OPIOIDES

INTRODUCCIÓN

Los opioides constituyen el grupo de fármacos más utilizados para el manejo del dolor moderado a severo desde hace muchos años. Fueron extraídos de la amapola (Papaverum somniferum) e introducidos en la medicina por Paracelso en Europa hace más de 450 años y se descubrieron las propiedades del opio para aliviar el sufrimiento causado por el dolor, más no para curar las enfermedades que lo producían. En 1806, el químico alemán Fiedrich Serturner consiguió aislar el principal elemento del opio en su forma pura y lo llamó ‘morfina’. Tras mínimas alteraciones químicas, se pudieron obtener opiáceos semi-sintéticos.

A menudo se utiliza el término “opiáceo” en vez de “opioide”. Sin embargo, el término “opiáceo” se refiere al origen de la sustancia con respecto al opio, mientras que el término “opioide” se utiliza para designar aquellas sustancias endógenas o exógenas que tiene un efecto análogo al de la morfina y poseen actividad intrínseca. Cuando nos referimos a ‘sustancias endógenas’ nos estamos refiriendo a las ‘endorfinas’, neurotransmisores opioides producidos en el sistema nervioso central (SNC) que actúan como moduladores del dolor, temperatura corporal, hambre y funciones reproductivas. Son polipéptidos largos que activan los núcleos neuronales del cerebro (hipotálamo, amígdala, tálamo y locus ceruleus), se secretan de un único precursor que es la pro-opiomelanocortina (POMC), éste pasa por varios cortes peptídicos para formar finalmente la α-, β-, y γ-endorfinas. Como se había dicho anteriormente interviene en la regulación del dolor y en la nocicepción corporal y cuya acción es principalmente en el globus pallidus, tálamo, núcleo caudado, sustancia gris periacueductal y sustancia gris. También podemos ubicarlas en médula espinal como moduladores del dolor. Éstas inhiben las acciones del Glutamato y sustancia P (neurotransmisores del dolor a nivel medular) además de aumentar el umbral de descarga de las neuronas que transportan el estímulo doloroso, reduciendo así las descargas de impulsos dolorosos y la percepción del dolor a nivel de la circunvolución poscentral. Se degradan rápidamente tras secretarse en péptidos inactivos y aminoácidos.

La morfina es el principal alcaloide del opio y ha servido como sustancia madre de una gran cantidad de compuestos que comparten, total o parcialmente, sus propiedades.

En la medicina actualmente se tiene mucha cautela al prescribir opioides a pacientes con dolores severos y crónicos, puesto que se encuentran muchos mitos alrededor de estos. No obstante es importante que los consideremos como

opción de tratamiento en seleccionados pacientes y que aprendamos a utilizarlos de la manera adecuada.

GENERALIDADES

Los fármacos opioides son depresores del SNC. Tienen propiedades analgésicas e hipnóticas, sedantes y euforizantes.

Vías de administración: La vía tradicional sigue siendo la oral y la parenteral. En los pacientes hospitalizados con dolor severo, clásicamente se inicia el tratamiento con la vía parenteral por su rapidez en el comienzo de la analgesia, siendo para la vía intravenosa (IV) de 10-15 minutos y para la vía subcutánea (SC) de 30-60 minutos; la vía intramuscular (IM) es similar a la SC y no suele utilizarse. Se absorben rápidamente por todas las vías. Nunca las dosis que se administran por vía oral son las mismas que se dan por vía parenteral. Asimismo, existen otras vías alternas de administración como lo son la transdérmica, sublingual, inhalatoria, rectal, intratecal, entre otras.En general los opioides tienen una biodisponibilidad relativamente baja que se relaciona con su absorción gastrointestinal, la cual está limitada por el efecto de primer paso, característico de éstos, cuando se administran por vía oral. Aumenta su concentración en tejidos muy bien perfundidos como cerebro, pulmón, hígado y riñones. La mayoría se metabolizan por conjugación hepática siendo excretado el 90% de forma inactiva por la orina.Algunos tienen una alta unión a proteínas, como por ejemplo el fentanilo, pero esto no representa mayor dificultad.Su vida media en general es muy corta (4 a 6 horas), por esto se han diseñado moléculas de morfina de liberación sostenida que permiten obtener una vida media de hasta 12 horas.

Mecanismo de acción

La hiperpolarización del potencial de la membrana por la activación de corriente de potasio operadas por receptores y la limitación de la entrada de calcio por supresión de las corrientes del mismo a través de compuertas de voltaje son los mecanismos que explican el bloque de lo opioides de la descarga de neurotransmisor y la transmisión del dolor en diversas vías neuronales. Los receptores de opioides de las terminaciones de los nervios aferentes primarios median la inhibición de la descarga de neurotransmisores, incluso sustancia P.

