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INTRODUCCIÓN

La neurociencia no sólo presta atención a las características fisi-coquímicas y las funciones de los elementos formes del sistemanervioso (SN) –neuronas, células gliales y vasos sanguíneos–,sino que actualmente adquiere una gran importancia el análisisde la matriz extracelular (MEC). La MEC se ha consideradocasi inexistente, hasta hace poco tiempo, en el sistema nerviosocentral (SNC) y poco abundante en el periférico (SNP). Por suubicación, la MEC se relaciona directamente con los elementosformes del SN y establece con ellos interacciones específicas;además, sirve de vehículo a numerosas moléculas que difundenpor sus intersticios. La MEC está formada por diferentes tiposde moléculas, de entre las cuales destaca la presencia de los pro-teoglicanos (PG). Los PG son macromoléculas de elevado pesomolecular, muy abundantes en determinados tejidos esqueletó-genos de nuestro organismo, fundamentalmente el cartílago detipo hialino; por ello, su presencia en el SNC se consideró, enun principio, como algo extraño y difícil de explicar [1,2].

Los PG del SNC forman un grupo heterogéneo de glicopro-teínas. Las glicoproteínas están formadas por dos componentesbásicos: la fracción proteica y los azúcares (hidratos de carbo-no). La fracción proteica de los PG, la llamada proteína eje, estáformada para la sucesión de aminoácidos unidos por enlaces de

tipo peptídico. El nombre de proteína eje se debe al hecho deque sobre ella se anclan lateralmente las cadenas de azúcares.Las cadenas de hidratos de carbono están formadas por la suce-sión repetida de unidades básicas de disacáridos. Cada uno deestos disacáridos (dímeros) está formado por la unión de dosazúcares simples diferentes (heterodímeros). Estos heterodíme-ros polimerizan, se unen por medio de enlaces glucosídicos(unión covalente) y forman largas cadenas en algunos casos dehasta dos centenares de dímeros. Estas cadenas de hidratos decarbono forman los denominados glucosaminoglicanos (GAG).Dadas, por una parte, la variabilidad en la longitud y tipos deaminoácidos de la proteína eje, y, por otra, el número, caracte-rísticas y longitud de las cadenas de GAG que se unen a ella,entenderemos la variabilidad de PG que se pueden encontrar enel organismo, aunque en cada tejido unos PG son más caracte-rísticos que otros. En el caso del SN la mayoría de los PG con-tienen cadenas de GAG de los tipos condroitinsulfato (CS) y/oheparansulfato (HS).

De acuerdo con las características estructurales comentadasen el apartado anterior, y con origen, modo de relacionarse conlas células del SN y sus interacciones con otras moléculas de laMEC, los PG se han agrupado en cuatro familias. Los hialecta-nos o lecticanos son moléculas que no anclan su proteína eje enlas membranas de las células del SN y, por lo tanto, una vez sin-tetizados, se liberan a la MEC. Los glipicanos poseen una prote-ína eje que se une, por un extremo, a la superficie celular pormedio de un anclaje tipo glicosilfosfatidilinositol (GPI), y, por elotro, se proyecta al interior de la matriz. Los sindecanos formanparte integral de la membrana celular por poseer su proteína ejeuna porción que la atraviesa (dominio transmembrana), la cual,por una parte, se internaliza en el citoplasma celular (dominiocitoplasmático) y, por la otra, se extienden en la MEC y formanun dominio extracelular (ectodominio), por medio del cual esta-blece relaciones con los elementos del espacio extracelular.Finalmente, un grupo miscelánea formado por aquellos PG quepor sus peculiares características no pueden incluirse en ningunade las tres familias de PG anteriormente mencionadas [3].

THE EXTRACELLULAR MATRIX OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM:CHONDROITIN SULPHATE TYPE PROTEOGLYCANS AND NEURAL REPAIR

Summary. Aim. In this paper we present a review of the main features of the extracellular matrix (ECM) of the centralnervous system (CNS). Development. Proteoglycans (PG) are glycoproteins, a very common type of protein in the ECM.Among the PG, the most abundant type is the hyalectan or lectican family. The PG is formed by two main components; aprotein and a sugar chain, which that is termed glycosaminoglycan (GAG). These GAGs are polymers of two simple sugars.The hyalectan family has GAGs of the Chondroitin sulphate type (CS), and for this reason they are termed PG-CS. PG-CS arelinked to the hyaluronic acid (HA) and other molecules of the ECM in order to form a three-dimensional network. Thisnetwork has several important roles in the maintenance of the homeostasis of the CNS. Conclusions. Several hypotheses havebeen proposed to elucidate the failure of the CNS regeneration after an injury or in several pathologies. It has been suggestedthat PG-CS, which expression is up-regulated after CNS injury, may play some role in this process of inhibition of the CNSregeneration. Furthermore, we present an approach to the therapeutic potential of the CNS regeneration after the inactivationof the PG-CS up-regulation. [REV NEUROL 2004; 38: 843-51]Key words. Central nervous system. Chondroitin sulphate. Chondroitinase. Extracellular matrix. Proteoglycans. Regeneration.

Recibido: 17.10.03. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 07.04.04.

Departamento de Anatomía y Biología Celular. Facultad de Medicina. Uni-versidad de Cantabria. Santander, Cantabria, España.

Correspondencia: Dr. Dámaso Crespo. Departamento de Anatomía y Bio-logía Celular. Facultad de Medicina. Universidad de Cantabria. E-39011Santander. Fax: +34 942 201 903. E-mail: crespod@unican.es

Agradecimientos. Al Prof. JW Fawcett, por el apoyo recibido durante laestancia del autor en el Brain Repair Centre (BRC) de la Universidad deCambridge. A los Drs. K Rodhes y R Asher, por las enseñanzas recibidas.Los gráficos los realizó Israel García-Collantes.

La estancia del autor en el BRC fue subvencionada con la ayuda PR2002-0392 del MEC.

2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA

La matriz extracelular del sistema nervioso central:los proteoglicanos del tipo condroitinsulfato y la reparación neural

D. Crespo-Santiago

REVISIONES EN NEUROCIENCIA. EDITOR: J.V. SÁNCHEZ-ANDRES

D. CRESPO-SANTIAGO

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LOS HIALECTANOS: UN MODELODE PROTEOGLICANOS EN EL SNC

Dado que los hialectanos o lecticanos cons-tituyen el grupo de PG más abundante en laMEC del SNC, y probablemente el tipo másestudiado y del que tenemos un mayor nú-mero de datos, los utilizaremos como mode-lo para poder explicar las característicasgenerales de los PG. Este grupo comprendeaquellos PG que se caracterizan por ser gli-coproteínas secretadas, es decir, aparecenlibres en la MEC, y es aquí donde se rela-cionan con otras moléculas. Entre las molé-culas matriciales con las cuales establecenrelaciones destaca el ácido hialurónico (AH);de ahí el nombre de hialectanos.

