Los misterios del Sistema Inmunitario: Cómo protege nuestro cuerpo

Dra. Yolanda R. Carrasco Científico Titular del CSIC Departamento de Inmunología y Oncología Centro Nacional de Biotecnología (CNB)-CSIC

Universidad Popular Carmen de Michelena Tres Cantos Centro “21 de Marzo”

5 de Mayo de 2015

Inmunología : es la ciencia que estudia todo lo relacionado con el Sistema Inmunitario. Inmunólogo es el especialista (clínico, académico) que estudia el Sistema Inmunitario.

Sistema Inmunitario : es como un ejército de pequeñas células que protegen nuestro cuerpo frente a invasores (microbios, patógenos) como bacterias o virus y, en ocasiones, contra algunas de nuestras células que se descontrolan un poco, como las que causan el cáncer.

Alergias, diabetes de tipo I, esclerosis, lupus, alzheimer….todas ellas son situaciones en las que nuestros más fieles guerreros generan respuestas inadecuadas o nos confunden con extraños (Enfermedades Autoinmunes).

Hay bebés que nacen sin inmunidad, carecen de un Sistema Inmunitario que funcione: Inmunodeficiencia combinada grave (SCID) (niños burbuja). El virus del VIH produce una Inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Dónde se encuentra el Sistema Inmunitario ?

El conjunto de células especializadas que conforman el Sistema Inmunitario son conocidas como células inmunitarias, glóbulos blancos o leucocitos.

A través de la sangre y de la linfa circulan por todo nuestro cuerpo, y las podemos encontrar… ... en partes de nuestro cuerpo expuestas al contacto con el medio exterior (piel, pulmones, estómago, nariz, mucosas) y en órganos internos (hígado, riñones, páncreas), para desempeñar su función de Inmunovigilancia (Immunesurveillance)

… pero se concentran en mayor número en los Ganglios Linfáticos y el Bazo, órganos a los cuales se conducen a los microbios invasores (virus, bacterias, hongos, …) de manera dirigida y donde se inicia la respuesta del Sistema Inmunitario ante una infección microbiana.

Dónde se encuentra el Sistema Inmunitario ?

Ganglios Linfáticos

Bazo

Órganos Linfoides Secundarios

Timo

Médula Osea

Los distintos tipos de leucocitos se generan a partir de células madre hematopoyéticas que residen en los Órganos Linfoides Primarios, que son la Médula Ósea y el Timo (para los linfocitos T, en particular).

Dónde se genera el Sistema Inmunitario ?

Las diversas células del Sistema Inmunitario

SISTEMA INMUNE INNATO

El Sistema Inmunitario Innato proporciona defensa inmediata contra la infección de forma no específica, es decir, es una respuesta inmunológica genérica y que no confiere inmunidad a largo plazo o protectora para el huésped.

SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO

El Sistema Inmunitario Adaptativo desarrolla una defensa de alta especificidad contra la infección y confiere inmunidad a largo plazo para el huésped (MEMORIA INMUNOLOGICA).

Cómo viajan y se orientan las células inmunitarias Viajan por la linfa y la sangre Mediante “códigos moleculares” que encuentran en la pared del endotelio vascular saben DÓNDE deben de entrar al tejido, proceso que ocurre en tres etapas.

Durante una infección, el proceso inflamatorio local que se desencadena POTENCIA el reclutamiento de leucocitos a ese tejido desde la sangre, mediante un aumento en la producción del “código molecular” correspondiente. Numerosas INMUNODEFICIENCIAS se asocian a este mecanismo molecular.

Sistema Inmunitario Innato

Polimorfonucleares: Basófilos, Eosinófilos, Neutrófilos - son el 70% de los leucocitos en sangre - con corto periodo de vida (1 día) - primeros en llegar a la zona de inflamación/infección - fagocitan a los microbios (bacterias, hongos) y los destruyen en su interior (gránulos líticos)

Neutrófilos Microbio (Leishmania)

Sistema Inmunitario Innato

Monocitos (sangre) / Macrófagos (tejido) - fagocitan bacterias, hongos para su destrucción - contribuyen a la eliminación de desechos de tejido durante su reparación/reconstrucción (BASUREROS)

Células Dendríticas (tejido) - fagocitan patógenos para su procesamiento (digestión/destrucción) y presentación de los “trozos” a los linfocitos (informan a los linfocitos de la presencia de patógenos) mediante contacto directo. Para ello, viajan a través de la linfa desde los tejidos periféricos (piel; fase de captura) a los órganos linfoides secundarios (fase de presentación/comunicación con los linfocitos).