Receptores

En el SNC hay 3 clases principales de receptores opioides:- Receptores μ (Mu): la mayor parte de los opioides utilizados en la clínica

son relativamente selectivos para estos receptores, lo que refleja su semejanza con la morfina. Estos a su vez se subdividen en μ1 y μ2. La

morfina puede desencadenar analgesia a niveles raquídeo (μ2) y suprarraquídeo (μ1).

- Receptores κ (Kappa): la dinorfina A es el ligando endógeno para el receptor κ.

- Receptores y δ (Delta): las encefalinas son los ligandos endógenos de los receptores δ.

Clasificaciones

Los opioides de pueden clasificar según su origen en naturales, semi-sintéticos, sintéticos y péptidos opioides endógenos (éste último es constituído por las endorfinas). Se pueden clasificar según su acción y su afinidad por el receptor en agonistas, agonistas parciales, antagonistas y agonistas-antagonistas.

RAM

Las reacciones adversas a los opioides se relacionan con el tipo de receptor que se involucre. Las principales son:

- De los receptores μ: depresión respiratoria, disminución de la motilidad gástrica, estreñimiento, miosis, bradicardia, retención urinaria.

- De los receptores κ: estreñimiento, miosis, incremento de la diuresis y la sedación, disforia, desorientación, despersonalización.

- De los receptores Σ y δ: aumento del apetito, disminución en la liberación de dopamina, alucinaciones, psicosis.

OPIOIDES NATURALES

LOS OPIODES NATURALES SON DENOMINADOS OPIACEOS . desde el punto de vista farmacológico, opiáceo se refiere a los productos derivados del opio ( mor fina ,codeína ,tebaína , papaverina ,etcétera ) , que a su vez se obtiene al desecar el jugo de la amapola o adormidera (Papaver somniferum)

  Tipo Características Actividad IntrínsecaOpiáceos

Morfina           Analgésico          Duración del efecto: 4-5

horas          Vida media: 3 horas

Agonista

Codeína           Suprime la tos          Duración del efecto: 4-6

horas          Vida media: 3-4 horas

Agonista

Tebaína           Sustancia a partir de la cual se sintetizan la naloxona, naltrexona, y buprenorfina

 

Agonista parcial

Papaverina

          Espasmolítico 

Antagonista

Noscapina           Suprime la tos sin adicción potencial

 

Antagonista

PRINCIPALES EN EL USO CLÍNICO :

MORFINA :

Origen :Natural

Estructura química: alcaloide fenantreno

Intensidad para suprimir dolor : potente .

Afinidad por receptores : agonista

Duración de analgesia :4-5 horas

Vida media : 2-4 horas

Usos:Dolor en el infarto agudo de miocardio, Dolor post-quirúrgico, Dolor asociado con golpes, Como analgésico para tratar dolores agudos, Dolor provocado por el cáncer.

Dosis:I.V: 0.05 mg/kg cada cuatro horas . 2-15 mg (0.05-0.2 mg/kg en pacientes pediátricos; máximo 15 mg); Induccción dosis de 1 mg/kg IV. V.O : 10-30 mg cada 4 horas si es necesario; liberación lenta, 15-60 mg cada 8-12 horas por efectos de primer paso solo llega a torrente sanguíneo cerca del 25% AL 30% por lo cual la dosis será tres veces la intravenosa SC/ IM: 2.5-20 mg (0.05-0.2 mg/kg en pacientes pediátricos; máximo 15 mg). . la dosis será 1.5 a 2 veces mas de la dosis I.VIntratecal : Adultos, 0.2 a 1.0 mg. menos efectos secundarios y requiere menos dosis .(uso de bombas intratecales)ideal en pacientes de difícil control del dolor .epidural: Adultos, 3 a 5 mg. rectal : 10-20 mg cada 4 horas.

Propiedades farmacológicas :El efecto primario de la morfina se manifiesta en el SNC y órganos que contienen músculo liso como el intestino, por medio de receptores MIU, aunque la morfina es relativamente selectiva para estos receptores a dosis mas altas puede interactuar con los otros receptores.

Sistema nervioso : Analgesia , el alivio del dolor relativamente selectivo puesto que no se ven afectadas otras modalidades de la sensibilidad ,no solo cambia la sensibilidad al dolor sino también la reacción afectiva frente a este mejorando su capacidad de tolerarlo , además causa euforia, sedación, disminución de la capacidad de concentración, náuseas, sensación de calor en el cuerpo, pesadez en los miembros, sequedad de boca, y prurito. convulsiones a dosis toxicas

Miosis : constricción de la pupila por estimulación del nervio parasimpático que la inerva. En dosis toxica la pupilas puntiformes son patognomónicas.

