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MECANISMOS DE LOS ANALGESICOS ESPINALES.NUEVAS PERSPECTNAS

M.M.Puig Riera de ConíasUnidad de Investigación de Anestesiología. IMIM. Barcelona.

INTRODUCCIONA pesar de la amplia información disponible sobrela fisiología y la farmacología del dolor. sutratamiento representa un probl

mecanismos moleculares implicados. La activación(despolarización) de una terminación nerviosa (pre)induce un incremento de calcio intracelular a travésde cariales voltaje dependientes, indispensablespara la liberación del transmisor excitatorio.Cualquier mecanismo que limite o impida el influjode calcio a la célula disminuirá la liberación delneurotransmisor y, por lo tanto, impedirá latransmisión sináptica (bloqueadores del calcio,agonistas opiáceos, a2~adrenérgicos). A nivelpostsináptico los transmisores excitatorios se unena receptores específicos que están 'directa oindirectamente (Gs, adenilato cic1asa) a~Qplados acanales iónicos; su activación induce ladespolarización de la membrana neuronal y latransmisión del impulso. La hiperpolarización dela membrana postsináptica, al elevar el umbral deactivación, dificulta impide la transmisión delimpulso nociceptivo y, como consecuencia, seproduce analgesia. La hiperpolarización esconsecuencia de un incremento en la conductancia

al potacio que provoca su salida de la célula; estefenómeno requiere la movilización de calciointracelular a partir de retículo endoplasmático(inositol trifosfato, IP-3). Las características de latransmisión nociceptiva (excitación/inhibición) encada uno de los niveles de integración, así comolos posibles mecanismos de incidir sobre ella, seránrevisadas brevemente. En la periferia, la lesióntisular /inflamación produce la liberación demedidores químicos que actúan directa oindirectamente sobre 1:1) las terminacionessensoriales, produciendo excitación (a) y/osensibilización (b) del nociceptor, a la vez queliberación de transmisores excitatorios (c), y 2) lasfibras simpáticas postganglionares induciendo laliberación de prostaglandinas (PG), purinas,neuropéptico Y, noradrenalina (NA), etc, (d); estassustancias (PG), al actuar sobre la terminaciónsensorial, favorecen y perpetúan la liberación detransmisores excitatorios (neuropépticos) y/o lasensibilización de los nociceptores. Siguiendo elplaneamiento inicial, podriamos producir analgesiaperiférica, por inhibición de los mecanismosexcitatorios, es decir: impedir la síntesis/liberaciónde medidores (AlNE, dexametetasona, capsaicina,inhibidores NO sin tetas a), antagonizar su efectosobre la terminación sensorial (antagonistasreceptores, bradicina, serotonina), impedir laexcitación de los nociceptores (anestésicos locales,AL) o bien antagonizar la\ acción de losneuropéptidos sobre las células efectoras(antagonistas SP, CGR P). Debido a la cantidad demediadores implicados y a la complejidad de losmecanismo/s) de transmisión nociceptiva a este

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nivel.. sólo se ha utilizado con más o menos éxito

la aplicación local de AL,AlNE, capsaicina yesteroides 1.Recientemente se ha demostrado quela lesión tisular /inflamación activa tambiénperiféricamente sistemas endógenos modulares dela nocicepción, cuya importancia y funciónfisiológica no están totalmente establecidos 2. Deesta forma, se ha observado la liberación local depéptidos opioides endógenos (POE) a partir decélulas inmunes (linfocito s , macrófagos, etc.) asícomo la expresión de receptores opiáceos y a2-adrenérgicos en las terminaciones sensoriales ysimpáticas. La activación de estos receptores denueva aparición por agonistas endógenos (POE, NA)o exógenos (morfina,c1onidina) inhibe la liberaciónde transmisores nociceptivos (e), la sensibilizaciónde los nociceptores (b) y la liberación de mediadoresde la terminación simpática (d). Utilizando métodosfarmacológicos, hemos podido demostrar en dosmodelos de inflamación en animales (artritisinducida por carragenina y diarrea inflamatoria)la liberación local de POE, así como una"sensibilización" de los reptores opiáceos (RO), loque sugiere un papel importante de los sistemasantinociceptivos endógenos en la modulación dela respuesta fisiológica a la lesión tisular. Estoshallazgos abren nuevas perspectivas para diversasmodalidades terapéuticas "no convencionales": 1)la introducción de agonistas opiáceos y/o ~2-adrenérgicos con acciones exclusivamenteperiféricas (es decir que no atraviesen la BHE); 2)la aplicación tópica de agonistas, en formaencapsulada o no, como alternativa en eltratamiento de los procesos inflamatoriosperiféricos, y 3) la aplicación local de inhibidoresde las enzimas que inactivan los transmisoresinhibitorio s putativos (POE. NA), liberadas comoparte de la respuesta fisiológica a la inflamación.El asta dorsal de la médula espinal es nivel deprocesamiento sensorial mejor estudiado. Lasfibras aferentes primarias liberan en suterminación central neuropéptidos (SP, CGRP,CCK, angiotensina II) y AAE (glutamato, aspartato)que, al actuar sobre receptores específicos (primerasinapsis), transmiten la información nociceptiva acentros supraspinales 3. Un hecho curioso es lacoexistencia de transmisores en la mismaterminación, lo que podría tener importancia encodificación del mensaje específico de undeterminado axón. La posibilidad de produciranalgesia espinal por medio de antagonistas(competitivos o no) de los transmisores excitatorioses motivo de investigación exhaustiva. Entre losmejor estudiados tenemos los antagonistas delglutamato (receptores NMDA, ketamina) y de la

