U N I V E R S I D A D N A C I O N A L D E L N O R D E S T E C o m u n i c a c i o n e s C i e n t í f i c a s y T e c n o l ó g i c a s 2 0 0 3

Resumen: E-045

La anemia en los pacientes con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis. Rol del Hiperparatiroidismo Secundario y de las alteraciones del Metabolismo Fosfo-cálcico

Di Bernardo Juan J. - Lazzeri, Silvio E. - Huespe, Luis A. - Rolando, Juan J. - Soto Troia, Sandra

Fisiopatología - Carrera de Bioquímica - Facultad de Cs. Exactas y Naturales y Agrimensura - UNNE. Av. Libertad 5450 - (3400) Corrientes - Argentina.

Unidad Renal Corrientes-Gambro Healthcare. Avda. 3 de Abril 636 (3400) Corrientes - Argentina. Tel./Fax: +54 (3783) 426531 / 434128 E-Mail: urenalctes@ciudad.com.ar

ANTECEDENTES

Los procesos que mantienen la homeostasis mineral y del hueso se deterioran en la insuficiencia renal. Los pacientes en diálisis pierden su capacidad de excretar el fosfato y de producir calcitriol con lo que se altera el balance del calcio, estas anormalidades promueven el desarrollo del Hiperparatiroidismo secundario con diferentes consecuencias a nivel esquelético y sistémico. Los niveles calcio, fósforo, fosfatasa alcalina y PTH intacta que se controlan rutinariamente en las unidades de hemodiálisis, permiten, además de inferir con aceptable aproximación el tipo de compromiso óseo, servir como parámetros bioquímicos predictores de morbimortalidad. (1) Se ha observado que el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario con calcitriol intravenoso en pacientes hemodializados, mejora la anemia, y disminuye la necesidad de Eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) (2). Por otro lado, en los pacientes con hiperparatiroidismo refractario que debieron ser operados, se ha constatado luego de la paratiroidectomia un aumento de la hemoglobina, menor requerimiento de rHUEPO e importante mejoría de la presión arterial. (3) El Hiperparatiroidismo secundario ha sido y es señalado como uno de los factores responsables de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica, a través de diferentes mecanismos (efectos de la PTH sobre la síntesis de eritropoyetina, sobre la producción y vida media de los glóbulos rojos y eritropoyesis reducida debido a deficiencia de calcitrol). Pero su importancia en el contexto de otras causas de la anemia renal, y de los mecanismos que la empeoran, no está del todo clara y posiblemente juegue un papel de menor importancia frente a otros factores de mayor impacto. Sin embargo numerosas observaciones confirman que el Hiperparatiroidismo secundario es una causa importante de respuesta alterada y resistencia a la rHuEPO. (4) Los objetivos de este trabajo fueron evaluar la magnitud de la anemia y los parámetros del estado del hierro frente a los diferentes grados de hiperparatiroidismo secundario y a los disturbios del metabolismo fosfocalcicos en pacientes con insuficiencia renal crónica en plan de hemodiálisis trisemanal.

