J. Rafael Carrión Galindo Hospital del Sureste

Arganda del Rey. Madrid Marzo-2011

20-25% de las pacientes N neg.

60-70% de las pacientes N pos.

6% de las pacientes en su presentación

Esqueleto como primera localización metastásica (a distancia) seguido

de pulmón y pleura.

Situación muy compleja por la concurrencia de muchos factores:

Heterogeneidad clínica y biológica

Experiencia previa con otros tratamientos

Aspectos clínicos adicionales (edad, comorbilidad)

Diferentes opciones de tratamiento. Diferentes objetivos.

TODO UN DESAFIO CLINICO

14,6 15

18,8

22,2 21,7

0

5

10

15

20

25

1991-92 1994-95 1997-98 1999-01 1999-09

Mediana OS (meses)

Registro poblacional. Chia SK et al. Cancer 2007;110:973-9 Kiely BE et al. JCO 2011;29:456-63.

Marco temporal (última década) ya incorporados taxanos y

trastuzumab. Generalizada la quimioterapia adyuvante (al menos

con antraciclinas).

Excluidas recaídas loco-regionales.

Excluidos tratamientos de soporte adicionales específicos para

cada localización metastásica (radioterapia, bifosfonatos).

Excluido el tratamiento locoregional del primario en el caso de la

presentación con metástasis*

*Ali D & Le Scodan R. Ann Oncol, 2011;22:9-16

Enfermedad metastásica con afectación ósea y/o visceral.

¡ valore nueva biopsia y estudio de extensión completo!

No susceptible de tratamiento con hormonas.

No candidata a agentes anti HER2.

Excluidos tratamientos con otros agentes biológicos

(bevacizumab) y nuevos fármacos dirigidos a dianas.

• La paciente: • Edad y comorbilidad • Expectativas y objetivos • Adecuada comunicación – información

• La enfermedad: • Extensión, localizaciones: Enf. oligometastásica • Intervalo libre • FACTORES PRONÓSTICOS

• El tratamiento: • Aspectos metodológicos: ORR, PFS-TTP, OS. Calidad de vida. • Tratamiento previo (ADYUVANCIA) • Monoquimioterapia (secuencial) versus poliquimioterapia. • Duración del tratamiento. • Metanálisis y consensos.

• CONCLUSION (algoritmo)

• La paciente: • Edad y comorbilidad • Expectativas y objetivos • Adecuada comunicación – información

• La enfermedad: • Extensión, localizaciones: Enf. oligometastásica • Intervalo libre • FACTORES PRONÓSTICOS

• El tratamiento: • Aspectos metodológicos: ORR, PFS-TTP, OS. Calidad de vida. • Tratamiento previo (ADYUVANCIA) • Monoquimioterapia (secuencial) versus poliquimioterapia. • Duración del tratamiento. • Metanálisis y consensos.

• CONCLUSION (algoritmo)

• Edad y reserva funcional. Comorbilidades

• Performance status

• Factores socioeconómicos

• Disponibilidad de fármacos en el entorno asistencial

• Preferencias de la paciente (perfiles de toxicidad)

• COMUNICACIÓN – INFORMACIÓN*

*Kiely BE et al. How long have I got? Estimating typical, best-case, and worst-case scenarios for patients starting first-line

chemotherapy for metastatic breast cancer: a systematic review of recent randomized trials. JCO, 29:456-463, 2011.

La paciente. 2

COMUNICACIÓN – INFORMACIÓN

Distribution of scenarios for survival (meses).

