-Sole J, Pascual-Leone A, Wassermann EM, Hallet M. Human motor evoked res-ponses to paired transcranial magnetic sti-muli. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1992;85:355-64.

15. Rossini PM, Berardelli A, Deuschl G, Hallet M, Maertens de Noordhouht AM, Paulus W. Applications of magnetic cortical stimulation. Electroencephalography and Clinical Neu-rophisiology 1999;52:171-85.

16. Amassian VE, Stewart M, Quirk GJ, Rosent-hal JL. Psysiological basis of motor effects of a transient stimulus to cerebral cortex. Neurosurgery 1987;20:74-93.

17. Shimazu H, Maier MA, Cerri G, Kirkwood PA, Lemon RN. Macaque ventral premotor cortex exerts powerful facilitation of motor

155Capítulo | 12 Trastornos psiquiátricos de la infancia y la adolescencia©

Els

evie

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toco

piar

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aut

oriz

ació

n es

un

delit

o.

cortex outputs to upper limb motoneurons. Journal of Neuroscience 2004;24:1200-11.

18. Cantello R, Gianelli M, Civardi C, Mutani R. Magnetic brain stimulation: the silent period after the motor evoked potential. Neurology 1992;42:1951-9.

19. Werhahn KJ, Kunesch E, Noachtar S, Be-necke R, Classen J. Differential effects on motorcortical inhibition induced by blockade of GABA uptake in humans. Journal of Physiology 1999;517:591-7.

20. Croarkin P, Wall C, Lee J. Applications of transcranial magnetic stimulation (TMS) in child and adolescent psychiatry. Inter Rev of Psychiatry 2011;23:445-53.

21. Heinen F, Glocker FX, Fietzek U, Meyer BU, Luking C-H, Korinthenberg R. Absence of transcallosal inhibition following focal magnetic stimulation in preschool children. Annals of Neurology 1998;43:608-12.

22. Meyer BU, Rodricht S, Grafin von Einsiedel H, Kruggel F, Weindl A. Inhibitory and ex-citatory interhemispheric transfers between motor cortical areas in normal humans and patients with abnormalities of the corpus ca-llosum. Brain 1995;118:429-40.

23. Ferbert A, Priori A, Rothwell JC, Day BL, Colebatch JG, Marsden CD. Interhemis-pheric inhibition of the human motor cortex. J Physiol 1992;453:525-46.

24. Wagner T, Fregni F, Fecteau S, Grodzisky A, Zhan M, Pascual-Leone A. Transcranial direct current stimulation: a computer-based human model study. Neuroimage 2007;35:1113-24.

25. Wagner T, Valero-Cabre, Pascual-Leone A. Non invasive brain stimulation. Annu Rev Biomed Eng 2007;9:527-65.

26. Frye R, Rotenberg A, Ousley M, Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimula-tion in child neurology: Current and future directions. Journal of Child Neurology 2008;23:79-96.

27. Gilbert D, Garvey MA, Bansal AS, Lipps T, Zhang J, Wassermann E. Should transcranial magnetic stimulation research in children be considered minimal risk? Clinical Neurophy-siology 2004;115:1730-9.

28. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Washington DC: Author; 2000.

29. Barkley RA. Behavioral inhibition, sustained attention, and executive functions: construc-ting a unifying theory of ADHD. Psychol Bull 1997;121:65-94.

30. Moll GH, Heinrich H, Trott G, Wirth S, Rothenberger A. Deficient intracortical inhibition in drug-naive children with attention-deficit hyperactivity disorder is en-hanced by methylphenidate. Neurosci Lett 2000;284:121-5.

31. Moll GH, Heinrich H, Trott GE, Wirth S, Bock N, Rothenberger A. Children with comorbid attention-deficit-hyperactivity di-sorder and tic disorder: evidence for additive inhibitory deficits within the motor system. Ann Neurol 2001;49:393-6.

32. Gilbert DL, Bansal AS, Sethuraman G, Sallee FR, Zhang J, Lipps T. Association of corti-cal disinhibition with tic, ADHD, and OCD severity in Tourette syndrome. Mov Disord 2004;19:416-25.