MATERIAL Y METODOS

Un grupo de pacientes hemodializados crónicos fueron seguidos por un período de seis meses, desde diciembre/2002 a mayo/2003, con las siguientes determinaciones de laboratorio: un control mensual de hematocrito (Hto), calcemia (Ca) y fosfatemia (P) (realizados por contador Cell Dyn-Abbot y por autoanalizador CCX-Abbot respectivamente), un control trimestral de Fosfatasa Alcalina (FAL) (con autoanalizador CCX-Abbot) y al comienzo y final el periodo de estudio se determino Hormona Paratiroidea molécula intacta (PTHi) por CLIA-Inmunolite, Ferritina sérica por AXSYM-MEIA, Transferrina-TIBC por Inmunoturbidimetría y Ferremia por Ferrozina. Para realizar estas últimas determinaciones se suspendió previamente la administración de hierro por tres semanas. Calculamos el Producto Calcio x Fosforo (Ca x P) y el Porcentaje de Saturación de Transferrina (TSAT) con la formula ferremia/TIBC x100. Registramos el sexo y edad de los pacientes y las dosis de rHuEPO (administradas por via subcutanea posdiálisis). Se calculo para cada paciente, el valor promedio de las determinaciones realizadas durante el periodo de estudio. Las cifras de toda la nuestra se expresan como media +/- desviación estándar y los valores medios se compararon con el test de Student, considerándose estadísticamente significativos los valores de p <0.05. Con los valores de PTHi definimos cuatro estados de función paratiroidea: por debajo de 100 pg/ml se considera insuficiente para el paciente dializado, entre 100 y 249 pg/ml., los valores esperados pues el objetivo terapéutico es 150 a 200 pg/ml., entre 250 y 499 pg/ml se considera al Hiper-PTH leve, y por encima de 500 pg/ml las formas graves de Hiper-PTH. (5) Estos parámetros se utilizaron para dividir la muestra en cuatro grupos según la función paratiroidea y poder comparar los variables hemáticas y metabólicas. Para conocer la variación de la PTH y el metabolismo fosfocalcico en los distintos grados de anemia, agrupamos la población según el hematocrito en aquellos con > 30%, con 25 a 30 % y con < de 30%. Para investigar la relación entre el metabolismo fosfocalcico y la actividad osteoblástica del hueso, con la anemia y la respuesta a la eritropoyetina, dividimos los pacientes según sus valores de FAL en < 300 UI/L y � 300 UI/L, y cada uno de estos según el su Producto Ca X P en < 55 y � 55 mg2/dL2.

U N I V E R S I D A D N A C I O N A L D E L N O R D E S T E C o m u n i c a c i o n e s C i e n t í f i c a s y T e c n o l ó g i c a s 2 0 0 3

Resumen: E-045

Por último comparamos la función paratiroidea y parámetros fosfocalcicos frente al requerimiento de rHuEPO separado la población según la dosis de EPO recibida en <1000 u/diálisis y >1000 u/diálisis. Fueron criterios de exclusión para el estudio la constatación de episodios infecciosos, hemorragia digestiva, hallazgo de neoplasia y/o transfusiones de sangre durante el período de observación.

DISCUSION DE RESULTADOS

Estudiamos setenta y tres (73) pacientes en hemodiálisis crónica, 44 hombres y 29 mujeres con edad: 54 +/-17años con Hto: 28,8+/-4 %, PTHi: 320+/-251 pg/mL, Fósforo: 5,2+/-1,2 mg/dL, Producto Ca X P: 48+/-11mg2/dL2, FAL: 414+/-312 UI/L, Ferritina: 624+/-311 ng/ml, TSAT: 35+/-17 % que recibían una dosis de rHuEPO: 968+/-817 u/diálisis. En primer lugar separamos la muestra según los niveles de PTHi, en cuatro grupos, ponderando la importancia del Hiperparatiroidismo secundario (Hiper-PTH) y cuyos resultados se muestran en la tabla 1. Tabla 1 Grupos según PTH Grupo A (<100) Grupo B (100-249) Grupo C (250-499) Grupo D (>500)

n pacientes 15 (20.5%) 27 (37%) 16 (22%) 15 (20.5%) Hematocrito (%) 28,6 +/- 6,2 30,3 +/- 3,1 28,5 +/- 4,2 26,6 +/- 3,8 PTHi (pg/ml) 46,0 +/- 22 159,7 +/- 43 326,8 +/- 62 875,7 +/- 407 Fósforo (mg/dL) 4,8 +/- 0,9 4,7 +/- 0,7 5,8 +/- 1,5 5,8 +/- 1,3 Ca X P (mg2/dL2) 46,4 +/- 9 43,9 +/- 7,8 50,9 +/- 14 53,7 +/- 11,3 FAL (UI/L) 240,7 +/- 97 297,4 +/- 208 374,3 +/- 179 839,8 +/- 702 Ferritina (ng/ml) 567 +/- 355 633 +/- 274 531 +/- 299 760 +/- 305 TSAT (%) 40 +/- 23 33 +/- 11 26,8 +/- 7 43,7 +/- 20 rHuEPO (u/diálisis) 888 +/- 795 814 +/- 791 1042 +/- 876 1244 +/- 791

