Aspergillus

fumigatus

Roberto Darwin Quijano Rojas

Historia Género reconocido en 1729 por Pier

Antonio Micheli, denominado

"Aspergillum" por el instrumento usado

para rociar agua bendita (Nova

Plantarum).

En 1847 Sluyter informó la aspergilosis

pulmonar.

En 1850 Fresenius describió la infeccion

en un ave, y la denominó aspergilosis

por Aspergillus fumigatus.

En 1856 Virchow reporta cuatro casos

de arpergilosis bronco pulmonar

humana (anatomopatológicos).

Historia En 1987, Dieulafoy, Changemesse

y Widal describieron lapseudotuberculosis en cebadoresde aves. El mismo año Renonpublicó «El estudio de lasaspergilosis en animales y en elhombre».

En 1957 Monod, Pesle y col.Describieron el aspergiloma.

En la actualidad se reconoce alA. fumigatus como el causantede aspergilosis más común enpacientesinmunocomprometidos.

Epidemiología Saprobio cosmopolita que coloniza el

suelo, agua, los alimentos, al aire y es

especialmente frecuente en la vegetación en

descomposición.

La enfermedad causada por el predomina en

varones adultos 12% y suele presentarse en

pacientes postinfección de TBC

Predisponente:

Neutropenia (<500 cels/μL)

Uso de antibióticos de amplio espectro y otros citotóxicos

Glucocorticoides en infliximab.

Leucemia

Trasplantes de órganos y médula ósea (20 – 40%)

VIH – SIDA

Epidemiología

Fuentes:

Abono en descomposición

Abono en macetas

Astillas de madera

Pasto recién cortado

Vegetación en descomposición

Aguas residuales

Excremento de pájaros

DescripciónClasificación Taxonómica

• Reino : Fungi

• Phylum: Ascomycota

• Clase: Eurotiomycetes

• Orden: Eurotiales

• Familia: Trichocomaceae

• Especie: Aspergillus fumigatus

Descripción Hongos de crecimiento rápido (1 – 3

días) y termotolerantes (12 – 57 °C).

Colonias: Gris verdoso y de textura

que varia entre algodonosa y

lanuda.

Hifas (7–10 µm): Hialinas y

ligeramente pigmentadas, tabicadas

y ramificadas en ángulo agudo (45°).

Conidóforos: Paredes lisas incoloras u

oscurecidas en la porción próxima a

la vesícula.

Conidios: Unisreiados, lisos o

ligeramente rugosos y con un

diámetro de 2 – 3.5μm

Factores de virulencia Termotolerancia (20 – 50 °C)

Crecimiento rápido

Gliotoxina

β1,3 glucano

Galactomanano Superóxido dismutasa

Catalasa

Elastasa

Ribonucleasas

Desoxirribonucleasas

Viriditoxina (Tox. Hemorrágica)

Ácido ciclopiazónico (Inhb. ATPasa dep. de Ca)

Verrucologeno (Neurotóxico, promotor de apoptosis)

Fumitremorgina (Neurotóxico, promotor de apoptosis)

Proteína de shock térmico HSP 90

Patogenia

Inhalación de conidias

(Aerosol / libres)

(Efectividad del A. fumigatus)

Algunas toxinas (Gliotoxina, etc.)

Gliotoxina (*)

Células ciliadas

Membrana basal

Lumen de traquea

Fluido surfactante (A y D – hidrofílicas)

Gliotoxina

Movimiento ciliar

* Ac. Helvólico y la fumagilina

Ingreso

Patogenia

Hidrofobinas

DISPERSION, ADHESIÓN E

INHIBICIÓN FAGOCITOSIS

Ácidos siálicos(N – acetilneuramínico)

UNIÓN A LA

FIBRONECTINA E INHIBE

FAGOCITOSIS

β 1-3 glucano

Galactomanano (F y L)

Proteínas de

anclaje GPI (TLR4)afmp1/asp f17

RECONOCIMIENTO

Y ADHESIÓN A

MEMBRANA

CELULAR

Adhesión

Patogenia

OPSONIZACIÓN y posterior fagocitosis

ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

DETECCIÓN DE CARBOHIDRATOS DE PARED (Receptores solubles)

PROTEINAS SURFACTANTES SP-

A Y SP-D

PROTEINA DE UNIÓN A MANOSA

(MBL)

PROTEINA PTX3 de macrófagos y

células dendríticas

INHIBICIÓN DEL

COMPLEMENTO: 1. C4BP (Vía C.)2. Factor lipídico (Vía A.)