33. Gilbert DL, Sallee FR, Zhang J, Lipps TD, Wassermann EM. TMS-evoked cortical inhibition: a consistent marker of ADHD scores in Tourette Syndrome. Biol Psychiatr 2005;57:1597-600.

34. Buchmann J, Gierow W, Weber S, et al. Restoration of disturbed intracortical motor inhibition and facilitation in attention deficit hyperactivity disorder children by methyl-phenidate. Biol Psychiatry 2007;62:963-9.

35. Richter MM, Ehlis AC, Jacob CP, et al. Cortical excitability in adult patients with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Neurosci Lett 2007;419:137-41.

36. Garvey MA, Barker CA, Bartko JJ, Denckla MB, Wassermann EM, Castellanos FX, Dell ML. The ipsilateral silent period in boys with attentiondeficit/hyperactivity disorder. Clin Neurophysiol 2005;116:1889-96.

37. Buchmann J, Gierow W, Weber S, Hoeppner J, Klauer T, Wittstock M, et al. Modulation of transcallosally mediated motor inhibition in children with attention deficit hyperacti-vity disorder (ADHD) by medication with methylphenidate (MPH). Neurosci Lett 2006;405:14-8.

38. Buchmann J, Wolters A, Haessler F, Bohne S, Nordbeck R, Kunesch E. Disturbed transcallosally mediated motor inhibition in children with attention deficit hyperacti-

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación156

vity disorder (ADHD). Clin Neurophysiol 2003;114:2036-42.

39. Hoeppner J, Wandschneider R, neumeyer M, Gierow W, Haessler, Herpertz S. Buchmann. Impaired transcallosally mediated motor in-hibition in adults with attention-deficit/hype-ractivity disorder is modulated by methyl-phenidate. J Neural Transm 2008;115:777-85.

40. Gilbert DL, Isaacs KM, Augusta M, Mac-neil LK, Mostofsky SH. Motor cortex inhi-bition: a marker of ADHD behavior and motor development in children. Neurology 2011;15(76):615-21.

41. Uclés P, Serrano JL, Rosa F. Central motor conduction time in ADHD. J Child Neurol 2000;15:723-8.

42. Robertson MM. Tourette syndrome, as-sociated conditions and the complexities of treatment. Brain 2000;123:425-62.

43. Pauls DL, Leckman JF, Cohen DJ. Familial relationship between Gilles de la Tourette's syndrome, attention deficit disorder, learning disabilities, speech disorders, and stuttering [see comments]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1993;32:1044-50.

44. Jankovic J. Tourette's Syndrome. New En-gland Journal of Medicine 2001;345:1184-92.

45. Peterson BS, Staib L, Scahill L, Zhang H, Anderson C, Leckman JF. Regional brain and ventricular volumes in Tourette Syndrome. Archives of General Psychiatry 2001;58:427-40.

46. Leckman JF, Cohen DJ, Goetz CG, Jankovic J. Torette Syndrome: pieces of the puzzle. Advances in Neurology 2001;85:369-90.

47. Ziemann U, Paulus W, Rothenberger A. Decreased motor inhibition in Tourette's Disorder: evidence from transcranial mag-netic stimulation. Am J Psychiatr 1997; 154:1277-84.

48. Moll G, Heinrich H, Gevensleben H, Ro-thenberger A. Tic distribution and inhibitory processes in the sensorimotor circuit during adolescence: A cross-sectional TMS study. Neurosci Lett 2006;403:96-9.

49. Greenberg B, George MS, Martin JD, Ben-jamin J, Schlaepfer TE, Altemus M, et al. Effect of Prefrontal Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in Obsessive-Com-pulsive Disorder: A Preliminary Study. Am J Psychiatry 1997;154:867-9.

50. Serrien Dj, Nirkko AC, Loher TJ, Lovblad TO, Burgunder JM, Wiesendanger M. Move-ment control of manipulative tasks in patients with Gilles de la Tourette syndrome. Brain 2002;125:290-300.

51. Gilbert DL, Bansal AS, Sethuraman G, Sallee FR, Zhang J, Lipps T. Association of corti-cal disinhibition with tic, ADHD, and OCD severity in Tourette syndrome. Mov Disord 2004;19:416-25.

