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Estrategias clínicas y Desarrollo de las Bases

Científicas en el Empleo de Hormonoterapia

para Cáncer de Mama Flavia Morales Vásquez1

1 Departamento de Oncología Médica, Instituto Nacional de Cancerología.

•Correspondencia a:Flavia Morales-VásquezInstituto Nacional de Cancero-logía. Departamento de Onco-logía Médica. Av. San Fernando No. 22. Col. Sección XVI.C.P. 14080. Tlalpan, México, D.F.e-Mail: fabymvmizpah@aol.com

Resumen•

EL CÁNCER DE MAMA constituye la neoplasia más frecuente de la mujer en el mundo. La hormonoterapia es una de las principales armas del tratamiento

médico que se basa en el bloqueo de la acción hormonal para evitar el crecimiento celular.

La terapia endocrina constituye parte esencial del tratamiento tanto en el escenario adyuvante como en la enfermedad metastásica y es determinada por la expresión de los receptores de estrógeno (RE) y/o los receptores de progesterona (PgR). Tamoxifén (TAM) adyuvante por 5 años es el tra-tamiento estándar para mujeres premenopáusicas

que expresen RE y/o RPg. En las mujeres pos-menopáusicas los inhibidores de aromatasa con o sin TAM son el nuevo estándar de manejo adyuvante. En la mujeres premenopáusicas y en el escenario adyuvante, la castración médica gracias a los análogos LH-RH más Tamoxifén en adición a la quimioterapia mejora el pronóstico. Todos estos datos emergen de los sucesivos meta-análisis realizados que son consistentes en con-firmar el beneficio de la hormonoterapia en las pacientes con receptores hormonales positivos en términos de sobrevida, sobrevida libre de enfermedad, índice de recurrencia locorregio-nal y a distancia. En la enfermedad metastásica, la posición de Tamoxifén es de franca competen-cia con los inhibidores de aromatasa ya que estos son tan activos e incluso mejores que el Tamoxifén. Este trabajo revisa los paradigmas actuales en la hormonoterapia en los escenarios adyuvante, neoadyuvante, enfermedad metastásica y quimio-prevención, los datos publicados que han afectado los patrones de nuestra práctica oncológica y las controversias actuales.

Palabras Clave: Hormonoterapia, Tamoxifén, inhibidores de aromatasa.

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Abstract•

Breast cancer represents the most frequent fe-male cancer in the world. Hormonotherapy is one of the main weapons for medical treatment, and is based on the blockage of hormonal ac-tion on the cellular growth. Endocrine therapy remains an essential part of treatment in both adjuvant and metastatic settings and is guided by the presence and degree of expression of es-trogen receptor (ER) and progesterone recep-tor (PgR). Adjuvant 5-years Tamoxifen (TAM) is still the standard therapy for premenopausal ER and/or PgR positive women. Aromatase inhibi-tors, with or without TAM, are the new standard therapy in postmenopausal women. In premeno-pausal women and in adjuvant setting, medical castration by LH-RH analogues plus TAM in addi-

Este tipo de tumor es hormonosensible frecuen-temente, poco menos de la mitad de las pacien-tes premenopáusicas, y dos tercios de las mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama presentan tumores con receptores de estrógeno o progeste-rona (2). Globalmente, la literatura coincide en afirmar que cerca del 75% de todas las pacientes con cáncer de mama tendrán receptores hor-monales. Además, la sensibilidad de los tumores malignos de la mama a los receptores de estró-geno se incrementa con la edad (3), por lo que el bloqueo del estímulo hormonal constituye un objetivo terapéutico importarte.

El conocimiento de que las hormonas influyen tanto en el riesgo de desarrollar cáncer de mama como en su historia natural no es algo nuevo. Cooper en 1836, observó la relación que existía entre el ciclo menstrual y el crecimiento tumoral (4). George Batson en 1896 observó y reportó la remisión de cáncer de mama en mujeres preme-

tion to chemotherapy improves the prognosis.