Temperatura : altera los mecanismos hipotalámicos reguladores del calor , por lo cual la temperatura corporal puede disminuir un pocoNeuroendocrino : la morfina actua sobre el hipotálamo inhibiendo la descarga de hormona liberadora de gonadotropina y factor liberador de corticotropina, con lo que disminuye la concentración de hormonas circulantes como la hormona luteinizante ( LH )y hormona estimulante del folículo(FSH), ACTH Y beta endorfina. Al disminuir la concentración de hormonas troficas hipofisiarias , disminuyen la concentración de testosterona y cortisol.

Cardiovascular: Hipotensión, hipertensión, bradicardia, y arritmias.Pulmonar: depresión respiratoria dosis dependiente principalmente mediante un efecto depresor directo sobre el centro de la respiración en el cerebro. Este se caracteriza por disminución de la respuesta al dióxido de carbono aumento de la PaCO2 basal y desplazamiento de la curva de respuesta al CO2 a la derecha .Broncoespasmo, probablemente debido a efecto directo sobre el músculo liso bronquial. La morfina deprime el reflejo de la tos por efecto directo sobre la médula.

Gastrointestinal: Espasmo del tracto biliar y aumenta las presiones del conducto biliar común que puede asociarse a distress epigástrico o cólico biliar. El estreñimiento puede acompañar a la terapia con morfina secundaria a la reducción de las contracciones peristálticas de los intestinos y aumento del tono del esfinter pilórico, válvula ileocecal y esfinter anal. La morfina puede causar vómitos y náuseas por estimulación directa de la zona quimioreceptora en el suelo del cuarto ventrículo, por aumento de las secreciones gastrointestinales y disminución de la propulsión intestinal. La morfina aumenta el tono y la actividad peristáltica del ureter,

Muscular : La morfina puede causar rigidez muscular, especialmente en los músculos abdominales y torácicos, cuando es administrada a grandes dosis o se aplica rápidamente .(torax leñoso)

Tolerancia y dependencia.

Interacción : anfetaminas, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, e inhibidores de la monoamino oxidasa. Las drogas simpaticomiméticas , alcohol, sedantes, narcóticos, antihistamínicos, fenotiazinas, butirofenonas, inhibidores de la aminooxidasa, antidepresivos tricíclicos y cimetidina.

CODEÍNA :

Origen :NaturalEstructura química: alcaloide (prodroga )

Intensidad para suprimir dolor : debil .

Afinidad por receptores : agonista

Duración de analgesia :0.5-1 horas

Vida media : 2-4 horas

Usos:Tos es eficaz a bajas dosis, diarrea, Dolor leve a severo, Síndrome de colon irritable.

Dosis:Para el caso de la Codeína, la vía oral permite la utilización en forma cómoda y segura, más aún cuando generalmente su presentación comercial viene en tabletas combinada con otros analgésicos de tipo no opioide como los AINES.Su presentación via oral es en comprimidos , comprimidos retard y jarabe.

La codeína es un 60% mas eficaz vía oral que parenteral .

Codeína fosfato tabletas de 30 y 60 mg dosis máxima : 200mg intervalo :cada 4hr.

Niños : 1 a 3 mg /kg cada 4hr .dosis máxima 60mg.

Tratamiento del dolor leve-moderado- Adultos:         v.o.  30 mg/4-6 horas, dosis más altas en pacientes tratados previamente

con opiáceos (15-120 mg/4-6 horas).          Compuestos retard 50-300 mg/12 h.

- Niños: v.o.  0,5 mg/kg/dosis cada 4-6 horas (máximo 60 mg/ 24 h)Antitusígeno- Adultos:         Compuestos de liberación inmediata v.o. 10-20 mg/4-6 horas (máx. 120

mg/24 h)

         Compuestos retard v.o. 50 mg/12 horas- Niños:          v.o. de 2-6 años, 0,25 mg/kg/dosis cada 6 h (máx. 30 mg/24 h)          v.o. de 6-12 años, 5-10 mg/4-6 h (máx. 60 mg/24 h)

Tratamiento de la diarrea- Adultos:

         v.o.  30 mg 4 veces al día- Niños:          v.o.  0,5 mg/kg hasta 4 veces al día

 

Algunas presentaciones con AINE adicional:-WINADEINE (Acetaminofén 500 mg Codeína 8 mg)Niños: De 7 a 12 años:1/2 a 1 tableta 3-4 veces al día hasta 2 gr de Acetaminofén .Adultos: 1-2 tabletas 3-4 veces al día -WINADEINE F (Acetaminofén 500 mg Codeína 30 mg)Niños: De 7 a 12 años:1/2 a 1 tableta 3-4 veces al día hasta 2 gr de Acetaminofén Adultos: 1-2 tabletas 3-4 veces al día- CODEIDOL (Acetaminofén 500 mg Codeína 15 mg)Niños de 6 a 9 años: Media tableta 3 veces al día.Niños de 10 a 12 años: 1 tableta 3-4 veces al día Adultos: 1 a 2 tabletas 3-4 veces al día

Propiedades farmacológicas :La codeína tiene metabolismo hepático convirtiéndose en morfina, sin embargo la baja velocidad de transformación hace que sea menos efectivo por lo cual su efecto terapéutico es menos potente y con pequeños efectos sedantes. Los agonistas débiles como el caso de la codeína, producen menos efectos secundarios como depresión respiratoria y estreñimiento y tienen menor potencial de producir dependencia física, el potencial de abuso es menor, aunque la adicción puede ser rápida y grave.

