Las Anfetaminas

166 Trastornos Adictivos. 2008;10(3):166-74

RESUMEN. Objetivo. Las anfetaminas son aminassimpatomimticas de frmula qumica estructuralsemejante a la adrenalina. Las ms utilizadas, dedonde derivan las ms modernas drogas de estegrupo, son el sulfato de d-anfetamina (dexedrina) yel sulfato de anfetamina racmica (benzedrina).

Material y mtodos. Se revisa la neurobiologa, ac-ciones farmacolgicas, toxicidad e indicaciones dela anfetaminas.

Resultados. Producen estimulacin del sistemanervioso simptico con incremento del dimetro pu-pilar (midriasis), sequedad de boca, sudoracin,temblor, tensin mandibular (trismo), movimientosmasticatorios o rechinar de dientes (bruxismo) y unligero incremento de la temperatura corporal. Au-mentan la presin arterial y la frecuencia cardaca(palpitaciones o taquicardia). Son sustancias lipo-solubles que pasan bien las membranas celulares yatraviesan la barrera hematoenceflica y la placen-ta. A nivel del sistema nervioso central producensensacin de alerta, estimulacin, mejora del rendi-miento intelectual y de la ejecucin de tareas ma-nuales, sensacin de energa, disminucin del can-sancio, del sueo y del hambre. Tienen un granpotencial de abuso y pueden causar dependencia.La accin de las anfetaminas involucra a variosneurotransmisores como son la dopamina, la seroto-nina, la adrenalina y la noradrenalina. Su accinconsiste principalmente en aumentar los niveles si-npticos de monoaminas por varios mecanismos, in-

cluyendo el intercambio por difusin a travs de lostransportadores de membrana, la perturbacin deltransportador vesicular de monoaminas, inhibicinde la monoamino oxidasa (MAO) y promocin de lasntesis de neurotransmisor. El consumo repetido deanfetaminas se asocia a la aparicin de fenmenosde tolerancia, sensibilizacin y dependencia. En se-res humanos, la administracin repetida de anfeta-minas puede producir perturbaciones persistentesa nivel cognitivo y emocional y pueden aparecercuadros psicticos aun despus de la retirada de ladroga. El uso repetido de metanfetamina puede pro-ducir neurotoxicidad evidenciada por alteracionespersistentes a nivel neuroqumico y neuronal inclu-yendo lesiones en los axones y terminaciones quecontienen monoaminas.

Conclusiones. Las indicaciones teraputicas ac-tuales de las anfetaminas son muy reducidas. No serecomiendan para reducir el hambre en el trata-miento de la obesidad. Las dos nicas indicacionespara su uso son el tratamiento de la narcolepsia ydel dficit de atencin infantil. En estos nios la sus-tancia ms utilizada es el metilfenidato.PALABRAS CLAVE: metanfetamina, neurotoxicidad,tolerancia, sensibilizacin, dependencia, refuerzo.

Amphetamines

ABSTRACT. Objective. The amphetamines are sym-pathomimetic amines with similar chemical formu-la to adrenaline. The most commonly used, fromwhere most of the newer drugs derive are d-amp-hetamine (Dexedrine) and d-l amphetamine (Ben-zedrine). They produce stimulation of the sympat-hetic nervous system with increment of the pupildiameter, dryness of mouth, sweating, trembling,jaw tension, chewing movements, and a light incre-ase in temperature.

REVISIN

Las anfetaminasP. ROBLEDO

Universidad Pompeu Fabra e IMIM. Barcelona. Espaa.

Correspondencia:P. ROBLEDOUniversidad Pompeu Fabra e IMIM.Calle Dr. Aiguader 88.08003 Barcelona. Espaa.Correo electrnico: [email protected]

Recibido: 16-06-2008Aceptado para su publicacin: 28-06-2008

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Material and methods. The neurobiology, phar-macological and toxicological actions, as well as theclinical use of amphetamines is reviewed.

