NASH Tratamiento actual Terapias emergentes · deterioro de la fibrosis Mejoría de la fibrosis sin...
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NASHTratamiento actual
Terapias emergentesDr. Oscar Santos
Grupo de Hepatología y Trasplante Hepático
Hospital Pablo Tobón Uribe
Disclosure
• AbbVie ®
• Merck Sharp & Dohme ®
• Bristol-Myers Squibb ®
• Astellas ®
Enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD)
• Es la principal causa de consulta a hepatología.
• Para el 2030 será la principal causa de cirrosis hepática y trasplante hepático (2020).
• Costos anuales: US 100 billones EEUU
NAFLD: Prevalencia
Younossi Z. Hepatology. 2018 Sep 4. In press
NAFLD: Historia natural
Diehl A. N Engl J Med 2017; 377: 2063-2672
NAFLD no es una patología benigna
Análisis de mortalidad por todas las causas en 6 estudios
No NAFLD Esteatosis simple NASH
Mo
rtal
idad
(%
)
40
20
0
80
60
100
Bril. Endocrinol Metab Clin North Am 2016; 45: 765
Hígado CardiovascularOtros
Mortalidad relacionada con fibrosis hepática
Dulai PS. Hepatology 2017, 65: 1557-1565
Alto riesgo de NASH y fibrosis
Konerman M. J hepatol 2018, 68: 362-375
NAFLD: Tratamiento actual
• Pérdida de peso
- Dieta
- Ejercicio
• Control estricto del síndrome metabólico
• Prevención y manejo de enfermedad cardiovascular
NAFLD: Tratamiento
Romero-Gomez M. J Hepatol 2017, 67: 829-846
NAFLD: Ejercicio
Romero-Gomez M. J Hepatol 2017, 67: 829-846
Porcentaje de pérdida de peso asociado con mejoría histológica en NAFLD
Pérdida de pesoResultado de pacientes
que logran la pérdida de peso
Pacientes con pérdida sostenida
de peso a 1 año
≥ 10% Regresiónde fibrosis
(45% de pacientes)
< 10%
≥ 7%Resolución de NASH
(64% a 90% de pacientes)18%
≥ 5%Balonamiento/Inflamación(41% a 100% de pacientes)
30%
≥ 3%Esteatosis
(35% a 100% de pacientes)No reportado
Vilar-Gomez. Gastroenterology. 2015;149:367Promrat. Hepatology. 2010;51:121.Harrison. Hepatology. 2009;49:80
Pac
ien
tes
con
me
jori
a (%
) 88
Esteatosis NASH Fibrosis AST ALT
100
80
60
40
20
0
59
30
62
Cirugía Bariátrica y NAFLD
Fakhry T. Surg Obes Relat Dis 2019; 000: 1–10
32
21 estudios: 2374 pacientes
Pac
ien
tes
con
me
jori
a (%
)
43
34 31 3135
44
21
Placebo (n = 83)Vitamina E 800 IU QD (n = 84)Pioglitazona 30 mg QD (n = 80)
Hallazgosde NASH
Esteatosis Fibrosis Inflamaciónlobular
Balonamiento Resoluciónde NASH
100
80
60
40
20
0
19
54
69
41 4436
5460
29
50 47
P = .04
P = .001P = .005
P = .004
P = .001P = .12
P = .24
P = .02 P = .01
P = .08
P = .05
P ≤ .001
Pivens: Pioglitazona y Vitamina E
Sanyal A. NEJM 2010; 362: 1675
LEAN: Liraglutide vs Placebo
en pacientes con sobrepeso y NASH
Mejoría Histológica
Re
solu
ció
n d
e N
ASH
sin
e
mp
eo
ram
ien
to d
e f
ibro
sis
(%)
39
9
p=0.019
Liraglutide 1.8 mg SC QDPlacebo
Cam
bio
en
el p
eso
Kg)
Peso
Cam
bio
en
ALT
(IU
/L)
ALT100
80
60
40
20
0
-5.5
-0.7
0
-2
-4
-6
-8
-10-26.6
-10.2
0
-5
-20
-30
-10
-15
-25
2/229/23
Armstrong M. Lancet 2016, 387: 679 – 690
p=0.003
Fármacos disponibles en NASHOff Label
Vitamina E (800 IU/day)
• Posible riesgomortalidad general > 800 IU/día
• Incremento de ECV hemorrágico
• Incremento cancer de próstata
Pioglitazona
• Edema, aumento de peso (2-4 kg).
