La corteza entorrinal (formación del hipocampo) en el envejecimiento y en la enfermedad de Alzheimer.

Interpretación neuroanatómica

T. Sobrevie la, A. lnsausti, A. Salinas, L .M. Gonzalo y R. l nsausti

Departamento de Anatomía. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra

RESUMEN. En este trabajo se realiza un análisis de los cambios a nivel neuronal que presenta la corteza entorrinal a lo largo del envejecimiento (30 casos) y en la enfermedad de Alzheimer (17 casos). Los cam­bios en ambos casos indican una pérdida neuronal (medida por un índice de la atrofia cortical) de la cor­teza entorrinal. Aquellas porciones que se relacionan más intensamente con la corteza cerebral de asocia­ción polisensorial apenas muestran variación con el envejecimiento, mientras que sufren una pérdida neuronal y una atrofia muy intensa en los casos con enfermedad de Alzheimer. Esta situación es interpre­tada a la luz de los conocimientos actuales de las co­nexiones neuroanatómicas de la corteza entorrinal y del resto de la formación del hipocampo y de su pa­pel en las funciones de memoria. SUMMARY. This paper deals with the neuronal changes shown by the entorhinal cortex in aging (30 cases) and in Alzheimer's disease (17 cases). In both instances, changes show a neuronal loss (measured as an index of cortical atrophy). The en­torhinal cortex more closely related to polymodal association cortex hardly shows any variation with age, while Alzheimer cases present very intense neuronal loss. This pattern is interpretad tal<ing into account the present knowledge about the connecti­vity of the entorhinal cortex and the remainder of the hippocampal formation and their role in memory processing.

(Hev Med Univ Navar"' 19')7; 41: 19·27).

Palabras c la ve Coteza entorrina l, Lóbulo temporal, senescencia, en­

fermedad ele Alzheimer, atrofia cortical.

19

Key w ords Entorhinal cortex; human; temporallobe; aging; Alz­

heimer's d isease; cortical atrophy.

Corresponden c ia Dr. H. Tnsausti Departamento de Anatomía Universidad de Navarra Apdo. 273, 31080 Pamplona

Introducción Desde que a comienzos ele siglo Bechterew (1900)

describiera cambios e n la memoria asociados a lesio­nes neuropatológicas demostrables en la parte medial de l lóbulo temporal, esta zona cerebral se ha asociado a dicha función. Desde entonces son numerosos los estud ios que han constatado y extendido esta s imple asociación entre la memoria y la formación del h ipo­campo. Especialmente notable fue la descripción de un paciente (paciente H.M.) al que, para aliviar de una epilepsia in tratable, se resecó la parte anterior y medial ele ambos lóbulos te mporales, estudio publicado en 1957 por Scoville y Milner. La resección incluía el po­lo temporal , la amígdala y la mayor parte ele la forma­ción del hipocampo'. Este paciente, el cual aún vive, presentó desde el postoperatorio y hasta la actualidad , una incapacidad para formar nuevos recuerdos. La re­lación entre la formación del hipocampo y la memoria anterógrada fue posteriormente reforzada en un caso descrito por Zola-Mo rgan y colaboradores en 1986, el

1 Incluimos ha~, d término rorm:tción del hipoc:un¡K, una serie d~ ~.st ructur:ls hx::a1iz01das ~n la cara medi:tl del lóbulo t~mporal qu~ ~.,t;ín en gr.m m~dida cone-ctadas unidir~don:-1 -

m~ntt-, esto cs. qu~ no prcsent:m concxion~s rt"dproc:.s :-.inu a través dt! un01 serie tlt! p:.· S('·' inlt!rmcdios. Dt!stle las zon a:-. mfts pró.xim:t~ ;t l:t corteza ('t-rebí.l.l tempoml h:~st a las m:ís alejada.-.. c~stas cs tru<luras son 1:-l t:oneza cntorrin:al, el para.,uhkulo. pr~.,l&hkulo r suhínt­lo, los <·ampos CA 1, CA2, y CA.~ Ud hipocampo propi<uncntt! dk·ho y final m~ntc la cirum­\·olución dentada

REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA ENERO.MARZO 1997 19

cual presentaba un déficit de memoria anterógracla tras un fallo cardíaco que lesionó selectivamente el sector CAl del hipocampo. No se encontraron otras lesiones estructurales capaces ele explicar el déficit de memoria en este caso. Por consiguiente, la alteración de l flujo normal ele los impulsos nerviosos a través del hipo­campo mediante la lesión selectiva ele uno de sus cam­pos fue suficiente para impedir que las experiencias nuevas se consolidaran como recuerdos. Muy recien­temente el mismo grupo de investigadores (Rempel­Ciower y cols., 1996) ha publicado tres casos más en los que se hace una exhaustiva caracterización neu­ropsicológica, neuroradiológica y neuroanatómica de estos pacientes.

De un modo independiente Hyman y cols., (22) pu­blicaron un estudio en el que mostraban cómo e n la enfermedad de Alzheimer, la lesión de otro compo­nente ele la formación del hipocampo, en este caso la corteza entorrinal, mostraba una clara correspondencia con los datos neuroanatómicos experimentales obteni­dos en primates. Aunque la neuropatología de la cor­teza entorrinal en la enfermedad de Alzheimer ya e ra conocida ante riormente, este trabajo puso de mani­fiesto que la destrucción predominante de las capas 11 y V de la corteza entorrinal aislaba el hipocampo del resto de la corteza cerebral. La base neuroanatómica última ya e ra conocida desde los estudios de Caja!. La corteza ento rrinal, por medio de la vía perforante es la principal fuente de aferencias del hipocampo. El estu­dio concluía que esta desconexió n a islaba el hipocam­po del resto de la corteza cerebral, atribuyéndose a es­te hecho los transtornos de memoria tan característicos de la enfermedad de Alzheimer.

Estos dos e jemplos no hacen sino reforzar la noción de que la formación de l hipocampo contribuye ele un modo decisivo en la memoria denominada declarati­va2. Esta elaboración, cualquiera que sean sus meca­nismos celulares y moleculares últimos, requiere la in­tegridad de los circuitos neuroanatómicos de la formación del hipocampo, y cuando por efecto de una noxa se lesiona alguno de los eslabones ele esta cade­na surge un dete rioro ele la memoria susceptible de ser detectado por pruebas neuropsicológicas.

La investigación experimental, especialmente en pri­mates, ha puesto de manifiesto de modo incontrover-

1 Aunqut: l:a :tCCI>Ción no es uní\'cx.-a y admite divisiones o~ at:uerdo coo dif<.>rcntcs inte r­pret:aeion~s psicológic~s. :tq\IÍ se ha seguido b clnbor.u.:ion eJe Squire (1987) el cu:ll distin­gue dos tipos de mcmori;a rund:1rn~ntales: memoria d~darativ::t y no dcclnrativa. T:m solo la menlori;;l dcd1rativ:t, t:mto ~n el conocimiento de h~t:h()S com o en el de cxperiendas, ~s sensible :1 In lc.si(m d~ la formación <k·\ hipo<.-:ttnpo.