Kiely B E et al. JCO 2011;29:456-463

©2011 by American Society of Clinical Oncology

media – IQR -P90 6.3 (4,8 – 7,5)

- 0,25

-P75 11.9 (9,9 – 3,2)

- 0,5

-P50 21,7 (18,2 – 24)

- 1

-P25 36,2 (31- 41,3)

- 2

-P10 55,8 (47,5 – 60)

- 3

FACTOR

• La paciente: • Edad y comorbilidad • Expectativas y objetivos • Adecuada comunicación – información

• La enfermedad: • Extensión, localizaciones: Enf. oligometastásica • Intervalo libre • FACTORES PRONÓSTICOS

• El tratamiento: • Aspectos metodológicos: ORR, PFS-TTP, OS. Calidad de vida. • Tratamiento previo (ADYUVANCIA) • Monoquimioterapia (secuencial) versus poliquimioterapia. • Duración del tratamiento. • Metanálisis y consensos.

• CONCLUSION (algoritmo)

• Enfermedad oligometastásica (1-3%): definición clínica a partir de grandes

series.

• Paciente joven con PS favorable, enfermedad muy limitada (esqueleto)

• RH pos.

• Largas supervivencias

• Valoración de tratamiento sobre el primario y sobre las metástasis

pulmonares o hepáticas.

• Reto biológico y clínico.

Pagani O et al. International guidelines for management of metastatic breast cancer: can metastatic breast cancer be cured?. JNCI 2010;102:456-463.

• Factores relativos a la enfermedad:

BAJO riesgo ALTO riesgo

RH Pos neg

Expresión HER2 NO SI

Intervalo libre > 2 años < 2 años

Número de M+ Bajo alto

Localización M+ Hueso – PB - ganglios Vísceras

Organos vitales NO SI

Yamamoto N et al. JCO 1998; 16:2401-8

• Factores relativos a la enfermedad:

BAJO riesgo ALTO riesgo

RH Pos neg

Expresión HER2 NO SI

Intervalo libre > 2 años (1 año) < 2 años (1 año)

Número de M+ Bajo alto

Localización M+ Hueso – PB - ganglios Vísceras

Organos vitales NO SI

Edad < 50 > 50 - 75

• La paciente: • Edad y comorbilidad • Expectativas y objetivos • Adecuada comunicación – información

• La enfermedad: • Extensión, localizaciones: Enf. oligometastásica • Intervalo libre • FACTORES PRONÓSTICOS

• El tratamiento: • Aspectos metodológicos: ORR, PFS-TTP, OS. Calidad de vida. • Tratamiento previo (ADYUVANCIA) • Monoquimioterapia (secuencial) versus poliquimioterapia. • Duración del tratamiento. • Metanálisis y consensos.

• CONCLUSION (algoritmo)

Supervivencia frente a Intervalo libre de progresión (OS versus PFS).

• Un aspecto especialmente conflictivo. Exigencias de la FDA frente a

expectativas reales.

• Relación PFS y OS aún por demostrar en cáncer metastásico de mama.

• Alternativas metodológicas (Supervivencia postprogresión) (Broglio KR

& Berry DA. JNCI 2009;101:1642-9)

El tratamiento.1. Aspectos metodológicos.

Es el único con datos individualizados !!!!!

The rank correlation coefficient between the treatment effects

on PFS and survival was 0.48 (95% CI, 0.34 to 1.30; Fig 3).

Burzykowski T et al. JCO 2008;26:1987-1992

R2 = 23%

Burzykowski T et al. JCO 2008;26:1987-1992

La respuesta A LA PRIMERA LINEA DE QUIMIOTERAPIA se correlaciona con el intervalo hasta progresión, PERO la correlación con la SUPERVIVENCIA GLOBAL es muy pobre…porque?

Verma et al. The Oncologist 2011;16:25-35

Sobre 73 ECAs (1980-2009)

Sobre los 32 ECAs con resultado «positivo»

Sobre 48 ECAs diseñados para tratamiento de primera linea

Sobre 23 ECAs diseñados para tratamiento de >= 2ª linea

Quizá el factor más determinante de la supervivencia global de la paciente NO SEA el primer intervalo libre de progresión (PFS-1) si no lo que queda más allá…es decir la SPP*.

Cuanto más se alargue la SPP (tras la primera linea de tratamiento) tanto más se difumina la relación entre PFS y OS.