• Riesgo de osteoporosis en mujeres.
• Asociación con cancer de vejiga.
El uso de estos agentes debe ser personalizado para pacientesseleccionados con NASH (confirmación histológica) y cuidadosa
consideración riesgo/beneficio.
Miller. Ann Intern Med 2005; 142: 37Schurks. BMJ. 2010; 341: c 5702Klein. JAMA. 2011; 306: 1549
Bril. Diabetes Care. 2017; 40: 419Yau. Curr Diab Rep. 2013; 13: 329. Tuccori. BMJ. 2016; 352: i1541.
Liraglutide
• Pancreatitis.
• Asociación con cancer de tiroides –animales.
NASH: Nuevos Tratamientos
• Enfermedad metabólica sistémica Necesariamente se requiere un cambio del estilo de vida
• Múltiples vías y targets
• Cuales son los puntos finales de los estudios?
• Efecto placebo no despreciable (10 a 20%)
• Corto plazo: No existirán resultados extraordinarios
Konerman M. J hepatol 2018, 68: 362-375
NASH CirrosisNormal Esteatosis
Relacionados con resistencia a la
insulina/ metabolismo de
lipidos
Relacionados a lipotoxicidad y
estresoxidativo
Relacionados a inflamación y
activacióninmune
Relacionados a muerte celular(Apoptosis/nec
rosis)
Relacionados a fibrogénesis y recambio de
colágeno
PPARγ: Pioglitazone PPARα/∂: ElafibranorGLP-1: Liraglutide,
SemaglutideFXR: OCA, GS-9674
Tropifexor ACC: GS-0976 FGF19: NGM282SCD1: Aramchol Vitamin EFGF21: BMS-986036THR-β: MGL-3196, VK 2807
CCR2/5CenicrivirocTLR4: JKB-121
ASK1: Selonsertib Galectin: GR-MD-02
Blancos fisiopatológicos
Resolución NASH
• Resolución de NASH
Y
• Sin deterioro de fibrosis hepatica
Mejoría de Fibrosis
▪ Mejoría ≥ 1 en fibrosis hepática
Y
▪ Sin deterioro de NASH
Puntos finales histológicos para predecir beneficio clínico (FDA)
Puntos finales clínicos son a muy largo plazo
NASH: Fármacos en Estudios Fase III
NASH: Fármacos en Estudios Fase III
Agente Mx Acción Estudio N Punto Final Primario Tiempo
CenicrivirocAntagonistaCCR2/CCR5
AURORA 2000Mejoría ≥ 1 de fibrosis sin
deterioro de NASH12 m
ElafibranorAgonistaPPARα/σ
RESOLVE-IT 2000Resolución de NASH sin deterioro de la fibrosis
72 sem
AcidoObeticólico
FXR agonista
REGENERATE 2370
Mejoría ≥ 1 de fibrosis sin deterioro de NASH;
Resolución de NASH sin deterioro de la fibrosis
18 m
REVERSE 540Mejoría ≥ 1 de fibrosis sin
deterioro de NASH12 m
SelonsertibInhibidor
ASK1
STELLAR 3808 Mejoría ≥ 1 de fibrosis sin
deterioro de NASH; Supervivencialibre de eventos
48 sem
STELLAR 4 883 NASH con cirrosis compensada 240 sem
Cenicriviroc: Inhibidor CCR2/CCR5
Friedman S. Hepatology. 2018; 67: 1754 – 1767
Inhibidor CCR2/CCR5 bloquea la unión de macrófagos con las células estrelladas
hepáticas
Macrófagos Células estrelladas
Respuesta inflamatoria a la
lesión de hepatocitos
Fibrogénesisx
CENTAUR: Cenicriviroc vs Placebo en pacientes con NASH a 1 y 2 años
• Internacional, aleatorizado, doble ciego, Fase IIb
• Pacientes con NASH, NAS ≥ 4 y fibrosis F1-F3 (N = 289)
Friedman S. Hepatology. 2018; 67: 1754 – 1767Ratziu V. EASL 2018. Abstr GS-002.