Results. They increase arterial blood pressureand heart frequency (tachycardia). Because theyare very lipophilic substances, they are readily ab-sorbed when taken orally, they cross cell membra-nes, the blood-brain barrier and the placenta. Atthe level of the central nervous system, they produ-ce euphoria, stimulation and increase the sensationof energy, improve intellectual performance andexecution of manual tasks, and decrease sleep andappetite. They have great abuse potential and cancause dependence. The actions of amphetamines in-volve various neurotransmitter systems includingdopamine, serotonin, adrenaline and noradrenali-ne. Their action consists mainly in augmenting thesynaptic levels of monoamines by various mecha-nisms including, exchange by diffusion through theplasmalemmal transporters, disruption of the vesi-cular monoamine transporters, inhibition of mono-amine oxidase (MAO) and promotion of monoami-ne synthesis. The repeated use of amphetamines hasbeen associated to the development of tolerance,sensitization and dependence. In humans, repeateduse of amphetamines can produce persistent cogni-tive and emotional deficits, and can induce episodesof acute psychosis long after use has been disconti-nued. The repeated administration of methamphe-tamine can produce neurotoxicity evidenced by per-sistent neurochemical and neuronal alterationsincluding axonal damage.

Conclusions. Currently, they have few therapeu-tic indications. They are not recommended for ap-petite reduction in the treatment of obesity. The twoonly indications are in the management of narco-lepsy and in children to treat attention deficit andhyperactivity disorder (ADHD), where the mostcommon substance used is methylfenidate.KEY WORDS: methamphetamine, neurotoxicity, tole-rance, sensitization, dependence, reward.

Origen de la anfetamina

La anfetamina fue sintetizada por primera vez en1887 por L. Edelano. En 1920, Gordon Alles descubrique el compuesto original, el sulfato de anfetamina y sudextroismero, an ms activo, el sulfato dextroanfeta-mnico, posean la capacidad de estimular el sistema ner-vioso central (SNC). En 1931 comenzaron a estudiarla

en laboratorios farmacuticos de los Estados Unidos ycinco aos despus, durante la Ley Seca, Smith Kline &French, la empresa farmacutica que adquiri las paten-tes de Alles, la introdujo en la prctica mdica bajo elnombre comercial de Benzedrina (bennies para los asi-duos). Casi enseguida sali al mercado su ismero msactivo, la dextroanfetamina comercializada como Dexe-drina (dexies). Despus de su inclusin en las listas desustancias controladas, ambos tipos de anfetamina apa-recieron en el mercado negro norteamericano bajo ape-lativos relacionados con sus efectos subjetivos talescomo speed (velocidad) y uppers (activadores).

Estructura y clasificacin

Las anfetaminas son aminas simpatomimticas, defrmula qumica estructural semejante a la adrenalina(fig. 1). Las dos anfetaminas ms utilizadas, de dondederivan las ms modernas drogas de este grupo son:el sulfato de d-anfetamina o d-fenil-isopropilamina(dexedrina), que corresponde al ismero dextrgiro deesta sustancia, y el sulfato de anfetamina racmica(benzedrina) (fig. 2). El compuesto dextrgiro (dexe-drina o d-benzedrina) es dos veces ms activo que elcompuesto racmico (benzedrina) y cuatro veces msactivo que el levgiro. Desde el punto de vista farma-colgico, a medida que un compuesto de estructuraqumica semejante a la adrenalina se va apartando deella para aproximarse a las anfetaminas, ste va au-mentando su actividad estimulante del SNC y dismi-nuyendo su actividad sobre la periferia del organismo(sistema neurovegetativo).

Entre los preparados psicoestimulantes anfetamni-cos ms utilizados destacan la anfetamina, fentermina,clorfentermina y metanfetamina (fig. 3), este ltimo de

Robledo P. Las anfetaminas

HO CH

OH

HO

NHCH2 CH3

Figura 1. Estructura qumica de la adrenalina.

CH3

NH2CH2 CH

Figura 2. Estructura qumica de la dl-anfetamina.

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gran importancia, pues es la base del grupo de MDMA(3,4-metilenodioximetanfetamina; xtasis). Tambinhan ido surgiendo una serie de compuestos que perte-necen al grupo de aminas heterocclicas no anfetamni-cas, obtenidos a partir del cido piperdinactico, comoel metilfenidato y el pripadol. Otras aminas heteroccli-cas son el facetoterano y la fenmentracina. Estos fr-macos son relativamente recientes, aunque la planta dela que procede la efedrina (Catha edulis) ya haba sidoutilizada desde la antigedad en el tratamiento delasma. A partir de los aos sesenta la publicidad pone denuevo en auge el consumo de anfetaminas debido a suspropiedades inhibidoras del apetito (anorexgenas).