52. Konrad K, Eickhoff SB. Is the ADHD brain wired differently? A review on structural and functional connectivity in attention deficit hyperactivity disorder. Hum Brain Mapp 2010;31:904-16.

53. Pascual-Leone A, Freitas C, Oberman L, Hor-vath JC, Halko M, Eldaief M, et al. Charac-terizing brain cortical plasticity and network dynamics across the age-span in health and disease with TMS-EEG and TMSfMRI. Brain Topogr 2011;24:302-15.

54. Oberman L, Miller F, NAjib U, Bashir S, Woollacott I, Gonzalez-Heydrich J, et al. Transcranial magnetic stimulation provides means to assess cortical plasticity and excita-bility in humans with fragile X syndrome and autism spectrum disorder. Frontiers Synaptic Neurosci 2010;2:26.

55. Enticott PG, Rinehart NJ, Tonge BJ, Brads-haw JL, Fitzgerald PB. A preliminary trans-cranial magnetic stimulation study of cortical inhibition and excitability in high-functioning autism and Asperger disorder. Dev Med Child Neurol 2010;52:179-83.

56. Fatemi SH, Folsom TD, Reutiman TJ, Thu-ras PD. Expression of GABA(B) receptors is altered in brains of subjects with autism. Cerebellum 2009;8:64-9.

57. Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD, Thuras PD. GABA(A) receptor downregulation in brains of subjects with autism. J Autism Dev Disord 2009;39:223-30.

58. Howlin P. Outcome in high-functioning adults with autism with and without early language delays: implications for the differentiation between autism and Asperger syndrome. J Autism Dev Disord 2003;33:3-13.

59. Tonge BJ, Rinehart NJ. Autism and atten-tion deficit hyperactivity. In: Schapira AHV, editor. Neurology and clinical neuroscience. Philadelphia: Elsevier; 2006. p. 129-39.

157Capítulo | 12 Trastornos psiquiátricos de la infancia y la adolescencia©

Els

evie

r. Fo

toco

piar

sin

aut

oriz

ació

n es

un

delit

o.

60. Enticott PG, Rinehart NJ, Tonge BJ, Brad-shaw JL, Fitzgerald PB. A preliminary trans-cranial magnetic stimulation study of cortical inhibition and excitability in high-functioning autism and Asperger disorder. Dev Med Child Neurol 2010;52:179-83.

61. Enticott G, Hayley AK, Rinehart NJ, J Tonge B, Bradshaw JL, Fitzgerald PB. GABAergic activity in autism spectrum disorders: AN investigation of cortical inhibition via trans-cranial magnetic stimulation. Neuropharma-col 2013;68:202-9.

62. Sanger TD, Garg RR, Chen R. Interactions between two different inhibitory systems in the human motor cortex. J Physiol 2001;530:307-17.

63. Dunn HG. Importance of Rett syndrome in child neurology. Brain Dev 2001;23:S38-43.

64. Hoffbuhr K, Devaney JM, LaFleur B, Si-rianni N, Scacheri C, Giron J, et al. MeCP2 mutations in children with and without the phenotype of Rett syndrome. Neurology 2001;56:1486-95.

65. Eyre JA, Kerr AM, Miller S, O'Sullivan MC, Ramesh V. Neurophysiological observations on corticospinal projections to the upper limb in subjects with Rett syndrome. J Neurol Neu-rosurg Psychiatry 1990;53:874-9.

66. Heinen F, Korinthenberg R. Does trans-cranial magnetic stimulation allow early diagnosis of Rett syndrome? Neuropediatrics 1996;27:223-4.

67. Heinen F, Petersen H, Fietzek U, Mall V, Schulte-Mönting J, Korinthenberg R. Trans-cranial magnetic stimulation in patients with Rett syndrome: preliminary results. Eur Child Adolesc Psychiatry 1997;6:S61-3.

68. Nezu A, Kimura S, Takeshita S, Tanaka M. Characteristic response to transcranial mag-netic stimulation in Rett syndrome. Electroen-cephalogr Clin Neurophysiol 1998;109:100-3.