La mejor cifra de hematocrito (30,3%), coincide en el grupo B con un valor de PTHi de 159 pg/ml (el objetivo terapéutico del Hiper-PTH en los dializados es una PTHi =150-200), mientras en el Grupo D con Hiper-PTH grave, encontramos un Hto: 26.6%, valor significativamente más bajo que le primero (p= 0.008). Entre el Hto de los grupos A y C (28,6 y 28,5%) no encontramos diferencias significativas con grupo B. Tampoco la encontramos entre las cifras de ferritina y TSAT. Los valores de fósforo, el producto Ca x P y la FAL se correspondieron bien con la magnitud del HiperPTH. Estas observaciones indican que la severidad de la anemia guarda relación directa con la gravedad del HiperPTH independientemente de los depósitos y la disponibilidad de hierro. En relación al requerimiento de rHuEPO, comprobamos significación estadística entre la dosis media del Grupo D y los otros grupos (p<0.05), variación que se observa mejor en la figura 1.

0

20

40

60

80

100

120

140

Grupo A Grupo B Grupo C Grupo D

PTH

Hcto

TSAT

Ferritina

rHuEPO

Figura 1: estado del hierro y dosis de EPO en relación a PTH

Como vemos en los grupos B, C y D, con el incremento de la PTHi, cae el Hto y aumenta la necesidad de rHuEPO, pero no se logra respuesta adecuada, aún contando con depósitos y disponibilidad de hierro suficientes. Esto indica que en el Hiper-PTH no solo empeora la anemia, también disminuye la respuesta a la acción de la eritropoyetina. Con respecto al grupo A, es probable que estos pacientes con PTHi <100 presenten bajo remodelado óseo y cambios estructurales de enfermedad ósea adinámica, situación que tal vez altere también la respuesta a la EPO. Cuando separamos la muestra en tres grupos según las cifras de hematocrito (tabla y figura 2) observamos en los pacientes con anemia severa (Hto<25%), los valores más altos de PTH y FAL, diferencias significativas (p<0.01) sobre los otros y comparando los tres grupos vemos la relación inversa que vincula al Hto con las cifras de PTH y FAL

U N I V E R S I D A D N A C I O N A L D E L N O R D E S T E C o m u n i c a c i o n e s C i e n t í f i c a s y T e c n o l ó g i c a s 2 0 0 3

Resumen: E-045

Tabla y Figura 2

Niveles de PTH y FAL según el Hematocrito

Hcto > 30 % 25-30 % < 25 %

n 38 23 12

Hto 32,5 ± 1,9 27,3 ± 1,4 21,8 ± 4

PTH 190 ± 130 293 ± 340 491 ± 390

Fósforo 5,1 ± 1,2 5,2 ± 1,1 5,4 ± 1,3

P x CA 46 ± 9 48 ± 12 48 ± 12

FAL 305 ± 191 378 ± 321 611 ± 462 25-30% < 25%> 30%

Hto PTH FAL

Hto

Buscando una relación entre el metabolismo fosfocalcico y la actividad osteoblástica con la anemia y la respuesta a la eritropoyetina, dividimos los pacientes según sus valores de FAL en < 300 y � 300, y por el Producto Ca x P en < 55 y � 55, con lo cual obtuvimos cuatro grupos cuyos resultados se ven en la tabla y figura 3.