La proteína eje

Las proteínas eje de los hialectanos (lectica-nos) son largas cadenas de aminoácidos quecontienen lugares específicos para las in-serciones laterales de los GAG (Fig. 1). Launión a la proteína eje se efectúa en el ami-noácido serina, aunque no todas las serinasse relacionan con GAG [4]. Parece que, ade-más de la presencia de este aminoácido, se necesita una confor-mación espacial específica de la proteína eje. La síntesis de pro-teínas para la exportación celular, como es el caso de los hialec-tanos, tiene lugar en los ribosomas del retículo endoplásmicorugoso y consiste en la unión de aminoácidos para formar cade-nas de menor (péptidos) o mayor longitud (proteínas). La uniónde los aminoácidos se efectúa por medio de un enlace de tipo‘peptídico’. Esta unión se forma cuando dos aminoácidos seunen por medio del acoplamiento de sus extremos carboxilo(COOH) y amino (NH2). De esta forma, en cualquier cadena deaminoácidos siempre habrá dos extremos, uno que contiene unaminoácido con el grupo amino libre (región aminoterminal) yotro que contiene el grupo carboxilo libre (región carboxiloter-minal). La proteína eje, a medida que se sintetiza en los riboso-mas unidos a las cisternas del retículo endoplásmico rugoso, seinternaliza en la luz de dichas cisternas. De allí se transfiere alos complejos de Golgi por medio de las denominadas vesículasde transición. Es en los dictiosomas del Golgi donde la proteínaeje sufrirá transformaciones específicas, al unirse a ella lascadenas de azúcares que forman los GAG [5].

En la proteína eje, y basados en su topografía, podemos con-siderar tres segmentos fundamentales, que van ha poseer carac-terísticas funcionales bien definidas: la porción central y los ex-tremos amino y carboxilo [6]. En aquellos PG que se secretan ala MEC, como sucede en el caso de los hialectanos, las unionesde los mismos con otras moléculas de la MEC (tenascinas, AH,etc.) tienen lugar en los extremos amino o carboxilo y, de estamanera, forman grandes estructuras de agregados tridimensiona-les. Si por el contrario, dicho PG no se libera a la MEC y perma-nece unido a la membrana de la célula que lo sintetizó (neuronao célula glial, según el tipo de PG), este anclaje en la membranase efectuará por el extremo carboxilo, y queda la porción aminopara relacionarse con las moléculas de la MEC. En los hialecta-nos la región aminoterminal presenta una conformación espacialmuy plegada (globular), de tipo inmunoglobulina, y se continúacon una sucesión de aminoácidos repetidos para la unión al AH.

La porción central de la proteína posee una estructura muy line-al sin plegamientos y generalmente es la de mayor longitud ynúmero de aminoácidos. Esta porción es el lugar de anclaje delos GAG y varía según el tipo de hialectano. Por su parte, la por-ción carboxiloterminal incluye repeticiones de aminoácidos se-mejantes al factor de crecimiento epidérmico (EGF) [6].

En lo referente al genoma para la síntesis de las proteínaseje de los hialectanos, se ha observado [7-9] que proceden de ungen ancestro común que ha podido ensamblarse, en otros genes,por duplicación, a lo largo de la evolución. Esta apreciación sebasa en la alta conservación de los límites entre intrones y exo-nes en el ADN que la codifica [7]. El corte alternativo (splicing)de los transcritos primarios (primera transcripción) del ADNpara la formación del ARNm añade una gran diversidad estruc-tural a estas proteínas y, en consecuencia, a los PG. Esto ha he-cho que diferentes variedades (isoformas) de hialectanos se iden-tifiquen para cada uno de sus subgrupos [8,9].

Las cadenas de glucosaminoglicanos

Las propiedades de los PG no se deben, exclusivamente, a lasanteriormente comentadas características de la proteína eje que loforma, sino que también confiere a los PG sus peculiaridadesmorfofuncionales la presencia de las cadenas laterales de GAG.En términos generales, podemos decir que los GAG están forma-dos por polímeros de hasta dos centenares de unidades de repeti-ción de disacáridos (heterodímeros). Estos polímeros se anclan ala proteína central sobre el aminoácido serina por medio de unazúcar de unión típico (azúcar de anclaje), que está formada porun tetrasacárido que contiene xilosa-galactosa-galactosa-ácidoglucurónico [3,10]. La xilosa se une a la serina de la proteína eje yel ácido glucurónico se une al heterodímero específico del GAG.

Los GAG se han agrupado en diferentes familias según eldisacárido que se repita (Fig. 2). Así, tenemos los grupos CS,dermatansulfato (DS), HS y queratansulfato (QS). El CS, undisacárido de ácido glucurónico y galactosamina. El DS es áci-do idurónico unido a galactosamina. Por contener ambos GAG

Figura 1. Representación esquemática de los hialectanos (lecticanos). Los hialectanos se carac-terizan por ser glicoproteínas secretadas a la matriz extracelular (MEC) del sistema nervioso.Estas glicoproteínas poseen azúcares del tipo glucosaminoglicano (GAG). Las cadenas de GAGde los hialectanos son moléculas de condroitinsulfato (CS). El extremo carboxilo de la proteínase une a otras moléculas de la MEC (tenascinas, etc.), mientras que el extremo amino se relacio-na con el ácido hialurónico (AH). Modificado de [3].

PROTEOGLICANOS

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un azúcar común (galactosamina) se suelen agrupar en una mis-ma familia, la CS-DS. El grupo HS-heparina es un grupo seme-jante al CS-DS que contiene dos tipos de GAG. El HS lo for-man un dímero de ácido glucurónico y glucosamina, mientrasque el dímero de la heparina es ácido idurónico y glucosamina.Por último, el QS es un dímero de galactosa y glucosamina [3,10]. Un tipo especial de GAG es el AH que posee un dímeroformado por glucosamina unida al ácido glucurónico. El AHpresenta ciertas particularidades, entre las que destacan el he-cho de que sus azúcares no se sulfatan, no poseer proteína eje,por lo cual no forma PG, y, finalmente, servir de lugar de ancla-je a las proteínas eje de los PG (hialectanos) para formar gran-des estructuras tridimensionales en la matriz [1,3,10].