OPIODES SEMISINTETICOS :

Compuestos analogos a los Opiaceos

HEROÍNA O DIACELTILMORFINA :

Narcótico semi-sintético, no tiene uso médico reconocido. Proviene de la morfina. Se administra por inyección (intravenosa,intramuscular o sub-cutánea) Se puede aspirar o fumar Se metaboliza rápido y efecto es de corta duración.

Los efectos de la heroína comienzan entre los 3 y los 5 minutos después de haber sido inyectada o inhalada y duran entre tres y cuatro horas. Al llegar al cerebro la heroína ocupa los receptores opioides, principalmente los receptores mu que funcionan en el área de la analgesia y deprimen la respiración; y los receptores delta que, según teorías recientes, pueden estar más vinculados con el estado anímico que con la analgesia

Usos terapéuticosA partir de su aparición, la heroína se utilizó principalmente para tratar la tuberculosis por su capacidad para suprimir el reflejo de la tos. Pronto se vio que su efecto anestésico no era mayor que el de la morfina, pero era más activa por lo que podía utilizarse en dosis menores logrando el mismo efecto con las consiguientes ventajas a nivel de acumulación en los tejidos. Sin embargo, algo más la diferenciaba de la morfina: ciertos efectos estimulantes y no sólo analgésicos, por lo que durante mucho tiempo se recomendó como cura para el hábito producido por la morfina. Actualmente el clorhidrato de heroína se utiliza muy poco ya sólo como antitusígeno en casos severos.

Dosificación

Las dosis terapéuticas son de 5 a 10 mg por medio de inyecciones subcutáneas o intramusculares. Como antitusígeno se recomienda en dosis de 1.5 a 6 mg por vía oral. Para usos extrafarmacológicos, las dosis bajas rondan los 5 mg, las medias 15 mg, y las altas más de 25 mg. La dosis letal se calcula en 250 mg para sujetos sin tolerancia.

Metabolismo :

La heroína se metaboliza a traves de un proceso de desacetilizacion (escision de un grupo acetilo ) hasta lograr obtener 6-orto-monoacetilmorfina (6 MAM) en el SNC y en la peroferia de este. En 20 minutos, la 6 MAM se biotransforma casi

totalmente, hasta convertirse en morfina a traves de la escision del segundo grupo acetilo.

La Heroína es el medio de transporte de la 6-MAM y de la morfina. Ambos son de hecho , las moléculas que ejercen algun efecto de la Heroína , que a su vez se une raramente con los receptores opioide del SNC y se degrada con rapidez.

Efectos:

Depresor del Sistema Nervioso Central, Reduce la ansiedad, Usuario se siente en otro mundo, Euforia breve, Reduce la visión, miosis, Apatía, Actividad física disminuye, Estreñimiento, Sueño, Náusea y vómito, Depresión respiratoria

Síntomas de abstinencia:Duración 7 a 10 días, Ansiedad, Descarga nasal, simulan un “Flu”, Ojos llorososBostezos, Inquietud e irritabilidad, Pérdida de apetito, Diarrea y dolor abdominal Calambres musculares

OXICODONA :

La oxicodona es el metiléter de la oximorfona (3-metiloximorfona). También puede describirse como 14-hidroxicodeinona. Usualmente se emplea como clorhidrato (clorhidrato de oxicodona).

mecanismo de acciónOxicodona es un analgésico opioide, con acción agonista pura sobre los receptores opioides del cerebro y de la médula espinal. El efecto terapéutico es principalmente analgésico, ansiolítico y sedante. La oxicodona es un agonista puro de receptores mu y kappa y sin techo terapéutico. Al parecer puede tener acción agonista con la morfina, ya que ésta ocuparía los receptores mu, mientras que la oxicodona ocuparía los receptores kappa. Para algunos autores también actuaría sobre receptores delta

farmacocinéticaOxicodona posee una biodisponibilidad de hasta el 87% tras administración oral. Tiene un tiempo de semivida de eliminación de 3 horas y se metaboliza principalmente a noroxicodona y oximorfona. La oximorfona posee cierta actividadanalgésica pero está presente en el plasma a bajas concentraciones y no se considera que contribuya al efecto farmacológico de oxicodona.La liberación de oxicodona por VO es bifásica, con una liberación inicial relativamente rápida, seguida de una liberación más controlada que determina las 12 horas de duración de su acción. El tiempo de semivida de eliminación de oxicodona LC es 4,5 horas lo que conduce a alcanzar un estado estacionario en aproximadamente 1 día. Oxicodona es metabolizada por el sistema enzimático citocromo P-450.