20 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA ENERO-MARZO 1997

tibie esta afirmación. Numerosos trabajos, especial­mente los de Van Hoesen y cols. ( 43, 44) han sentado las bases del conocimiento neuroanatómico del papel de la corteza entorrinal en los circuitos ele la formación del hipocampo. Posteriormente, estudios neuroanató­micos realizados con técnicas más sensibles (1 , 25) po­ne de manifiesto dos hechos importantes: 1) el hipo­campo propiamente dicho (circunvolución dentada, campos CA3, CA2 y CAl) no recibe aferencias directas desde e l neocórtex; 2) la información procedente de l neocórtex termina en la corteza entorrinal desde don­ele es transmitida hacia el hipocampo propiamente di­cho; asimismo, es interesante resaltar que las proyec­ciones corticales que terminan en la corteza entorrina l se originan únicamente en áreas corticales ele asocia­ción multimodal (esto es, que responden a estímulos polisensoriales), pero no ele las unimoclales. Esto sitúa a la corteza entorrinal como un centro en donde con­verge la información cortical que ha ele alcanzar el hi­pocampo propiamente dicho. Por consiguiente el flujo de la actividad neuronal ante un estímulo comienza en las áreas sensitivas primarias y se extiende a las áreas sensitivas de asociación unimoclal y posteriormente a las multimoclales (27), destacando la corteza perirrinal (áreas 35 y 36 ele Brodmann, (12)) y parahipocámpica posterior (á reas TF y TH de Von Economo (46)) para confluir finalmente en la corteza entorrinal, dentro de un eje neocortico-entorrino-bipocampal necesario pa­ra la funció n de memoria.

Partiendo de este planteamiento, hemos examinado la corteza entorrinal humana, así como las limítrofes (corteza perirrinal y parahipocámpica posterior) en una serie amplia de casos con el fin de determinar la homología entre el primate y e l hombre, y anal izar los cambios asociados al envejecimiento en casos control (sin evidenCia ele alteraciones neurológicas o psiquiá­t:ricas) y los provocados por la enfermedad de Alzhei­mer. La evidencia de que tienen lugar cambios e n la corteza entorrinal asociados al envejecimiento y a la enfe rmedad de Alzheimer es conocido en la literatura (4, 5, 7-9, 11 , 13, 15-19, 20-22, 29, 31, 34-36,40,42,45, 49). A modo de resumen se puede afirmar que las dos lesiones más características ele la enfermedad de Alz­heime r, las placas neuríticas y la degeneración neuro­fibrilar se encuentran de modo constante en la corteza entorrinal, aunque no en las mismas capas. Además de las lesiones ante riores, se asocia una gran pérdida neu­ronal (16) en particular ele las capas TI (reducción de un 60% ) y ele la capa V (reducción de un 40%) que son las que presentan mayor degeneración neurofibri-

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lar, así como gliosis acompananclo a una profunda atrofia ele la corteza entorrinal.

A diferencia de los estudios anteriores, en nuestro planteamiento hemos querido precisar más la distribu­ció n regional ele la pé rdida neuronal dentro ele la cor­teza entorrinal, aunque sin plantearnos una dete rmina­ció n cuantitativa ele la misma. Sin embargo, sí que hemos aplicado un paráme tro global que objetiva la inrensidacl ele la atrofia de la corteza ento rrinal. Estu­dios anteriores en el primate (3), posteriormente ela­borados en la corteza entorrinal humana (26) muestran una heterogene idad de la corteza entorrinal desde el punto de vista estructural que guarda bastante parale­lismo en las dos especies (7 campos en la corteza en­torrinal del primate, y 8 en el hombre). Cada uno de los campos ciroarquitectónicos de la corteza entorrinal recibe conexiones de áreas corticales distintas (24, 25) y a su vez proyecta selectivamente sobre la circunvo­lución dentada (48) y los campos CA3, CAZ y CAl del hipocampo (47) . Por consiguiente, nuestro plantea­miento desde el punto ele vista ne uroanatómico ele la pérdida neuronal y atrofia consiguiente ele la corteza cntorrinal se centra en aplicar los conocimientos exis­tentes acerca ele la conectividad de la corteza entorri­nal en el primate a los campos citoarquilectónicos ho­mólogos en el hombre, y ele este modo profundizar en la comprensión de l dé ficit de memoria que presentan los pacientes co n enfermedad ele Alzhe imer.