Resulta imprescindible un seguimiento más largo de todas las pacientes en los diferentes ensayos clínicos.

En el modelo matemático estudiado, si SPP es de 12 meses, la relación entre PFS y OS obliga a tamaños muestrales > 1000 enfermas y a seguimientos de 44 meses.

Broglio KR & Berry DA. Detecting an overall survival benefit that is derived from progression-free survival. JNCI 2009;101:1642-9

2 meses

6 meses

12 meses

correlación PFS-OS sensiblidad

70% 41% 24%

Broglio KR & Berry DA. Detecting an overall survival benefit that is derived from progression-free survival. JNCI 2009;101:1642-9

Relación 3:1

Relación 1:1

Relación 1:3

Trial Median (months) Proportion of OS

Accounted for by PPS (%) PFS OS PPS

Chemotherapy (1-line)5 4.6 20.3 15.7 77.3

Chemotherapy + trastuzumab (first-line)5

7.4 25.1 17.7 70.5

Capecitabine (2-line)7 4.4 15.6 11.2 71.8

Capecitabine + lapatinib (second-line)7

8.4 15.4 7.0 45.5

Capecitabine (2-line)35 5.6 20.4 14.8 72.5

Capecitabine + trastuzumab (2-line)35

8.2 25.5 17.3 67.8

Paclitaxel (first-line)8 5.9 25.2 19.3 76.6

Paclitaxel + bevacizumab (first-line)8

11.8 26.7 14.9 55.8

Capecitabine (first-line)10 5.7 21.2 15.5 73.1

Capecitabine + bevacizumab (first-line)10

8.6 29.0 20.4 70.3

Anthracycline or taxane (first-line)10

8.0 23.8 15.8 66.4

Anthracycline or taxane + bevacizumab (first-line)10

9.2 25.2 16.0 63.5

Chemotherapy36 3.3 5.7 2.4 42.1

Chemotherapy + BSI-20136 6.9 9.2 2.3 25

Median PFS, OS, and PPS, and the Proportion of OS Accounted for by PPS for Selected Recent Studies in Breast Cancer

Saad ED et al. Overall Survival and Post-Progression Survival in Advanced Breast Cancer: A Review of Recent Randomized Clinical Trials. JCO, 2010, 28:1958

El tratamiento.2. El tratamiento PREVIO. Mono vs Combinaciones

1. Ningún tratamiento previo 2. Tratamiento previo con ADR 3. Tratamiento previo con ADR y taxanos

1. NINGUN TRATAMIENTO PREVIO: Múltiples opciones

El tratamiento.3. MONO versus combinaciones.

parámetro OS PFS ORR

HR / RR 0.88* 0.78 1.29

95% IC 0.83 – 0.93 0.74 – 0.82 1.14 – 1.45

p - value < 0.00001 < 0.00001

<0.0001

43 ECAs con 48 comparaciones. 9742 pacientes, 55% de ellas en primera línea MAYOR toxicidad: neutropenia, nauseas-vómitos, alopecia. Sólo 11 ECAs aportan información sobre Calidad de Vida (más afectada en mayor o menor grado por las combinaciones)

*combinación mejor que el taxano aislado 0.82, pero no que la ADR aislada 0.94)

Carrick S et al. Cochrane Database 2009, 2 Art No:CD003372 Wilcken N et al. EJC 2008, 44:2218-25

Our results show that doxorubicin alone is better than a taxane alone

for the first-line treatment of patients with advanced breast cancer. However, this result is entirely driven by a single trial—a trial conducted by the EORTC—in which paclitaxel given at 175 mg/m2 as a 3-hour infusion was compared with doxorubicin at 75 mg/m2. This result, therefore, is of little relevance for the first-line regimens used today, especially that data from randomized trials have now accumulated to show superiority of

a weekly paclitaxel administration over a 3-weekly schedule.