Sistema Inmunitario Adaptativo

Linfocitos - son los leucocitos más pequeños (5-7 micras) - representan aprox. el 30% de los leucocitos en sangre - reconocen de manera ESPECIFICA (reconocimiento molecular) los “trozos” (ANTÍGENOS) de microbio presentados principalmente por las células dendríticas. Ello desencadena el inicio de su respuesta, la activación de sus mecanismos de defensa - responsables de la memoria inmunológica o inmunidad

Tipos de Linfocitos Linfocitos B (Bone marrow), producen unas proteínas denominadas ANTICUERPOS que se unen al patógeno con una ALTA ESPECIFICIDAD, facilitando su neutralización (bloquean la infección) y destrucción (fagocitosis). Linfocitos T (Timo), con dos tipos principales: - Los Colaboradores, ayudan a los linfocitos B en la producción de anticuerpos, aumentan la fagocitosis de leucocitos innatos - Los Citotóxicos, destruyen células infectadas por virus y células tumorales por contacto directo

Cómo diferencia el Sistema Inmunitario a los diversos patógenos

Las células del Sistema Inmunitario Innato reconocen de forma genérica (primera línea de defensa!!) Son los Linfocitos los que son capaces de distinguir a los distintos tipos de patógenos que nos infectan a lo largo de nuestra vida (ESPECIFICIDAD ANTIGENICA). Para ello recubren su superficie con unas ANTENAS especiales llamadas RECEPTORES DE ANTÍGENO o RECEPTORES ANTIGENICOS que les permiten reconocer a nivel molecular a los microbios de forma diferencial.

Cada linfocito tiene un único tipo de receptor antigénico, y por tanto una única especificidad antigénica. Una cantidad elevada de linfocitos nos permite defendernos ante la alta variedad de microbios existentes. Se estima que tenemos más de 10.000 millones de “antenas” diferentes !!!!!!!!!

Cómo se genera esta gran diversidad de especificidad antigénica

Dentro de nuestro GENOMA están los genes para hacer los RECEPTORES DE ANTIGENO. Los genes que los forman están separados en distintos segmentos, como las piezas de un puzzle. En los linfocitos, durante su diferenciación/generación, estas piezas se pueden combinar de distintas maneras y producir la alta diversidad de receptores de antígeno.

Cada linfocito se define por una combinación particular de estos genes, y por tanto por una especificidad concreta de antígeno.

ANTICUERPO

SUPER- ANTICUERPO

Cómo recuerda el Sistema Inmune a los patógenos MEMORIA INMUNOLOGICA y VACUNACION La primera vez que un linfocito encuentra/reconoce a un patógeno, tarda más o menos una semana en producir anticuerpos de alta especificidad por dicho patógeno (SUPER-ANTICUERPO). Se generan linfocitos B productoras de anticuerpos (células plasmáticas), y linfocitos B de memoria

Cuando un linfocito B de memoria encuentra de nuevo al patógeno, responde muy rápidamente produciendo grandes cantidades de anticuerpos en pocos días y además de mejor calidad (SUPERANTICUERPOS). Los linfocitos T también generan linfocitos T de memoria. La VACUNACION persigue crear LINFOCITOS DE MEMORIA como medida de protección preventiva.

Ganglios Linfáticos

Bazo

SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO SISTEMA INMUNE

INNATO

Cómo se ayudan entre sí los leucocitos

Utilizan un amplio abanico de moléculas para intercambiar información de manera local y a larga distancia. Las moléculas “mensajeras” más importantes son las CITOCINAS. - existe una gran variedad de ellas - sus mensajes son diversos (crecimiento o división, peligro, muerte, freno, movimiento, supervivencia, …) - sólo llegan a aquellos leucocitos que tengan el “buzón” (receptor de citocina) adecuado en su superficie

Cómo se autorregula el Sistema Inmunitario

Reconocimiento

Efectora

Regulación

Memoria

Fa

ses

de

la R

esp

ue

sta

Inm

un

ita

ria

El Sistema Inmune cuenta con varios mecanismos para evitar: - una respuesta inmunitaria excesiva, extendida en el tiempo (crónica) - una respuesta innecesaria (señales antigénicas débiles)

Existen LINFOCITOS REGULADORES, tanto linfocitos T como linfocitos B, que dan mensajes de “inhibición/freno” de la respuesta inmunitaria

En el transcurso de la respuesta inmunitaria, los Macrófagos cambian su función de pro-respuesta (pro-inflamatorio) a anti-respuesta (anti-inflamatorio). Envían sus mensajes mediante la producción de distintas CITOCINAS.