Materia l y Métodos Hemos estudiado la corteza entorrinal en 30 casos

control (rango 12-110 ai1os) , así como en 17 casos (ran­go 69-98 años) con clemencia y diagnóstico postmOttem ele enfermedad de Alzheimer acorde con los criterios de Khachaturian (28) y CEl{AJ) (30) . El estadio evolutivo de la enfermedad fue dete rminado mediante la ap licación de las escalas de los test de Folstein y cols. (14), y el test de comportamiento de Crichton y Robinson (1965). Los cerebros fueron fijados por inmersión en formol al lOo/o o bien perfundidos por vía carotídea con paraformalde­hído al 4o/o (26). Tras ser fotogral1aclos los cerebros se seccionaron seriadamente en el plano coronal a 50 ¡.~.m

y teñidos con tionina para la evaluación ele los campos citoarquitectónicos de la co1teza entorrinal, además de las muestras destinadas para el examen neuropatológico. Las secciones conteniendo las estructuras de interés fue­ron dibujados a cámara clara con un cstereomicroscopio, eldimitándose los campos de la corteza entoninal , así co­mo los adyacentes ele la corteza perirrinal y parahipo-

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Fotografía de la cara ventromedial del lóbulo temporal en un ce· rebro humano. El tronco del encéfalo ha sido seccionado y elimi· nado con el fin de mostrar la totalidad de la circunvolución pa· ra hipocámpica. Abreviaturas: EC, campo caudal; ECL, campo caudallimitante; Ele, campo lateral caudal; Elr, campo lateral ros· tral; El, campo intermedio; EMI, campo medial intermedio; EO, campo olfatorio; ER, campo rostral (todos ellos de la corteza en· torrinal); ga, gyrus ambiens; M, mesencephalon; PT, polo tempo· rol; se, sulcus collateralis; ssa, sulcus semiannularis.

cámpica posterior. A patt ir ele este material se realizaron reconstrucciones bidimensionales de estas áreas cortica­les, las cuales fueron cuantificadas planjmétricamentc. Series adicionales teñidas con distintos métodos para mielina, acetilcoli nesterasa, placas neuríticas, así como frente a distintos anticuerpos (proteína Tau, (-amiloide , ncurofilamcntos no fosforilaclos) fueron analizadas en al­gunos casos.

Resultados

Localización y cat·acterísticas de la cot·teza entoninal.

La corteza entorrinal se sitúa en la cara ventromecl ial del lóbulo temporal (Fig. 1). Sus límites no están dema­siado definidos macroscópicamente, pero aproximada­mente sobrepasa e l uncus en unos mm. desde su límite anterior al posterior. El límite medial se sitCta con la cor­teza periamigclalina por medio del surco semianular, pa­ra continuarse posteriormente con la circunvolución am­biens y la fisura del hipocampo. El límite lateral lo forma e l surco colateral, habitualmente en la palte media ele su labio medial. Limita con la corteza pe rirrinal por la par­te anterior y lateral , la cual se continúa con la corteza pa-

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. . r

rahipocámpica posterior. Por la pa1te medial limita con la corteza periamigclalina y el complejo subicular (26).

l listológicamente se definen una serie ele capas que han recibido dife re ntes nombres segú n los au tores. Nosotros (26) distinguimos seis capas: 1) capa molecu­lar; IT) capa de células estre lladas; 111) capa piramidal externa; IV) lam ina dissecans; V) capa piramidal inter­na; VI) capa polimorfa. La presencia, modificación o ausencia de d ist intas capas justi fica la divis ión citoar­quitectónica e n S campos entorrinales. Estos campos son ele rostral a caudal y de medial a lateral: 1) campo olfatorio (EO); 2) campo rostral (El{); 3) campo lateral rostral (ELR); 4) campo mecli ~tl inte rmedio (El\111); 5) campo intermedio (El); 6) campo lateral caudal (Ele); 7) campo caudal (EC); 8) campo cauda l limitante (ECL). Esta d ivisión ele la corteza e nto rrinal humana guarda un paralelismo a la anteriormendc descrita e n el primate (3), facilitando ele este modo la extrapola­ción ele los elatos experimentales.