Además del disacárido típico de cada GAG, éstos poseen unasegunda característica fundamental: la presencia de grupos sulfa-to (SO3

–) unidos a diversos niveles de su estructura de cada azúcarsimple. La familia CS-DS posee dos grupos SO3

– en la galactosa-mina y uno en el ácido glucurónico o el idurónico. El HS poseetres SO3

– en la glucosamina y uno en el ácido glucurónico o elidurónico y el QS posee un SO3

– en cada monosacárido (galatosa-mina o glucosamina). La presencia de estos grupos sulfato, deter-mina que los GAG, en particular, y los PG, en general, sean molé-culas fuertemente polianiónicas, lo cual determina que tengangran apetencia por unirse a moléculas policatiónicas. Estas inter-acciones químicas van a desempeñar un papel muy importante ala hora de formar grandes agregados polimoleculares en la MEC.

A las proteínas eje, además de las largas cadenas de GAG,se les pueden unir un segundo grupo de cadenas ramificadas dehidratos de carbono formados por un reducido número de azú-cares (oligosacáridos). Estos oligosacáridos, según el modo deanclaje en la proteína eje, se llaman oligosacáridos unidos en‘O’ o ‘N’ (O-unidos y N-unidos) a proteínas. Se denominan N-unidos si el azúcar se une al átomo de nitrógeno del aminoácidoasparagina, mientras que son tipo O si el azúcar se ancla en elátomo de oxígeno del aminoácido serina o treonina. Los hialec-tanos poseen pocos oligosacáridos N-unidos, pero contienen ungran número de oligosacáridos O-unidos. Los oligosacáridos delos hialectanos contienen ácido siálico [11] que les proporcionacaracterísticas funcionales muy importantes en el contexto de la

MEC. Estas cadenas de oligosacáridos desempeñan un papelimportante en el mantenimiento de la estructura general de estasmoléculas. Se ha sugerido que la presencia de estos azúcarescortos y ramificados es fundamental para conferir a la proteínaeje una estructura lo suficientemente rígida y elongada que per-mita la unión de las cadenas laterales GAG a la misma [10,11].

Tipos de hialectanos

Entre los hialectanos, según sus características conformacionales,encontramos los siguientes tipos [3]: el versicano, el agrecano, elneurocano y el brevicano. Como hemos comentado anteriormen-te, los hialectanos son moléculas secretadas, es decir que, una vezsintetizadas por la maquinaria de síntesis proteica celular, se libe-ran por exocitosis a la MEC. Una excepción a esta regla es el lla-mado brevicano unido a GPI. Este particular hialectano se carac-teriza por poseer una proteína eje que por su porción carboxilo-terminal se ancla, al igual que el grupo de los glipicanos, en lamembrana celular por medio de su unión a una molécula de GPI[7]. Seguidamente pasaremos a analizar las características funda-mentales de los diversos tipos de hialectanos.

El versicano es muy abundante en la sustancia blanca delSNC y dicha expresión se relaciona íntimamente con el procesode mielinización, ya que se sintetiza por los oligodendrocitos[12]. Se identificó, en un principio, en el SNC adulto como untipo de proteína glial de unión al AH [13], y, posteriormente, secomprobó que esta proteína se correspondía con la porción ami-noterminal del versicano [14]. En los mamíferos, la porción cen-tral de la proteína eje del versicano se codifica en dos exones dife-rentes denominados GAG-α y β, que poseen la información de lascadenas de aminoácidos para la unión, de 5-8 y entre 11 y 15 ca-denas de GAG, respectivamente. El corte alternativo del trans-crito primario puede originar diferentes variedades de ARNmpara la síntesis de la porción central de la proteína eje del versi-cano. El versicano V0, la isoforma más larga, contiene amboslugares codificados (α y β). En las isoformas cortas (V1 y V2),V1 sólo poseen el dominio β y V2 sólo el α [15]. La cuarta va-riedad, V3, es la de menor longitud de las cuatro isoformas ysólo posee las porciones globulares terminales NH2 y COOH,por lo cual, al no poseer la región central (α y β), no puede unirGAG y, por lo tanto, no se considera un PG [16]. Se cree queeste procesamiento de las diversas isoformas del versicano seproduce en el espacio extracelular y se ha sugerido la participa-ción, en este proceso, de una o varias metaloproteínas que serí-an las responsables del corte selectivo de la proteína eje para laformación de las diversas variedades de versicano [17].

En el caso del agrecano y el brevicano –sintetizados por losastrocitos–, los dominios de los exones centrales que codifican lafracción proteica donde se unen los GAG, parecen no afectarsepor este tipo de corte alternativo del transcrito primario que seorigina para formar el ARNm. No obstante, la existencia de varia-ciones en el corte del transcrito primario parece ser específicopara cada especie animal. En este sentido, el exón que codifica elprimer dominio tipo-EGF del agrecano se ha localizado solamen-te en el genoma humano [18,19]. En el caso de brevicano, unadiferencia muy interesante entre las diversas variantes de cortepara la formación de la proteína eje se ha observado en la regiónCOOH-terminal de los dos tipos posibles de proteínas eje de estehialectano. Así, por la finalización alternativa de la transcripción,la configuración globular del extremo COOH-terminal puede re-emplazarse por un corto péptido que lleva el anclaje-GPI (brevi-naco-GPI) para unirlo a la membrana celular [20,21]. La estruc-

Figura 2. En este esquema se pueden apreciar los diferentes tipos deazúcares simples que se asocian para formar los diversos tipos de cade-nas de glucosaminoglicanos (GAG). Observemos que el ácido hialurónico(AH) y el condroitinsulfato (CS) sólo se diferencian en un azúcar, lo cualtiene importancia a la hora de efectuar tratamientos que impliquen larotura de dichas moléculas. Modificado de [3].

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tura de esta isoforma de brevicano unido a la membrana contras-ta, como hemos visto, con las proteínas eje de otros miembros dela familia de los hialectanos que no la poseen y, por lo tanto, no seanclan en las membranas celulares y se liberan a la MEC.

