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Mecanismos moleculares generadores de mutaciones

Mecanismos de reparacin del ADN

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Anormalidades genticas: Tipos y frecuencia de ocurrencia

Mal segregacin cromosomica

e .: aneu loidas

10-2 por divisin celular

Reordenamiento cromosomal(traslocaciones) o deleciones delar os se mentos cromosmicos

6 x 10-4 por divisin celular

Mutaciones puntuales y pequeas

deleciones o inserciones

10-10 por pb./ divisin celular

o 10-5 10-6 por gen / generacin

Polimorfismo en el genoma:- 1 diferencia cada 500 pb

-

.- Estas diferencias fueron causadas por mutacionesNuevas mutaciones en clulas germinales:

- 1 de cada 10 espermtides contiene una nueva mutacin perjudicial.

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Las mutaciones son la causa

de la evolucin y divergencia

de las es ecies

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Tipos de mutaciones puntuales

secuencia normal:CATTCACCTGTACCA

GTAAGTGGACATGGT

Transicin (T-A a CG) Transversin (T-A a GC)CATCCACCTGTACCA CATGCACCTGTACCA

GTAGGTGGACATGGT GTA CGTGGACATGGT

Delecin Insercin

GTAGTGGACATGGT GTA GAGTGGACATGGT

.

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Las transiciones son la forma ms

frecuente de mutaciones puntuales

Mecanismos que dan lugar atransiciones espontneas:

1) Mal apareamiento de formastautom ricas

a) de C (origina U que se aparea con A

dando lugar a transicin G-C A-T)

b) de A (origina hipoxantina que se apareacon C dando lugar a transicin A-T GC)

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Mal apareamiento entre formas tautomricas de las bases nitrogenadas

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Mal apareamiento entre formas tautomricas de las bases nitrogenadas

- La relacin de concentracin de tautmero raro / tautmero normal es de ~10-4

-

La actividad correctora de la ADN pol disminuye estos errores a ~10-8

- Mecanismos de reparacin post-replicativos bajan la tasa de mutaciones a ~10-10 -10-11

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Si no son corregidos, estos cambiosresultarn en mutaciones (se perpetuarn)en la 2da. ronda de replicacin.

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Resumen de las alteraciones espontneasque requieren reparacin del ADN. (A) Sitios

modificados por dao oxidativo espontneoec as ro as , a aque ro co ec as

azules), y metilacin no controlada por S-adenosilmetionina (flechas verdes), con eltamao de las flechas indicando la frecuencia

e even o. os meros e p r m caso C) introducidos por radiacin UV.

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La alquilacin de bases tambin puede generar mutaciones especficas

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Mutgenos no especficos:Agentes intercalantes: producen inserciones o deleciones (acridinas)

A entes ue roducen lesiones diversas en el ADN:Radiaciones (UV, X, gamma), radicales libres y otros agentes qumicos pueden alterar oeliminar bases, romper enlaces fosfodiester, formar uniones intra- o inter-hebras.

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Deteccin de agentes mutagnicos

Cepas de Salmonella

tiphimurium con una

dependientes de histidina

Extractos de hgado se usan

para testear si una sustancia

puede adquirir

mutagenicidad luego debiotransformacin

Se pueden disear cepas

bacterianes sensibles a

eren es pos emutaciones

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Resumen de lesiones en el ADN y agentes causantes

Base faltante: depurinacin por cido o calor (104 purinas diarias por clula en humanos)Base alterada: radiaciones ionizantes, agentes alquilantesBase incorrecta Base incorrecta: por mal apareamiento de tautmeros o bases ionizadaspor radiaciones, desaminacinDelecin-insercin: reactivos intercalantes (acridinas, bromuro de etidio)

meros entre ases a yacentes: ra ac n

Ruptura de hebras: radiaciones ionizantes, radicales oxigenados, reactivosqumicos (bleomicina)

Unin covalente de ambas hebras: mitomicina C, derivados de psoralen

Estas lesiones son contnuamente reparadas

en la clula. Si el dao afecta a una sola hebra,la informacin de la otra hebra es usada en lareparacin. Si afecta a ambas hebras, lainformacin debe prevenir de otra molcula deADN (recombinacin)

Mecanismos de reparacin ms comunes:a) -Accin correctora de ADN polimerasasb) -Reparacin post-replicacin de mal

apareamientos de bases por escicin.-Reparacin en cualquier tiempo

porescicin de bases o de nucletidos

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c v a correc ora e aADN polimerasa

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- Si el dao es en una hebra, se usa la otra como molde para la reparacin

- Cuando ambas hebras estn daadas, se usa otra molcula de ADN homloga como molde

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eparac n e par ebases erroneo

(mismatch)

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Diferentes exonucleasas son usadas dependiendo de la localizacin relativa del dao al

sitio de corte

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Un sistema similar opera en

eucariotes para reparar pares

e ases erroneos

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Reparacin por escicin de bases en procariotes

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Re aracin or

escicin debases en

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Reparacin de daos por escicin de nucletidos

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Escicin de nucletidos en eucariotes

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Reparacin directa de O6-metilguanina

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Reparacin directa de metiladenina y metilcitosina

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Reparacin directa

e meros etimina

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Reparacin acoplada a la

transcr pc n

La ARN olimerasa uede

reclutar a las enzimas de

reparacin al encontrar un dao

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