Cenicriviroc 150 mgPlacebo
▪Punto final primario a 1 año
Mejoría ≥ 2 puntos de NAS y sin deterioro de
la fibrosis
Mejoría ≥ 2 de la fibrosis sin
deterioro de NASH
▪Punto final secundario a 2
años
100
80
60
40
20
0
Paci
ente
s (%
)
19 16
n =
11 3
P = .52P = .13
145 144 65 34 29 15
20
10
▪Mejoría de ≥ 1 de fibrosis sin deterioro de NASH
100
80
60
40
20
0
Paci
ente
s (%
)n =
P = .02
CENTAUR: Cenicriviroc Seguridad a 2 años
• Ninguna diferenciasignificativa en incidenciatotal de EA de Cenicriviroc vsplacebo.
• Mayoria EA leves a moderados.
• Ninguna muerte relacionadaal medicamento del estudio.
• EA ≥ grado 2 ocurrieron en 8.3% Cenicriviroc vs 5.0% placebo.
• Elevación severa de ALT no
fue mayor en Cenicriviroc vsplacebo.
Ratziu V. EASL 2018. Abstr GS-002
Elafibranor: Agonista PPAR α/δ
PPARα
▪ Oxidación de ácidos grasos▪ Disminución de triglicéridos▪ Aumento HDL▪ Inflamación
Hígado
PPARδ
▪ Metabolismo de lipoproteínas▪ Homeostasis de la glucosa▪ Metabolismo energético▪ Inflamación
Elafibranor
GOLDEN-505: Elafibranor vs Placebo
Internacional, aleatorizado, doble ciego, Fase II b en pacientesno cirróticos con NASH a 1 año (N = 276)
• Punto final primario: Resolución de NASH sin deterioro de la fibrosis
Elafibranor 80 mg (N = 93)Elafibranor 120 mg (N = 89)Placebo (N = 92)
Ratziu V. Gastroenterology. 2016; 150: 1147 - 1159
100
80
60
40
20
0
Paci
ente
s (%
)
Desaparición de esteatosis, balonamiento o inflamación
lobular
Desaparición del balonamiento y de la inflamación lobular
23 2117 19
n/N = 21 19 16 17 11
13 12
12
P = .045P = .28
Resultado primario por protocolo
Respuesta modificada
GOLDEN-505: Correlación en los hallazgos patología
• Enzimas hepáticas, lipidos, glucosa y marcadores de inflamación sistémica disminuyeron significativamente en Elafibranor 120 mg.
• Elafibranor fue bien tolerado, sin ganancia de peso ni eventos cardiacos.
• Leve y reversible incremento en creatinina (4.31 ± 1.19 mmol/L; P < .001)
• Cambios en balonamiento y inflamación lobular relacionados con cambios en fibrosis (P = .04 and P < .001)
Fisher test, P < .001N = 237
Mejoría fibrosis Empeoramiento fibrosis
Cambios en inflamación lobular + Balonamiento
Pac
ien
tes
(%)
100
80
60
40
20
0≤ -3 -2 -1 0 1 ≥ 2
Ratziu V. Gastroenterology. 2016; 150: 1147 - 1159
Acido obeticólico: Agonista del Receptor Farnesoide X
FXR: central en múltiples vías claves en modelos animales
Cariou. Diabetes Metab. 2008;34:685
Calkin. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13:213.
Verbeke. Hepatology. 2014;59:2286.
↑ Cholesterol
↓ Bile acids
CYP7a1
↓ Fibrosis
↓ Hepatic
triglycerides
↑ Glucose toleranceMultiple mechanisms
via ↓ SREPB-1C
RX
R
via ↑ β-oxidation
↓ stellate cell activation
via ↑ iNOS↓ Portal pressure
FXR agonista(Acido obeticólico)
FLINT: Acido Obeticólico vs Placebo en pacientes no cirróticos con NASH
• Doble ciego, aleatorizado, Fase II b • NASH confirmado por biopsia: NAS ≥ 4, sin cirrosis (N = 283)
Acido Obeticólico 25 mg díaPlacebo
Neuschwander-Tetri B. Lancet. 2015; 385: 956 – 965
100
80
60
40
20
0
Paci
ente
s (%
)
Mejoría en NAS ≥ 2 sin deterioro de la fibrosis
Mejoría de la fibrosis sin deterioro del NASH
45
21
n/N 50/110
23/109
19/98
35
19
36/102
P = .0002P = .004
Punto final primario Punto final secundario
40
21
P < .05
Analisis Post hoc de pacientes con fibrosis 2 o 3
70 76
100
80
60
40
20
0n/N
Mejoría de la fibrosis sin deterioro del NASH
FLINT: Seguridad/Tolerancia de Acido Obeticólico
• EA leves a moderados, sin grandes diferencias
• Prurito: 23% ácido obeticólico vs 6% placebo (P < .0001)
• Llevo al uso de medicamentos para prurito y retiro de tratamiento en algunos pacientes
• Enzimas hepaticas, peso corporal y presión arterial mejoraron significativamente en grupo de ácido obeticólico
• Aumento del colesterol total, LDL y disminucion de HDL en grupo de ácido obeticólico
Neuschwander-Tetri B. Lancet. 2015; 385: 956 – 965
Selonsertib: Inhibidor ASK1
Célula estrellada ↑ Activación↑ Producción de colágeno
Macrófago↑ Secreción citoquinas↑ Inflamación
Hepatocito↑ Apoptosis/necrosis↑ ROS Mitocondrial
ROS
Oxidado
ASK1
Trx
JNK
p38
Estrés oxidativo
P
P
P
ASK1
Trx
ASK1: Kinasareguladora de la señal
de apoptosis
• Activada por estrésoxidativo.