Reacciones adversas (RAM)Las reacciones adversas son las típicas de los agonistas opioides, siendo las más comunes las náuseas y el estreñimiento, presentes en el 28% - 30% de los pacientes. También se describen como muy frecuentes (>10%):vómitos, somnolencia, vértigo, prurito. Como frecuentes (1-10%): edema, fiebre, dolor abdominal, astenia, cefaleas,vasodilatación, anorexia, diarrea, sequedad de boca,

dispepsia, flatulencia, sueños anómalos, ansiedad, confusión,depresión, insomnio, alucinaciones, debilidad, disnea, broncoespasmo, rash, sudoración, trastornos urinarios.

La incidencia global de efectos adversos en los ensayos clínicos con oxicodona no es diferente a la observada con morfina o hidromorfona. Aunque en algún ensayo se han observado diferencias en cuanto a mayor frecuencia de estreñimientocon oxicodona (2) y mayor frecuencia de vómitos con morfina (2,5), el reducido número de pacientes en ambos estudios, así como el elevado % de abandonos y la corta duración de uno de ellos (2), hacen que no se puedan establecer conclusiones fiables.Una supresión brusca del tratamiento o la administración de un antagonista de los opiáceos puede dar como resultado un síndrome de supresión, caracterizado por ansiedad, irritabilidad, escalofríos, sofocos, piloerección, dolor de las articulaciones, rinorrea, diaforesis, calambres abdominales y diarrea.

uso terapeutico :

En la escalera analgésica de la OMS, el tercer escalón lo ocupan los analgésicos opiáceos mayores, que son los fármacos utilizados para tratar el dolor severo. Dentro de este grupo, morfina es el fármaco de elección. En el tratamiento del dolorsevero, la vía oral es la de elección. Si no es practicable, la alternativa es la vía subcutánea y después la rectal. Lasformas de liberación controlada han supuesto la ventaja de poder administrar los opiáceos con una pauta más cómodapara el paciente. En este contexto, morfina LC es el tratamiento de elección del dolor crónico severo En los ensayos clínicos realizados en pacientes con dolor oncológico crónico, oxicodona LC NO ha mostrado una eficacia ni un perfil de seguridad superiores a morfina LC. Por otra parte en el dolor severo no oncológico, únicamente se hanpublicado ensayos frente a placebo, no habiéndose realizado ECA frente a fármacos utilizados en esta indicación (morfina, gabapentina, amitriptilina...).La relación de dosis equianalgésicas oxicodona/morfina es del orden 1/1,5, con variaciones individuales importantes Es una relación de dosis utilizable como primera aproximación, antes de adaptar la dosis a cada paciente. En la fichatécnica se propone una relación ½.

HIDROMORFONA :

La hidromorfona es un medicamento derivado de la morfina que se utiliza para el tratamiento del dolor intenso que no responde a otros fármacos.Actúa mediante unión a los receptores mu del sistema nervioso central y por lo tanto interfiere en los mecanismos bioquímicos que producen el dolor.Sus efectos farmacológicos y perfil de seguridad son similares a los de la morfina, tiene la ventaja de presentarse en forma de comprimidos de liberación retardada que se pueden administrar en una dosis única diaria.

Farmacocinética y Farmacodinamia:La hidromorfona es un analgésico opiáceo agonista narcótico con propiedades similares a la morfina.La analgesia es su principal efecto terapéutico, aunque también actúa como antitusígeno. El mecanismo exacto de acción no se conoce por completo, pero al parecer actúa inhibiendo selectivamente la liberación de neurotransmisores de las terminaciones nerviosas aferentes que conducen estímulos dolorosos. La hidromorfona ejerce actividad agonista principalmente sobre los receptores de opioides Mu y en menor medida sobre los receptores kappa. Los receptores Mu se encuentran ampliamente distribuidos a lo largo del sistema nervioso central (SNC), principalmente en el sistema límbico, tálamo, hipocampo y cerebro medio, así como en las láminas I, II, IV y V del asta dorsal en la médula espinal. Los receptores kappa se localizan predominantemente en la médula y en la corteza cerebral. Con la administración de 7.5 mg de hidromorfona por vía oral, se obtienen valores equianalgésicos comparables a 10 mg de morfina intramuscular. La vida media de la hidromorfona es de 2.6 a 4 horas aproximadamente y tiene un inicio de acción de 30 minutos logrando su efecto máximo de 90 a 120 minutos. La duración de acción analgésica es de 4 horas aproximadamente aunque dependerá de la tolerancia de cada paciente. La hidromorfona se elimina sin cambios por vía renal.

indicaciones Terapéuticas:Analgésico narcótico. está indicado para el control del dolor de moderado a severo que se presenta en condiciones como el periodo posquirúrgico de cirugía mayor, cáncer, quemaduras, cólico renoureteral y biliar, infarto agudo al miocardio y en pacientes politraumatizados.