Los Anticuerpos también pueden tener efectos de pro-respuesta (pro-inflamatorio) a anti-respuesta (anti-inflamatorio); ello depende de modificaciones/alteraciones en su estructura molecular.

Por qué el Sistema Inmunitario no ataca nuestro cuerpo o la comida que ingerimos ?? MECANISMOS DE TOLERANCIA

Timo

Médula Osea

Mecanismos de Tolerancia CENTRAL (Tolerancia “a lo propio”) - ocurren en los Órganos Linfoides Primarios - durante el proceso de diferenciación de los linfocitos - el proceso de generación de DIVERSIDAD ANTIGENICA se acompaña de un PROCESO DE SELECCIÓN NEGATIVA que elimina linfocitos autoreactivos al reconocer ANTIGENOS PROPIOS

Mecanismos de Tolerancia PERIFERICA - ….por si alguno escapa !! - incluye a los mecanismos de REGULACION de la respuesta inmunitaria mencionados anteriormente - también mecanismos especiales para mantener “comensalismo” con los microbios beneficiosos que conviven con nosotros

Ganglios Linfáticos

Bazo

La Inmunología y las enfermedades: el CANCER

Qué es el cáncer ? - Las células que conforman nuestros tejidos y órganos se comunican y funcionan de manera colectiva - Algún/os genes de una célula sufren modificaciones/anomalías: proliferación anómala, desregulada,…. ello da lugar a la formación de un TUMOR (primera fase). En este estadio, es benigno. - Si las anomalías genéticas aumentan, las células tumorales se “transforman”, siendo capaces de diseminarse e invadir otros tejidos y órganos, migrar a otras partes del cuerpo (proceso de METASTASIS). Es la fase denominada de CANCER.

Cómo actúa el Sistema Inmunitario contra el CANCER

El Sistema Inmunitario “aprende” durante su formación a distinguir entre “lo propio” y “lo extraño” Si el cáncer tiene como origen nuestras propias células …cómo puede reconocerlo como “extraño” ??

Existe lo que se denomina como INMUNOVIGILANCIA o VIGILANCIA INMUNITARIA (immunosurveillance) Las células tumorales y cancerosas, en su proceso de “transformación” pueden expresar productos alterados (antígenos tumorales o antígenos asociados a tumores) sobre los cuales va a actuar el Sistema Inmunitario, pues los reconocerá como “extraños”.

Se desarrolla una RESPUESTA INMUNE contra el tumor/cancer, con respuesta innata y adaptativa (linfocitos T citotóxicos, anticuerpos que van a señalar a las células tumorales, ….)

Sin embargo no siempre se consigue eliminar del todo….el tumor desarrolla sus propios mecanismos de escape (MECANISMOS DE MODULACION NEGATIVA DEL SISTEMA INMUNE).

Tratamiento del cáncer con INMUNOTERAPIA

La Inmunoterapia persigue inducir una RESPUESTA INMUNE EFICIENTE contra las células cancerosas para eliminarlas, y con ello curar el cáncer. Existen VARIAS ESTRATEGIAS de inmunoterapia, muchas de ellas en FASE EXPERIMENTAL de ensayos clínicos y algunas ya introducidas como TRATAMIENTO HABITUAL contra ciertos tipos de cáncer.

VACUNAS CONTRA EL CANCER Combinación de antígenos tumorales y agentes que estimulan el sistema inmunitario.

