Mecanismos moleculares depatognesis microbiana

Tipos de relaciones simbiticas

MutualismoProtozoos y termitas

ComensalismoRmora

ParasitismoInfecciones microbianas

Epidemia de clera en Londres, 1854

Mapa de John Snow

Teora bacteriana de la enfermedad

Louis Pasteur propone que las enfermedadescontagiosas son producidas por grmenes

A partir de ah Robert Koch y otros descubren las bacterias

responsables del ntrax, la gonorrea, la fiebretifoidea, la tuberculosis y el clera

Joseph Lister desarrolla la antispticaquirrgica

Alexander Fleming descubre los antibiticos

Postulados de Koch1. El microorganismo debe estar presente en animales

con sntomas de la enfermedad, y ausente en animalessanos

2. El microorganismo debe poder ser cultivado en cultivopuro fuera del cuerpo del animal

3. Al inocular un cultivo puro en un animal susceptibleel microorganismo debe dar lugar a la aparicin de sntomas de la enfermedad

4. Al reaislar el microorganismo de un animal deexperimentacin y cultivarlo de nuevo en el laboratorio,debe mantener las caractersticas del microorganismooriginal

Postulados de KochSin embargo...

1. El microorganismo debe estar presente en animales consntomas de la enfermedad, y ausente en animales sanos

Portadores asintomticos2. El microorganismo debe poder ser cultivado en cultivo puro

fuera del cuerpo del animalCorrelacin presencia/ausencia sin necesidad de cultivo

3. Al inocular un cultivo puro en un animal susceptible elmicroorganismo debe dar lugar a la aparicin de sntomas dela enfermedad

Depende del estado del hospedador4. Al reaislar el microorganismo de un animal de

experimentacin y cultivarlo de nuevo en el laboratorio, debemantener las caractersticas del microorganismo original

Presencia de estirpes mutadoras en las infeccionescrnicas

Defensas del hospedadorInmunidad adquirida

Linfocitos TLinfocitos B Pero tambin macrfagos, complemento y otros

elementos de la inmunidad innata

Defensas del hospedadorInmunidad innata

Superficies epiteliales: Piel y mucosasUniones estrechas, capa de mucus y

defensinasReconocimiento de caractersticas conservadas

Ejemplo: lipopolisacridoActivacin del complementoClulas fagocticas

Macrfagos, neutrfilosDefensa frente a virus

Sitios estSitios estrilesriles SangreSangre Fluido cerebroespinalFluido cerebroespinal Fluido Fluido pleuralpleural Fluido Fluido peritonealperitoneal Fluido pericFluido pericrdicordico Fluido amniFluido amniticotico

Sitios Sitios no no estestrilesriles Tracto respiratorioTracto respiratorio OOdosdos, , ojoojo, boca, boca PielPiel IntestinoIntestino

Factores que afectan a la susceptibilidad a unainfeccin microbiana

Virulencia delpatgeno

Estado fisiolgico del hospedador Inmunidad innata

neutrfilosmacrfagos

Flora microbiana normal de la piel y las mucosas Otros factores (ej. edad, susceptibilidad a vectores)

Susceptibilidad del hospedador

Diversidad de los patgenos

Hongos y protozoosDifciles de combatir

Eucariotas Cambios de forma

Histoplasma capsulatum Plasmodium falciparum

Bacterias

Virus

Morfologas vricas

Genomas vricos

Priones

Protenas infecciosasEncefalopata espongiforme bovinaKur

Patgenos primariosCausantes directos de la enfermedad, que se aslande pacientes (ej. Salmonella en heces de pacientescon diarrea)

Patgenos oportunistasCausantes de enfermedad en pacientes cuyosmecanismos de defensa han sido debilitados (ej. infeccionesurinarias por E. coli en pacientes con catteres)

Patgenos ocasionalesCausantes de enfermedad en pacientes inmunodeficientes(ej. Serratia marcescens)

