Microbiota, serotonina yrespuesta inmune

Jorge Téllez-Vargas, MD

Evrensel A, et al. Clin Psychopharmacol Neurosci 2015 * Consortium Human Microbiome Project. PLoS One 2012

90% de más de 5000 artículos publicados en PubMed en los últimos cinco años

Microbioma o Microbiota (piel, intestinos)

1014 microorganismos intestinales: 10 veces el número de células humanas150 veces más genes que el genoma humano

2012: Human Microbioma Project (NIH)Mas de un millón de dólares

Microbiota humana

Latalova K, et al. Psychiatria Dan 2017

El intestino fetal es estéril.

Su colonización durante y después del parto la realiza laMicrobiota materna (Escherichia coli, Staphylococcus, Streptococcus) y a través de la leche materna (Staphylococcus, Bifidobacterium, yLactobillus)

La Microbiota en el intestino humano adulto correspondea un kilo de bacterias, virus, protozoos, hongos y las archaea

Funciones esenciales: digestión de alimentos, síntesis de vitaminas, síntesis de neurotransmisores y lucha contra patógenos

Microbiota humana

Evrensel A, et al. Clin Psychopharmacol Neurosci 2015 * Consortium Human Microbiome Project. PLoS One 2012

Contiene más de 1000 especies y 7000 subespecies,40000 bacterias

Lactobacillus y Bifidobacterium: glutamato monosódico (GABA)Escherichia coli, Bacillus, Saccharomyces: NoradrenalinaCandida, Streptococcus, E. coli, Enterococcus: SerotoninaBacillus, Serratia: Dopamina

Bifidobacterium infantis: niveles de triptófano

Lactobacillus acidophilus: expresión receptores canabinoides

Microbiota intestinal humana

Human Microbioma Project (2012)

Sudo N, et al. J Physiol 2004 * Lyte M. PloS Pathog 2013

Respuesta intensa del eje HPA al estrés que revierte

con bifidobacterium infantis en fases tempranas

Menor expresión del BDNF en hipocampo y corteza cerebral

Alteración de memoria y aprendizaje

Alteración de varios neurotransmisores: serotonina, dopamina, noradrenalina, GABA y acetilcolina

Ratones Germ-free

Desbonnet L, et al. Mol Psychiatry 2014 * Nemani K, et al. Biol Psychiatry 2015

El estrés altera la barrera intestinal y permite el paso debacterias al torrente sanguíneo

Reacción proinflamatoria: IL-1 e IL-6

Muestran evitación social: prefieren la jaula vacíaque revierte con la colonización intestinal

Anomalías en el funcionamiento del eje intestino- Microbiota -cerebro subyacen en los problemas de sociabilidad

Ratones Germ-free

El eje cerebro-sistema digestivo

Sherwin E, et al. CNS Drugs. 2016 * Evrensel A, et al. Clin Psychopharmacol Neurosci 2015 * Neutra MR, et al. Nature Rev Immunology 2006

Los receptores PRR (tipo Toll, TLR)localizados en los fagocitos y las neuronas

reconocen los PAMPS y producen citoquinas

PRR: Receptores de reconocimiento de patronesPAMPS: Patrones moleculares asociados a patógenosGLP-1: péptido similar al glucagón

Los AD estimulan la producción de IL-10e inhiben la producción de citoquinas

Igual acción con Lactobacillus rhammosus

Las células dendríticas subepitelialescapturan bacterias en el lumen y las empacan

en exosomas que son transferidos a las células T por vía linfática

Sherwin E, et al. CNS Drugs. 2016 * Gold PW. Molecular Psychiatry 2015

Facilita la comunicación bidireccional entre cerebro y la microbiota intestinal

Posee receptores específicos para péptidos/hormonascomo NPY, CCK y GLP-1

El estrés produce hiperactividad vagal y del SNSque acompañan un estado proinflamatorio

La microbiota es capaz de activarlo y desencadenar respuestas fisiológica y comportamental

La vagotomía bloquea los efectos de los probióticos

Papel del nervio vago

• Protección directa de la barrera intestinal• Participación en antioxidación local y sistémica

y reducción de la peroxidación de lípidos• Mejoramiento del estado nutricional:

Ácidos grasos omega 3, minerales, fotoquímicos dietarios• Producción directa y regulación de neurotransmisores: serotonina, GABA• Prevención de las alteraciones del estrés sobre la Microbiota• Activación directa de las vías neurales entre intestino y cerebro

Logan AC, et al. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2016

Funciones de la Microbiota

Logan AC, et al. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2016

• Limitación de la producción de citokinas inflamatorias• Modulación de factores neurotróficos: BDNF• Limitación de la mala absorción de carbohidratos• Limitación de la población bacteriana gastrointestinal• Reducción de la carga amina/toxina urémica• Limitación de patógenos intestinales: Helicobacter Pylori• Propiedades analgésicas