• Promueve la muertecelular, inflamación yfibrosis vía JNK y MAPKp 38.
• ASK1-/- en ratones esprotectora en modelosde lesion hepática yfibrosis.
Loomba R. Hepatology. 2018; 67: 549 – 569
• Abierto, fase II en pacientes con NASH probado con biopsia, NAS ≥ 5, fibrosis F2-F3 (N = 72)
• Mejoría en la fibrosis asociado con:• Reducción en rigidez hepática por MRE.
• Reducción en contenido colágeno y inflamación lobular en biopsia hepática.
• Mejoría en biomarcadores séricos de apoptosis y necrosis.
Selonsertib: Inhibidor ASK1 en pacientes con NASH a 24 sem
Mejoría de ≥ 1 en fibrosis
100
80
60
40
20
0
Paci
ente
s (%
)
Selonsertib 18 mg día ±Simtuzumab
(n = 30)
Selonsertib 6 mg día ±
Simtuzumab (n = 27)
Simtuzumabconsiderado
Placebo (n = 10)
Peor Sin cambio Mejoría
43%
50%
7%
30%
56%
15%
20%
40%
40%
Loomba R. Hepatology. 2018; 67: 549 – 569
Selonsertib: Seguridad y tolerancia
Efectos adversos comunes
EA, n (%)
Selonsertib 18 mg
Simtuzumab(n = 32)
Selonsertib 6 mg
Simtuzumab(n = 30)
Simtuzumab (n = 10)
Cefalea 9 (28) 4 (13) 0
Nauseas 6 (19) 4 (13) 0
Sinusitis 4 (13) 3 (10) 1 (10)
Nasofaringitis 3 (9) 4 (13) 0
Dolor abdominal 5 (16) 1 (3) 0
Fatiga 5 (16) 1 (3) 0
Mayoría EA leves a moderados
- 3 pacientes descontinuaron en ambos brazos de Selonsertib(deterioro de esquizofrenia, adormecimiento de extremidadessuperiores/cara, aumento enzimashepáticas).
- 5 pacientes con EA serios querecibieron Selonsertib.
Loomba R. Hepatology. 2018; 67: 549 – 569
NAFLD Estudios Fase II AASLD 2018
Agente Mx Acción N Población del estudio
GS-9674 Agonista FXR 140 NASH
AcidoObeticólico
Agonista FXR 84 NASH, fibrosis
Tropifexor Agonista FXR 198 NASH
NGM282 Análogo FGF1938, 85
NASH
MGL-3196 Agonista THR-β 125 NASH, fraccion grasa hepática ≥ 10%
VK2809 Agonista THR-β 35NAFLD, grasa hepática > 8%, elevado
LDL y TGD
GS-0976 Inhibidor ACC 75 NASH, sin cirrosis
Aramchol Inhibidor SCD1 247NASH, sobrepeso o obesidad,
prediabetes o diabetes
SemaglutideAgonista
receptor GLP-1957 Obesidad, sin diabetes
Conclusiones
• NAFLD tiene alta prevalencia en el mundo y en Latinoamérica.
• Se debe clasificar en forma apropiada la enfermedad (Fibrosis hepática).
• Cambios favorables del estilo de vida y pérdida de peso son el pilar fundamental del tratamiento.
• En los próximos años tendremos varias opciones farmacológicas para NASH y fibrosis hepática.