Variación de la corteza entorrinal en el envejecimiento y enfet·medad de Alzheimer

El envejecimie nto normal no supone alteraciones cua­litativas importantes en la corteza entorrinal. El aspecto

Figura 2

1' 1 1·

histológico es comparable a Jo largo de las décadas, y es Cmicamente en las dos últimas décadas examinadas (91-100 y 101-110 ai'los) cuando se aprecia una d isminución del número ele células aparente por la reducción e n gro­sor de la corteza entorrinal , aunque todas las capas es­tán presentes (37). En resumen, el envejecimiento no conlleva una clesestructuración ele la corteza entorrinal , sino que se mantienen, independientemente ele que el mímero absoluto ele neuronas disminuya.

En la serie ele casos con enfermedad ele Alzheimer la corteza entorrinal pudo ser delimitada en general con bastante precisión. En algunos casos sin embargo, la de­saparición de las capas corticales, que también afectaba a las las áreas co1ticales perirrinal y parahipocámpica pos­terior, impedía demarcarla de estas otras áreas vecinas. En general, el mayor clespoblamianto neuronal correspondía a los casos en los que la e!Úermedad tenía una mayor du­ración, aunque también había excepciones.

Estado de los campos citoarquitectónicos de la corteza entorrinal en la enfermedad de Alzheimer.

La afectación de los distintos campos de la corteza entorrinal no era homogénea ya que las porciones ros-

' . 11

Elr

Serie de microfotografías de la corteza entorrina l comparativas de la senescencia y de la enfermedad de Alzheimer. La identificación de cada campo y su laminación queda indicada en cada microfotografía, así como su pertenencia al grupo control (C) o a l grupo con enfer· medad de Alzheimer (A) (foto superior, foto superior e inferior página 6).

22 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA ENERO-MARZO 1997 22

1 ., •. • E~l iu ·. ·: : ~, . t· !~ l , .

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' .. EM I

traJes estaban en genera l mejor preservadas (esto es, la reclucciún neuronal en las capas JI y V no e ra tan acu­sada). El campo olfatorio (EO) presentó una pé rdida neuronal intensa en tan sólo un caso de la serie, mien­tras que en el resto se d ife renciaban las características citoarquitcctó nicas, aún con una glios is más acentua-

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da. El campo rostral (Fig. 2) presentó una franca d is­minución neuronal en tres casos, mientras que el res­to se mostró con una relativa indemnidad. Los ca mpos lateral rostra l (Elr, Fig. 2) y el lateral cauda l (ELe) re­sultaron afectados en todos los casos, siendo imposi­hle delimitarlos en la mitad ele e llos. La reducción del

REVISTA DE MEDICINA DE 111 UNIVERSIDAD DE NAVARRA ENERO.MARZO 1997 23

número ele neuronas fue muy acusada en las capas li y V. Por otra parte, la transición entre estos campos la­terales y la corteza perirrinal, inmediatamente adya­cente por fuera , resultaba imposible ele delimitar en los casos más marcados. El campo medial intermedio (EMI, Fig. 2) presentó una pérdida neuronal más in­tensa en la capa V que en la capa II , la cual se reco­noció en todos los casos. El campo intermedio (El, Fig. 2) mostró pérdida neuronal muy importante en las ca­pas II y V, fácilmente reconocibles por la laminación precisa que este campo entorrinal presenta en casos normales. Algunos de los casos con enfermedad de Alzhe imer también presentaban pérdida neuronal apreciable en la capa III. Los campos caudal (EC, Fig. 2) y caudal limitante (ECL, Fig.2), cuya transición no siempre es fácil de diferenciar, estaban profundamen­te afectados en la serie ele Alzheimer, por lo que sólo se pudieron diferenciar en una cuarta parte ele los ca­sos. La capa V presentaba gran pérdida neuronal en to­da su extensión mediolateral. La capa II también esta­ba claramente clisminuícla en cuanto al número ele neuronas, pero en algunos casos se obse1varon grupos celulares ele la capa JI relativamente indemnes en la parte más medial de la corteza entorrina l. Las capas III y VI estaban, al igual que en el resto de los campos, más respetadas.