All these date arose from successive meta-analy-ses, which show a benefit from hormonotherapy for patients with positive HR in term of survival, disease-free survival, loco-regional and distant re-lapse rate. In metastatic disease, TAM competes with the third generation anti-aromatase drugs that seem equally or better active as TAM. The present paper reviews the current paradigms in hormonotherapy in adjuvant, metastatic, neoad-juvant and chemoprevention settings, the pub-lished data that have affected current practice patterns, and the current controversies.

Key words: Hormonotherapy, Tamoxifen,aromatase ihibitors.

Estrategias Clínicas y Desarrollo de las Bases Científicas en el Empleo de Hormonoterapia para Cáncer de Mama•

EL CÁNCER DE MAMA, la neoplasia más fre-cuente en mujeres a nivel mundial, constituye un grave problema de salud global por su morbili-dad y mortalidad, cuyo impacto es devastador a nivel personal, social y económico.

En etapas tempranas, con tratamiento multimo-dal, como cirugía, quimioterapia, hormonotera-pia y radioterapia, se espera que la mayoría de las pacientes logren una sobrevida estimada a 5 años del 98% (1). Sin embargo, más de la mitad de este grupo de pacientes pueden tener una re-caída de la enfermedad, que de ser localizada o diseminada modificará la sobrevida estimada en 80% y 26% a 5 años, respectivamente. Los re-tos que plantea esta situación son por una parte la prevención, el diagnóstico precoz y la mejor utilización de los recursos terapéuticos ante cual-quier etapa o tipo de enfermedad recurrente y/o metastásica. Es importante no perder de vista la calidad de vida y el costo-beneficio.

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Figura 1•

Complejo de enlace hormona esteroide - receptor.

nopáusicas después de una oforectomía bilateral (5). A partir de dicha observación, se ha acumula-do suficiente evidencia clínica y experimental para respaldar el papel de los estrógenos en el desarro-llo y crecimiento de los tumores de mama, siendo cada vez más claro su papel en la iniciación y pro-moción de la enfermedad neoplásica (6, 7).

El concepto se basa en varías líneas de eviden-cia. Primero, existe información epidemiológica que indica un efecto protector de la oforectomía concomitante al tratamiento hormonal y el incre-mento del riesgo de desarrollar cáncer de mama en mujeres tratadas con dietilestilbestrol (8, 9). Además, el efecto mitogénico de los estrógenos en varías líneas celulares de cáncer de mama, y en ratones desnudos oforectomizados ha sido bien documentado en la literatura (10). Los reportes también han demostrado que el empleo de hormo-nales orales en edades muy tempranas incrementa el riesgo de desarrollar cáncer de mama (11). To-dos estos resultados sugieren que los estrógenos participan en la promoción del crecimiento tumoral y, posteriormente en la progresión de la misma.

Los estrógenos ejercen efectos de promoción del cre-cimiento en el tejido mamario directamente a través

de la inducción de enzimas y proteínas involucradas en la síntesis de ácidos nucleicos, y/o la activación de oncogenes, o indirectamente a través del incremen-to en la producción de otras proteínas reguladoras como el factor-α transformante de crecimiento, el factor de crecimiento epidérmico, los activadores de plasminógeno (6). Los estrógenos y las progestinas efectúan sus acciones celulares a través de la unión y activación de receptores nucleares específicos, el receptor de estrógeno (RE) y el receptor de proges-tina o progesterona (RPg) (Figura 1). Estos recepto-res son proteínas asimétricas de distribución tisular variable, cuya función es distinguir una señal específi-ca y transmitirla para obtener una respuesta celular adecuada. Varían de 3000 a 100,000 por célula, se unen a la cromatina mediante el complejo activado ERE (Elemento que Responde al Estrógeno), que se encuentra en la proximidad inmediata a numerosos genes y regula su transcripción.