69. Garvey M, Mall V. Transcranial magnetic stimulation in children. Clin Neurophysiol 2008;119:973-84.

70. Puzzo I, Cooper NR, Vetter P, Russo R, Fitz-gerald PB. Reduced cortico-motor facilitation in a normal sample with high traits of autism. Neurosci Lett 2009;467:173-7.

71. Ziemann U, Bruns D, Paulus W. Enhancement of human motor cortex inhibition by the do-pamine receptor agonist pergolide: evidence

from magnetic trancranial stimulation. Neu-rosci Lett 1996;208:187-90.

72. Ziemann U, Tergau F, Bruns D, Baudewig J, Paulus W. Hanges in motor human cortex excitability induced by dopaminergic and anti-dopaminergic drugs. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1997;105:430-7.

73. Korchounov A, Ilíc TV, Ziemann U. TMS-assisted neurophysiological profiling of the dopamine receptor agonist cabergoline in human motor cortex. J Neural Transm 2007;114:223-9.

74. Korchounov A, Ilíc TV, Ziemann U. The alpha2-adrenergic agonist guanfacine reduces excitability of human motor cortex through disfacilitation and increase of inhibition. Clin Neurophysiol 2003;114:1834-40.

75. Gilbert DL, Ridel KR, Sallee FR, Zhang J, Lipps TD, Wassermann EM. Comparison of the inhibitory and excitatory effects of ADHD medications methylphenidate and atomoxeti-ne on motor cortex. Neuropsychopharmaco-logy 2006;31:442-9.

76. Ilíc TV, Korchounov A, Ziemann U. Methylp-henidate facilitates and disnihibits the mo-tor cortex in intact humans. Neuroreport 2003;14:773-6.

77. Herwig U, Brauer K, Conneman B, Spitzer M, Schonfeldt-Lecuona C. Intracortical ex-citability is modulated by a norepinephrine-reuptake inhibitor as measured with paired-pulse transcranial magnetic stimulation. Psychopharmacology 2002;164:228-32.

78. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L, et al. Therapeutic doses of oral methylphenidate significantly increase extracellular dopamine in the human brain. J Neurosci 2001;21:RC121.

79. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Franceschi D, Maynard L, et al. Relationship between blockade of dopamine transporters by oral methylphenidate and the increases in extracellular dopamine:Therapeutic im-plications. Synapse 2002;43:181-7.

80. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS. Is methyl-phenidate like cocaine? Studies on their phar-macokinetics and distribution in the human brain. Arch. Gen. Psychiatry 1995;52:456-63.

81. Arnsten AF, Dudley AG. Methylphenidate im-proves prefrontal cortical cognitive function through alpha2 adrenoceptor and dopamine

Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación158

D1 receptor actions: Relevance to therapeu-tic effects in Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Behav Brain Funct 2005;1:2.

82. Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL, Hemrick-Luecke SK, Threlkeld PG, Hei-ligenstein JH, et al. Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and do-pamine in prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attention deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharma-cology 2002;27:699-711.

83. Buchmann J, Gierow W, Weber S, Hoeppner J, Klauer T, Wittstock M, Benecke R. Mo-dulation of transcallosally mediated motor inhibition in children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) by medica-tion with methylphenidate (MPH). Neurosci Lett 2006;405:14-8.

84. Zhou J. Norepinephrine transporter inhibitors and their therapeutic potential. Drugs Future 2004;29:1235-44.

85. Easton N, Marshall F, Fone K. Atomoxetine produces changes in cortico-basal thalamic loop circuits: assessed by phMRI BOLD con-trast. Neuropharmacology 2007;52:812-26.

86. Gilbert D, Zhang J, Lipps T, Natarajan N, Brandyberry J, Wang Z, et al. Atomoxetine treatmet of ADHD in Tourette Syndrome: reduction in motor cortex inhibition co-rrelates with clinical improvement. Clinical Neurophysiology 2007;118:1835-41.

87. Stefan K, Kunesch E, Cohen LG, et al. In-duction of plasticity in the human motor cor-tex by paired associative stimulation. Brain 2000;123:572-84.

88. Fregni F, Pascual-Leone A. Technology insight: noninvasive brain stimulation in neurology-perspectives on the therapeutic potential of rTMS and tDCS. Nat Clin Pract Neurol 2007;3:383-93.

