Linfomas
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Neoplasias Linfoides
Servicio de Hematología Dra. Susana Cerana
Mieloides Neoplasias Mieloproliferativas Mielodisplasias Leucemia Mieloblástica Linfoides Neoplasias de estirpe B Neoplasias de estirpe T/NK
Clasificación de la OMS
Inmunidad Nativa
LB LT
CPAg
LT-NK
1ª línea de defensaBarrera cutáneo-mucosaRespuesta inmune inespecífica Especificidad y
memoriaReceptores específicos de AgPresentación de Ag a LT a través del MHC
Sistema Inmune
Inmunidad Adaptativa
Diferenciación Linfoide B
Diferenciación Linfoide T
Ganglio Linfático
Ganglio Linfático
LLC
Neoplasias Linfoides
Biopsia ganglionar Nunca punción Biopsiar un ganglio completo Examen anátomo-patológico a cargo de un
hemopatólogo Morfología Inmunotipificación Estudios genéticos
Enfermedad de Hodgkin
Es una neoplasia linfoide que se caracteriza por presentar escasas células neoplasicas grandes multinucleadas, la célula de Reed Stemberg, que es una célula de estirpe B que ha perdido sus marcadores de linaje, que está rodeada de linfocitos T no clonales
Enfermedad de Hodgkin
Adultos jóvenes. Edad media 30 años 2° pico más pequeño a los 50-55 años Presentación nodal, generalmente cervical Pueden presentar síntomas generales: fiebre, sudoración
nocturna, pérdida de peso, prurito Clasificación:
Hodgkin clásico CD30 y CD15 (+) Predominio linfocítico nodular CD30 y CD15 (-) CD20
(+)
Características Clínicas
Examen Físico
T.A.C. de tórax abdomen y pelvis
Biopsia de médula ósea
Laboratorio
Estadificación
Estadio Compromiso
I 1 solo grupo ganglionar
II + de 1 grupo ganglionar del mismo lado del diafragma
III grupos ganglionares en ambos lados del diafragma
IV compromiso extranodal
A sin síntomas generales
B
con síntomas generales fiebre sudoración nocturna pérdida de peso
Estadificación de Ann Arbor
Estadío IV Albúmina < 4g/dl Hemoglobina < 10g/dl Sexo masculino Leucocitos > 15000/mm3 Linfocitos < 600/mm3 Eritrosedimentación aumentada Edad >50 años
Factores Pronóstico
Estadíos tempranosRadioterapia
Quimioterapia 2-4 ciclos (AVBD)
Estadíos avanzadosQuimioterapia (AVBD)Radioterapia en sitios con enfermedad voluminosa
Se debe evaluar respuesta con PET
Pacientes refractarios o recaídos Quimioterapia de rescate y si responden
consolidación con TAMO
Tratamiento
Linfomas No Hodgkin
Clasificación de Rappaport (1956)
Clasificación de Kiel (1974)
Working Formulation (1982)
Clasificación Real (1994)
Clasificación de la OMS (2001 – 2008)
LNH Clasificación
Neoplasias de precursores linfoides Leucemia - Linfoma Linfoblástico BLeucemia - Linfoma Linfoblástico T
Neoplasias de Células B Maduras
Neoplasias de Células T Maduras
Clasificación de la OMS
Clasificación de la OMS
LLC / SLLLeucemia prolinfocítica B Leucemia de células vellosasLinfoma linfoplasmocíticoLinfoma del MantoLinfoma FolicularLinfoma de la zona marginal MALT Nodal
EsplénicoLinfoma difuso de células grandes Linfoma de Burkitt Neoplasias de células plasmáticas Mieloma múltiple
Plasmocitoma solitario
Neoplasias de Células B maduras
Neoplasias de Células B maduras
Leucemia prolinfocítica T Leucemia de linfocitos T grandes granulares Leucemia NK agresivaLinfoma extranodal NK/T tipo nasal Linfoma T periférico no especificadoLinfoma T angioinmunoblásticoLeucemia/linfoma de células T del adulto (HTLV I) Linfoma anaplásico de células grandesLinfomas T cutáneos Linfoma T intestinal tipo enteropatíaLinfoma T hepato-esplénico
Neoplasias de Células T Maduras
Neoplasias de Células T Maduras
Adenopatías Hepatoesplenomegalia Síntomas B pérdida de peso
sudoración profusa
fiebre Compromiso extranodal
Manifestaciones Clínicas
Las punciones ganglionares no son de utilidad
Se debe realizar siempre biopsia ganglionar
Se debe resecar en lo posible un ganglio entero
Morfología
Inmunotipificación IHQ o C.F.