Cuando se evalúa el papel de estos receptores, existen dos cuestiones importantes. Primero, la au-sencia de la expresión de estos receptores predice una recurrencia temprana y una sobrevida pobre en pacientes con cáncer de mama. Y segundo, la presencia de estos receptores indica la posibilidad de obtener un beneficio con terapia hormonal.

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A inicios de la década de los 70s se reportó que la determinación de los RE en una biopsia del tumor o las lesiones metastásicas podría predecir la res-puesta al tratamiento hormonal, dependiendo de la cantidad y tipo de receptores (12). Desde esta publicación original que establece la expresión de los RE y RPg como biomarcadores pronósticos, su determinación rutinaria es requerida en el mane-jo cotidiano del cáncer de mama, ya que además de su impacto pronóstico, la presencia o ausencia de su expresión y las combinaciones resultantes de ésta nos sugieren la posible respuesta al trata-miento hormonal pues reflejan de alguna manera el índice proliferativo de los tumores (Cuadro 1).

Se conoce que la expresión de RPg es el me-jor marcador de la expresión positiva de RE ya que el primero es un producto directo de la acción del estrógeno y esto se demuestra con un porcentaje de respuesta mayor al 70% con tratamiento hormonal para tumores RE+ y RP+. De otra manera un reporte que muestre RE- y RP+, en realidad significa que el RE es positivo, ya que no es posible tener RP+ sin RE+, en base a la hipótesis de Horwitz y cols. (13)

Determinación de los receptores en tejido tumoral•

Para la detección de la expresión de RE o RP se cuenta con una variedad importante de técnicas de inmunohistoquímica, inmunocitoquímica y ni-veles cuantitativos, se consideran positivos ambos

receptores a partir de los 10 fmol por miligramo de proteína, en algunos centros la calidad puede variar de 10 a 20 fmol/mg, dependiendo del kit empleado para su determinación.

ERE•

Los RE y RPg constituyen una superfamilia de receptores hormonales nucleares que funcionan como factores de transcripción cuando se unen a sus respectivos ligandos. Un enlace del estróge-no a su RE forma homodímeros y se une al DNA con alta afinidad a sitios específicos ERE (14). Al momento se cuenta con dos recursos farma-cológicos para reducir el efecto del estrógeno en las células tumorales: la inhibición de la acción del estrógeno con agentes antiestrogénicos y la prevención de la producción de estrógenos por inhibición de la enzima de la aromatasa.

En mujeres premenopáusicas, la mayor producción de estrógenos deriva de los ovarios, y en las postme-nopáusicas además de los ovarios, la corteza supra-rrenal secreta andrógenos, que gracias a la enzima aromatasa puede convertirlos en estrógenos en los tejidos periféricos como la grasa, la piel, el hígado, los músculos y el tejido mamario (15) (Figura 2).

Aunque los niveles circulantes de estrógeno sean más bajos en mujeres postmenopáusicas, las concentraciones de estas hormonas en el tejido mamario pueden ser tan elevadas como el de

Cuadro 1• Receptores de estrógeno e índice proliferativo

en Cáncer de Mama

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las mujeres premenopáusicas (16). Es más, las concentraciones de estrógeno en los tumores de mama son tan elevadas como los que presenta el tejido graso mamario (17).

Sistema endócrino de la mujer. Regulación hormonal•

El ciclo uterino y el ciclo ovárico están regulados por la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) hipotalámica. La GnRH estimula la libe-ración de hormona folículo estimulante (FSH) y de la hormona luteinizante (LH) por la adenohi-pófisis. La FSH estimula el desarrollo inicial de los folículos ováricos y la secreción de estrógenos por los folículos. La LH estimula el desarrollo poste-rior de los folículos ováricos, causa la ovulación y estimula la producción de estrógenos, progeste-rona, inhibina y relaxina por el cuerpo amarillo. Se han podido aislar 6 estrógenos en el plasma femenino, pero sólo tres en cantidades significa-tivas: beta estradiol, estrona y estriol.

