Verónica GiubergiaServicio de Neumonología

Hospital GarrahahnBuenos Aires

vgiubergia@garrahan.gov.ar

6 Congreso Argentino de Neumonología Pediátrica21-24 de noviembre de 2012

Mesa Redonda: Asma en pediatría. Situaciones especiales.

Asma y Obesidad

•Durante las últimas décadas  hubo un  aumento sostenido de la prevalencia de asma y de obesidad.

•En EE.UU, entre los años 1980 y 1996 la prevalencia de asma se incrementó 74%, y la de obesidad se elevó del 16 al 33% en mujeres y del 13 al 28% en varones durante  el período 1960‐2003. 

•El incremento paralelo de estas 2 enfermedades ha dio origen a la hipótesis de que ambas patologías podrían estar relacionadas.

World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. WHO Technical Report Series 894.Geneva: WHO; 2010

Encuesta Nacional de Nutrición y Salud

Dirección Nacional de Salud Materno Infantil

PLAN FEDERAL DE SALUDwww.msal.gov.ar/httm/site/ennys

Prevalencia de obesidad en Argentina (%)

No NBI

NBI

www.msal.gov.ar/httm/site/ennys/

Prevalencia de asma en latinoamérica(ISAAC)

Estudio Internacional de Asma y Alergia en la Infancia (ISAAC). 

Asma y Obesidad: ¿Qué sucede primero?

•Estudios epidemiológicos (adultos/niños) han confirmado la conexión entre la obesidad y la incidencia/prevalencia del asma, especialmente en  mujeres (e independiente de la dieta, la actividad física).

•La obesidad es un Factor de Riesgo para el desarrollo de asma independientemente de sexo o de edad:

•2.7  veces: Ronmar et al.

•2‐3.8 veces: Young et al.

•2.7 veces: Camargo et al.

•7 veces: Castro Rodriguez et al

Asma y Obesidad: ¿Qué sucede primero?

Mayor incidencia de asma en obesos. 

Camargo CA Jr,  et al. Prospective study of body mass index, weight change, and risk of adult‐onset asthma in women. Arch Intern Med. 1999;159:2582‐8.

Castro‐Rodríguez JA, et al. Increased incidence of asthma‐like symptoms in girls who become overweight or obese during the school years. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1344‐9.

Camargo C. et al. Estudio longitudinal en adultos.Las mujeres que ganaban pesodespués de los 18 años teníanun riesgo mayor (2.7 veces) dedesarrollar asma en lospróximos 4 años,independientemente de lade la actividad física.

Castro‐Rodríguez J. et al.Estudio longitudinal en poblaciónpediátrica. Las niñas, que se volvían obesas 

entre los 6 y los 11 años de edad tenían  7 veces más riesgo de desarrollar asma que aquellas que se mantuvieron eutróficas, independientemente de la actividad física realizada.

Cottrell et al. Metabolic Abnormalities in Children with Asthma. AJCCM. 2011

Prev

alenc

a del

asm

a (%

)

Bajo Peso Peso Normal SobrepesoObeso

Obeso

Obeso mórbido

“Prevalencia de obesidad en niños con asma vs. no asmáticos”

.N= 811 pacientes.Prevalencia de obesidad en niños con asma persistente leve/moderado: 10% vs 6%. RR  obesidad 1.5 (p=0.001)..Asma grave: RR obesidad 4.4  (p= 0.02). 

Giubergia V et al. Abstract European  Respiratory Meeting 2009 

Obesidad y Asma : ¿Qué sucede primero?

•La influencia de la obesidad ocurre con el asma, pero no con otras enfermedades alérgicas .

•La pérdida de peso mejora los síntomas del asma.

•La obesidad precede y predice el desarrollo del asma (efecto de temporalidad) y no a la inversa.

Schaub B, Von Mutius E. Obesity and asthma, what are the links? Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005;5:185‐93.Stenius‐Aarniala B et al. Immediate and long term effects of weight reduction in obese people with asthma: randomised controlled study. 

BMJ. 2000;320:827‐32.

Asma y Obesidad

Schaub B, Von Mutius E. Obesity and asthma, what are the links?Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005;5:185‐93.

Stenius‐Aarniala B et al. Immediate and long term effects of weight reduction in obese people with asthma: randomised controlled study. BMJ. 2000;320:827‐32.

•Si la relación entre obesidad‐asma es de tipo causal, ¿cuales son los mecanismos que las relacionan?

•Se han postulado al menos 5 posibles mecanismos biológicos:

1. Efectos directos sobre la mecánica respiratoria.2. Cambios en la respuesta inmunológica e inflamatoria.3. Activación de genes comunes.4. Influencia hormonal y de sexo.5. Influencia de la dieta, de la actividad física y de la“programación fetal”.