El neurocano es un PG sintetizado fundamentalmente por losastrocitos. Su proteína eje la forman 1.257 aminoácidos y tiene unpeso molecular de 136 kDa; en común con los otros miembros dela familia de los hialectanos, tiene una estructura con multidomi-nios [22]. La región aminoterminal, de morfología globular, estáformada, fundamentalmente, por dos dominios para unirse al AH[23]. La porción central, no globular, de la molécula de neurocanoes muy diferente cuando se la compara con los otros hialectanos,ya que posee una estructura tipo mucina [24]. El análisis de lasecuencia de aminoácidos en ratas ha revelado la presencia de sie-te potenciales lugares de unión de otras tantas cadenas de CS.Estos lugares son aquellos en los cuales encontramos los pares deaminoácidos serina-glicina, precedida la serina de un aminoácidode tipo ácido [25,26]. Sin embargo, el análisis del neurocano ais-lado del cerebro de rata ha mostrado que la molécula intacta sóloposee tres cadenas de CS ancladas a la proteína eje, lo cual con-trasta con los mencionados siete posibles lugares de anclaje [27].La región COOH-terminal esta compuesta de tres tipos de subuni-dades estructurales con dos dominios tipo-EGF, seguidos de undominio lectina del tipo-C y en la región más próxima al COOH-terminal hay una secuencia del tipo de la proteína reguladora delcomplemento. El neurocano, además de unirse al AH, puede esta-blecer relaciones con diferentes tipos de moléculas en la MEC(L1, N-CAM, TAG-1/axonina y las tenascinas R y C) [22].

El procesamiento, posterior a su síntesis, de la cadena intacta[27] de la proteína eje del neurocano da lugar a la posibilidad deencontrar diferentes fragmentos en la MEC del SNC. Las formasen las que podemos encontrar el neurocano en el SNC son básica-mente las siguientes: una gran molécula que representa la proteí-na eje intacta, un fragmento que contiene la región COOH-termi-nal (neurocano-C), y otro la NH2-terminal (neurocano-N) [27].Estas dos últimas isoformas se originan en el mismo proceso decorte proteolítico de la proteína eje del neurocano intacto entrelos aminoácidos 638-639 [28]. El fragmento que contiene el gru-po aminoterminal tiene un peso molecular de 130 kDa y puedesufrir un nuevo procesamiento y originar una tercera molécula deneurocano de bajo peso molecular (90 kDa) [29]. Se ha sugeridoque estos procesos de corte de la proteína eje tienen lugar en elinterior del astrocito [30]. La síntesis y procesamiento del neuro-cano en sus diferentes formas se regula a lo largo del desarrollo.Se ha visto que en la rata, las cantidades relativas de las formasintactas y procesadas de neurocano cambian de forma considera-ble a lo largo del desarrollo posnatal [31]. Así, en el nacimiento laproteína eje de forma intacta es la que predomina. Sin embargo,durante el desarrollo subsiguiente se incrementa la presencia delas formas procesadas. Al final del desarrollo posnatal casi todo elneurocano presente en el SNC se encuentra en alguna de las for-mas procesadas [29]. En la actualidad se sabe que estos fragmen-tos son el resultado del procesamiento proteolítico de la moléculaintacta y no de su corte alternativo, por el hecho de que el análi-sis, por medio de la técnica de Northern blot, del ARNm de cere-bros de ratas de cuatro días de vida posnatal y adultas ha mostra-do que contienen, respectiva y principalmente, la proteína intactay las fracciones más pequeñas resultantes del procesamiento [31].

Los conocimientos expuestos hasta este punto sobre el proce-samiento de estas moléculas se basan en investigaciones realiza-das fundamentalmente in vitro. También se ha observado la exis-

tencia de un procesamiento proteolítico de los hialectanos in vivo.Este procesamiento, al igual que lo comentado in vitro, sugiere lapresencia de puntos de corte específicos para cada hialectano. Así,para el agrecano y el brevicano los lugares de corte se han locali-zado en los dominios de unión de los GAG [32]. Para ambos hia-lectanos existe una secuencia común de aminoácidos [E(G/S)E >(A/S)RG], en las cadenas que forman esta región de la proteínaeje y se ha sugerido que este es el lugar común de corte de ambasproteínas [32]. Basados en esta similitud con respecto al punto decorte, se ha propuesto la existencia de una posible enzima comúny específica (agrecanasa) para efectuar dicho corte [33].

LOS GLIPICANOS Y SINDECANOS (EL GAG HEPARANSULFATO)

Los glipicanos, junto con los sindecanos, forman una de las dosgrandes familias de PG, en los cuales el GAG que se une a la pro-teína eje es el HS. Los glipicanos se unen a la membrana celularpor medio de un anclaje GPI [34,35]. En mamíferos se han aisla-do seis tipos diferentes de glipicanos, que se han numerado del 1al 6 (p. ej., gliplicano 4). Las proteínas eje de los glipicanos, comoen los hialectanos, poseen tres zonas o dominios fundamentales,pero al ser proteínas que permanecen ancladas en la superficie ce-lular, presentan características específicas. Se sintetizan con unasecuencia secretora señal en el terminal NH2 y una porción hidro-fóbica en la región COOH-terminal. La región aminoterminal seproyecta hacia el espacio extracelular, y la porción carboxiloter-minal se sustituye, al finalizar la síntesis de la proteína, por unanclaje GPI para mantenerla unida a la membrana celular. La pro-teína eje de los glipicanos posee un elevado número de aminoáci-dos cisteína [34]. Estos aminoácidos forman puentes disulfuro en-tre cisteínas consecutivas, lo cual determina que las proteínas ejede los glipicanos posean una estructura muy plegada y compacta.Los lugares de unión de las cadenas de HS están próximos a laregión COOH-terminal, es decir, cerca de la membrana celular.

Los sindecanos se caracterizan por poseer proteínas eje quetienen dominios transmembrana formados por 34 aminoácidos yque los GAG que se unen a ella son del tipo HS. En lo que serefiere a tu topología, la proteína eje posee tres dominios: elmencionado dominio transmembrana y los relacionados domi-nios extracitoplasmáticos (ectodominio) e intracitoplasmáticos[36]. En los dominios extracitoplasmáticos se anclan las cadenasde HS [3,36,37]. Existe una gran variabilidad entre los ectodo-minios de los diferentes tipos de sindecanos. Las proteínas eje delos sindecanos son más cortas, en lo referente al número de ami-noácidos que las componen, que las de los glipicanos. No obs-tante, al ser pobres en cisteínas no forman puentes disulfuro y,por lo tanto, se pueden extender a mayores distancias desde lasuperficie celular que en el caso de los glipicanos. Los ectodomi-nios de los glipicanos pueden aparecer, en algunas ocasiones, li-bres en la MEC y se ha sugerido que la liberación de estas por-ciones, por el corte proteolítico, pudiera desempeñar un papelimportante en la función de estos PG [36-38]. Los dominiostransmembrana de las proteínas eje poseen una gran semejanzaen los tipos de aminoácidos que los forman. Una característicanotable de las proteínas eje de los sindecanos es la presencia deun corto dominio intracitoplasmático. Los primeros 10 aminoá-cidos forman una secuencia que es constante para todos los tiposde sindecanos, que se denomina C1 [39]. Este segmento se con-tinúa con una región variable (V) para cada tipo de sindecano.Por último, hay una secuencia final de cuatro aminoácidos (te-

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trapéptido, EFYA) común para todos los sindecanos, que acabaen el grupo carboxiloterminal [38-40]. Este dominio citoplasmá-tico es el lugar de unión de diversas moléculas del citosol.