Tabla y Figura 3

Grupos según nivel de FAL y producto Ca x P

FAL < 300 < 300 � 300 � 300 Ca X P < 55 � 55 < 55 � 55

GRUPO A B C D

n 34 9 20 10

Hto 29,4 29,2 28,7 26,8

P 4,7 6,1 4,9 6,9

Ca X P 42,9 58,0 43,6 64,8

FAL 209,2 201,2 640,7 848,8

PTH 197,6 258,7 293,8 844,6

EPO 902 815 1000 1267 Grupo A Grupo B Grupo C Grupo D

FAL Ca X P PTH rHuEPO Hto

Entre los pacientes que solo tenían elevado el producto CaxP (Grupo B) y aquellos con FAL alta únicamente (Grupo C) no encontramos diferencia significativa con los Hto, pero si en las dosis de rHuEPO (p<0.05). También fue significativa la diferencia del Hto y la dosis de EPO entre el grupo D (FAL y CaxP elevados) y los otros grupos. Observaciones que sugieren que los cambios fosfocálcicos separadamente, no tienen un impacto directo sobre la anemia, sino en el contexto del Hiper-PTH. Por ultimo, comparamos las cifras de PTHi, FAL y los parámetros del metabolismo fosfocálcico entre dos grupos de pacientes, según los requerimientos de rHuEPO fueran más de 1000 u/diálisis y menos de 1000 u/diálisis, y observamos en los primeros (n:37) con una dosis de rHuEPO: 1722+/-333 u y un Hto 26,1+/-3 %, un nivel de PTHi de 381+/-284 y una FAL de 479+/-398, valores significativamente (p<0.01) más altos que en los otros pacientes (n:36) que recibían una dosis de rHuEPO de 234+/-322 u con un Hto 31,4+/-4 %, PTH de 213+/-122 y FAL de 319+/-299, pero no encontramos entre ambos, diferencias significativas con el Fósforo y Producto Ca x P. Esta observación ratifica desde otro enfoque lo comentado anteriormente, el requerimiento de eritropoyetina aumenta con el agravamiento del Hiperparatiroidismo.

CONCLUSIONES

La anemia en la Insuficiencia Renal Crónica contribuye fuertemente a aumentar la morbi-mortalidad de los pacientes en diálisis y su causa más importante es la deficiente secreción de eritropoyetina. (6) La rHuEPO corrige la anemia en la mayoría de los enfermos, sin embargo, algunos requieren grandes dosis para lograr un hematocrito adecuado, son por ello “resistentes” a la EPO y otros no mejoran el Hto tras la administración de EPO, estos son los “no respondedores”. Esta resistencia a la EPO se ha vinculado con múltiples factores: ferropenia, intoxicación por aluminio, enfermedades inflamatorias, infecciosas, neoplásicas y con el hiperparatiroidismo secundario severo. (7-8-9)

U N I V E R S I D A D N A C I O N A L D E L N O R D E S T E C o m u n i c a c i o n e s C i e n t í f i c a s y T e c n o l ó g i c a s 2 0 0 3

Resumen: E-045

El porqué el Hiper-PTH empeora la anemia y favorece la resistencia a la EPO no está muy claro, se han propuesto varios mecanismos: un efecto directo inhibitorio de la PTH sobre la eritropoyesis (10) , inducción de fibrosis de médula ósea (11) e interferencia con el mecanismo de producción renal y extrarrenal de EPO, (12) y aunque estos mecanismos no ha sido por todos confirmados. Se ha demostrado que la dosis de EPO necesaria para lograr un Hto adecuado depende de la severidad del Hiper-PTH y del grado de fibrosis de la médula ósea. (11) Aunque el papel del Hiper-PTH en la resistencia a la EPO no está muy claro, varios estudios han demostrado que, durante el tratamiento con calcitriol y luego de la paratiroidectomía, mejora la anemia, aumentan los niveles de EPO endógena y disminuyen las necesidades de EPO de los pacientes en diálisis. (2-3-12-13) Estos resultados hablan a favor de un efecto directo de la PTH sobre la eritropoyesis, puesto que al disminuir la PTH con el calcitriol intravenoso o luego de la paratiroidectomia mejoran los parámetros hematológicos, sin modificarse los depósitos de hierro ni las dosis de eritropoyetina. Sin embargo, no todos han podido establecer una correlación directa entre el descenso de la PTH y la mejoría de la anemia en los pacientes respondedores, pero sí una correlación inversa significativa entre el nivel de PTH y las necesidades de EPO en el grupo de pacientes no respondedores que recibían tratamiento con EPO. En nuestro trabajo encontramos, en los pacientes con niveles de PTHi entre 150 y 200 pg/ml (normal para los dializados) los mejores valores de hematocrito, mientras aquellos con PTHi > 500 pg/ml presentaban el mayor grado de anemia, sin diferencias significativas en los parámetros del metabolismo del hierro, lo que muestra claramente una vinculación directa entre la gravedad del Hiperparatiroidismo secundario y la severidad de la anemia. Desde otro enfoque, comparando la PTHi en los distintos grados de anemia, encontramos una notable relación inversa entre el Hto y PTHi , todo lo que hace pensar que el Hiperparatiroidismo secundario es un factor agravante de la anemia en los pacientes hemodializados. Cuando consideramos las dosis requeridas de rHuEPO para el tratamiento de la anemia, comprobamos que los pacientes con altos niveles de PTHi registraban un significativo mayor consumo, y que las necesidades de rHuEPO se incrementaban en relación directa con la severidad del hiperparatiroidismo. Sin embargo a pesar de las dosis elevadas y contando con depósitos y disponibilidad de hierro suficientes no se lograba corregir el Hto adecuadamente. Similar observación realizamos cuando comparamos las cifras de PTHi y FAL entre pacientes con alto requerimiento de rHuEPO versus aquellos con bajas dosis, encontrando en los primeros valores de PTHi y FAL significativamente elevados. Todo lo que indica que el Hiperparatiroidismo secundario disminuye la respuesta medular a la acción de la Eritropoyetina. No encontramos diferencias significativas entre las alteraciones aisladas de los valores de fosforo, producto CaxP y FAL, lo que hace pensar que los disturbios del metabolismo fosfocálcico no tienen relación directa con la severidad de la anemia ni con la deficiente respuesta a la rHuEPO sino en el contexto del hiperparatiroidismo secundario.