89. Frye R, Rotenberg A, Ousley M, Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation in child neurology: Current and future direc-tions. J Child Neurol 2008;23(1):79-96.

90. Sonuga-Barke E. Causal models of attention-deficit/hyperactivity disorder: from common simple deficits to multiple developmental pathways. Biol Psychiatry 2005;57:1231-8.

91. Rubia K, Smith A, Wooley J, Nosarti C, Heyman I, Taylor E, et al. Progressive in-crease of frontostriatal brain activation from

childhood to adulthood during event-related task of cognitive control. Hum Brain Mapp 2006;27:973-93.

92. Pascual-Leone A, Rubio B, Pallardó F, Ca-talá MD. Rapid-rate transcranial magnetic stimulation of left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant depression. Lancet 1996;348:233-7.

93. Bystritsky A, Kaplan JT, Feusner JD, Kerwin LE, Wadekar M, Burock M, et al. A preli-minary study of fMRI-guided rTMS in the treatment of generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2008;69:1092-8.

94. Mantovani A, Simpson HB, Fallon BA, Rossi S, Lisanby SH. Randomized sham-contro-lled trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. Int J Neuropsychophar-macol 2010;13:217-27.

95. Matheson SL, Green MJ, Loo C, Carr VJ. Quality assessment and comparison of evidence for electroconvulsive therapy and repetitive transcranial magnetic stimulation for schizophrenia: A systematic meta-review. Schizophr Res 2010;118:201-10.

96. Sokhadze E, Singh S, El-Baz A, Baruth J, Mathai G, Sears L. Effect of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on induced gamma frequency os-cillations and event related potentials during processing of illusory in autism spectrum di-sorders. J Autism Dev Disord 2009;39:619-34.

97. Sokhadze E, Baruth J, Tasman A, Mansoor M, Ramaswamy R, Sears L, et al. Low-Frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) affects event-related potential measures of novelty processing in autism. Appl Psychophysiol Biofeedback 2010;35:147-61.

98. Sokhadze EM, Baruth JM, Sears L, Sokhadze GE, El-Baz AS, Casanova MF. Prefrontal neuromodulation using rTMS improves error monitoring and correction function in autism. Appl Psychophysiol Biofeedback 2012;37:91-102.

99. Rossi S, Hallett M, Rossini PM, Pascual-Leone A. Safety of TMS Consensus Group. Safety, ethical considerations and applications guide-lines for the use of transcranial magnetic sti-mulation in clinical practice and research. Clin Neurophysiol 2009;120:2008-39.

159Capítulo | 12 Trastornos psiquiátricos de la infancia y la adolescencia©

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un

delit

o.

100. Krazt O, Diruf MS, Studer P, Gierow W, Buchmann J, Moll GH, et al. Effects of methylphenidate on motor system excita-bility in a response inhibition task. Behav Brain Functions 2009;5:1-12.

101. Moll GH, Heinrich H, Rothenberger A. Methylphenidate and intracortical excitabi-lity: opposite effects in healthy subjects and attention-deficit hyperactivity disorder. Acta Psychiatr Scand 2003;107:69-72.

102. Kirschner J, Moll GH, Fietzek UM, Heinrich H, Mall V, Berweck S, et al. Methylpheni-date enhances both intracortical inhibition and facilitation in healthy adults. Pharmacopsy-chiatr 2003;36:79-82.

103. Walter G, Tormos JM, Israel J, Pascual-Leone A. Transcranial Magnetic Stimulation in young persons: a review of known cases. J Child and Adolesc Psychopharmacology 2001;11:69-75.

104. Bloch Y, Grisaru N, Harel EV, Beitler G, Faivel N, Ratzoni G, et al. Repetitive trans-cranial magnetic stimulation in the treatment of depression in adolescents: an open-label study. J ECT 2008;24:156-9.

105. Loo C, McFarquhard T, Walter G. Transcra-nial magnetic stimulation in adolescent de-pression. Australas Psychiatry 2006;14:81-5.

106. Wall CA, Croarkin PE, Sim LA, Husain MN, Janicak PG, Kozel FA, et al. Adjunc-tive use of repetitive transcranial magnetic stimulation in depressed adolescents: a pros-pective, open pilot study. J Clin Psychiatry 2011;72:1263-9.