TERAPIA CON LINFOCITOS T CITOTOXICOS Obtener linfocitos T y células dendríticas del paciente, estimularlos in vitro y reintroducirlos en el cuerpo

TERAPIA CON CELULAS DENDRITICAS Obtener células dendríticas del paciente, introducirlas antígenos tumorales, y reintroducirlas en el cuerpo

TERAPIA CON ANTICUERPOS Tratamiento con Anticuerpos dirigidos contra los antígenos tumorales para marcar las células tumorales y facilitar su eliminación. También se utilizan anticuerpos que bloquean los mecanismos moduladores del tumor/cáncer sobre el Sistema Inmune

Tratamiento del cáncer con INMUNOTERAPIA

A día de hoy, la Inmunoterapia por sí sola no es capaz de eliminar o destruir tumores voluminosos o diseminados. Estos cánceres se suelen extirpar quirúrgicamente primero y después se emplea Inmunoterapia para terminar de limpiar/eliminar los restos del tumor que puedan quedar (cáncer metastásico).

La Inmunoterapia es por tanto una vía eficiente para evitar reaparición (recurrencia) y progresión del cáncer.

La Inmunología y las ENFERMEDADES AUTOINMUNES

MECANISMOS DE TOLERANCIA CENTRAL

Los “linfocitos autoreactivos” que escapan a los procesos de selección negativa (Tolerancia Central), son controlados por los mecanismos de Tolerancia Periférica.

Sin embargo, existen situaciones en las que estos mecanismos dejan de funcionar, y nuestro cuerpo es atacado por nuestro Sistema Inmunitario: es lo que se conoce como AUTOINMUNIDAD y da lugar a ENFERMEDADES AUTOINMUNES.

TIPOS: Artritis Reumatoide Esclerosis Múltiple Lupus Eritematoso Sistémico Diabetes de Tipo I Lesiones en Tiroides, en Hígado, Riñones,… Enfermedades Intestinales (Chrons, irritabilidad,..)

Los síntomas y evolución de estas enfermedades varían mucho de persona a persona. Aún no entendemos bien por qué se originan estas enfermedades….suelen ser multifactoriales. TRATAMIENTOS: Fármacos que inhiben el Sistema Inmunitario (consecuencias: inmunodepresión!!) Búsqueda activa de nuevos tratamientos: INMUNOTERAPIA

La Inmunología y las ALERGIAS

Qué son las alergias ? Las Alergias son respuestas inmunitarias contra el alérgeno Entre los alérgenos que las causan encontramos: polen, ácaros, pelo de gato, distintas comidas, picaduras de abejas, metal, nueces, antibióticos (penicilina,…)

Los Mastocitos son las células inmunitarias principales responsables de las reacciones alérgicas.

Contienen distintas sustancias/mediadores químicos que liberan ante la exposición al alérgeno, produciendo los síntomas propios de las alergias: Estornudos (rinitis) Inflamación Urticaria (piel) Asma (vasoconstricción) … CHOQUE ANAFILÁCTICO, mucho cuidado!!!!!!!!!! (reacción alérgica muy violenta)

Tratamiento de las ALERGIAS

Aunque los Mastocitos son los principales implicados en los síntomas y reacciones alérgicas, otras células inmunitarias intervienen.

Es crucial conocer los mecanismos de la respuesta inmunitaria asociada a cada tipo de alergia para poder desarrollar tratamientos efectivos y preventivos. EN ACTIVA CONSTRUCCION por parte de los científicos !!!!!!!!!!

TRATAMIENTOS Fármacos que tratan los síntomas (antihistamínicos)….son tratamientos crónicos Vacunas (pelo de gato/perro, ciertos pólenes) que cambian el tipo de respuesta inmunitaria Potenciar los mecanismos reguladores o de autocontrol del Sistema Inmunitario

La Sociedad Española de Inmunología (SEI) es una sociedad científica sin ánimo de lucro, que agrupa a los inmunólogos que trabajan en diversos campos (Universidades, Hospitales, Centros de Investigación,…)

Hemos comenzado una nueva etapa y necesitamos tu ayuda !!!!! Con tu ayuda conseguiremos los retos que nos hemos planteado: -  Actividades de divulgación en Inmunología -  Reunir fondos para ayudar a jóvenes investigadores que inician su carrera -  Luchas contra enfermedades con base inmunológica (generar vacunas, desarrollar

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Dra. Yolanda R. Carrasco Científico Titular del CSIC Departamento de Inmunología y Oncología Centro Nacional de Biotecnología (CNB)-CSIC