BIBLIOGRAFIA

1. Block GA, Port FK: A re-evaluation of the risks associated with hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in dialysis patients: recommendations for a change in management. Am J Kidney Dis 35: 1-14, 2000.

2. Goicoechea M, Vazquez MI, Ruiz MA, Gomez-Campdera F, Perez-Garcia R, Valderrabano F: Intravenous calcitriol improves anaemia and reduces the need for erythropoietin in haemodialysis patients. Nephron 78(1):23-27, 1998.

3. Coen G, Calabria S, Bellinghieri G, Pecchini F, Conte F, Chiappini MG, Ferrannini M, Lagona C, Mallamace A, Manni M, DiLuca M, Sardella D, Taggi F: Parathyroidectomy in chronic renal failure: short- and long-term results on parathyroid function, blood pressure and anemia. Nephron 88(2):149-155, 2001.

4. Drueke TB, Eckardt KU: Role of secondary hyperparathyroidism in erythropoietin resistance of chronic renal failure patients. Nephrol Dial Transplant 17 Suppl 5:28-31, 2002.

5. Faugere MC, Geng ZP, Malluche HH: What serum level parathyroid hormone discriminate between high vs normal or low bone turnover in dialyzed patients?. J Am Soc Nephrol 5:878, 1994.

6. Eschbach JW, Adamson J: Modern aspects of the pathophysiology of renal anemia. Contrib Nephrol 66: 63-70, 1988.

7. Stivelman JC: Resistance to recombinant human erythropoietin therapy: a real clinical entity? Semin Nephrol 9: 8-11, 1989.

8. Lorenzo V, Hernández D: Causas de resistencia al tratamiento con eritropoyetina recombinante humana. Nefrología 12, suppl. 1: 1-5, 1992.

9. Tarng DC, Huang TP, Chen TW, Yang WC: Eritropoietin hyporesponsiveness: Fron iron deficiency to iron overland. Kidney Int 55, Suppl.69: S107-S118, 1999.

10. Meytes D, Bogin E, Ma A, Dukes PP, Massry SG: Effect of parathyroid hormone on erythropoiesis. J Clin Invest 67:1263-1269, 1981.

11. Rao SD, Shih MS, Mohini R: Effect of serum parathyroid hormone and bone marrow fibrosis on the response to erythropoietin in uremia. N Engl J Med 328: 171-175, 1993.

12. Washio M, Iseki K, Oh Y, Nakamoto M, Fujimi S, Onoyama K, Fujishima M: Transient increase of serum erythropoietin (EPO) after subtotal parathyroidectomy (PTX) in patients (PTS) with chronic hemodialysis (HD). Kidney Int 37: 295, 1990.

13. Goicoechea M, Gómez-Campderá F, Polo JR, Verde E, Tejedor A, Ruiz MA, Vázquez I: Hiperparatiroidismo secundario como causa de resistencia al tratamiento con eritropoyetina: efecto de la paratiroidectomía. Nefrología 15: 278-282, 1995.