GRUPO MISCELÁNEA

Además de los mencionados hialectanos, glipicanos y sindeca-nos, hay un grupo de PG que son de difícil integración en unafamilia común debido a la gran variabilidad estructural que pre-sentan, razón por la cual se incluyen en un cuarto grupo, misce-lánea [3]. Esta variabilidad se basa en el hecho de que puedentener proteínas eje con unas características muy particulares; enocasiones permiten y en otras no la unión de GAG, pueden serde variados tipos, y permanecer unidas a la membrana celular oliberarse al espacio extracelular [41].

Un PG de este grupo es el receptor proteína-tirosina fosfatasa,RPTPβ (también llamado RPTPζ) [42,43]. De la transcripciónalternativa de los exones que codifican dicha proteína se puedenobtener tres isoformas diferentes de RPTPβ [42]. Dos de estasproteínas se comportan como ejes para el anclaje de cadenas deCS, mientras la tercera carece de lugares de unión para los GAGy, por esta razón, no es un PG. La molécula de mayor longitud deRPTPβ es una proteína de membrana de la que su porción extra-celular presenta semejanza con la anhidrasa carbónica y es en laproximidad de esta región donde se localizan los anclajes para lascadenas de GAG. Este dominio extracelular se continúa con eldominio transmembrana, el cual se internaliza en el citoplasmacelular y forma dos secuencias de tirosina fosfatasa [42,43]. Unasegunda isoforma, más corta, de RPTPβ –le faltan 860 aminoáci-dos de la porción extracelular con inclusión de los lugares para launión de GAG– se ancla en la membrana celular por medio de undominio transmembrana. El hecho de que no posea lugares parala unión de CS hace que no pueda considerarse un PG [44].

La tercera variante de RPTPβ, llamada fosfacano, contienecasi toda la secuencia de aminoácidos del dominio extracelular,con inclusión de los lugares de unión para los GAG. A diferenciade la forma larga, al fosfacano le falta la secuencia de aminoáci-dos, que se correspondería con aquella que se continúa con el do-minio transmembrana [41]. En consecuencia, el fosfacano, al noposeer un dominio transmembrana, se secreta al espacio extrace-lular. En el fosfacano, atendiendo a las características de los GAGque se le unen, se pueden distinguir dos variedades. Una lleva ex-clusivamente cadenas laterales de CS y la otra puede llevar cade-nas de CS y QS; por esta razón, a esta última variedad también sela denomina fosfacano QS [41]. También se le pueden unir algu-nos oligosacáridos del tipo Lewis-X [45,46]. Recientemente, seha identificado una nueva proteína procedente del procesamientodel RPTPβ que se denomina isoforma corta del fosfacano (PSI) yse corresponde con la porción aminoterminal que contiene laanhidrasa carbónica [47]. El fosfacano ha adquirido gran relevan-cia al observarse que es una proteína muy característica del siste-ma magnocelular neurosecretor del hipotálamo y que desempeñaun importante papel al permitir los cambios morfofuncionales queacontecen en este sistema que se encarga de la síntesis, transportey liberación de las neurohormonas oxitocina y vasopresina [48].

El neuroglicano-2 (NG2), hasta el momento, es un único PGcon un dominio transmembrana que se ha identificado en lasuperficie de los precursores de oligodendrocitos (CPO) duranteel desarrollo cerebral [49]. La proteína eje del NG2 está com-puesta por una larga porción extracelular a la cual se unen trescadenas de CS. Este dominio extracelular se continúa con el do-

minio transmembrana, el cual finalmente se internaliza en el cito-plasma para formar un corto dominio citoplasmático [49,50].Además de esta forma transmembrana, el NG2, por la pérdida deldominio transmembrana, puede encontrarse de forma secretadaen la MEC. El reciente descubrimiento de la expresión de este PGen determinadas leucemias ha hecho que su detección se empleecomo un criterio de análisis de la evolución de las mismas [51].

Algunas isoformas de la proteína precursora de amiloide (APP)y su variante, la APLP2, cuya disfunción se relaciona con las le-siones neuropatológicas extracelulares (placas seniles) observa-das en la enfermedad de Alzheimer, se ha observado que puedenllevar alguna cadena de CS asociada. En este caso, estas isofor-mas de la APP se comportarían como la proteína eje de un PG[52]. Sin embargo, en la actualidad poseemos poca informaciónsobre las modificaciones que operan en esta glicosilación y susposibles funciones, aunque se han sugerido acciones modulado-ras en la adhesión celular y el crecimiento de las neuritas [53].Las isoformas de estas proteínas que llevan CS se expresan en lascélulas gliales del SNC [54], lo que desde este punto de vista pa-rece indicar un cierto origen glial de esta patología.

FUNCIONES DE LOS PG QUE CONTIENEN CADENAS DE GAG DEL TIPO CS

La función fundamental de los PG-CS parece centrarse en losprocesos iniciales de formación del SNC, con inclusión de la mi-gración celular a los lugares apropiados para su posterior desa-rrollo morfofuncional, la formación de conexiones específicas ysu mantenimiento, además de actuar en el trofismo inicial de lasneuronas generadas y el establecimiento de relaciones con pobla-ciones semejantes para la formación de determinadas zonas ocentros nerviosos [1,4,55]. En el período embrionario, momentocrítico en la formación de las conexiones de las vías nerviosas, laexpresión de los PG que contienen cadenas de GAG del tipo CS(PG-CS) se ha visto que coincide, en el tiempo, con aquellas áre-as neurales en las que se pierde la capacidad de regeneración delas vías nerviosas. Esta correlación entre la expresión de este tipode PG y la pérdida de capacidad regenerativa indujo a proponerque dicha expresión ejercía un papel protector en el manteni-miento y consolidación de las conexiones neurales ya estableci-das [55]. Algunas de las regiones del SNC en las que se ha obser-vado esta estrecha relación son: el esclerótomo [56], la zona deentrada a la médula espinal de las raíces dorsales [57], y la regiónmedial del tecto óptico [58]. En la vía óptica, donde la precisadisposición topográfica de los axones de las células ganglionaresde la retina que forman el nervio óptico es fundamental para lacorrecta proyección a los centros corticales, se ha observado quelos PG-CS desempeñan un papel fundamental en el estableci-miento y mantenimiento de dicha topografía. Esta función se haconfirmado por el tratamiento de la retina in vitro con condroiti-nasa (C-ABC). Esta enzima corta las uniones covalentes de losGAG y el AH y libera agregados de GAG; por lo tanto, altera lascaracterísticas funcionales de los PG-CS. La adición de dichaenzima al medio de cultivo produjo, en comparación con el gru-po control, la alteración del patrón normal de los axones con uncrecimiento desorganizado de la vía visual [59].