Asma y Obesidad

Fredberg JJ, et al. Airway smooth muscle, tidal stretches, and dynamically determined contractile states. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:1752‐9.Tantisira KG, Weiss ST. Complex interactions in complex traits:obesity and asthma. Thorax. 2001;56: Suppl 2:64‐73

1. Efectos directos sobre la mecánica respiratoria funcional.

Castro‐Rodriguez J. relación entre obesidad y asma. Arch bronchoneumol. 2007;43: 171‐5

PESO NORMAL OBESOS

Reducción de Volúmenes pulmonares

Reducción del

calibre de la vía aérea

Alteración de la estructura y función del

músculo de la vía aérea

Beuther D, Weiss S, and  Sutherland E‐.AJCCM. 2006

• Estudio  transversal de 34 niños con asma  severo controlado (guías NIH). 

• Fueron agrupados de acuerdo a  los puntos de corte de  IMC del IOTF (International Obesity Task Force  cut‐offs corregido por sexo y edad): 

– G1 (peso normal): IMC ≤ 24,9 kg/m2

– G2 (sobrepeso): IMC  25‐29,9 kg/m2

– G3 (obesidad): IMC ≥ 30 kg/m2

• Se calculó el puntaje z del IMC (CDC 2000). 

• Se  efectuaron  espirometría  pre  y  post  B2  agonistas, pletismografía y DLCO, en todos los casos. 

•Giubergia V, Aguerre V Caíno S, Gonzalez Pena H Abstract. European  Respiratory  Society Meeting, 2010

P=≥0.005

Asma y Obesidad

Sontag SJ. Gastroesophageal reflux disease and asthma. J Clin Gastroenterol. 2000;30 3 Suppl:9‐30. 

•Aumento del reflujo gastroesofágico.

•La obesidad está asociada a una relajación del esfínter gastroesofágico, lo que produce reflujo del ácido del esófago a la tráquea/vía aérea. 

•El contacto directo del ácido gástrico con la vía aérea genera broncoconstricción debido a microaspiración o al reflejo vagal.

1. Efectos directos sobre la mecánica respiratoria funcional.

Castro‐Rodriguez J. relación entre obesidad y asma. Arch bronchoneumol. 2007;43: 171‐5

Asma y Obesidad

•. 

Visser M, et al. Low‐grade systemic inflammation in overweight children. Pediatrics.2001;107:e13Lesley Cottrell, et al. Metabolic Abnormalities in Children with Asthma. m J Respir Crit Care Med Vol 183. pp 441–448, 2011

2. Cambios en la respuesta inmunológica e inflamatoria. 

•La obesidad es un estado “proinflamatorio”. 

•Existe una asociación entre obesidad marcadores inflamatorios como:  ‐factor de necrosis tumoral (TNF‐α)

‐interleuquinas (IL): IL‐6, IL‐1β

‐proteína C reactiva

•La IL‐6 y el TNF‐α se expresan en los adipocitos y se relacionan directamente con la grasa corporal.•TNF‐α también está aumentado en el asma y está relacionado con la producción de IL‐4, IL‐5,IL ‐6 e IL‐1β. •La vía inflamatoria del TNF‐α sería común tanto para la obesidad como para el asma.

Asma y Obesidad

2. Cambios en la respuesta inmunológica e inflamatoria. 

•La leptina es una hormona producida por los adipocitos que actúa sobre el hipotálamo como un indicador de saciedad.

•La concentración de leptina aumenta con ↑ la grasa corporal.

•Estimula la liberación de IL pro‐inflamatorias como la IL‐6 y el TNF‐α (aumento de la resistencia a corticoides) por el adipocito.

•Recluta y activa monocitos y macrófagos, y estimula la angiogénesis

•En los niños con obesidad y con diagnóstico de asma la leptina sérica es 2 veces mayor que en los eutróficos.

•Adiponectina: hormona antiinflamatoria reducida en pacientes obesos. Wood G et al. Adiponectin: The Link Between Obesity and Asthma in Women? 

Am J Respir Crit Care Med . 2012;186:1–10. 

Wood G et al. Adiponectin: The Link Between Obesity and Asthma in Women? Am J Respir Crit Care Med . 2012;186:1–10. 

2. Cambios en la respuesta inmunológica e inflamatoria. 

Asma y Obesidad

Obesidad↑ Tejido graso

↑Leptina↓adiponectina

Aumento de la inflamación sistémica:

↑TNFα, IL6, neutrófilos

Compromiso pulmonar

(VEF1, CVF, HRB)Cigarrillo

?