Mecanismos de accin

Las anfetaminas tienen un mecanismo de accin queinvolucra a varios neurotransmisores como son la dopa-mina, la serotonina, la adrenalina y la noradrenalina.

Incremento de la liberacin de dopaminaEl aumento de la concentracin del neurotransmisor

en el espacio sinptico se produce tanto por bloqueode la recaptacin, en un mecanismo similar al de la co-cana pero con un punto de fijacin diferente, como poraumento de la liberacin, ya que la d-anfetamina pue-de penetrar en la neurona y desplazar a la dopamina desus depsitos citoplasmticos no granulares (fig. 4),

con la consiguiente deplecin del neurotransmisor1,2.Este aumento de dopamina en las reas del hipotlamolateral regula de forma dosis-dependiente la sensacinde apetito. Mientras que los niveles elevados de dopa-mina en las vas nigroestriatales y mesocorticolmbi-cas (fig. 5) han sido implicados en las propiedades psi-coestimulantes y gratificantes de la anfetamina.

Inhibicin en la recaptacin de serotonina La anfetamina aumenta las concentraciones extra-

celulares de serotonina3 por desplazamiento del neu-rotransmisor de su transportador presinptico especfi-co. Cuando la anfetamina se une a los transportadoresde serotonina, por una parte evita que sta pueda entraren el terminal y por otra invierte el mecanismo de re-captura de modo tal que la serotonina sale al espaciosinptico. Este mecanismo parece ms selectivo parafrmacos como la fenfluramina y la dexfenfluramina,los cuales tambin liberan serotonina de sus depsitosintracelulares y son capaces de activar receptores 5-HT1. El aumento de serotonina tambin interviene enel efecto anorexgeno producido por las anfetaminas.

Aumento de la liberacin de noradrenalina Las anfetaminas facilitan la liberacin de noradrenali-

na al ser transportadas hasta las terminaciones nerviosaspor el mecanismo de recaptacin (fig. 4). Una vez en lasterminaciones nerviosas son captadas por el transporta-dor vesicular a cambio de noradrenalina, que se escapa alcitosol. Slo actan dbilmente sobre los receptores adre-


CH2CHNH2

COOCH3

CHOCHNH2

CH

CHOHCHNHCH3N

Anfetamina

Metilfenidato Efedrina

Catinona

Metanfetamina

CH3

CH3

CH3

CH2CHNH3

CH3

Figura 3. Estructura qumica de la anfetamina y algunos deri-vados.

Anfetamina

Neuronatransmisora

Recapacitacintipo 1

Receptorde DA/NA

Neuronareceptora

TransportadorDA/NA

recapacitacin tipo 1bloqueado por cocana

+

Cocana

Vesculasde DA/NA

DA/NA XX

Anfetamina

Figura 4. Esquema del mecanismo de accin de las anfetaminassobre los sistemas de neurotransmisin dopaminrgico y nora-drenrgico. DA: dopamina; NA: noradrenalina.


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nrgicos. Dicho mecanismo explicara en parte los efectoscentrales de las anfetaminas, como incremento de la acti-vidad motora, la disminucin del cansancio y los efectosperifricos que acompaan a estos frmacos, como sontaquicardia, sudoracin y dificultad en la miccin.

Perturbacin del transportador vesicular demonoaminas

El transportador vesicular de monoaminas (VMAT2)se localiza principalmente en el SNC y es el responsabledel transporte de las monoaminas presentes en el cito-plasma hacia las vesculas de almacenamiento. Las an-fetaminas pueden interrumpir el gradiente de protonesexistente en las membranas de estas vesculas sinpti-cas y as tambin su funcionamiento. De esta forma in-vierten el flujo de estos transportadores produciendoun aumento de las concentraciones citoplasmticas denoradrenalina, dopamina y serotonina. Puesto que elVMAT2 puede ejercer un papel revelante en la estimu-lacin locomotriz y en las propiedades reforzantes pro-ducidas por las anfetaminas, sera una diana para el de-sarrollo de estrategias teraputicas para los procesosadictivos relacionados con el uso de psicoestimulantes4.