OPIODES SINTETICOS

Son fármacos son totalmente hechas por el hombre. Los ejemplos incluyen la metadona, el fentanil, dextropropoxifeno, tramadol y la petidina (meperidina) Los opioides sintéticos no se pueden detectar en una prueba de opiáceos

METADONA: DOLORFINA

Agonista opiáceo de origen sintetico con potencia ligeramente superior a la morfina, mayor duración de acción y menor efecto euforizante. Presenta afinidad y marcada actividad en los receptoresIt should also be noted that overdosing can have very grave side effects and has been attributed to several deaths.

µ.Se utiliza generalmente como un analgésico y se utiliza como tratamiento de la adicción a los narcóticos. It has a slower

metabolism factor and very high lipid solubility that makes it longer lasting than Morphine-based drugs.

Tiene un factor de metabolismo más lento y muy alta solubilidad en lípidos que hace que sea más duradero que los medicamentos a base de morfina. It has a half-life of 15 to 60 hours and in some cases have reached 190 hours. Tiene una vida media de 15 a 60 horas y en algunos casos han llegado a 190 horas. It's analgesic properties are however shorter that makes administration of multiple-doses necessary. Sus propiedades analgésicas son sin embargo más corto que hace la administración de múltiples dosis necesarias. It's abuse has been attributed to have an effect of decreasing dependence on opiates but its effects as an effective treatment for addiction are widely debated for it is determined to serve as a substitute for either morphine or opiate dependency as determined by the Cochrane review of 2004. En el abuso se ha atribuido a un efecto de dependencia decreciente en los opiáceos, pero sus efectos como un tratamiento efectivo para la adicción son ampliamente debatido porque está decidido a servir como un sustituto, ya sea para la morfina o la dependencia de opiáceos según lo determinado por la revisión Cochrane de 2004.

Su uso se encuentra indicado en:

Dolor intenso de cualquier etiología. Dolores postoperatorios, postraumáticos, neoplásicos, neuríticos, por quemaduras, cuando no responden a analgésicos menores. Tto. sustitutivo de mantenimiento a opiáceos, dentro de un programa de mantenimiento con control médico y conjuntamente con medidas de tipo médico y psicosocial.

Posología

- Dolor: oral y SC: 5-10 mg/dosis según intensidad.- Tto. sustitutivo de mantenimiento de la dependencia a opiáceos: dosis según nivel de dependencia física. Oral: inicial: 20-30 mg/día según respuesta aumentar hasta 40-60 mg/día en 1 a 2 sem . Mantenimiento: 60-100 mg/día, alcanzándose con incrementos sucesivos semanales de 10 mg/día. No sobrepasar 120 mg/día. Administrar dosis en 1 toma diaria. Suspender de manera gradual, disminuyendo la dosis en 5 a 10 mg.No utilizar en niños. Ancianos y pacientes deteriorados dosis menores que las habituales.

Contraindicaciones:Insuf. respiratoria , Enf. obstructiva respiratoria grave, Enfisema , Hipertrofia prostática ,Asma bronquial , Hipertensión craneal ,Cor pulmonale, Hipersensibilidad ,Estenosis uretral , Embarazo (categoría D: atraviesa la barrera fetoplacentaria) y lactancia.

Advertencias y precaucionesHipotensión, ancianos, debilitados, I.H., I.R., hipotiroidismo, enf. de Addison, antecedentes de prolongación del intervalo QT, enf. cardiaca avanzada, tto. concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QT y con medicamentos que aumentan los niveles plasmáticos de metadona. Con el uso continuado puede desarrollarse dependencia física y psicológica, así como tolerancia. La interrupción brusca del tto., puede precipitar un síndrome de abstinencia. Enmascara el diagnóstico y el curso clínico de pacientes con abdomen agudo. Altera los valores plasmáticos de prolactina, tiroxina, globulina fijadora de tiroxina y triyodotironina.

InteraccionesEfectos potenciados por: analgésicos opiáceos, cimetidina, IMAO, alcohol, otros analgésicos opioides, anestésicos generales, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, hipnóticos y otros fármacos sedantes del SNC.Depresión respiratoria y del SNC, efecto analgésico antagonizado por: naloxonaNiveles plasmáticos disminuidos por: rifampicina, fenitoína u otros inductores de enzimas hepáticos.Niveles plasmáticos aumentados por: fluoxetina y otros fármacos serotoninérgicos.Eliminación alterada por: fármacos que acidifican o alcalinizan la orina.