107. Mayer G, Faivel N, Aviram S, Walter G, Bloch Y. Repetitive transcranial magnetic stimulation in depressed adolescents: expe-rience, knowledge, and attitudes of recipients and their parents. J ECT 2012;28:104-7.

108. Jardri R, Lucas B, Delevoye-Turrel Y, De-lamaire C, Delion P, Thomas P, et al. An 11 year old boy with drug resistant schizophre-

nia treated with temporoparietal rTMS. Mol Psychiatry 2007;12:320.

109. Mantovani A, Leckman AF, Grantz H, King RA, Sporn AL, Lisanby S. Repetitive Trans-cranial Magnetic Stimulation of the Sup-plementary Motor Area in the treatment of Tourette Syndrome: Report of two cases. Clin Neurophysiol 2007;118:2314-5.

110. Kwon H, Lim W, Lim M, Lee M, Hyun J, Chae J, et al. 1 Hz low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in chil-dren‘s with Tourette síndrome. Neurosci Lett 2011;492:1-4.

111. Baruth J, Casanova M, El-Baz A, Horrel T, Mathai G, Sears L, et al. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) modulates evoked gamma oscilla-tions in autism spectrum disorder (ASD). J Neurother 2010;14:179-94.

112. Enticott P, Kennedyy H, Zangen A, Fitzge-rald P. Deep repetitive transcranial magnetic stimulation associated with improved so-cial functioning in a Young woman with an autism spectrum disorder. J ECT 2011;27: 41-3.

113. Niederhofer H. Effectiveness of the repe-titive transcranial magnetic stimulation (rTMS) of 1 Hz for attention-deficit hype-ractivity disorder (ADHD). Psychiatr Danub 2008;20(1):91-2.

114. Bloch Y, Harel EV, Aviram S, Govezensky J, Ratzoni G, Levkovitz Y. Positive effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on attention in ADHD Subjects: a rando-mized controlled pilot study. World J Biol Psychiatry 2010;11:755-8.

115. Weaver L, Rostain AL, Mace W, Akhtar U, Moss E, O’Reardon JP. Transcranial mag-netic stimulation (TMS) in the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in adolescents and young adults: a pilot study. J ECT 2012;28:98-103.

161© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Índice alfabético

AAccidente cerebrovascular (ACV), 101, 102, 106,

107, 111EMT, 101

diagnóstica, 102pronóstica, 102terapéutica, 102

ACV. Véase Accidente cerebrovascular Alcohol, 81Alucinaciones, 120Alzheimer, enfermedad (EA), 10, 41, 117Anorexia nerviosa, 81, 136Apolipoproteína E (ApoE), 49

estimulación cerebral, 50Artefactos

dinámicos, 59sensoriales, 60

ASIA, escala, 94Asperger, síndrome, 144Atrofia, 32, 37, 38Autismo, 81, 136, 144, 145, 149

BBDNF. Véase Factor neurotrófico derivado

de cerebro, 27BOLD-RMf, 59Bulimia, 81

nerviosa, 136

CCampo(s)

eléctrico, 2, 137, 139electromagnético (CEM), 2, 38magnético(s), 2, 34, 36, 37, 115, 129, 130

estático(s), 128, 130, 131transcraneal, 132

CCK, 22Células

inmunes, 5satélites, 31, 32, 38

CEM de EBF, 3Cerebro, accidente cerebrovascular, 102Circuitos cerebrales, 136Cocaína, 81Comportamiento cognitivo, 42Conexiones sinápticas, 127Convulsiones, 119

Corriente alterna (CA), 2directa (CD), 2

Corteza dorsolateral prefrontal, 9motora, 132, 140

primaria (M1), 102ACV, 103, 106, 108–110neurorrehabilitación, 121

prefrontal dorsolateral (CPFDL), 41, 43, 52deterioro cognitivo, 45, 46izquierda, 49redes cerebrales, 47regulación emocional, 51, 52

visual primaria, 68Cortical, 102CPFDL. Véase Corteza prefrontal dorsolateralCrecimiento, 31Criptocromo, 130