Efectos farmacolgicos de las anfetaminas

A nivel perifricoLas anfetaminas producen vasoconstriccin perifri-

ca y, como resultado, un aumento de la presin arterialtanto sistlica como diastlica. Incrementa la frecuen-

cia cardaca por accin beta adrenrgica, aunque tam-bin puede disminuir por va refleja. A nivel del ms-culo liso contrae el msculo radial del iris dando lugara una midriasis y a un aumento de la presin intraocu-lar. El peristaltismo se ve disminuido, as como las se-creciones. Relaja la musculatura bronquial por una ac-cin beta adrenrgica. Contrae el esfnter de la vejiga,dificultando de esta manera la miccin.

A nivel del sistema nervioso central

Las anfetaminas producen sensacin de alerta, esti-mulacin, mejora del rendimiento intelectual y de laejecucin de tareas manuales, sensacin de energa,disminucin del cansancio, del sueo y del hambre.Tienen un gran potencial de abuso y pueden causar de-pendencia. En animales de experimentacin las anfeta-minas producen un aumento dosis-dependiente de laactividad locomotora, y a altas dosis producen estereo-tipias. Se ha sugerido que en seres humanos los atraco-nes podran ser una manifestacin de las conductas es-tereotipadas de los animales.

Tolerancia

Tanto los efectos subjetivos como los objetivos su-fren el fenmeno de tolerancia tras el consumo repeti-do de las anfetaminas y sus derivados, de modo que serequiere mayor dosis para conseguir el mismo efecto.Esta tolerancia se puede instaurar de forma crnica oaguda (taquifilaxia). El mecanismo propuesto para latolerancia o desensibilizacin consiste en una fosforila-cin del receptor que induce un desacoplamiento entrela protena G y el receptor propiamente dicho5. Tanto latolerancia crnica como la aguda son responsables, enparte, del abuso que se tiende a hacer de los derivadosanfetamnicos, por la bsqueda de los efectos estimu-lantes. La taquifilaxia por su parte puede dar lugar auna sobredosis, poniendo en peligro la vida del consu-midor. La tolerancia cruzada entre los agentes simpati-comimticos tipo anfetamina se ha observado clnica-mente, y la tolerancia cruzada entre el efecto anorxicode la cocana y de la anfetamina se ha demostrado enratas. Adems, se ha descrito una tolerancia inversa osensibilizacin, caracterstica del consumo de deriva-dos anfetamnicos y que se manifiesta como un estadode sobredosis tras la ingesta de las dosis habituales.

Sensibilizacin

La sensibilizacin conductual se refiere al incremen-to de la respuesta a la anfetamina tras su administra-



ATV

Ncleoaccumbens

Crtexprefrontal

Figura 5. Esquema de la va dopaminrgica mesocorticolmbi-ca. ATV: rea tegmental ventral.

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cin repetida. El rea tegmental ventral (ATV) ha sidoimplicada en la induccin de la sensibilizacin conduc-tual producida por las anfetaminas6. La expresin de lasensibilizacin se debe, supuestamente, a una desensi-bilizacin de los receptores dopaminrgicos D2 presi-npticos, los cuales modulan negativamente la libera-cin de dopamina en algunas reas cerebrales como elncleo accumbens. As, la administracin de la drogasupondr un incremento mayor en la dopamina sinp-tica, con el consiguiente aumento en la intensidad delefecto. La sensibilizacin puede ser duradera y pareceque se instaura ms rpidamente cuando la droga se ad-ministra de forma intermitente. Recientemente se hadescrito otro mecanismo que intenta explicar la sensi-bilizacin. As, las anfetaminas (d-anfetamina y fen-fluramina) son capaces de utilizar el transportador pre-sinptico para la serotonina desplazndola, y de estamanera impedir la fosforilacin que conduce a una dis-tribucin intracelular del mismo, e incrementar el n-mero de transportadores disponibles en la membranapara posteriores dosis de frmaco. Esta redistribucinde las protenas recaptadoras en la membrana puede re-presentar algunos de los cambios moleculares implica-dos en la sensibilizacin a los efectos estimulantes.Este fenmeno se considera responsable de los estadospsicticos que en ocasiones acompaan al consumo deestas drogas.