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CCK que a nivel espinal producen analgesiamoderada en distintos modelos experimentales. Sinembargo, no se dispone de momento deantagonistas específicos y selectivos que puedanser utilizados en la clínica humana como

analgésicos espinales. En el asta dorsal de lamédula, el estímulo nociceptivo activasimultáneamente sistemas intrínsecos espinales yde proyección bulbospinal capaces de modular /inhibir la transmisión nociceptiva4. Ambossistemas actúan de forma. coordinada yprobablemente simultánea sobre distintasestructuras produciendo inhibición de las neuronasde proyección y/o de las interneuronas y excitaciónde las neuronas inhibitorias locales. Los sistemasde intrínsecos espinales y los de proyección ejercensu acción inhibitoria por medio de la liberación(espinal) de neurotransmisores (opiáceos, NA, 5HT)que actúan a través de receptores específicossituados a nivel pre y/o postsináptico 5,6.Aparentemente, los sistemas moduladoresnoradrenérgicos y serotoninérgicos espinales soninterdepedientes, mientras que la relación con elsistema opiáceo no está establecida de formadefinitiva. La localización y la función de losdistintos grupos celulares situados en el troncodel que constituyen el origen de los sistemas deproyección espinal no están bien. Sin embargo seacepta, que la mayor parte de fibr~s descendentesopiáceas y noradrenérgicas tienen su origen en laformación reticular mesencefálica, rafe magno y ellocus ceruleus, respectivamente. Estas fibrasterminan en el asta dorsal de médula donde inhiben(directa o indirectamente) la transmisión de lasneuronas de talámica. Aunque desde un punto devista fisiológico la modulación de la espinal nopuede separarse de la supraspinal, en la prácticaclínica utilizamos la administración espinal deagonistas específicos de los receptores implicadosen la modulación de la nocicepción (opiáceos, a2)con el fin de producir analgesia. La administraciónde analgésico s cerca de su lugar de acción (espinal)pretende una mejor calidad de la analgesia y, a lavez, una disminución de los efectos indeseablesobservados por la vía sistémica. A nivel supraspinallos conocimientos actuales sobre los circuitos

encargados de la transmisión/modulaciónnociceptiva, así como de los' transmisoresimplicados, no son completos ni de momentodefinitivos. Su estudio está limitado por lacomplejidad de los circuitos neuronales, suscon.exiones, la multiplicidad de sinapsis ytransmisores y por la posibilidad de activar/inhibircélulas (on/off) que, a su vez, transmiteninformación estimulatoria / inhibitoria.

Aparentemente, existen tres lugares anatómicosen el tronco del encéfalo que participan en lamodulación inhibitoria de la transmisiónnociceptiva: la sustancia gris del periacueducto(GPA), ellocus ceruleus (LC) y núcleos específicosde la médula oblongada que incluyen el rafe magno(RM) y el núcleo reticular giganta celular RGC).Entre los transmisores que participan en latransmisión/modulación nociceptiva menciona-remos el GABA-A (excitatorio), opioides(inhibitorio s), 5-HT (inhibitorio), AAE (excitación/inhibición), neurotensina (inhibitoria), NA(excitatorio/inhibitorio), etc. Estos hechos ponende manifiesto la dificultad de producir analgesiaselectiva relacionada con un determinadotransmisor o sistema, por manipulaciónfarmacológica de las sinapsis centrales. Desde unpunto de vista terapéutico, podriamos pensar quela activación de cada uno de los sistemas