Si, como hemos visto, los PG-CS desempeñan un papel im-portante durante el desarrollo, adquiere una cierta importanciaanalizar sus funciones en el adulto y tras las alteraciones delSNC. En este último caso, las lesiones del SNC conducen a im-portantes respuestas de diversos tipos de células –entre otras,

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neuronas, astrocitos, oligodendrocitos, células precursoras deoligodendrocitos, y microglia–. Tras las lesiones, estas célulaspueden sufrir determinados tipos de reacciones, entre las que seencuentra la activación funcional en respuesta a la lesión. Estasreacciones frente a las alteraciones inducidas incluyen, entreotras, un incremento en la síntesis de algunos de los componen-tes de la MEC, entre los que se encuentran los hialectanos [59].Así, la expresión de PG-CS se ha visto que se incrementa en elSNC tras la lesión de la raíz dorsal medular, la sección del fór-nix, lesiones del estriado, y la sección selectiva del córtex o trasel aplastamiento medular [59-62]. Un PG-CS asociado a la mem-brana, denominado proteoglicano de lesión de la membrana(PLM) se expresa por los astrocitos reactivos tras la lesión neu-rotóxica del hipocampo. Este PLM inhibe el crecimiento de lasneuritas in vitro, una propiedad que depende de las cadenas deGAG asociadas a su proteína eje [63,64].

En otros experimentos también se ha demostrado la expre-sión de PG-CS y el fallo en la regeneración axonal. En este sen-tido, el implante de neuronas de ganglio dorsal en el cuerpocalloso [65] produjo que las neuronas transplantadas extendieransus axones a largas distancias en este tracto de sustancia blanca.En algunos casos se observó que las neuronas trasplantadas esta-ban rodeadas por una región donde se había sobreexpresado PG-CS y este era el punto en el cual el crecimiento de las neuritas sedetenía. Cuando las neuronas se trasplantaron a cierta distanciade una zona previamente lesionada, de forma experimental, en lacolumna dorsal de la médula espinal, se observó que los axoneseran capaces de extender sus neuritas por la sustancia blanca dela médula espinal; pero dicha progresión se paraba en la regiónrica en PG-CS alrededor del sitio de la zona lesionada [66].

En el caso particular del neurocano, un estudio in vitro [67]mostró su actividad bloqueadora del crecimiento de neuritas. Enesta aproximación experimental se cultivaron neuronas de cere-belo de ratas de 4 y 5 días de vida posnatal o neuronas de cortezacerebral de animales recién nacidos. La siembra se realizó encubreobjetos, a los cuales se les habían añadido bandas que con-tenían laminina o neurocano. Las neuritas crecieron siguiendolos surcos de laminina, pero no entraron en las bandas de neuro-cano. Se ha sugerido que el neurocano ejerce también esta mismaacción inhibitoria in vivo, que se basa en la desorganización delas interacciones entre las moléculas de adhesión celular sobre elcono de crecimiento y el sustrato, ya que el neurocano se une aL1 y N-CAM, y esta unión implica las cadenas laterales de CS delos PG [68]. Además de esta acción sobre las CAM, el neurocanopuede también ejercer una acción directa sobre las neuronas. Eneste sentido, el crecimiento de las neuritas de células PC12D seha visto que se inhibe por sustratos de neurocano [69,70]. Res-pecto al comportamiento de este PG-CS tras la lesión del SNC,se ha observado su sobreexpresión en diversos experimentos[71]. Estos autores hicieron cortes selectivos de cuchilla en elcórtex cerebral y observaron la sobreexpresión del neurocanoentre los días 7-14 tras la lesión. En el cerebro no lesionado losniveles de neurocano se detectan poco, pero a los siete días pos-lesión se produce un incremento de dicha expresión [71]. Unresultado semejante es el obtenido por nosotros tras la lesión deltracto negroestriado (observación personal). Otro modelo experi-mental que consiste en la implantación de filtros de nitrocelulosaen el lugar de lesión [72] ha demostrado, por medio de la técnicade Western blot, en los extractos preparados de estos filtros traslos 14 días poslesión, una clara sobrerregulación del neurocano.Posteriormente, técnicas inmunocitoquímicas y de hibridación in

situ han confirmado la sobreexpresión de neurocano por los as-trocitos que habían colonizado los filtros implantados.

También se ha observado la sobreexpresión de neurocano enotro modelo experimental que consiste en la denervación delgiro dentado tras la lesión del hipocampo [73]; aquí también seproduce un incremento del neurocano. Un aspecto importantees el hecho de que la expresión de neurocano tiene un ciertopatrón temporal. Se ha observado que dicha sobreexpresión tie-ne lugar entre la primera y segunda semana poslesión y pasadosestos tiempos los niveles de neurocano vuelven a ser los mis-mos que en los casos control. Una serie de factores se han aso-ciado a esta respuesta de tipo temporal. Así, determinadas cito-cinas, TGFβ y α, entre otras moléculas, se sobreexpresan tras lalesión del SNC [74,75]. La infusión de anticuerpos frente aTGFβ condujo a la atenuación de la respuesta astrocítica y a lareducción del depósito de diversos componentes de la MEC coninclusión del neurocano [76]. Al igual que los astrocitos, lascélulas precursoras de oligodendrocitos también expresan neu-rocano in vitro [71] y el incrementado número de células quehay alrededor de la lesión puede también contribuir al aumentogeneral de la expresión de neurocano. Sin embargo, la expre-sión de neurocano por estas células no se afecta significativa-mente por las citocinas, como el TGFβ y α.

LA MATRIZ EXTRACELULAR Y LA REPARACIÓNNEURAL: APROXIMACIONES TERAPÉUTICAS

Como hemos visto en los apartados anteriores, la MEC del SNCdesempeña un importante papel en el proceso de inhibición dela actividad regeneradora del SNC. Partiendo de esta premisa,diferentes grupos de investigación han iniciado aproximacionesterapéuticas con el objetivo de promover dicha regeneración.Entre dichas aproximaciones, destacan aquellas dirigidas a:

– Inhibir la reacción local de las células gliales para disminuirlos efectos de la formación de la escara glial reactiva en lazona la lesión.