Alteraciones genéticas
Diagnóstico
Marcadores B
Marcadores T
CD 20CD19CD22Igs/c
CD7CD2CD3CD4CD8
Examen Físico
T.A.C. de tórax abdomen y pelvis
Biopsia de médula ósea
Laboratorio
Estadificación
Estadio Compromiso
I 1 solo grupo ganglionar
II + de 1 grupo ganglionar del mismo lado del diafragma
III grupos ganglionares en ambos lados del diafragma
IV compromiso extranodal
A sin síntomas generales
B
con síntomas generales fiebre sudoración nocturna pérdida de peso
Estadificación de Ann Arbor
Dependientes del linfoma
Estirpe T de peor pronóstico que BTipo histológico linfomas agresivos / linfomas indolentesIndice proliferativoMasa voluminosa (bulky disease)Síntomas BEstadioAlteraciones genéticas
Dependientes del pacienteEdadPerformance statusComorbilidades
Dependientes del tratamiento
Relación eficacia/toxicidad
Pronóstico
Indices Pronóstico
Tipo Histológico Indice Pronóstico Parámetros
LDCG-B I.P.I.
Edad >60 Est. III - IV
P.S.> 2 LDH alta
N° Sitios Extranodales > 2
Linfoma Folicular F..L.I.P.I
Edad >60 Est. III - IV
Hb <12g/dl LDH alta
N° sitios nodales > 4
Linfoma del Manto M.I.P.I. Edad P.S.
LDH Cifra de G.B.
Indice Pronóstico Internacional (I.P.I.)
Grupo de riesgo
Score
Bajo 0 - 1
Bajo – Intermedio
2
Intermedio – Alto
3
Alto 4 - 5
FLIPI
Solal-Celigny P, et al. Blood 2004
1.0
0.00
0.4
0.2
0.8
0.6
12 24 36 8448 60 72
p < 0.0001Prob
abili
dad
de s
obre
vida
BuenoIntermedioPobre
Meses
Grupo de riesgo
Factores
Bajo 0 – 1
Intermedio 2
Alto 3 - 5
Quimioterapia con agentes únicos o combinados
Quimio-inmunoterapia: combinación de QT con Ac Monoclonales
Radioterapia
Transplante de progenitores hematopoyéticos
Cirugía es de utilidad para obtención de biopsias para diagnóstico
Tratamiento
Leucemia Linfática Crónica
Neoplasia linfoide B madura
Leucemia más común en adultos
Edad media 70 años
50% de los pacientes asintomáticos al diagnóstico
L.L.C.
Síntomas generales
Adenopatías
Hepatoesplenomegalia
Citopenias inmunes
Predisposición a infecciones
Manifestaciones clínicas
5000/mm3 linfocitos clonales en S.P
Inmunofenotipo: CD 5
CD19 CD20 CD23
Igs sup baja intensidad
Biopsia de Médula Osea >30% de linfocitos (no es requisito para diagnóstico)
Criterios Diagnóstico
Grupo de riesgo Estadio Hallazgos clínicos Sobrevida
media (años)
Bajo 0 Linfocitosis en S.P. y M.O. 10
Intermedio
I
II
Linfocitosis + adenopatías
Linfocitosis + hepato y/o esplenomegalia
7
7
AltoIII
IV
Linfocitosis + anemia
Linfocitosis + trombocitopenia
1.5 a 4
1.5 a 4
Estadificación de Rai
Estadio Hallazgos clínicos Sobrevida media (años)
ALinfocitosis en S.P. y M.O.
Compromiso <3 áreas nodales>10
BLinfocitosis S.P. y M.O.
Compromiso de >3 áreas nodales7
CLinfocitosis en S.P. y M.O.
Anemia y/o trombocitopenia2 - 4
Estadificación de Binnet
Sexo (masculino peor pronóstico)
Estadio
Tiempo de duplicación de linfocitos
B2microglobulina
LDH
Expresión ZAP70
Estado mutacional de Igs
Alteraciones genéticas (deleción 17p y 11p)
Comorbilidades
Factores Pronóstico
La LLC es una enfermedad indolente, crónica e incurable
Hay un grupo de pacientes que no progresa y tiene una expectativa de vida igual a la de la población sana de la misma edad
No se puede predecir qué pacientes tendrán progresión de enfermedad y cuáles no
Tratamiento
¿Qué pacientes requieren tratamiento?