benefit of taxanes in terms of response rate (57% v 46%; stratified nonresponse odds ratio = 0.63; P < .001) and of PFS (median PFS = 6.9 v 7.7 months; hazard ratio = 0.92; P = .031), they fail to identify a significant benefit in terms of survival (median survival = 19.2 v 19.8 months; hazard ratio = 0.95; P = .24; with a median follow-up of more than 40 months)

Our results show that doxorubicin alone is better than a taxane alone

for the first-line treatment of patients with advanced breast cancer. However, this result is entirely driven by a single trial—a trial conducted by the EORTC—in which paclitaxel given at 175 mg/m2 as a 3-hour infusion was compared with doxorubicin at 75 mg/m2. This result, therefore, is of little relevance for the first-line regimens used today, especially that data from randomized trials have now accumulated to show superiority of

a weekly paclitaxel administration over a 3-weekly schedule.

benefit of taxanes in terms of response rate (57% v 46%; stratified nonresponse odds ratio = 0.63; P < .001) and of PFS (median PFS = 6.9 v 7.7 months; hazard ratio = 0.92; P = .031), they fail to identify a significant benefit in terms of survival (median survival = 19.2 v 19.8 months; hazard ratio = 0.95; P = .24; with a median follow-up of more than 40 months)

We believe the present META-ANALYSIS provides four useful messages to the clinical and scientific community: (1) in metastatic breast cancer, taxanes do not improve survival when

compared with anthracyclines, either as single agents, or in anthracycline combinations;

(2) taxanes in combination with anthracyclines modestly improve response rates and PFS;

(3) more attention needs to be paid to cross-over from an older agent to a newer drug when designing clinical trials and reporting their results; and

(4)clinical trial databases should be co-owned by academia and industry, to facilitate analyses beyond the primary report or publication.

Lo peor de ‘’to’’ es que apenas tenemos pacientes a los que aplicar tan sesuda conclusión

El tratamiento. Sequencial con progresion /sin progresión.

Author, year

Comparison (No. cycles

preplanned) N First-line

therapy, % Response

rate, % Median TTF, mo (95% CI)

Median OS, mo (95% CI)

Pts crossover

monotherapy arm, %

Alba 2004

A × 3 → Doc × 3

144

100 61 (50- 72) 10.5 22.3 81

A + Doc × 6 51 (39- 63) 9.2 21.8

Conte 2004

E × 4 → Pac × 4

202

100 58 10.8 (7.9

13.6) 26.0 (18.1-

33.8) 65

E + Pac × 8 58 11.0 (9.7

12.3) 20.0 (17.2 -

22.6)

Sjöstrom 1999

Doc → MF 238

85 42 6.3 10.4 50

MF → Doc 21 3.0 11.1

Sledge 2003

A → Pac

739

85 36 5.8 18.9 58

Pac → A 34 6.0 22.2 59

A + Pac 47 8.0 22.0

Katsumata 2009

AC → Doc

441 100

29 (22-37) 6.4 22.6

Doc → AC 40 (32-49) 6.4 25.7

AC-D → AC-D 35 (27-43) 6.7 25

International Guidelines for Management of Metastatic Breast Cancer: Combination vs Sequential. Efficacy data from randomized studies with mandated crossover in the monotherapy arm. Cardoso F. JNCI 2009;101:1174-81

author, year

Comparison (No. of cycles if

preplanned) Febrile

neutropenia, % Mucositis, % Diarrhea, % Neurotoxicity, %

Alba, 2004 A × 3 → Doc × 3 29 12 3 4

A + Doc × 6 48 7 10 4

Conte, 2004 E × 4 → Pac × 4 6 4 NR 13

E + Pac × 8 7 8 NR 4

Sjöstrom, 1999 Doc → MF 26† 9 10 5

MF → Doc 6† 5 10 1

Sledge, 2003

A → Pac 4† 8 2 2

Pac → A 8† 3 2 4

A + Pac 13† 4 4 11

Katsumata 2009

AC → Doc 3 1 1 NR

Doc → AC 4 0 1 NR

AC-D → AC-D 6 0 1 NR

Selected toxicity data from randomized studies with mandated crossover in the monotherapy arm (% grade ≥3)*