Los estrógenos entre sus funciones primarias tie-nen: 1) el desarrollo y mantenimiento de las estruc-turas reproductoras femeninas (especialmente el

endometrio) y las características sexuales secunda-rias, 2) mantener el equilibrio hidroelectrolítico, y 3) aumentar el anabolismo de las proteínas.

La progesterona junto con los estrógenos actúa para poder preparar el endometrio para la implantación.

En la etapa premenopáusica el hipotálamo da el estímulo para que la hipófisis libere FSH y LH para estimular a la glándula mamaria, por otra parte la hipófisis produce hormonas adrenocorticotró-picas y por medio de la aromatasa se produce una aromatización de la grasa de los tejidos periféricos. En la menopausia los ovarios cesan su actividad y la vía de la aromatización adquiere relevancia. La aromatasa produce estrógenos por vías alternas independientes de los ovarios. La aromatasa ha sido identificada en los tumores de mama alre-dedor del 70%, todos los carcinomas de mama muestran actividad intratumoral, similar o mayor que la observada en otros tejidos periféricos capaces de producir su propio estrógeno. Las pa-cientes postmenopáusicas con tumores muestran actividad de la aromatasa superior al 80%. La aro-matasa intratumoral podría ser la mayor fuente de estrógenos, y el mejor lugar para su inhibición.

Figura 2•

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Las células cancerosas mamarias son de origen epitelial, surgen de la unidad lóbulo-ductal y se-gún la rebasen pueden clasificarse en carcinomas in situ o invasores. El 75% de los carcinomas inva-sores son hormonosensibles. Hormonoterapia•

La hormonoterapia es un recurso terapéutico excelente descrito inicialmente por Batson en 1896, como ya se ha señalado, después de él, De Courmelles describió en 1905, la irradiación de los ovarios como un recurso para el bloqueo de la función ovárica y descender la producción de es-trógenos en mujeres premenopáusicas. También se ha recurrido a la adrenalectomía e hipofisecto-mía para realizar un bloqueo endócrino total con rangos de respuesta del 30 al 40%. Actualmente se dispone de nuevos fármacos que permiten un bloqueo con mayor eficacia y menor morbilidad, permitiendo el desarrollo de un extenso campo de estudio en la manipulación hormonal.

Particularmente en el manejo de cáncer de mama, la hormonoterapia puede emplearse en los escenarios neoadyuvante, adyuvante, en en-fermedad metastásica, para el manejo paliativo, y como quimioprevención. Es importante mencio-nar que para la mejor selección del fármaco se debe precisar el estado menopáusico de la mu-

Cuadro 2• Mecanismos de acción de las terapias hormonales.

jer, así como determinar la expresión de los re-ceptores hormonales.

En forma general, en el manejo del cáncer de mama de acuerdo a las guías internacionales de tratamiento, la hormonoterapia tiene un papel claramente establecido en la adyuvancia y la en-fermedad metastásica (Figura 3).

El Tamoxifén (TAM) fue el agente hormonal más empleado durante más de treinta años, sin em-bargo, su papel se ha modificado gracias al de-sarrollo de nuevos agentes, que han mostrado actividad equivalente y una mejor tolerabilidad. Los agentes antiestrogénicos, también llamados moduladores selectivos de los RE (SERMs, por sus siglas en inglés), se clasifican de acuerdo a su mecanismo de acción (Cuadro 2)

Adyuvancia•

La adyuvancia con hormonoterapia es la indicación más probada, y se brinda a todas las pacientes que expresen receptores hormonales positivos, posterior a concluir el tratamiento primario. Con excepción de las pacientes de muy bajo riesgo de recurrencia por tumores menores a 1 cm, sin involucro de ganglios, un grado de diferenciación bajo, etc. Considerando además las características de cada paciente, sus co-morbilidades y la tolerabilidad al tratamiento.

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El agente TAM durante 5 años continúa siendo el tratamiento de elección en mujeres premenopáu-sicas y los inhibidores de aromatasa (IA) para las postmenopáusicas, en el escenario adyuvante.