Aclaramiento disminuido por: ritonavir, indinavir, amprenavir; eritromicina, claritromicina, troleandromicina; ketoconazol, itraconazol, miconazol y fluconazol.Riesgo de prolongar el QT aumentado con: quinidina, disopiramida, procainamida, amiodarona, sotalol; amitriptilina, maprotilina, antipsicóticos, terfenadina, bepridil, halofantrina, cisaprida, moxifloxacino, esparfloxacino y medicamentos que producen alteraciones electrolíticas.

LactanciaMetadona se excreta en la leche materna, por lo que sólo se administrará a madres lactantes cuando los beneficios para el lactante superen los posibles riesgos. La lactancia en estas condiciones podría prevenir la aparición de un síndrome de abstinencia por impregnación opiácea intrauterina en el recién nacido.Efectos sobre la capacidad de conducir, Produce somnolencia y disminuye capacidad de atención.

Reacciones adversasAturdimiento, mareo, sedación, náuseas, vómitos, sudoración, euforia, disforia, debilidad, cefalea, insomnio, agitación, desorientación, alteraciones visuales, boca seca, anorexia, estreñimiento, espasmo del tracto biliar, rubor cutáneo, bradicardia, palpitaciones, desmayo, síncope, retención o tenesmo urinario, efecto antidiurético, disminución de la libido y/o potencia sexual, prurito, urticaria, exantema cutáneo, edema.

FENTANILO

Agonista opiáceo, produce analgesia y sedación por interacción con el receptor opioide µ, principalmente en SNC.

Indicaciones terapéuticas y PosologíaAjustar individualmente.- Vía oral.: dolor irruptivo en tto. de mantenimiento con opiáceos para dolor crónico oncológico. No masticar, consumir en 15 min. Inicial: 100 mcg (comp. sublingual y bucal) .aumentar según necesidad dentro del rango de concentraciones disponibles (50 mcg: para etapa intermedia de ajuste de dosis, 100, 200, 400, 600, 800, 1200 y 1600 mcg). Si no hay analgesia adecuada en los 15-30 min siguientes al consumo de una unidad, tomar una segunda unidad de la misma concentración. No utilizar más de

2 unidades para tratar un solo episodio de dolor. Una vez determinada la dosis eficaz, mantenerla y limitar el consumo a máx. 4 unidades/día.- Transdérmico. Parches: control del dolor crónico que requiera analgesia con opioides. Inicial, sin tto. previo con opioides, máx. 25 mcg/h. En tto. previo con opioides: calcular la necesidad analgésica en las 24 h previas y trasformarla en mg de morfina oral .

ContraindicacionesHipersensibilidad. Administración con IMAO o en 2 sem tras interrumpirlos. Depresión respiratoria o enf. pulmonar obstructiva grave. Dolor agudo distinto al dolor irruptivo (ej. dolor postoperatorio, cefalea, migraña). Deterioro grave del SNC. Dolor agudo o postoperatorio (parches transdérmicos). Nasal: radioterapia facial previa; episodios recurrentes de epistaxis; uso concomitante con descongestionantes nasales.Advertencias y precaucionesDepresión respiratoria, EPOC, enf. pulmonares, hipertensión intracraneal, trastornos de la conciencia, coma, tumor cerebral, bradiarritmias, hipotensión, hipovolemia, ancianos, miastenia gravis. Vigilar a pacientes con trastornos hepáticos o renales, aumenta toxicidad de fentanilo. Riesgo de tolerancia y dependencia física y psicológica. Fentanilo transdérmico no administrar a niños sin experiencia con opioides, riesgo de hipoventilación grave; no ha sido estudiado en niños < 2 años. Precaución en pacientes con fiebre, y aplicación externa de calor. Sistema iontoforético: precaución en pacientes con hipoacusia, sometidos a cirugía de torax/pecho y abdomen superior, fibrosis quística. No hay datos de eficacia y seguridad en niños < 18 años, tanto para vía bucal, nasal, como para este sistema. Fentanilo bucal: no administrar a pacientes sin experiencia con opioides. Nasal: considerar vía alternativa en pacientes con episodios repetidos de epistaxis o molestias nasales durante tto. y en tto. simultáneo de otras enf. mediante adm. nasal (ej. resfriado común).

InteraccionesEfecto depresor respiratorio aumentado por: ácido barbitúrico.Depresión aditiva del SNC con: opioides, sedantes, hipnóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, relajantes musculares, antihistamínicos sedantes y alcohol.Concentración plasmática aumentada por: inhibidores potentes y moderados de CYP3A4 (ej. ritonavir, macrólidos, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, zumo de pomelo)Aumenta el riesgo de síntomas de retirada con: naloxona, pentazocina, butorfanol, buprenorfina, nalbufina. Embarazo. Cat. C. Utilizado en el parto causa depresión respiratoria en el neonato.Lactancia.Fentanilo se excreta en la leche humana y puede causar sedación y depresión respiratoria en el lactante. En consecuencia, se suspenderá la lactancia hasta al menos 72 horas después de la última administración.