Disminución de Pentraxina(PTX3 –

Galactomanano), son más

susceptibles a aspergilosis

Conidio:A.fumigatus

Colonización

PatogeniaColonización

Hidrofobinas

Galactomanano – TLR2/4

β1-3 Glucano – Dectin-1

ROS Acidificación

lisosomal

Superóxido

dismutasas

Catalasas

Melanina

Macrófago

Conidio

Hidrofobinas

Superóxido dismutasa

Catalasa

Melanina (*)

Patogenia

Activación de

receptores TLR4

• Defensinas

• Lisozinmas

• Lactoferrina

• Interlecuinas

• INFɣ• NO

Neutrófilo

Defensa del

hongo

• Gliotoxina (+)

• Melanina (-)

• Superóxido

dismutasa

• Catalasa

• HSP 90 (-)

Colonización

Neumocitos tipo II

Endotelio

PatogeniaInvasión, metabolismo y multiplicación

β1 – 3 G

Epitelio alveolar

Membrana

basal

Espacio alveolar

Lumen vascular

TLR4

Gliotoxina

• Gliotoxina(Cilios, Mo y

No, Apoptosis)

• Verruculógeno y

Fumitremógino(Apoptosis, neurotóxico

)

• Viriditóxina(Miotóxica,proteolítica)

• Galactomanano(Unión F/L)

• Proteasas alc -

ac, Fosfolipasas y

Peptidasas(Elastasa, colagenasa)

• Superoxido dismutasa

y catalasa

• Ribonucleasa

• HSP 90

Formas clínicas

Reacciones

alérgicas

Aspergilosis broncopulmonar alérgica

Aspergilosis sinusitis alérgica

Colonización

Aspergiloma paranasal

Aspergiloma pulmonar

Infecciones

invasivas

Aspergilosis invasiva

• Pulmón

• Cerebro

• Piel

• Gastrointestinal

• Corazón

Patogenia

• Aspergilosis Intracavitaria < 2 semanas

• Formación de aspergiloma en cavidades previas

• Hemoptisis

• Dísnea

• Fiebre (?)

• Aspergilosis invasiva 3 – 5 semanas (*)

• Aspergilosis necrosante crónica (**)• Neutropenia (5 semanas < 500 cel/μL o 3 semanas ≤ 100

cel/μL) (*), Enfisema (*), Quimioterapia

(*), Citomegalovirus (*), Supresores de INFɣ(*), Transplantados (*), SIDA (*)(**), Corticoides

(*)(**), Alcoholismo (**), Diabetes (**), Granulomatosis, >

40 – 50 años (**)

• Invasión lobar superior, fiebre, tos, pérdida de

peso, hemoptisis, daño del SNC

• APBA 24 – 48 horas

• Mitogilina

• Hipersensibilidad tipo I y III

ToxicogénesisMECANISMOS MECANISMO

Gliotoxina (*)

Citotoxicidad (ER y MA). Apoptosis cel. hospedador

Inhibición de fagocitosis y explosión oxidativa

Inhibición de la respuesta de LT

Ciliestático (sistema mucociliar)

Ribotoxina (*)Inhibición de la síntesis de RNA 28 S (contra insectos)

Citotoxicidad. Hipersensibilidad tipo I

Fumigaclavina C (c)Inhibición de la síntesis de DNA

Inhibición de linfocitos

Aurasperona C (c)Inhibición de la explosión respiratoria

Inhibición de expresión citoquinas (por macrófagos)

Familia de fusidanes (h)

Antib. naturales esteroideos

Inhibición de MA (explosión respiratoria)

Cilioestático

Ruptura del epitelio respiratorio

Fumagilina (h)

antibióico antitumoral

Inhibición de la angiogénesis y proliferación TE

Inhibición de las funciones ciliares

Hemolisinas (h)Viriditoxina

Actividad hemolítica y citotóxica

(eritrocitos, macrófagos y células endoteliales)

Inducción de la producción de citoquinas

Otros metabolitos:

Verruculogeno (c y h),

Restrictocina (h). Ac helvolicos

Producción durante la infección. Modificación de las

propiedades electrofisiológicas de las células epiteliales,

favoreciendo invasión.