Dependencia

Inicialmente las anfetaminas se consumen en dosisnica y producen euforia y refuerzo (fase de inicio)debido fundamentalmente a su capacidad para liberardopamina en los terminales dopaminrgicos de la vamesocorticolmbica (ncleo accumbens y corteza pre-frontal). Cuando aumenta el consumo (fase de conso-lidacin), aparece la tolerancia que puede superarsecon aumentos de las dosis o cambiando la va de admi-nistracin. En esta etapa se inicia la deplecin de do-pamina. La tolerancia se va incrementando y se iniciael consumo en forma de atracones (binges) para podermantener la euforia. El atracn dura unas 12-48 horasy termina con el agotamiento del sujeto, que precisavarios das para recuperarse. En esta fase los nivelesde dopamina estn muy disminuidos y posiblementeexiste alteracin neuronal.

Los criterios generales de abuso (consumo menosfrecuente que el de la dependencia) del Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders IV (DSM-IV)son vlidos para las anfetaminas y las drogas de snte-sis. Se observa un incumplimiento de las obligaciones,consumo en situaciones de riesgo y pueden tener pro-

blemas legales, sociales e interpersonales por este con-sumo y sus consecuencias.

Tambin son aplicables para las anfetaminas los cri-terios generales de dependencia del DSM-IV. La de-pendencia de anfetaminas se acompaa de toleranciaintensa, abstinencia y abandono de actividades habi-tuales. Aparece una necesidad irresistible de consumo(craving). Es frecuente la aparicin de cuadros psicti-cos con el consumo. El cese brusco del consumo crni-co de anfetaminas se caracteriza por la aparicin de unsndrome de abstinencia con distintas fases. La inicial(crash) comienza a las pocas horas y dura hasta los 9das. Aparece disforia, depresin, anergia, agitacin,ansiedad, insomnio, hipersomnolencia, hiperfagia y unintenso deseo de consumir. La fase intermedia o deabstinencia aparece entre 1 y 10 semanas. Al principiose manifiesta con fatiga, falta de energa, anhedonia ydepresin. El deseo de consumo va decreciendo y si noexiste recada van mejorando progresivamente los sn-tomas depresivos. En la tercera fase, que es indefinida,pueden aparecer intensos episodios de craving relacio-nados habitualmente con seales condicionadas y quepueden hacer recaer al paciente. En sujetos que hanconsumido grandes dosis puede aparecer ideacin sui-cida. Un cuadro similar se ha descrito para la cocana.No existe un tratamiento farmacolgico especficopara la dependencia de anfetaminas. Como parece quepodra existir una disminucin de dopamina durantela abstinencia se han utilizado desde agonistas dopa-minrgicos a antidepresivos. Los resultados con psi-cofrmacos son desalentadores. La psicoterapia puederesultar de utilidad. Los trastornos inducidos por anfe-taminas se tratan de forma sintomtica, los antipsic-ticos para las manifestaciones psicticas y los ansiol-ticos para la ansiedad y la crisis de angustia o trastornode angustia. Los efectos farmacolgicos de la metanfe-tamina han sido revisados recientemente7.

Neurotoxicidad de la metanfetamina

La neurotoxicidad inducida por sustancias se definecomo un cambio estructural o funcional nocivo en elSNC. As, la neurotoxicidad producida por las anfetami-nas normalmente se refiere a alteraciones persistentesa nivel neuroqumico y neuronal, incluyendo lesionesen los axones y terminaciones que contienen monoami-nas. En ratas y monos la administracin de metanfeta-mina produce una disminucin de dopamina y de susmetabolitos8. En ratas la metanfetamina tambin reducelos niveles de serotonina, los lugares de recaptacinde la dopamina y de la serotonina, reduce la actividad de



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enzimas implicadas en la sntesis del neurotransmisor(tirosina hidroxilasa y/o triptfano hidroxilasa) y pro-duce alteraciones morfolgicas en las neuronas9. Loscambios estructurales en las neuronas se observan enlos axones, e incluyen la aparicin de varicosidades yuna disminucin y empobrecimiento de los mismos.Los factores que influyen en el desarrollo de la neuroto-xicidad a la metanfetamina incluyen las dosis utiliza-das, el nmero de exposiciones a la droga, el intervaloentre dosis y la cantidad de tiempo que las neuronas es-tn expuestas a la droga. Aunque los datos en seres hu-manos son muy limitados, algunos estudios indican quela metanfetamina en el hombre puede producir neuroto-xicidad dopaminrgica persistente asociada a cambiosfuncionales, pero tambin se ha observado cierta rege-neracin de las neuronas afectadas transcurridos variosmeses despus del cese de toma de la droga10.