Tipos de organismos que causan infecciones

Tipos de patgenos Patgenos obligados

Treponema pallidum

Patgenos facultativosSalmonella enterica

Patgenos extracelularesEscherichia coli enteropatognica

Patgenos intracelularesSalmonella enterica

Patgenos de rango de hospedador estrechoShigella flexneri, disentera en humanos

Patgenos de rango de hospedador amplioPseudomonas aeruginosa, infecciones en plantas y animales

Interaccin con el hospedadorPatgeno exitoso: capaz de

1. Colonizar al hospedador

2. Encontrar un nicho nutricionalmente compatible en

el hospedador

3. Evitar o alterar la respuesta inmune innata y

adaptativa del hospedador

4. Replicarse usando los recursos del hospedador

5. Salir e infectar un nuevo hospedador

Infecciones y enfermedad

La respuesta patolgica puede ser beneficiosapara el patgenoLesiones causadas por herpesDiarrea

La respuesta patolgica puede estar causadapor el hospedadorProduccin de pusFiebre

Virulencia = medida de la patogenicidad de unmicroorganismo

Factores que afectan a la virulencia Nmero de bacterias infectantes Ruta de entrada en el organismo Defensas especficas y no especficas Factores de virulencia de la bacteria

Modelos de virulencia (modelos animales)

Virulencia

Virulencia = perjuicio que el patgeno causa alhospedador en el curso de una infeccin

Bacteria no patgena

Transferencia horizontal de genes lisogenia plsmidos islas de patogenicidad

Mutacin

Bacteria patgena

Atenuacin

Equilibrio patgeno-hospedadorFracaso

evolutivo?

Virulencia

Por qu el VIH mata?

Por qu el VIH mata?Hiptesis de la tasa de transmisin

Ewald, 1994

Factores de virulenciaAdherencia y colonizacin

Adhesinas, fimbriasInvasinas

Destruccin de barreras fsicas Hialuronidasa de Clostridium

InternalizacinEndotoxinas

LPS de Gram negativasExotoxinas

Protenas secretadas Toxina de tipo A/B: DT de Corynebacterium difteriae Efectores de sistemas de secrecin tipo III

Escherichia coli uropatognicaAdhesinas en los pili

Listeria

Internalina-Cadherina E

Secrecin tipo IV y CagA

Helicobacter: funciones de CagA

Sistemas de secrecin tipo III

E. coli enteropatgena y tipo III

Patgenos intracelulares

Entrada por fagocitosisEntrada en clulas no fagocticas

Salmonella: reorganizacin de actina

Salmonella: invasin

Diferentes estrategias para unpatgeno intracelular

Movimiento de Listeria monocytogenesmediado por actina

Alteracin del trfico de membranas

Genes de virulencia en Salmonella

Modelo animal para el estudio de lapatognesis de Salmonella

Infecciones en ratones

Oral Intraperitoneal

Medidas de virulencia

Dosis letal media

Infecciones mixtas e ndice de competitividad

Dosis letal media (DL50)

10 102 103 104 105 106 107 108

Nmerode bacterias

por ratn

Nmero de bacterias que mata a la mitadde los ratones inoculados

Ejemplo: DL50 Oral IntraperitonealMutante 108 104Silvestre 105 10

ndice de competitividad (IC)

Nmerode bacterias

por ratn108 (oral)105 (ip)

ENTRADA(mezcla)

SALIDA(bazo)

Extracciny diluciones

Medio sinantibitico

(silvestrey mutante)

Medio conantibitico

(mutante)silvestre

mutante

ndice de competitividad (IC)Ventajas: Menor nmero de ratones

Menor variabilidad

Clculo: N de mutantes en la salidaN de silvestres en la salidaN de mutantes en la entradaN de silvestres en la entrada

Ejemplo: IC Oral IntraperitonealMutante a 1 1Mutante b 0,001 0,4

IC=