Katsumata N et al. Ann Oncol 2009, 20:1210-5

El tratamiento.4. DURACION

¿Duración de la primera línea de tratamiento? Punto oscuro: - esquemas rígidos - sesgo si tratamiento hasta progresión o toxicidad

Como el «mantenimiento», el efecto de la duración del primer tratamiento se refleja en ventajas en PFS, pero menos en OS.

Results: Eleven eligible studies, including 2,62 patients were identified. Overall longer CT duration was associated with a 34% reduction in the hazard of progression (HR 0.66, CI 0.61-0.72; p<0.0001) and with an 8% reduction in the hazard of death (HR 0.92, CI 0.84-1.00; p=0.06). The magnitude of this effect was remarkably similar across groups of trials, both in terms of PFS and OS, suggesting its independence of study design (p for interaction 0.60/0.10), duration of maintenance CT (p for interaction 0.70/0.92) and concomitant maintenance endocrine therapy (p for interaction 0.14/0.63). Conclusions: Longer duration of first line CT in MBC is associated with a significant improvement in PFS and with a marginal improvement in OS.

Gennari A. ASCO 2010, # 1023

1. Ningún tratamiento previo

2. Tratamiento previo con ADR

1. Insistir con ADR o su formulación liposomal

2. Cambiar a taxanos (en mono o en combinación):

• PACLITAXEL sem.

• Docetaxel cada 3 sem.

3. Tratamiento previo con ADR y taxanos

1. Protagonismo de Capecitabina y Vinorelbina (asociada a Gemcitabina?)

2. NUEVOS fármacos (Ixabepilona, Eribulina) o formulaciones (nab-

paclitaxel)

1.Tratamiento previo con ADR y taxanos

1.Protagonismo de Capecitabina y Vinorelbina (asociada a Gemcitabina?)

2.NUEVOS fármacos (Ixabepilona, Eribulina) o formulaciones (nab-

paclitaxel)

Overall survival.

Seidman A D et al. Ann Oncol 2010;annonc.mdq578 Chan S et al. JCO 2009;27:1753-1760

Study Population Evaluable for

efficacy/enrolled Pretreatment characteristics

Activity

Ixabepilone monotherapy

Trial 009, phase II

Resistant to taxane; prior treatment with anthracycline-based regimena

49/49

All had received ≥1 prior taxane-based regimen (31 % had ≥2 regimens); 98% had a taxane-containing regimen as their most recent MBC therapy, and 73% had progressed within 1 month of the last administered taxane dose

ORR 12%; 41 % stable Median DOR 10.4 months Median TTP 2.2 months (95% CI, 1.4- 3.2) Median OS 7.9 months (95% CI, 6.1- 14.5)

Trial 081, phase II Resistant to an anthracycline, a taxane, and capecitabine

113/126

77% with visceral disease in liver and/or lung; 88% had completed ≥2 prior chemotherapy regimens for MBC, 48% had ≥3 lines

ORR 11.5%; 50% stable Median DOR 5.7 months (95% CI, 4.4- 7.3) Median PFS 3.1 months (95% CI, 2.7- 4.2) Median OS 8.6 months (95% CI, 6.9 - 11.1)

Ixabepilone/capecitabine combination

Trial 031, phase II Anthracycline-pretreated or resistant and taxane-resistantb

50/62

72% had baseline visceral metastases, 43% had ≥2 prior chemotherapy regimens in the metastatic setting for MBC

ORR 30%c; 32% stable Median time to response 6 weeks (range, 5- 14) Median DOR 6.9 months (95% CI, 4.3- 9.7)

Trial 046, phase III Pretreated with or resistant to anthracyclines and resistant to taxanesd

737/752

65% had ≥3 metastatic disease sites; 48% had received ≥1 prior regimen for MBC; 85% had progressed on prior taxane therapy for metastatic disease

ORR 34.7% vs. 14.3% Median DOR 6.4 months vs. 5.6 months Median PFS 5.8 months vs. 4.2 months; hazard ratio = 0.75 (95% CI, 0.64 to 0.88)

Clinical trials of ixabepilone in drug-resistant metastatic breast cancer

CONSORT flowchart for CA163-048.