modulares endógenos presentes en el SNCproduciría analgesia efectiva. Sin embargo, en lapráctica, los agonistas opiáceos y (X2 sonanalgésicos, mientras que la estimulación delsistema serotoninérgico no tiene, de momento,relevancia terapéutica. La reciente introducción deagonistas a2 como analgésicos abre un nuevocampo en el tratamiento del dolor. El prototipo deagonista a2 adrenérgico es la clonidina que fueintroducida y es utilizada en la clínica humana enel tratamiento de la hipertensión arteria!. Lapresencia de receptores a2 - adrenérgicos fuédemostrada por primera vez al establecer que laNA liberada de las terminaciones simpáticasactuaba sobre receptores a presinápticosinhibiendo su propia liberación7. Actualmente seconoce que existen diversos subtipos de receptoresgenéticamente independientes (A,B,C y D) situadosen a nivel pre, post y extrasináptic08. Losreceptores a2- adrenérgicos estan ampliamentedistribuidos en el organismo y el único transmisorendógeno conocido es la NA. Respecto a sudistribución destaca su presencia en el SNC tantoa nivel supraspinal (LC, tálamo, hipotálamo,sistema límbico, corteza) como espina19. Estesistema participaria. entre otras funcionesfisiológicas en el control de la presión arterial, elestado de vigilia la transmisión sensorial, la funciónhipofisiaria. etc. Su participación en la modulacióninhibitoria de la transmisión sensorial a permitidosu introducción terapeutica como analgésicos. Deesta forma será demostrado que los agonistas (X2(clonidina, dexmedetomidina) producen analgesiadosis-dependiente tanto en animales deexperimentación la como en humanos. Sinembargo el estudio y la caracterización de sus

propiedades analgésicas están dificultados por lasedaciónfhipotonía que producen (enmascara larespuesta al dolor) y el bloqueo de la respuestasimpático adrenal frente al estímulo nociseptivo,1Q que dificulta la evaluación de su acciónanalgésicaf anestésica. La c1onidina, tras suadministración sistémica se une a receptores a2espinales y supraespinales para producir analgésia.En el asta posterior de la médula, disminuye laliberación de transmisores exitatorios ( SP, CGRP)y a la vez hiperpolariza las membranas neuronales(post), inhibiendo de esta forma la transmisiónsensorial. En humanos la c10nidina produceanalgésia dosis-dependiente cuando se administrapor vía intravenosa, intramuscular, subaracnoideay epidural. Se ha utilizado a distintas dosis (1-15ugfkg) en bolo, infusión y PCA, en el tratamientodel dolor postoperatorio de moderada intensidad,crónico (benigno y maligno) y dolor resistente a losopiáceos (desaferenciación). Aparentemente,incrementa el efecto analgésico de los opiacedossiendo la interacción sinergística cuando ambosfármacos se administran por via espinal. Sin

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embargo, los agonistas a2 no producen liberaciónde POE, no interaccionan con receptores opiaceos,ni su efecto es reversible por naloxona, lo quesugiere una interacción a nivel de sistemall. Laanalgésia va acompañada de sedación, hipotensióny bradicardia y no afecta a la respiración. Lac10nidina espinal se ha asociado, de formatentativa, a anetésicos locales y AINEadministrados por la misma vía.

CONCLUSION

A nuestro entender, el concepto de " analgésiabalanceada" utilizando asociaciones

medicamentos as es el que mejor resume lasposibilidades del tratamiento del dolor en el futuro. .Como posibilidades relacionadas con la presenterevísión sugerimos la estimulación simultánea dedos o más sistemas antinociceptivos endógenos(SOE Y a2) o la asociación de fármacos capaces deinhibir la transmisión excitatoria (antagonista delNMDA, bloqueadores de los canales del Ca) juntoa otros que estimulan los sistemas endógenosinhibitorios (opiáceos, a2).

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A.G. FERNANDEZ: ¿Dispone de alguna evidencia de que losreceptores u los implicados en este efecto?MM PUIG: En el intestino podemos comparar los efectos de lamorfina con diarrea o en el animal sin diarrea. Alli hemosestudiado diferentes agonistas. y antagonistas específicos yvemos que el efecto es fundamentalmente en los receptores u.En la actualidad estamos intentando utilizar la autorradiogarfiaintestinal para localizar estos receptores y caracterizarlos.M.I MARTIN: ¿Existe alguna posibilidad de determinar quepéptidos son los que se están liberando en esta inflamación?M.M. PUIG: Hay datos publicados de que se liberabetaendorfina.En un principio se creía que era betaendorfinahipofisaria. pero en realidad está dentro de los macrógrafos ydemás célular inmunes.S. ERILL: En sus estudios, ¿Han incluido inhibidores de ladegradación de los péptidos endógenos?MM PUIG Todavía no.S. ERILL: Lo decía porque hay algunos investigadores que seestán desarrollando en distintas indicaciones: antidiarreica.

antihipertensiva. etc., y evidentemente esto podría tenertrascendencía terapéutica.M.M. PUIG: A pesar de que el componente periférico puedeque no sea importante, un posible enfoque seria evaluar laanalgesia local producida por un agonista u. Aunque seriadesaprovechar los efectos centrales, quizá de esta manera seevitarían efectos indeseables como la somnolencia. Esta seríauna opción. Otra opción sería la aplicación de opiáceos oagonistas a2 liposomados. a fin de favorecer el paso a travésde la piel. Esto lo están estudiando actualmente la Dra. Planasy su equipo para comprobar si este tipo de agentes podríantener una acción local prolongada y producir una analgesiaefectiva. En cuanto a los inhibidores de la inactivacíón en

zimática pienso que si lo que se libera realmente esbetaendorfina las peptidasas tardan ya cierto tiempo eninactivirla porque el tamaño de la molécula es considerable.