– Inhibir la síntesis de los componentes de la MEC, funda-mentalmente los PG-CS.

– Ejercer un efecto antiagregante sobre los diversos componen-tes de la MEC, para que no se forme dicha red tridimensional.

Diversos estudios han mostrado que tras la lesión del SNC, indu-cida por traumatismos o cortes selectivos en la corteza cerebral,se producía un notable incremento en la síntesis y liberación a laMEC de PG-CS. Concomitantemente, tras la formación de laescara glial como consecuencia de la lesión, diversos tipos decélulas gliales proliferan (astrocitos, CPO) o migran (microglia)hacia dicha zona. La mayoría de estas células, como ya hemoscomentado, sintetizan y liberan PG-CS, que se ha observado quetienen un efecto inhibidor sobre la regeneración axonal. Estaobservación llevó a un grupo de investigadores [77] a efectuaruna nueva aproximación al proceso de regeneración del SNCtras las lesiones. Este grupo se planteó como hipótesis de trabajoel hecho de que si tras una lesión se producía un incremento enla expresión de PG-CS, probablemente, si de alguna manera seinhibía esta expresión y la consiguiente agregación en la MECde estas moléculas, se podría de alguna manera facilitar el creci-miento de los axones de una vía nerviosa que se hubiera dañadopreviamente. Con este objetivo, efectuaron lesiones selectivas dela vía negroestriada y la infusión de condroitinasa ABC (C-ABC)en el lugar de lesión. El efecto biológico de la C-ABC es romper

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los enlaces glucosídicos entre los monosacáridos de los GAG deltipo CS con inclusión del AH, que posee un 50% se similitudcon dichas moléculas (Fig. 1). Así, tras la sección quirúrgica deesta vía, se procedió a inyectar C-ABC en días sucesivos para, deesta manera, inhibir la agregación de los PG-CS en la MEC. Losresultados mostraron que este procedimiento permitía el creci-miento de los axones seccionados y la reformación, parcial, de laproyección negroestriatal [77].

En otra aproximación experimental al proceso de regenera-ción neural [78] se procedió, tras la lesión del mencionado trac-to a inyectar anticuerpos frente a dos isoformas del factor detransformación del crecimiento (TGFβ 1 y 2). Tras la lesión, eneste caso, se administró una combinación de anticuerpos frentea ambos factores durante 10 días consecutivos. El estudio inmu-nocitoquímico de la zona de lesión mostró que la administra-ción de estos anticuerpos atenuó la respuesta de los astrocitos,medida por la expresión de la proteína fibrilar glial ácida(GFAP) y el NG2, pero no tuvo acción sobre la actividad de lamicroglia y los macrófagos. Los autores sugirieron que la admi-nistración de estos anticuerpos determina una reducción en laactividad de la escara glial, pero no produce regeneración deltracto negroestriado [79], como se había observado tras la infu-sión del enzima condroitinasa.

También se procedió a analizar el papel regenerador de lainhibición de la agregación de PG-CS en la médula espinal delos mamíferos adultos [80]. Como ya sabemos, las lesiones aeste nivel pueden conducir a una parálisis permanente. En loslugares de lesión, al igual que en el cerebro, se desarrolla unaescara glial que contiene moléculas de la MEC con inclusión dePG-CS. Estas moléculas inhiben el crecimiento de los axones invitro y la regeneración de los axones se para en las regionesricas en PG-CS in vivo. Con el objetivo de analizar los efectosfuncionales de la degradación de los GAG tipo CS sobre laregeneración tras la lesión de la médula espinal, se procedió ainyectar C-ABC en las zonas lesionadas de ratas adultas [81].Estos autores demostraron que la infusión intratecal de C-ABCdegradaba los PG-CS en el lugar de lesión, y promovía la rege-neración axonal tanto de las vías ascendentes como descenden-tes de los tractos espinales. Además de esta regeneración morfo-lógica, la administración de C-ABC también restauró la activi-dad posináptica inducida por la activación eléctrica tras la esti-mulación de las neuronas corticoespinales. También el trata-miento con C-ABC promovió la recuperación funcional de lalocomoción y el comportamiento propioceptivo en los animalestratados [80]. Así, se demostró, nuevamente, que los PG-CS sonmoléculas inhibidoras in vivo de la regeneración neural, lo quesugiere, nuevamente, que la manipulación de estas moléculas,inhibiendo su síntesis o induciendo su degradación, pudiera serun tratamiento efectivo en las lesiones medulares humanas [81].

En un paso posterior se estudió el efecto que la degradacióndel AH pudiera tener sobre la regeneración del tracto negroes-triado. Así, se analizó si la degradación del AH por medio dehialuronidasa podía liberar esta función inhibidora de los PG-CS de la MEC y, en consecuencia, incrementar la regeneraciónde los axones negroestriados previamente seccionados. Laslesiones se efectuaron en ratas y se procedió a la infusión repe-tida desde el momento de la lesión por medio de una cánula quecontenía suero salino o salino conteniendo hialuronidasa, unavez al día durante 10 días poslesión. El día 11 se estudiaron loscerebros por técnicas inmunocitoquímicas frente a los PG-CS yse observó que la infusión del enzima ejercía efectos sobre la

regeneración, ya que disminuía la expresión de los PG-CS en elárea alrededor de la lesión. En el mismo experimento se proce-dió a analizar la posible regeneración de la vía negroestriada,para lo cual se efectuó un estudio inmunocitoquímico frente a laenzima tiroxina hidroxilasa (TH). Los resultados mostraron quelos cerebros inyectados con salino presentaban un ligero recre-cimiento de los axones lesionados en las áreas en las cuales nohabía actividad glial de astrocitos ni expresión de neurocano oversicano. Sin embargo, los axones no regeneraron alrededor dela zona de lesión que contenía astrocitos y abundante neurocanoo versicano. El tratamiento con hialuronidasa produjo un signi-ficativo incremento en el número de axones seccionados, quecrecieron más allá de la lesión. Sin embargo, estos axones nocrecieron en el interior del tejido que estaba entorno a la lesióny que contiene abundante neurocano y versicano. Estos resulta-dos muestran que la parcial degradación del AH y la depleciónde los CS unidos a las proteínas eje incrementa el crecimientode los axones lesionados, pero no permite la regeneración a lar-gas distancias en regiones que contienen PG-CS que no se haneliminado. Los resultados de este estudio muestran que el AH,los PG-CS y los propios CS contribuyen al fallo de la regenera-ción espontánea en el SNC lesionado de los mamíferos [82].