Análisis cuantitativo de la atrofia de la corteza entorrinal en el envejecimiento y enfermedad de Alzheimer.

El análisis cuantitativo de la atrofia de la corteza en­torrinal en el envejecimiento y enfermedad de Alzhei­mer se realizó por medio ele las reconstrucciones bidi­mensionales y mensurando su extensión. Este método descrito por Van Essen y Maunssell ( 41) y adaptado por nosotros posteriormente (25) consiste basicamente en desarrollar (en su acepción ele extender lo que es­tá arrollado) sobre líneas a intervalos conocidos (equi­valentes al espaciamiento de las secciones) sobre las cuales se marcan la longitud de cada campo citoarqui­tectónico. Uniendo las líneas se obtiene el desarrollo ele la corteza entorrinal y sus diferentes campos citoar­quitectónicos en dos dimensiones.

Los resultados mostraron que e l área calculada (es decir, la extensión de la corteza entorrinal medida pla­nimétricamente tras la reconstrucción bidimensional) de la corteza entorrinal disminuyó un 11.4% al compa­rar los casos mayores y menores ele 65 años en la se­rie control. Sin embargo, esta disminución no afectaba a ningún campo específico, sino que todos ellos esta-

24 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA ENERo-MARZO 1997

ban clisminuíclos uniformemente, a excepoon de los campos laterales ELr y Ele, los cuales mostraban una menor reducción, o dicho ele otro modo, persisten inalterados durante el envejecimiento en lo que a ex­tensión se refiere.

En la serie de casos ele Alzheimer la disminución del área calculada ele la corteza entorrinal alcanzó un 20 % comparativamente con el grupo control correspon­dien te (casos por encima de 65 años). La delimitación por campos citoarquitectónicos ofreció dificultades adicionales al ser imposible en ciertos casos delimitar algunos campos adyacentes. Los resultados mostraron una tendencia opuesta a lo mostrado en la serie de en­vejecimiento. Los campos olfatorio (EO), rostral (ER), y medial intermedio (EMI) disminuyeron mucho me­nos (de hecho, su extensión relativa , esto es, con res­pecto a la totalidad ele la extensión de la corteza ento­rrinal, se incrementó). En cambio, los campos intermed io (EI), lateral (ELr más ELe) y caudal (EC más ECL) sufrieron una disminución mayor.

La diferencia entre área calculada total a lo largo ele las diferentes décadas y la enfermedad de Alzheimer se puede apreciar globalmente en la Fig. 3. Puede ob­servarse cómo hay una aproximación de los valores a partir de la séptima década, para hacerse similares en la novena década.

Figura 3

CORTEZA ENTORRINAL, AREA CALCULADA

Sr-----------------------------------,

4

3

2

o o 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 EDAD (en décadas)

a CASOS CONTROL. 9 CASOS ALZHEIMER

Representación de la va riación con la edad de las áreas calcula· das (ver texto) de la corteza entorrinal, así como con la enferme· dad de Alzheimer. Se puede observar cómo es unicamente a par· tir de la s~ década cuando la atrofia de la corteza entorrinal se hace patente hasta alcanzar valores comparables a los de la en· fermedad de Al:zheimer.