Reacciones adversas

Somnolencia, cefalea, mareo, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, xerostomía, dispepsia, incremento de la sudoración, escalofríos, prurito, sedación, confusión, depresión, ansiedad, insomnio, nerviosismo, alucinaciones, disminución del apetito, mioclonus, vasodilatación, hipo e hipertensión, retención urinaria, fiebre, astenia, úlceras bucales/estomatitis, afecciones de la lengua, candidiasis oral, reacciones dérmicas en el lugar de aplicación (sangrado, dolor, úlcera, irritación, parestesia, eritema, picores, hinchazón, vesículas), palpitaciones, vértigo, hipoestesia, conjuntivitis, bostezos, rinitis, dolor abdominal, infección urinaria, trastornos de la piel, rash, edema periférico, fatiga, síndrome de abstinencia, reacción vasovagal, hiperacusia, depresión respiratoria, faringitis, rubor, sofocos, anorexia, dificultad de concentración, disgeusia, euforia, disminución de peso, taquicardia, anemia, neutropenia, migraña, disnea, enf. por reflujo gastro-esofágico, molestias de estómago, dolor dental, mialgia, dolor de espalda, caídas.SobredosificaciónAntagonista: naloxona (hidrocloruro) IV: 0,4-2 mg, en caso necesario repetir cada 2 ó 3 min; o bien, en perfusión continua de 2 mg en 500 ml de sol. ClNa (0,9%) o glucosa 5%. Si no es posible IV, administrar IM o subcutánea.

TRAMADOL

Es un agonista puro, no selectivo sobre los receptores opioides µ, δ y κ, con mayor afinidad por los receptores µ. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina así como la intensificación de la liberación de serotonina.

Farmacocinética

Via oral: absorción : 90%.

La biodisponibilidad es aproximadamente del 70%.

El tramadol surte efecto de primer paso, en aproximadamente un 30% de la dosis administrada.

Tramadol posee una elevada afinidad tisular, siendo su unión a las proteínas plasmáticas del 20%. La concentración plasmática máxima se alcanza cinco horas

después de la administración. Atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria y en unos porcentajes mínimos (<0.2%) pasa a leche materna.Independientemente del modo de administración, la semivida es aproximadamente de 6 h.

La metabolización de tramadol tiene lugar en el hígado, a través de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6. Sufre procesos de O-desmetilación y N-desmetilación así como por la conjugación de los derivados O-desmetilados con ácido glucurónico. Únicamente el O-desmetiltramadol es farmacológicamente activo. Existen considerables diferencias cuantitativas interindividuales entre los demás metabolitos. Hasta ahora se han identificado 11 metabolitos en la orina. Los estudios realizados en animales han demostrado que O-desmetiltramadol es 2-4 veces más potente que la sustancia de origen.

Tramadol y sus metabolitos se eliminan casi completamente por vía renal (90%).

El perfil farmacocinético de tramadol es lineal dentro del margen de dosificación terapéutico. La relación entre las concentraciones séricas y el efecto analgésico es dosis-dependiente.

La potencia de tramadol es 1/10 - 1/6 de la de morfina.

Interacciones

El tramadol es un sustrato de las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 del complejo citocromoP450 hepático. Esto significa que se halla bajo las posibles interacciones de:

ondasetron antagonismo

Alcohol: hipotensión y aumento de la sedación

Anticoagulantes potencia el efecto anticoagulante

Duloxetina: posible aumento de los efectos anticolinergicos

Metoclopramida: antagonismo

Indicaciones

Tratamiento del dolor de intensidad de moderada a severa. usado tambien para aliviar lumbalgias

Contraindicaciones[]

Pacientes con hipersensibilidad a tramadol. Intoxicaciones agudas originadas por alcohol, hipnóticos, analgésicos,

opioides o psicotrópicos. Pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la MAO o que los han

recibido en el transcurso de las últimas dos semanas. Pacientes con epilepsia que no esté controlada con tratamiento. Tratamiento del síndrome de abstinencia morfínico. No debe usarse en menores de 12 años. Especial control en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

El tramadol debe administrarse con especial precaución en caso de padecer alguna de las siguientes enfermedades: adenoma de próstata, estrechamiento de la uretra, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipotiroidismo, enfermedad inflamatoria intestinal grave, presión intracraneal elevada, lesión cerebral o enfermedades del hígado o del riñón.

Con las primeras dosis de tramadol pueden aparecer náuseas y vómitos que suelen desaparecer si se suspende por algun tiempo.

A fin de evitar la aparición de ciertos efectos adversos propios de un síndrome de abstinencia como ansiedad, agitación, nerviosismo, insomnio, temblor o síntomas gastrointestinales, conviene abandonar el tratamiento reduciendo la dosis progresivamente, especialmente en tratamientos prolongados o con dosis altas.