DDegeneración, 32, 33, 38

poslesión, 32Depresión, 8, 119, 120, 149

a largo plazo (LTD), 26, 104, 127mayor, 80resistente a medicamentos, 9

Deterioro cognitivo, 45Diferenciación, 34, 36, 37Distonías, 118Dopamina, 146

EEfectos

cognitivos, 116del comportamiento, 116estáticos, 59motores, 116de percepción, 116

Electricidad, 128Electroencefalograma (EEG), 57EMT (estimulación magnética transcraneal), 41–43,

45, 47, 52, 104, 105, 111, 115, 116, 127, 131–133, 137–139, 140, 153

ACV, 101, 103, 106, 108, 110, 111aplicaciones clínicas, 62desórdenes neuropsiquiátricos, 119

Índice alfabético

162

deterioro cognitivo, 45, 46diagnóstica en trastornos psiquiátricos, 140efecto

«diferido», 71neuroestimulador, 139neuromodulador, 139

enfermedad de Alzheimer, 117de Huntington, 118

epilepsia, 119esclerosis

lateral amiotrófica, 119múltiple, 119

estimulación asociativa pareada (EAP), 22cerebral, 49, 50mediante cuadripulsos (ECP), 22

ética, 153fármacos, 146mapeo cortical, 106multimodal, 56, 62neuroestimulación, 140pareada, 69patología cerebrovascular, 101-114«profunda», 80psiquiatría, 140

diagnóstica, 140terapéutica, 140

pulsos pareados (EPP), 21en ráfagas theta, 104repetitiva (EMTr). Véase EMTr simple, 21, 69síndrome de Gilles de la Tourette, 143TDAH, 140, 143TEA, 145theta burst, 22tics, 119trastornos

del espectro autista, 144neurológicos, 117psiquiátricos, 135-160, 147

EMT-EEG, 58combinación, 71

EMT-PET, 58EMTr (estimulación magnética transcraneal

repetitiva), 8, 22, 43, 44, 57, 69, 104, 115–117, 127

ACV, 104, 107, 109, 111depresión, 120deterioro cognitivo, 45, 46distonías, 118enfermedad

de Alzheimer, 117de Huntington, 118de Parkinson, 11, 117

esclerosis lateral amiotrófica, 119múltiple, 119

esquizofrenia, 120estimulación cerebral, 50ética, 153neurorrehabilitación, 121trastorno(s)

de ansiedad, 121bipolar, 120neurológicos, 117

EMT-RMf, 58EMTs (estimulación magnética transcraneal

simple), 145Enfermedades

degenerativas, 41neurológicas, 136psiquiátricas, 136, 140

Envejecimiento, 41Epilepsia, 119Equilibrio excitatorio-inhibitorio intracortical, 138Esclerosis

lateral amiotrófica (ELA), 119múltiple (EM), 95, 116, 119

Especies reactivas del oxígeno/nitrógeno (ROS/RNS), 23

Espectro electromagnético, 2Espectroscopia del infrarrojo cercano (NIRS), 58Esquizofrenia, 80, 120, 136, 149Estimulación, 115, 127, 130

mediante campo magnético estático (tSMS), 127, 131, 132

cerebral, 49, 153no invasiva, 41-54

eléctrica transcraneal (EET), 41, 43, 45, 49, 127, 131estimulación cerebral, 49redes cerebrales, 47regulación emocional, 51

magnética, 32, 35, 37, 38, 41convulsiva, 80transcraneal (EMT). Véase EMT

repetitiva (EMTr). Véase EMTr pareada asociativa, 93transcraneal, 131

de corriente directa (tDCS), 111, 127, 132, 135, 139ética, 153

Estrés oxidativo, 7Excitabilidad, 116, 127, 135, 140

cortical, 44, 138, 140, 145neuronal, 132

FFacilitación intracortical, 138Factor

de crecimiento nervioso (NGF), 27neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), 22

EMT (estimulación magnética transcraneal) (cont.)

Índice alfabético

163

© E

lsev

ier.

Foto

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utor

izac

ión

es u

n de

lito.