TAM es un antiestrógeno sintético que actúa al unir-se al RE, se describió en l971 por vez primera. Su empleo fue aprobado en 1973 en el Reino Unido, y en 1977 en los Estados Unidos; es actualmente el agente antiestrogénico de mayor empleo a nivel mundial. Más de 10 millones de pacientes lo usan al año. Es uno de los agentes de tratamiento on-cológico más seguro, barato, bien tolerado y ante todo efectivo, demostrado por numerosos ensayos clínicos. El TAM tiene una vida media de 7 días y se requiere de 4 semanas aproximadamente después de dejar de tomarlo para que se realice la depura-

ción completa del organismo. Las concentraciones séricas mientras dura la ingesta son muy variables de paciente a paciente y no se observa correlación entre los niveles séricos y su efectividad.

Un estudio de revisión de los trialistas del Ear-ly Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group (EBCTCG), evaluó 55 estudios aleatorizados que incluyeron 37000 mujeres, 8000 de las cuales presentaban RE y RPg negativos, lo que permitió concluir que el TAM no proporciona beneficio te-rapéutico en mujeres con RE (-). El análisis de re-currencia y mortalidad se restringió a 18,000 mu-jeres con RE + y 12,000 con RE desconocido y a 10 años de seguimiento se encontró que el mayor beneficio de TAM adyuvante se observa con 20 mg al día durante 5 años, lo que permite una re-ducción proporcional en la recurrencia del 47% y una reducción en la mortalidad de 27%, se obser-va mayor beneficio en mujeres con RE fuertemen-te positivos, se reduce la aparición de un cáncer en la mama contralateral. Se duplica el riesgo de cáncer de endometrio pero con una incidencia de 6/1000 mujeres, sin que se presentaran muertes por cáncer de endometrio, datos confirmados en los análisis de 1988,1992 y 1998 (19,20)

Pese a su eficacia, se reportan mecanismos de re-sistencia a TAM y ciertos efectos tóxicos como bochornos, sequedad vaginal, eventos tromboe-mbólicos, cambios a nivel de la córnea y la retina, una menstruación irregular, síntomas menopáusi-cos, eventos tromboembólicos, leucopenia, trom-bocitopenia, cáncer endometrial, hiperplasia o pólipos, además de ovarios quísticos, y sarcomas uterinos. A pesar de estos efectos en general, se considera un fármaco seguro y eficiente.

TAM comparado a los IA de tercera generación en el manejo adyuvante de pacientes postmenopáusicas•

TAM ha sido comparado con IA de tercera gene-ración, no-esteroideos como Anastrozol, Letrozol y esteroídeos como el Exemestane (ver Cuadro 3).

Figura 3•

Algoritmo de Manejo de la Enfermedad:de acuerdo a las guías de tratamiento internacional

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Estos tres agentes primero fueron comparados con acetato de Megestrol en estudios prospectivos, aletorizados como segunda línea para cáncer avan-zado de mama. Un meta-análisis de estos estudios concluyó que, comparados con Megestrol, los IA fueron superiores con una ganancia en la mediana de sobrevida de 4.1 meses por paciente, y tuvie-ron un perfil farmacoeconómico favorable (21).

LetrozolLetrozol es un IA de tercera generación que ha sido comparado con TAM en un estudio fase III (22). Este ensayo incluyó 907 mujeres postme-nopáusicas con RE o RPg positivos o descono-cidos, con un tipo de quimioterapia previa para enfermedad avanzada. Para el objetivo principal de tiempo a la progresión (TP), Letrozol fue su-perior 41 vs 26 semanas (Hazards ratio: 0.70, 95% CI: 0.60 a 0.82, p = 0.0001), Letrozol tam-bién produjo mayor tiempo libre de enfermedad (TLE; p=0.001). Sin embargo, sin mayor diferen-cia en la sobreviva global.