En un intento por disminuir los efectos de la escara glialsobre la regeneración del SNC, se procedió a eliminar la proli-feración de oligodendrocitos en el sitio de lesión [78]. Para ello,ratas adultas recibieron una infusión continua de citosina-D-arabinofuranosida (ara-C) o salino durante 7 días en el lugar delesión, tras la sección unilateral del haz medial del cerebro ante-rior. Además, se utilizaron, para la comparación de resultados,grupos adicionales de ratas que recibieron infusiones antes de lalesión y ratas lesionadas que no recibieron dicho tratamiento.Los animales se estudiaron a 4, 7, 12 y 18 días poslesión. Seanalizó la expresión de la TH y la respuesta de las células glia-les. La casi completa eliminación de los oligodendrocitos queproducen NG2 se observó tras 7 días de infusión de ara-C. Tam-bién se apreció la disminución de la microglia reactiva, pero nose observó ningún efecto en la respuesta de la GFAP de losastrocitos. El estudio cuantitativo mostró una diferencia signifi-cativa en el número de axones marcados distalmente a la lesiónen los animales tratados con ara-C, pero estos valores ya no fue-ron diferentes, respecto a los grupos control, en el día 18 tras lalesión [78]. Estos resultados sugieren que la eliminación de lacapacidad proliferativa de las CPO desempeña un papel impor-tante en los procesos de regeneración, pero esta inhibición pro-liferativa debe mantenerse en el tiempo.

Finalmente, debemos comentar que la MEC está sujeta a unconstante proceso de remodelado, el cual implica la destrucciónde moléculas existentes y la síntesis y liberación de otras nuevasa la MEC. Se han identificado diversos tipos de enzimas prote-olíticos sobre las proteínas de la matriz. Las metaloproteinasasde la matriz forman un grupo de enzimas con una actividad fun-damental a este nivel. Estas enzimas tienen efectos líticos sobrelos componentes proteicos de la MEC y desempeñan un papelfundamental en diversos procesos fisiológicos [80]. El incre-mento de la acción de estas enzimas se ha visto que desempeñaun papel importante en la ‘fluidificación’ de la MEC y permiteel crecimiento de los axones por las zonas lesionadas. Estaaproximación ofrece, asimismo, un amplio campo abierto a fu-turas investigaciones en el área de la regeneración neural.

Como hemos podido observar, los estudios reseñados abrenuna puerta esperanzadora en los procesos de reparación de

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lesiones del SNC, donde sabemos que la capacidad regenerativade dicho tejido se inhibe mucho. Además, estos estudios abrenun campo para posibles terapias reparadoras, ya no sólo en lascomentadas lesiones traumáticas del SNC, sino en aquellas pro-

ducidas por otro tipo de alteraciones, como la esclerosis lateralamiotrófica, el Parkinson, o la enfermedad de Alzheimer, dondeel incremento de la capacidad reparadora del tejido neural seríaun factor fundamental a la hora de inducir dicha regeneración.

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LA MATRIZ EXTRACELULAR DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: LOS PROTEOGLICANOS DEL TIPO CONDROITINSULFATO Y LA REPARACIÓN NEURALResumen. Objetivo. En este artículo realizamos un estudio de lascaracterísticas de la matriz extracelular (MEC) del sistema nervio-so central (SNC). Desarrollo. Los proteoglicanos (PG) son glico-proteínas, un tipo de molécula muy abundante en la MEC. Dentrode este grupo de PG destacan los hialectanos o lecticanos. Los hia-lectanos se caracterizan por poseer dos componentes: la proteínaeje y la fracción glucídica, que está formada por los glucosamino-glicanos (GAG). Los GAG están formados por la polimerización dedímeros de azúcares sencillos. Los GAG de los hialectanos son deltipo condroitinsulfato (CS). Por esta razón, estos PG se denominanPG del tipo CS (PG-CS). Los PG-CS se unen al ácido hialurónicoy a otras moléculas de la MEC para formar una red tridimensionalde naturaleza proteica, que cumple funciones muy importantes enla homeostasis del tejido nervioso. Conclusiones. Diversas hipóte-sis se han planteado para tratar de explicar la falta de regenera-ción del SNC tras la lesión neural o en ciertas patologías. Se hapropuesto que los PG-CS, cuya expresión se incrementa tras laslesiones del SNC, pudieran desempeñar algún papel en este proce-so de inhibición de la capacidad regenerativa neural. En este senti-do, realizamos finalmente un análisis de las aproximaciones tera-péuticas, experimentales, que se realizan para tratar de inducir laregeneración del SNC tras la actuación sobre los PG-CS de la MEC.[REV NEUROL 2004; 38: 843-51]Palabras clave. Condroitinasa. Condroitinsulfato. Matriz extracelu-lar. Proteoglicanos. Regeneración. Sistema nervioso central.

A MATRIZ EXTRA-CELULAR DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL: OS PROTEOGLICANOS DO TIPO CONDROITINOSULFATO E A REPARAÇÃO NEURALResumo. Objectivo. Neste artigo realizamos um estudo das carac-terísticas da matriz extra-celular (MEC) do sistema nervoso cen-tral (SNC). Desenvolvimento. Os proteoglicanos (PG) são glico-proteínas, um tipo de molécula muito abundante na MEC. Dentrodeste grupo de PG destacam-se os hialectanos ou lecticanos. Oshialectanos caracterizam-se por possuirem dois componentes: aproteína eixo e a fracção glucídica, que é formada pelos glucosa-minoglicanos (GAG). Os GAG são formados pela polimerizaçãode dímeros de açúcares simples. Os GAG dos hialectanos são dotipo condroitinosulfato (CS). Por esta razão, estes PG são denomi-nados PG do tipo CS (PG-CS). Os PG-CS unem-se ao ácido hialu-rónico e a outras moléculas da MEC para formarem uma rede tri-dimensional de natureza proteica, que cumpre funções muitoimportantes na homeostase do tecido nervoso. Conclusões. Consi-deraram-se diversas hipóteses para tentar explicar a falta de rege-neração do SNC após a lesão neural ou em certas patologias. Foiproposto que os PG-CS, cuja expressão se incrementa após aslesões do SNC, pudessem desempenhar algum papel neste proces-so de inibição da capacidade regenerativa neural. Neste sentido,realizámos finalmente uma análise das aproximações terapêuti-cas, experimentais, que se realizam para tratar de induzir a rege-neração do SNC após a actuação sobre os PG-CS da MEC. [REVNEUROL 2004; 38: 843-51]Palavras chave. Condroitinase. Condroitinosulfato. Matriz extra-ce-lular. Proteoglicanos. Regeneração. Sistema nervoso central.