FEF (frontal eye field), 61Fenómenos transinápticos, 117Fibras musculares regenerativas, 34

crecimiento, 33desarrollo, 33maduración, 33, 34reorganización, 34

Focalización, 102Fusión, 34

GGauss (G), 2Genes de expresión inmediata temprana

(IEGs), 22Gilles de la Tourette, síndrome, 136, 143, 147–149Glutamato, 138

HHuntington, enfermedad (EH), 9, 116, 118

IInervación motora, 37Inhibición

interhemisférica, 139intracortical, 138

de corto intervalo (ICCI), 88de intervalo

corto, 138largo, 138

Intervalo interestímulo (ISI), 138

LLipoperoxidación, 8

MMaduración, 34Magnetismo, 128Magnetocepción, 129Magnetosomas, 129Magnetotácticos, 129Magnetotaxis, 129Mapas corticales, 90Metaplasticidad, 144Microvascularización, 33Mielopatía espondilótica cervical, 94Miogénesis, 33Modulación, 145Moléculas magnéticas polares, 132Musculatura esquelética, 38Músculo(s), 32

esquelético, 31, 32estimulación magnética, 31, 32regeneración, 32

NNeurofisiología, 115Neurología, 115, 135

Neuromodulación, 135Neuromoduladores, 147Neuropéptido Y (NPY), 22Neuroplasticidad, 26Neurotransmisión, 136, 147Neurotransmisores, 116, 147Noradrenalina, 146Núcleo geniculado lateral dorsal

(NGLd), 68

PParkinson, enfermedad (EP), 11, 117Patología cerebrovascular, 101-114PEM. Véase Potencial evocado motor Período

de silencio, 91silente, 138

ipsilateral (iSP), 139PET, 11Plasticidad, 31, 144

cerebral, 135, 136, 144LTD, 144LTP, 144neuronal, 118sináptica, 132

Potenciación a largo plazo (LTP), 26, 116, 127, 140

Potencial de acción compuesto, 89evocado motor (PEM), 10, 56, 88, 89, 103,

127, 131, 132, 137, 145ACV, 106, 109, 111

postsináptico excitatorio (PPsE), 92Proliferación, 34, 36

celular, 5neuronal, 23

Psicopatología, 136Psiquiatría, 115, 135, 140

RRedes

cerebrales, 45neuronales, 41-54, 102, 135

Regeneración axonal, 38muscular, 34

estimulación magnética, 34Registro extracelular, 72Rehabilitación, 135Remodelación, 32–34Reparación, 32, 33Reparación-regeneración, 31Resonancia magnética

estructural, 57funcional (RMf), 11, 57

Rett, síndrome, 145

Índice alfabético

164

SSistema

adrenérgico, 116dopaminérgico, 25, 116estereotáctico, 56serotoninérgico, 26

SPECT, 11

TTabaco, 81Talairach, coordenadas, 57Tareas cognitivas, 45TBS (theta burst stimulation), 104TDAH. Véase Trastorno por déficit de atención

con hiperactividad tDCS. Véase Estimulación transcraneal de corriente

directa (tDCS) TEA. Véase Trastornos del espectro autista Técnica de estimulación triple (TET), 88Teslas (T), 2Tics, 119, 147Tiempo de conducción

central, 90motor central, 89periférico, 89

TOC. Véase Trastorno obsesivo-compulsivo Tomografía

computarizada por emisión de fotones individuales (SPECT), 58

por emisión de positrones (PET), 58

Transducción de señales, 6Trastorno(s)

por angustia, 81de ansiedad, 81, 121

generalizada, 81bipolar, 81, 120, 149de la conducta alimentaria, 136por déficit de atención, 81

con hiperactividad (TDAH), 136, 140, 147–149

fármacos, 146síndrome de Gilles de la Tourette, 143, 144

del espectro autista (TEA), 144diagnóstico, 145

por estrés postraumático, 81obsesivo-compulsivo (TOC), 81, 136, 143, 148

síndrome de Gilles de la Tourette, 143, 144psiquiátricos, 135-160, 136, 140, 147, 153por uso de sustancias, 81

tSMS. Véase Estimulación mediante campo magnético estático

UUmbral motor, 138

durante activación (UMA), 88de reposo (UMR), 88

ZZona subventricular (ZSV), 23