AnastrozolEs un IA no-esteroídeo de tercera generación, de administración diaria por vía oral. Compara-do en 2 estudios prospectivos, aleatorizados, do-ble ciego contra TAM, demostraron que los dos fármacos son equivalentes en efectividad, con beneficio en el TP, que la toxicidad es diferente, observándose menos eventos tromboembólicos,

sangrado transvaginal y que la administración se-cuencial puede brindar algún beneficio. Lo que garantiza que sea un adecuado recurso en la adyuvancia de pacientes postmenopáusicas.

ExemestaneEs un inactivador esteroideo de tercera generación. Se une irreversiblemente a la enzima aromatasa y es un potente inhibidor de la aromatización redu-ciendo la síntesis de estrógenos en un 98%. Igual que Anastrozol y Letrozol, es seguro y bien tole-rado. Se administra diariamente 25 mg vía oral. Se ha comparado también con TAM, confirmándose los datos observados con Letrozol y Anastrozol y sugiriéndose un beneficio en la sobrevida.

Aunque durante muchos años el tratamiento es-tándar para la terapia adyuvante primaria fue el empleo de TAM a 20mg/día por 5 años. Primero Anastrozol y ahora Letrozol han sido aprobados para esta indicación en el grupo de mujeres post-menopáusicas que expresen RE y/o RPg positivos, confirmándose hasta el momento un beneficio clínico en términos de la sobrevida libre de en-fermedad y la prevención de cáncer en la mama contralateral. Aún se desconoce el tiempo ideal de tratamiento, la secuencia adecuada, primero inhibidores de aromatasa y después TAM contra iniciar primero TAM seguido de IA, pero la efica-cia es igual o incluso superior con un mejor perfil de toxicidad lo que ha provocado una adherencia

Cuadro 3• Compuestos Anti-Aromatasa de Tercera Generación

171Empleo de Hormonoterapia en Cáncer de Mama

terapéutica a este grupo de agentes en todas la-titudes. Se encuentra en discusión el tiempo de administración de los IA, el manejo de la toxicidad o efectos colaterales, se desconocen los efectos a largo plazo. Está pendiente evaluar la oforecto-mía con o sin TAM o IA. Esta adyuvancia ha de-mostrado que incrementa la sobrevida, reduce la recurrencia, reduce la posibilidad de enfermedad contralateral, repercute en la concentración sérica de colesterol y lipoproteínas de baja densidad, y puede tener impacto en incrementar y estabilizar la densidad ósea. Por los resultados previamente observados se encuentran en curso algunos ensa-yos clínicos para extender esta práctica clínica.

Los ensayos en adyuvancia que comparan TAM sólo contra TAM más agonistas LH-RH, o LH-RH solos vs la combinación en un meta-análisis confir-man un beneficio en respuesta objetiva, sobrevida libre de progresión y sobrevida global, a favor del empleo de la combinación, lo que sugiere que la castración quirúrgica o médica pudiera ser un tra-tamiento estándar para el manejo adyuvante de mujeres premenopáusicas. Sin embargo, deben considerarse los efectos colaterales y sopesar ries-go-beneficio, por lo que hasta el momento no es un tratamiento estándar (Cuadro 4).

Hormonoterapia Neoadyuvante•

Ha tomado muchos años dar un lugar al trata-miento neoadyuvante con agentes hormonales,

debido aparentemente a la naturaleza indolente de los tumores malignos dependientes de estróge-no. Este hecho ha obstaculizado el desarrollo de los tratamientos endócrinos neoadyuvantes. Los ensayos clínicos requieren de miles de pacientes y quizá una década de investigación clínica. Lo que nos lleva a preguntarnos ¿De qué manera pode-mos estar seguros que esta estrategia de manejo es segura y exitosa? En los últimos años se han reportado algunos ensayos clínicos que de manera indirecta nos podrían proporcionar una respues-ta. El estudio 024 de Letrozol establece que 4 me-ses de Letrozol neoadyuvante en mujeres meno-páusicas con RE y/o RPg positivos y confirmados, candidatas a cirugía conservadora de la mama, presentaron una respuesta clínica del 60% y un 48% de cirugías conservadoras, para TAM, estos rangos de respuesta fueron 41% y 36% respecti-vamente. La eficacia superior de Letrozol fue par-ticularmente marcada para tumores que expresa-ran tanto RE como Her2/1 neu, lo que apoyó la noción de que hay tumores con inmunofenotipo resistente a TAM, pero estrógeno-dependientes.