Diagnóstico Invasivo:

Biopsia tisular (invasión por hifas tabicadas) + Cultivo

positivo para aspergillus.

Cultivo positivo para aspergillus en lugares estériles como:

biopsia mediante aguja o muestras del líquido

cefalorraquídeo ó LBA con criterios inmunodepresores.

Sangre casi siempre es negativo.

Tinciones convencionales para hongos Plata-

metenamina de Gomori y el ácido peryódico de Schiff

(hifas hialinas, tabicadas, ramificaciones agudas y

grosor de 3 – 6 μm).

Cultivo en Sabouraud y papa dextrosa agar (PDA) a

28°C observándose colonias a los 3 – 5 días. Verde

grisáceo ahumado, con fondo amarillo pálido

Diagnóstico Radiografías de tórax

(inespecífica) presenta signo

de media luna aéreo

(tardía), TC torácica (halo

trasparente) dx precoz.

Enzimoinmunoanálisis (EIA) en

sandwich (5 – 10 ng/ml de

galactomanano en suero)

ELISA sandwich (0.5 – 1 ng/ml

de Ag) sensibilidad 90% y

especificidad >95%

Diagnóstico

Marcadores experimentales β–glucano con

una variante de la prueba del cangrejo

herradura (Limulus – Hemocianina – 2Cu)

RCP o PCR en ingles, precoz y de mucha

mayor sensibilidad

Antibiograma, los nuevos criterios no lo

consideran, actualmente se encuentra

resistencia a la anfotericina B (terrus) y al

itraconazol de forma frecuente.

Diagnóstico

El gold standard en aspergilosis se basa

en los criterios de EORTC (Organización

Europea para la Búsqueda y Tratamiento

del Cáncer) y el Mycoses Study Group del

NIAID (Instituto Nacional de Alergología y

Enfermedades Infecciosas) de EE.UU.

Apergilosis Invasora

• La presencia histocitopatológica de hifas

tabicadas (Figura 1) procedentes de aspiración

con aguja o biopsia (Figuras 2 y 3) con evidencia

(microscópica o por imagen) de daño tisular

asociado.

• Cultivo positivo de Aspergillus procedente de una

muestra (obtenida por procedimiento estéril) de

una localización habitualmente estéril donde

existen datos clínicos o radiológicos compatibles

(Figuras 4 y 5).

Diagnóstico

A. fumigatus A. flavus

Tratamiento

Voriconazol, 400 mg cada 12 horas el primer

día, después 200 mg cada 12 horas (<40 kg 1/2

dosis). Presenta resistencia 300 mg cada 12 horas (<40 kg 150 mg 2 veces al día)

Caspofungina 75 mg en infusión EV de 1 hora el

primer día seguido de 50 mg/día.

Anfotericina B , 1 – 1.5 mg/kg/día máx. 2 – 2.5 en

infusión EV (30% toxicidad renal).

Itraconazol 200 – 400 mg cada 12 horas x 12

meses.

Tratamiento

Tratamiento

Voriconazol

Itraconazol

InhibiciónAnfotericina B

Adhesión

Formación del poro:

• Alteración de la

concentración iónica

• Formación de radicales

libres tóxicos

Destrucción

Prevención

Reducir las pérdidas de agua al ambiente:

derrames de grifos, lluvias, etc.

Ventilar al exterior los aparatos que generen

humedad (secadoras estufa, calentadores, etc)

Ventile la ducha después de los baños

Aumente la ventilación protegida

Filtros de alta eficacia para partículas en

suspensión (HEPA)

Ventilación frecuente y respiración con presión

positiva

Itraconazol y equinocandinas