Estudios neurobiolgicosen animales de laboratorio

Efectos sobre la actividad locomotora

Las anfetaminas producen estimulacin central11, tr-mino que se utiliza para designar sus efectos sobre laactividad locomotora de los animales y sobre el sueo yla actividad electroencefalogrfica. Inicialmente, la an-fetamina induce un estado de alerta acompaado por unaumento de la conducta exploradora, acicalamiento, lo-comocin vertical y horizontal, seguido de una dismi-nucin de estas actividades a favor de conductas estere-otipadas (dosis respuesta en forma de U invertida). Losestudios neuroanatmicos muestran que el aumento enla actividad locomotora producido por las anfetaminasdepende del sistema dopaminrgico nigroestriatal y me-solmbico. Adems, la liberacin central de noradrena-lina puede ser importante en la hiperlocomocin. Porotra parte, las estereotipias parecen estar mediadas porla liberacin de dopamina recin sintetizada en las vasdopaminrgicas nigroestriatal y mesolmbica, y son re-guladas por un balance entre el sistema dopaminrgicoy colinrgico.

Efectos sobre la conducta agresiva

Los efectos de la anfetamina sobre la conducta agre-siva en animales son complejos y dependen de la dosisadministrada y del paradigma experimental utilizado.Tambin es importante el papel que desempean en es-tos efectos los factores ambientales y los determinantesgenticos. Tanto en animales como en seres humanos

las anfetaminas pueden producir episodios de agresi-vidad extrema como tambin un aislamiento de todointercambio social. Los mecanismos neurobiolgicosimplicados en los mltiples efectos de la anfetaminasobre la conducta agresiva han sido relacionados conaqullos relevantes a sus propiedades psicoestimulan-tes. Uno de los paradigmas que se utiliza para estudiarlos efectos de estas sustancias en la conducta agresivaes la prueba del intruso. En esta prueba se producenconfrontaciones entre un animal residente y un intrusoy se examinan conductas de validez biolgica comoson la sumisin, la conducta defensiva, el ataque y lahuida. As, se ha demostrado que la anfetamina aumen-ta la conducta defensiva y de huida en varias condicio-nes experimentales y en diferentes especies animales, yeste efecto no parece ser mediado por el sistema dopa-minrgico central. Sin embargo, los antagonistas dopa-minrgicos s revierten los efectos potenciadores deuna conducta agresiva producida por la administracinaguda de anfetamina en dosis bajas12.

Efectos sobre el aprendizaje La mayora de los estudios en animales sugieren

que la anfetamina no perturba el aprendizaje, y en al-gunas condiciones puede hasta mejorarlo. Sin embar-go, existen tambin datos que muestran efectos de-letreos13. Lo que s est bien establecido es que laadquisicin de un aprendizaje bajo el efecto de la an-fetamina se recuerda mejor si se administra anfeta-mina en lugar de salino el da de la prueba. Adems,durante la retirada de la anfetamina aparecen pertur-baciones de la conducta aprendida bajo los efectosde la anfetamina. As, se ha demostrado que el esta-do interno que produce la anfetamina en el animal in-fluye en el aprendizaje de las tareas aprendidas bajoesta droga (state-dependent learning). Este estado in-terno sirve como un estmulo discriminativo. Estu-dios neurofarmacolgicos muestran que el estado in-ducido por la anfetamina est mediado por el sistemade neurotransmisin dopaminrgico a nivel de la vamesolmbica. Un hecho importante es que las propie-dades discriminativas de la anfetamina no han sidoasociadas a sus efectos psicoestimulantes14.