Sparano J A et al. JCO 2010;28:3256-3263

©2010 by American Society of Clinical Oncology

El tratamiento.5. CONSENSOS

- Nab – paclitaxel - Ixabepilona - eribulina

El tratamiento.6. NUEVOS citostáticos.

eribulina

ASCO 2010, #1004. EMBRACE Fase III, ratio 2:1, eribulina (1,4 mg/m2 iv dias 1 y 8 de 3 semanas) versus mejor opción

OPCION N = 254

Eribulina N = 508

HR

Median PFS 2.3 3.7 0.85 (0.7 – 1.03)

Median OS 10.7 13.1 0.81 (0.66 – 0.99)

ORR 5% 12%

Median duration 6.7 (n 11) 4.1 (n 56)

Toxicidad 3-4 Neutropenia 44%

OBJETIVOS del tratamiento: PALIACIÓN

Cantidad de vida: 2 años (1-3 años)

¿qué merece la pena hacer?

Calidad de vida Mínima TOXICIDAD (molestias)

MEDIDAS LOCALES ESPECÍFICAS RECLUTAMIENTO PARA ENSAYO

PS ≥ 3 y ≥ 3 líneas SIN respuesta: intento de hormonot. vs sintomático

PS 1-2

ADJUV. 1ª línea 2ª línea > 2ª línea

No ADR Taxanos* Capecitabina Gemci - VNR

ADR Taxanos (+ bevacizumab)

Capecitabina Gemci – VNR ADR liposomal

+ bevacizumab ixabepilona, eribulina

ADR - taxanos

Capecitabina Gemci - VNR ADR liposomal

Gemci –VNR + bevacizumab

ixabepilona, eribulina

*docetaxel 3 sem. o paclitaxel sem.

Intervalo libre < 12 m > Urgencia / preferencia

Breast

2008 Wholesale Price per 28- or 30-Day Course

> $10,000 $5000 -10,000 $3000 - 5000 $1000 - 3000

Bevacizumab Ixabepilone Lapatinib

(Docetaxel* monotherapy)

Capecitabine monotherapy

(Paclitaxel† weekly monotherapy)

Protein-bound paclitaxel

Trastuzumab monotherapy

Current US Prices for Select Cancer Drugs Approved Since 2004

Efficacy Does Not Necessarily Translate to Cost Effectiveness: A Case Study in the Challenges Associated With

21st-Century Cancer Drug Pricing Bruce E. Hillner and Thomas J. Smith. JCO May 1 2009: 2111-2113.

equidad. (Del lat. aequĭtas, -ātis). 1. f. Igualdad de ánimo. 2. f. Bondadosa templanza habitual. Propensión a dejarse guiar, o a fallar, por el sentimiento del deber o de la conciencia, más bien que por las prescripciones rigurosas de la justicia o por el texto terminante de la ley. 3. f. Justicia natural, por oposición a la letra de la ley positiva. 4. f. Moderación en el precio de las cosas, o en las condiciones de los contratos. 5. f. Disposición del ánimo que mueve a dar a cada uno lo que merece.

Este escenario clínico es TODO UN DESAFIO….. un ARTE

Heterogeneidad clínico-biológica

‘’Individualización’’ PERSONALIZACION

Sólo cuando la ciencia deja de hacer preguntas degenera en religión.

Robin Dunbar

“El miedo a la ciencia”. 1995.

rafael.carrion@salud.madrid.org