Funciones de la Microbiota

Microbiota y neurodesarrollo

Borre Y, et al. Trends Mol Med 2014 * Mayer EA, et al. J Clin Invest. 2015

Factores en el desarrollo de la microbiota

Microbiota y neurodesarrollo

Borre Y, et al. Trends Mol Med 2014

Cambios a nivel neuronal y estabilidad de la organización bacteriana

Dieta maternaFlora oralEstrés prenatalInfecciones maternas

Alergias, AsmaT. IntestinalesObesidad, Diabetes

Microbiota y Estrés

Mayer EA, et al. J Clin Invest 2015

Collins SR, et al. Nat Rev Microbiol 2012 * Kelly JR, et al. Front Cel Neurosci 2015

Papel de la serotonina

• Actúa como señal en el eje BG• Depósitos en células enterocromafines• Regula permeabilidad intestinal• Regula expresión de ocludina (SII) • Los receptores TLR inhiben SERT

Síndrome de Intestino irritable• Alteración de la microbiota• Aumento permeabilidad intestinal• Síntomas depresivos y ansiosos• Compromiso atención y memoria visoespacial• Mayor frecuencia en individuos ansiosos

Serotonina, ansiedad y Microbiota

Microbiota y serotonina

Ridaura V, Belkaid Y. Cell 2015 * Yano JM, et al. Cell 2015 * Jin DC, et al. World J Gastroenterol 2016

Niveles bajos de 5-HT disminuyen motilidad intestinal.La colonización de ratones GR aumenta el tránsito intestinal

La 5-HT es producida por las células enterocromafines(90% de la reserva de 5-HT)

Control de la motilidad intestinal, reflejos secretores,agregación plaquetaria, desarrollo óseo, función cardíacaen la regulación de las respuestas inmunes

TphChga

Cromogranina ASerotonina

Indigenous spore-forming bacteria (Sp)

Microbiota

Gen Chga

Regulación

5-HT actúa sobre la transducción sensorial de la mucosa, como respuesta a la presión y los estímulos luminalesderivados de la dieta y las bacterias

Microbiota y serotonina

Jin DC, et al. World J Gastroenterol 2016

Los ISRS son efectivos en el tratamiento del síndrome

Las anormalidades en la expresión del SERT desorganizan el sistema de señales de 5-HT

Los estudios con gemelos, agregacion familiar yepidemiológicos, muestran existencia de polimorfismodel SERT (L/L) en pacientes con SII

El aumento de las respuestas inmune e inflamatoriadisminuyen la expresión del SERT

Modificada de Coskun M. Front Med Gastroenterology 2014

Cambios en flora intestinalEstimulación inmunológicaCambios neurales (vía nervio vago)Metabolismo del triptófanoRespuesta intestinal hormonalCambios en plasticidad neuronal: BDNF

Enfermedad intestinal

Síntomas sistémicosMicrorganismos, proteínas bacterianas neuroactivas, lipopolisacáridos

Cuando se lesiona la barrera …

Clark A, Mach N. J Int Soc Sport Nutr 2016

Cuando se lesiona la barrera …

Trastornos afectivosfatiga, insomniodepresión

Estresor

Savidge TC. Front Cell Neurosci 2016 *Kelly JR, et al. Front Cel Neurosci 2015

Cuando se lesiona la barrera …

Estrés y desarrollo de la microbiota

• CRF aumenta permeabilidad intestinal• Separación materna disminuye Lactobacillus• Aumenta las proteobacterias (E. coli)• El estrés altera la flora vaginal de la madre• Hijos de madres estresadas mas síntomas GI• DNA bacterial en suero de depresivos• Alcohol produce cambios en flora intestinal

Microbiota y obesidad

Patterson E, et al. Postgrad Med J. 2016 * Zhou L, Foster JA. Neuropsychiatry Dis Treat. 2015

Conclusiones

Borre Y, et al. Trends Mol Med 2014

Sommer F & Bäckhed F. Nature Rev Microbiol 2013

Thakur AK, et al. J Pharmacol Clin Toxicol 2014

(1901-1982)↓ Luz natural; porción azul diurna↓ Oscuridad en la noche↓ Actividad física en ambientes naturales↓ Contacto visual con diversos entornos naturales↓ Procesamiento auditivo de sonido naturales (biodiversidad)↓ Ingesta de alimentos poco procesados; fitoquímicos↓ Contacto con microbios no patógenos↓ Estimulantes olfativos naturales (fintoncidas) Terapia del bosque↓ Oportunidades para la privacidad y la salud↓ Carga relativa de partículas áreas cargadas negativamente↓ Oportunidad de funcionar o dormir en ambientes que

aún no han sido alterados por el hombre

Logan AC, et al. J Physiol Anthropol 2015

Prescott SL, Logan AC. Int J Environ Res Public Health. 2016

Un medio ambiente saludable es necesario para la salud humanaLa degradación del ambiente natural incrementa las enfermedades físicas y mentales

Muchas gracias por su atención.

tellezjorge@hotmail.com