Efectos reforzadores positivos

Para evaluar los efectos recompensantes de la an-fetamina se ha utilizado la tcnica de autoestimulacinintracerebral. sta se basa en el hecho de que una esti-mulacin elctrica en ciertas reas cerebrales produceuna sensacin placentera. Una propiedad comn que



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tienen las drogas de abuso es la de facilitar la estimula-cin elctrica de dichos centros debido a sus propieda-des euforizantes. La anfetamina produce un aumento dela autoestimulacin intracraneal y una disminucin delumbral de corriente necesario para mantener esta con-ducta15. El mecanismo neuroqumico implicado en esteefecto parece ser una interaccin entre la liberacin cen-tral de dopamina y noradrenalina16. Por otro lado, mu-chos de los estudios que evalan el potencial adictivo delas drogas se basan en la estimacin de sus propiedadesreforzantes, ya que son stas las que fundamentalmen-te contribuyen a su bsqueda compulsiva y a su abuso.As, el potencial reforzante de una droga, determinadomediante el paradigma de autoadministracin intrave-nosa de drogas en animales, es el ms claro indicador desu potencial adictivo en seres humanos. En este sentido,se ha demostrado que la anfetamina induce la conductade autoadministracin en ratas17 y monos18. La anfetami-na parece ejercer sus propiedades reforzantes por mediode su accin sobre las neuronas dopaminrgicas meso-lmbicas. As, la administracin perifrica de anfetami-na aumenta los niveles extracelulares de dopamina en elncleo accumbens de ratas2 y la destruccin de los ter-minales dopaminrgicos en el ncleo accumbens blo-quea la autoadministracin de anfetamina. Existen di-versos estudios que muestran que los tratamientos conanfetaminas que producen sensibilizacin de las neuro-nas dopaminrgicas mesolmbicas aumentan la conduc-ta de bsqueda y autoadministracin de psicoestimu-lantes19. Tambin se ha mostrado que la estimulacinde los receptores cido gamma aminobutrico B (GA-BAB) por medio de la administracin perifrica de ba-clofn reduce la autoadministracin de anfetamina y lasconcentraciones extracelulares de dopamina en el n-cleo accumbens de la rata20.

Efectos en el ser humano

Efectos subjetivosLa administracin de las principales anfetaminas en

el hombre produce efectos estimulantes, con sensacinde bienestar, euforia, energa, reduccin del cansancioy del sueo, sensacin de alerta, mejora del rendimien-to intelectual y psicomotor y disminucin del hambre.Los efectos se inician una hora despus de su adminis-tracin, son mximos entre 1-3 horas y pueden persis-tir hasta 8-12 horas21. Al desaparecer los efectos agra-dables puede existir una sensacin de bajn (crash),con disforia, cansancio, depresin, decaimiento, irrita-bilidad, insomnio o somnolencia. Estos bajones son

ms intensos si el consumo de anfetaminas ha sido altoo se ha consumido de forma repetida. Es frecuente quese consuman de forma compulsiva (atracn) duranteuno o dos das, hecho que deja al individuo en un esta-do de agotamiento fsico y mental (bajn). ste puedetardar varios das en recuperarse hasta comenzar otroatracn.

FarmacocinticaLa anfetamina se absorbe rpidamente despus de su

ingestin oral. Los niveles ms altos en plasma se produ-cen de 1 a 3 horas, dependiendo de la actividad fsica yde la cantidad de comida que se encuentre en el estma-go. Su completa absorcin se produce normalmente alas 4 o 6 horas de ser ingerida. Las anfetaminas se con-centran en el rin, los pulmones, el lquido cefalorra-qudeo y el cerebro. Son sustancias altamente lipoflicasque cruzan fcilmente la barrera hematoenceflica. Elvolumen de distribucin normal es de 5 l/kg de peso cor-poral. En condiciones normales, aproximadamente el30% de la anfetamina es excretada en la orina sin meta-bolizarse. Sin embargo, esta excrecin varia dependien-do del pH de la orina. Si sta presenta un pH cido (pH5,5-6,0), la eliminacin es predominantemente por ex-crecin urinaria y casi el 60% de la dosis excretada no esmodificada por el rin. Si el pH es alcalino (pH 7,5-8,0) la eliminacin es predominantemente por deamina-cin y menos del 7% es excretada sin cambios. La vidamedia oscila ente 16 y 31 horas. La principal va meta-blica de la anfetamina implica su deaminacin por elcitocroma P450 para formar la para-hidroxianfetamina yla fenilacetona. Este ltimo compuesto se oxida a cidobenzoico y es excretado conjugado con cido glucurni-co o glicina. Pequeas cantidades de anfetamina sonconvertidas a norepinefrina por oxidacin. La hidroxila-cin produce un metabolito activo, el O-hidroxinorepi-nefrina, el cual acta como un pseudotransmisor y pue-de mediar algunos efectos de la droga, especialmente enconsumidores crnicos.