24

Discusión La descripción clásica ele la patología presente en la

corteza entorrinal en el e nvejecimie nto y en la enfer­medad ele Alzhcimer ha sido tratada por diversos auto­res, algunos ele ellos citados en la introducción. F.n su mayor parte adolecen ele la limitacié>n del análisis a una pcquei'la muestra de la cmteza entorrinal. Nuestro enfo­que del problema trata de avanzar más allá de la mera consratación de la clisminucié>n ne uronal y su prepon­derante localizaci6n en las capas TI y V ele la corteza e n­torrina l, pa ra hacer un estudio que abarcara la totalidad ele la m isma. Nuestros resulwclos nos permiten concluir que la corteza entorrinal en la serie de envejecimiento y en la serie de Alzheimer difieren en que en el primer ca­so la atrofia cortical (especialmente acusada en la nove­na y décim a décadas) es armónica en e l conjunto ele la corteza entorrinal, mientras que en la enfermedad de Alzheime r afecta de un modo más intenso a las regio­nes laterales y caudales. Si examinamos la cmteza ento­rrinal del primate y las conexiones corticales que pre­senta podemos observar que la mayoría ele las aferencias corticales terminan en los campos laterales y caudales (24, 25, 39), homé>logas a las descritas en la corteza entmrinal humana . Haciendo una extrapolación se puede afirmar que la mayor afectación de estos cam­pos deja al neocórtex virtualmente desconectado ele la formación del hipocampo, como ya apuntaran Hyman y cols. en 1984 (22). La topografía de la p royección en­torrino-hipocam pal explmada e n el primate por Willer y cols. , (46) permite hacer la predicción de que es la parte del cue rpo y la cola del hipocampo las regiones que más desconectadas quedarían. La distribucié>n la mi­nar de la patología y desaparición neuronal, centrada fundamentalmente en la capa 11 y V nos permiten ana­liza r aún más en profundidad el problema. La capa II es el origen principal de la vía perfmante (47, 48), termi­nando en la capa molecular de la circunvolución denta­da, la cual sufriría las m a y ores consecuencias de la cle­afe rentización. La capa V es e l origen principal de la proyección de retorno desde la corteza enrorrinal hacia el neocé>rtex (Mui1oz e Tnsausti, en preparación), y a su vez recibe proyecciones desde el hipocampo, a partir del campo CA 1 y subículo (32). Estas relaciones ele la formación del hipocampo pueden apreciarse en la Fi­gura 4. Por consiguiente, el neocé>rtex queda desconec­tado ele la formación del h ipocampo doblemente por­que al desaparecer las neuronas ele la capa V ele la corteza entorrinal las eferencias ele CAl y subículo no alcanzan su objetivo, y por la misma razón el neocóitex deja ele recibir los el Dujo normal de los impulsos ner-

25

Figura 4

AMI(;DALA CL Al!STlU\1 NUCLEOS nrtAU:S SUCU:O I ASAL (l>fU'"E:Jin t'UCU:OS SUPRAt.IA\ULARES lAL.0,\10 \ILDIAL ,UU A lf:C.~fl: ... TAl- \'l:t<o"Tl::Al NUCUU DEL JtAF'E

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Representación esquemática de las conexiones de la corteza en· torrinal en el primate, en los que se han indicado (doble raya in· terrumpiendo a lgunas de las flechas) los puntos de las vías ner· viosas en los que la enfermedad de Alzheimer provoca una destrucción particula r. Modificado de Amara! e lnsausti (2).

viosos proceclenres ele la corteza entorrinal. Los trabajos de Hraak y cols. (11) indican que la secuencia ele lesio­nes aparece en primer lugar en la corteza entorrinal y perirrinal, con lo cual no sorprende, a la luz de lo ex­puesto, que entre los primeros y más prominentes sín­tomas ele la enfenn edacl ele Alzheimer destaque la pér­dida ele memoria. Esto no implica que e l progresivo deterioro de las capacidades intelectuales no afecte a otras regiones ele la corteza cerebral, como hemos po­d ido comprobar (23, 33) sino que esta profunda afecta­ci6n ele la formación del hipocampo es el componente principal y precoz de una cascada ele sucesos neurode­gene rativos que finalmente conducen a la catastrófica si­t\tación de un e nfermo ele Alzheimer en situaci6 n te r­minal.

Agradecimientos Q ue remos expresar nuestra gratitud en primer lugar

a las famil ias ele los enfermos que clonaron los cere­bros para el estudio. Nuestro agradecimiento a C. Gar­cía Gortari , P. Botín, M.A. Erdozáin y J. García por la asistencia técnica. Sufragado en parte por subvencio­nes del De partamento ele Salud, Gobierno de Navarra a R. T. y FIS proyectos 86/ 1129 y 88/ 1682.

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