Son necesarios aún algunos ensayos clínicos para establecer el tratamiento de hormonoterapia neoadyuvante. Hasta este momento el trata-miento neoadyuvante se justifica sólo dentro de ensayos clínicos, sin embargo, se muestra un in-terés creciente en esta alternativa terapéutica ya que existe un subgrupo de pacientes que puede beneficiarse del tratamiento hormonal, sin expo-nerse a las secuelas agudas o tardías de la qui-

Cuadro 4• Compuestos Anti-Aromatasa de Tercera Generación

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mioterapia con agentes citotóxicos siendo cada vez más los reportes a este respecto en tumores con etapas clínicas tempranas IIA a IIIA con ca-racterísticas favorables.

Los ensayos clínicos deberán enfocarse además de la evaluación de la respuesta, por medios clíni-cos, radiológicos o patológicos de manera impres-cindible en marcadores biomoleculares, como RPg, pS2, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), c-erbB2, proteína bcl-2, p53, factor de crecimiento transformante (TGF) ß y la angiogé-nesis, (23) para la mejor selección de candidatas a este tratamiento.

Hormonoterapia en Cáncer de Mama Metastásico•

La respuesta en tratamiento de primera línea en pacientes no seleccionados es entre el 30-35% y del 50 al 60% en pacientes con ambos RE y RPg positivos. La duración de la respuesta en primera línea es aproximadamente 24 meses. El tiempo para observar y evaluar la respuesta es a los dos meses. La resistencia a TAM o IA no impide la respuesta ante una segunda o tercera línea de hormonoterapia. La respuesta completa (des-aparición de la enfermedad), respuesta parcial (desaparición del 50% de enfermedad medible) o EE (enfermedad estable) por más de 24 sema-nas se considera un beneficio clínico.

Antes de l995 en 35 estudios que incluyeron 5,160 pacientes, se observó una respuesta del 30% a favor de Tamoxifén en enfermedad metas-

tásica contra un 29% para otras terapias endócri-nas. En estos ensayos clínicos se pudieron observar diferentes perfiles de toxicidad como fatiga, edema, y ganancia de peso. (24). Según las diferentes al-ternativas endocrinológicas se observan rangos de respuesta del 9 al 67%, según lo refiere Henderson (25). Sin embargo, la introducción de los IA de tercera generación ha permitido especular sobre nuevas alternativas de manejo hormonal con res-puestas promisorias (ver Cuadro 5).

Los ensayos fase II y III que comparan TAM con-tra IA muestran un claro beneficio clínico, por el empleo de estos agentes sin incidir significati-vamente en la sobrevida (26,27, 28). No ha sido posible determinar cuál de los dos agentes más ampliamente utilizados es mejor, pues aunque presentan algunas características farmacológicas y bioquímicas diferentes, éstas no han repercuti-do en los resultados de seguridad y eficacia.

En un estudio de Lu Q (29), que evaluaba la capacidad de inhibir el crecimiento tumoral en modelos animales, Letrozol fue más eficaz que Anastrozol. En un ensayo farmacológico para evaluar la inhibición en la producción de estróge-nos el Anastrozol resultó más efectivo.

Existe la posibilidad de una ausencia de resistencia cruzada entre los IA (29,30).

En caso de falla a cualquiera de estos agentes Anastro-zol o Letrozol se cuenta al momento con un agente de tercera línea, el cual es el Exemestane 25 mg/d con resultados prometedores y excelente tolerancia.