Interacciones con otros frmacosAcetazolamida: puede aumentar las concentraciones

plasmticas de anfetamina.Alcohol: puede aumentar las concentraciones plas-

mticas de anfetamina.cido ascrbico: al disminuir el pH urinario puede

incrementar la excrecin de anfetamina.Furazolidona: las anfetaminas pueden inducir una

respuesta de hipertensin en los pacientes tratados confurazolidone.



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Guanetidina: las anfetaminas inhiben la respuestaantihipertensiva de la guanetidina.

Haloperidol: existe evidencia limitada indicando queel haloperidol puede inhibir los efectos de la anfetami-na. Sin embargo, la importancia clnica de esta interac-cin no est bien establecida.

Carbonato de litio: existe algn caso aislado indi-cando que esta sustancia puede inhibir los efectos dela anfetamina.

Monoamino oxidasa (MAO): las anfetaminas pro-vocan una reaccin de hipertensin en pacientes trata-dos con inhibidores de la MAO.

Noradrenalina: el abuso de la anfetamina puedeaumentar la reaccin vasoconstrictora de la noradre-nalina.

Fenotiazinas: la anfetamina puede inhibir el efectoantipsictico de estas sustancias y las fenotiazinas pue-den inhibir el efecto anorctico de la anfetamina.

Bicarbonato de sodio: altas dosis de esta sustanciainhiben la eliminacin de anfetamina, aumentando assus efectos.

Consumo de tabaco: la anfetamina parece inducir unaumento dosis-dependiente del consumo de tabaco.

Antidepresores tricclicos: tericamente aumentan elefecto de la anfetamina. Sin embargo, no existe evi-dencia clnica de este hecho.

Efectos adversos en el ser humano

Los efectos indeseables son en parte consecuenciade los efectos farmacolgicos. stos pueden apareceren cualquier momento, hasta el punto de que dosisbien toleradas un da pueden no serlo otro da, y pro-vocar efectos indeseables. Debe tenerse en cuenta quemuchos consumidores toman en una misma noche va-rias pastillas junto a otras sustancias. En ocasiones esdifcil discernir la causa de la toxicidad. Bsicamen-te los efectos indeseables pueden observarse en dosniveles:

1. A nivel cardiovascular. Pueden causar hiperten-sin arterial, taquicardia, arritmias graves, isquemia

miocrdica (angina) e infarto agudo de miocardio. Seasocian con un aumento de la incidencia de hiperten-sin pulmonar. Puede observarse dolor de cabeza, tem-blor, tensin muscular y mandibular, vrtigo, ataxia,distonas, convulsiones y coma. Se han descrito casosde hepatitis txica grave con necrosis heptica, quepuede obligar a un trasplante de hgado. A nivel diges-tivo pueden aparecer nuseas y vmitos, leo paralticoe isquemia intestinal. Entre los efectos potencialmentemortales destacan la hemorragia subaracnoidea, la he-morragia intracraneal, el infarto cerebral y la trombosisdel seno venoso cerebral.

2. A nivel psicolgico. Puede aparecer disforia, in-somnio, irritabilidad, agitacin, hostilidad y confusin.Con las anfetaminas es frecuenten la aparicin de agre-sividad, que se traduce en conductas de violencia y deriesgo. Los trastornos psiquitricos incluyen ansiedad,crisis de angustia, ideas delirantes o de referencia detipo paranoide y alucinaciones.

Uso teraputico

Las indicaciones teraputicas actuales de las anfeta-minas son muy reducidas.

No se recomiendan para disminuir el hambre en eltratamiento de la obesidad. Las dos nicas indicacionespara su uso son el tratamiento de la narcolepsia y deldficit de atencin infantil. En estos nios la sustanciams utilizada es el metilfenidato.

Agradecimientos

El trabajo de investigacin est financiado por el Mi-nisterio del Interior mediante el Plan Nacional Sobre Dro-gas, por el Instituto de Salud Carlos III (FIS 070709) ymediante la Red de Trastornos Adictivos RD 06/001/001.

La autora declara que no existe conflicto de in-ters.



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