Estadios avanzados
Síntomas B
Enfermedad voluminosa sintomática
Citopenias inmunes que no responden a corticoides
Tiempo de duplicación de linfocitos <6 meses
Tratamiento
*FCR(fludarabina-ciclofosfamida-rituximab)*R Cl (rituximab-clorambucil)*R Fl (rituximab-fludarabina)*R B (rituximab-bendamustine)
Tratamiento
Paso rápido (go-go) Paso lento (slow go)
Reposo (no go)
Independiente
Sin comorbilidades
Expectativa de vida normal
Función orgánica alterada
P.S. >2
Expectativa de vida >6 meses
Comorbilidades importantes
Expectativa de vida <6 meses
Tratamiento intensivoFCR*
Tratamiento moderadoR Cl* – R Fl* – R B*
Cuidados paliativos
Neoplasias de Células Plasmáticas
Neoplasias que se originan a partir de la
expansión clonal de células plasmáticas
que van a producir una Ig monoclonal
denominada componente M o
paraproteína
Neoplasias de Células Plasmáticas
Diferenciación Linfoide B
Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto Mieloma Múltiple: Smoldering
Sintomático No Secretor
Leucemia de Células Plasmáticas Plasmocitoma Solitario: Oseo o Extraóseo Amiloidosis Mieloma Osteoesclerótico: Síndrome POEMS Macroglobulinemia de Waldeström Enfermedad de Cadenas Pesadas
Neoplasias de Células Plasmáticas
Proliferación multifocal en MO de células plasmáticas Producción de paraproteína monoclonal 10% de las neoplasias hematológicas Edad media 66 años
Mieloma Múltiple
Dolor por alteraciones óseas Anemia Hipercalcemia Alteraciones renales Predisposición a las infecciones Aumento de la VES Gammapatía monoclonal
Manifestaciones clínicas
Detección de Ig Monoclonal
Proteinograma por Electroforesis
Inmunofijación para caracterizar CM (Ig G, IgA, IgM, cadenas livianas κ y λ)
Cuantificación de Ig G, IgA, IgM
Proteína de Bence Jones e Inmunofijación en orina de 24hs
Cadenas livianas libres
Detección de Ig Monoclonal
Proteinograma por Electroforesis
Normal
Reacción Inflamatoria
Detección de Ig Monoclonal
Proteinograma por Electroforesis
Gammapatíamonoclonal
IgA : 20 mg % VR: 70-400 mg %IgM: 33 mg % VR: 40-230 mg %IgG: 4620 mg % VR:700-1600 mg %
K: 3250 mg % VR: 598-1329 mg %L: 180 mg % VR: 280- 665 mg %
Detección de Ig Monoclonal
Proteinograma por Electroforesis
Componente Monoclonal en
zona β
IgA 11 mg % VR: 70- 400 mg %IgM 48 mg % VR: 40- 230 mg %IgG 1133 mg % VR: 700-1600 mg %
Caracterización del Componente M
Inmunofijación
PG A G M K L PGO K L
Caracterización del Componente M
Inmunofijación
PG A G M K L PGO K L
Cuantificación del Componente M
Una vez identificado el CM se lo debe cuantificar y también al resto de la Igs ya que las Igs normales pueden estar
disminuidasValores Normales (mg/dl)
Ig G 700 - 1600
Ig A 70 - 400
Ig M 40 - 230
Kappa 598 – 1329
Lambda 280 - 665
Biopsia de Médula Ósea
Infiltración por células plasmáticas V.N. < 5%
Inmunotipificación por citometría de flujo
Evaluación de Daño Orgánico
Anemia Hemograma con plaquetas
Alteración Renal Uremia Creatininemia Clearence de creatinina
Proteinuria de 24hs – Proteína de Bence Jones
Trastornos óseos Calcemia Radiología: Cráneo
Columna Pelvis Huesos largos
Criterios Diagnósticos
Criterios diagnósticos de la GMSI Pico monoclonal < 3 g/dl proteína monoclonal en orina < 50 mg/día < 10% células plasmáticas en biopsia de médula ósea � � Sin evidencias de compromiso orgánico ni síntomas asociados
Criterios diagnósticos del MM Smoldering Pico monoclonal en sangre ≥ 3g/dl y/o ≥ 10% de células plasmáticas en médula ósea Sin evidencias de compromiso orgánico ni síntomas asociados
Criterios diagnósticos del MM sintomático Pico monoclonal en sangre y/u orina Infiltración de la médula ósea por células plasmáticas o plasmocitoma Afectación de órganos o tejidos: lesiones óseas, anemia, hipercalcemia,
lesiones óseas líticas, insuficiencia renal, hiperviscosidad, amiloidosis o infecciones recurrentes
Estadío Criterios Sobrevida Media
I B2microglobulina <3.5mg/dl
Albúmina >3.5g/dl62 meses
II Ni EI ni EIII 44 meses
III B2microglobulina >5.5mg/dl 29 meses
Estadificación
Variante clínica
Estadio
Función renal
LDH
Morfología plasmoblástica
Citogenética : deleción 17p
t(4;14)
Factores Pronóstico
Tratamiento
GMSI control clínico
Plasmocitoma Solitario radioterapia localizada
MM Smoldering control clínico
MM Sintomático tratamiento sistémico
Leucemia de Cél.Plasmáticas tratamiento sistémico
Paciente elegibles para TMO
Talidomida/lenalidomidaDexametasonaBortezomibConsolidación con TMO
Paciente no elegibles para TMO
Talidomida/lenalidomidaPrednisonaMelfalanBortezomib
Tratamiento
Hipercalcemia: hidratación corticoides
bifosfonatos
Lesiones óseas: bifosfonatos vertebroplastia tto. quirúrgico de las fracturas patológicas radioterapia local
Alt. Renal: hidratación adecuada evitar AINE, contraste plasmaféresis
Prevención de infecciones
Prevención de TEV
Tratamiento de las Complicaciones