Cuadro 5• Beneficio Clínico en Enfermedad Metastásica

173Empleo de Hormonoterapia en Cáncer de Mama

Fulvestrán (Faslodex)•

Es el primer agente de una nueva clase de anti-estrógenos “puros”. Desregula el receptor de estrógenos (RE). No tiene actividad agonista. Ensayos clínicos tempranos indican que es efecti-vo en cáncer de mama resistente a TAM(31). Ful-vestrán parece ser eficaz en segunda línea como se observa en el Cuadro 6.

Quimioprevención•

Las tres neoplasias más frecuentes en la mujer (cáncer de mama, endometrio y ovario), han demostrado ser prevenibles, su incidencia pue-de ser significativamente reducida si se emplean agentes hormonales con fines de quimiopreven-ción. El empleo de anticonceptivos orales reduce la frecuencia de cáncer de ovario y endometrio y el empleo del TAM ha mostrado una actividad impresionante en la reducción de la incidencia del cáncer de mama. Es necesario, sin embargo, determinar las mejores formas de combinación de estos agentes para lograr la mejor prevención sin los riesgos asociados por su empleo.

Es necesario evaluar la terapia de reemplazo hor-monal (TRH) como una medida de prevención importante en el desarrollo de cáncer de mama, pues la prescripción de esta práctica constituye uno de los riesgos mayores para el desarrollo de

cáncer de mama y resulta prioritario enfatizarlo a fin de minimizar el efecto de los estrógenos y progestinas en la mama.

Se debe además insistir en el diseño de un progra-ma de empleo de anticonceptivos orales (AO) con fines quimiopreventivos. La quimioprevención hor-monal para cáncer de ovario fue demostrada a fines de los años 70’s. El agente quimiopreventivo fueron los anticonceptivos orales o la llamada píldora. La protección obtenida fue altamente dependiente del tiempo empleado en la ingesta de anticonceptivos, a mayor tiempo de ingesta mayor protección, por 5 años de empleo de anticonceptivos orales se redujo el riesgo para cáncer de ovario alrededor de 32%, y después de 10 años, un 54% (32). La quimiopre-vención para cáncer de endometrio se demostró a principios de la década de los 80’s, usándose a los AO como quimiopreventivos. La protección depen-dió nuevamente del tiempo de ingesta, después de emplear AO por 5 años, el riesgo para cáncer de endometrio se redujo aproximadamente un 46% y un 71% sí se empleaban los AO durante 10 años.En cáncer de mama el empleo de AO no ha de-mostrado tener un efecto protector, pero se cuen-ta con los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM) como TAM y Raloxifén, los cuales han demostrado y probado que reducen el riesgo de cáncer de la mama contralateral. Sin em-bargo, el empleo de estos agentes conlleva riesgos y efectos colaterales bien sabidos como embolismo

Cuadro 6• Eficacia de fulvestrán en segunda línea

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Conclusiones•

Existe un importante antecedente del papel de los agentes hormonales tanto en la promoción del proceso neoplásico como en su prevención. La hormonoterapia constituye un recurso tera-péutico bastante viejo, que por años se mantuvo inmutable y en este momento se observa una explosión de nuevos desarrollos para el lanza-miento de moléculas innovadoras, no obstante existen grandes interrogantes para el mejor em-pleo de este tipo de fármacos.

Sin embargo, es inobjetable que toda mujer con un tumor que exprese ambos receptores hormo-nales deberá recibir adyuvancia con hormonote-rapia dependiendo de su estado menopáusico.

pulmonar, trombosis venosas y eventos vasculares cerebrales, por lo que se debe trabajar en el diseño de agentes hormonales con efectos protectores o de quimioprevención a fin de extender su uso.

En cuanto a la Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH), se ha observado en Estados Unidos, que si la mujer emplea este recurso terapéutico a las dosis que allí se manejan, incrementa su riesgo para desarrollar cáncer un 2% por año de uso de la TRH (33,34), es necesario por lo tanto de-sarrollar nuevas estrategias para el uso de TRH, con nuevas combinaciones, y diferentes dosis de progestinas y estrógenos.

Referencias•

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