+

Asma y Obesidad

3. Activación de genes comunes

•Se han identificado regiones del genoma humano que están relacionadas con el asma y con la obesidad los cromosomas 5q, 6, 11q13 y 12q10:

‐El cromosoma 5q: gen B2AR, que codifica para el receptor adrenérgico β2 control del tono de la vía área y también para el metabolismo basal. 

El gen NR3C1, que codifica para el receptor de GC, participa en la modulación inflamatoria tanto en asma como en la obesidad.

‐El cromosoma 12q: genes para interleuquinas inflamatorias relacionadas con el asma (IFN‐γ, LTA4H, óxido nítrico sintetasa‐1) y con la obesidad (STAT6, factor de crecimiento insulinoide‐1, D36L1).

Tantisira KG, Weiss ST. Complex interactions in complex traits:obesity and asthma. Thorax. 2001;56: Suppl 2:64‐73

Asma y Obesidad

4. Influencia hormonal y de sexo

1‐Castro‐Rodríguez et al. Increased incidence of asthma‐like symptoms in girls who become overweight or obese during the school years. Am JRespir Crit Care Med. 2001;163:1344‐9.

2‐Kaplowitz P. Delayed puberty in obese boys: comparison withconstitutional delayed puberty and response to testosterone therapy.J Pediatr. 1998;133:745‐9.

•El efecto de la obesidad sobre el asma se observa más en mujeres (1).

•Se ↑ la producción de estrógenos, produce una menarca precoz en mujeres con un retraso de la pubertad en varones (2).

•La prevalencia de asma  es mayor entre las niñas obesas que tuvieron menarca temprana (<11 a) (1).

p = 0,01

p = 0,004

•La  obesidad  a  los  11  a  y  la  menarca temprana  son  factores  de  riesgo  para  la persistencia  de  sibilancias  después  de  la pubertad. (1)

Asma y Obesidad

4. Influencia hormonal y de sexo

Sood A. Low serum adiponectin predicts future risk for asthma in women. Am J Respir Crit Care Med 2012;186(1):41‐7.Castro‐Rodríguez et al. Increased incidence of asthma‐like symptoms in girls who become overweight or obese during the school years. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1344‐9.

•La obesidad altera la producción (o sensibilización periférica) de las hormonas relacionadas con la pubertad en las niñas.

•Una producción incrementada de estrógenos (o su sensibilidad) alteraría el desarrollo pulmonar y la regulación del tono de la vía aérea en las niñas púberes. 

•Se desconoce el mecanismo por el cual los  estrógenos conducen a un incremento de la respuesta en la vía aérea en el asma.

Asma y Obesidad

5. Influencia de la dieta, de la actividad física y de la“programación fetal”. 

•La dieta y la actividad física son 2 factores que influyen en la obesidad y también  en el asma.

•Factores dietéticos tienen relación con la prevalencia del asma: los antioxidantes (vitaminas C y E), el caroteno, la riboflavina y la piridoxina aumentan la función inmunológica, reducen los síntomas del asma/eccema.

•Se desconoce si la composición de la dieta materna durante el embarazo influye en el desarrollo de obesidad en el hijo. 

•Los niños con bajo peso y  alto peso  al nacer, presentaron mayor riesgo de asma. 

Romieu I,  et al. Fruit and vegetable intakes and asthma in the E3N study. Thorax. 2006;61:209‐15 Svanes C,et al. Birth characteristics and asthma symptoms in young adults: results froma population‐based cohort study in Norway.

Eur Respir J. 1998; 12:1366‐70. 

Asma y Obesidad

Dieta

Genes

Obesidad

Asma

Desregulación del 

crecimiento

Desregulación del tono de la vía aérea

Castro‐Rodriguez J. relación entre obesidad y asma. Arch bronchoneumol. 2007;43: 171‐5

RELACION ENTRE AMBAS PATOLOGÍAS

Asma y Obesidad. Conclusiones

•Existe una compleja interrelación obesidad y asma favorecida por los genes y el medio‐ambiente.

•La interacción dieta‐genes puede causar alteraciones en los patrones de crecimiento corporal (originar obesidad) y/o alterar el tono de la vía aérea (originar asma), y  producirse múltiples interrelaciones entre la obesidad y

el asma.

•La obesidad, a través de mecanismos inflamatorios o cambios en el estilo de vida, puede favorecer el desarrollo de asma en personas susceptibles.

•El control de la obesidad mejora la evolución del asma y la respuesta al tratamiento.

Próximamente paciente con asma…