1

Versión 8.2

Fecha: 12-10-11

PROPUESTA DE NORMA Y ASPECTOS TÉCNICOS

PARA LA EVALUACIÓN DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS BIOTECNOLÓGICOS DERIVADOS DE TÉCNICAS ADN

RECOMBINANTES

COMITÉ DE PRODUCTOS BIOLÓGICOS ANAMED

AGOSTO DE 2011

2

GLOSARIO DE TÉRMINOS

Biosimilar : es aquel medicamento biotecnológico que ha demostrado ser similar

en calidad, seguridad y eficacia al Producto Biológico de Referencia, basándose para ello en un estudio de comparabilidad.

Calidad de medicamento Biosimilar: totalidad de las características de un medicamento biotecnológico que incluye: identidad biológica, propiedades físico-

químicas, actividad biológica, propiedades inmunoquímicas, pureza, impurezas y estabilidad.

Comparabilidad: propiedad de ser comparable.

Comparación en iguales condiciones: comparación directa delas propiedades del producto farmacéutico Biosimilar con el Producto Biológico de Referencia.

Estudio de comparabilidad: comparación en igualdad de condiciones entre un producto farmacéutico Biosimilar y el producto Biológico de referencia, con el

objeto de establecer su semejanza en cuanto a calidad, seguridad y eficacia. Los productos deben compararse en el mismo estudio y utilizando los mismos

procedimientos. Estudios pre-clínicos: son los estudios in vitro o en animales necesarios para

demostrar la seguridad de un medicamento y cuyos resultados puedan extrapolarse a humanos.

Estudios clínicos: son los estudios realizados en humanos para demostrar la

seguridad y eficacia de un medicamento. Fármaco: El ingrediente farmacéutico activo y las moléculas asociadas que

pueden formularse posteriormente, con los excipientes, para producir el producto farmacéutico. Puede estar compuesto por el producto deseado, las sustancias

relacionadas con el producto, y las impurezas relacionadas con el producto y el proceso. También puede contener otros componentes, tales como amortiguadores.

Farmacovigilancia: la ciencia y las actividades relacionadas con la detección, la

evaluación, el conocimiento y la prevención de los efectos adversos u otros problemas relacionados con el fármaco.

Inmunogenicidad: la capacidad de una sustancia para desencadenar una respuesta o reacción inmunitarias (por ejemplo elaboración de anticuerpos

específicos, respuesta de los linfocitos T, reacción alérgica o anafiláctica). Impureza: Cualquier componente en el fármaco o el medicamento que no sea el

producto deseado, una sustancia relacionada con el producto o el excipiente, incluidos los componentes amortiguadores. Puede estar en relación con el

proceso o con el producto. Medicamento: un tipo de producto farmacéutico que contiene un fármaco, en

general asociado con excipientes.

Producto Biológico de Referencia: producto autorizado en el país, que haya sido aprobado en base a la revisión de un expediente de registro completo. Contra este producto, se realizarán las comparaciones cuando se solicite la

aprobación de un Biosimilar.

3

Seguridad de un producto Biosimilar: es la característica de un medicamento biotecnológico, según la cual el balance riesgo-beneficio es favorable. Es una

característica relativa que depende tanto del producto farmacéutico como del individuo.

Tecnología ADN recombinante: procedimiento utilizado para unir (recombinar) segmentos de ADN del mismo o diferentes organismos.

Abreviaturas

ANAMED= Agencia Nacional de Medicamentos

BTS= Biotecnológico similar EMA= Agencia Europea del Medicamento ISP= Instituto de Salud Pública de Chile

ICH= The International Conference on Harmonization

OMS= Organización Mundial de la Salud PBS= Producto Biotecnológico similar PK= Farmacocinética

PD = Farmacodinamia

I.-INTRODUCCIÓN

La Organización Mundial de la Salud define a los productos biológicos como

medicamentos obtenidos a partir de microorganismos, sangre u otros tejidos vivos, cuyos procedimientos de fabricación pueden incluir uno o más de los

siguientes elementos: crecimiento de cepas de microorganismos en distintos tipos de sustrato, empleo de células eucariotas, extracción de sustancias de tejidos biológicos, incluidos los humanos, animales y vegetales, productos

obtenidos por ADN recombinante ó hibridomas, y la propagación de microorganismos en embriones o animales, entre otras.

Dentro de los productos biológicos se encuentran las vacunas, alergenos, antígenos, hormonas, citocinas, derivados de sangre entera y de plasma humano, sueros, inmunoglobulinas y los biotecnológicos, estos últimos han tenido un

mayor desarrollo en los últimos años. Los productos biotecnológicos, son proteínas que han sido fabricadas por

un organismo vivo que ha sido modificado a través de tecnología ADN recombinante. Estos compuestos, representan una probada eficacia en el tratamiento de muchas enfermedades crónicas y potencialmente mortales, pero

como su desarrollo demanda una inversión considerable de tiempo y dinero, habitualmente son protegidos por medio de patentes farmacéuticas, por lo cual

su costo suele ser elevado y en consecuencia se ve limitado el acceso de los pacientes a este tipo de terapia.

Por otro lado, a partir del año 2001 se comenzaron a vencer las patentes

de medicamentos biotecnológicos innovadores, abriendo la oportunidad para que otros laboratorios farmacéuticos pudiesen desarrollar fármacos biotecnológicos

similares al innovador, los que han recibido diferentes denominaciones (Biosimilares, Biocomparables, Bioterapeúticos Similares, Biogenéricos, etc). El término más usado es el de Biosimilares, por lo que es el que se va a usar en la

presente Norma. El término similar a otro, se aplica a aquellos productos medicinales de

origen biotecnológico, similares a otros fármacos innovadores cuya patente ha expirado, producidos por un fabricante diferente con sus propios bancos celulares, otros procesos y otros métodos analíticos. Se trata así, de

medicamentos similares pero no son exactamente idénticos, a los productos de referencia.

4

Desde su nacimiento, este tipo de medicamentos ha abierto un debate sobre las diferencias frente a los genéricos tradicionales de base química,

especialmente en cuanto a “que unas ligeras variaciones de un fármaco biosimilar, respecto al original podrían tener consecuencias clínicas importantes”. En principio, los biosimilares no deberían plantear riesgos adicionales en relación

con los innovadores. Sin embargo, la experiencia clínica con estas moléculas es más limitada. La inmunogenicidad es, posiblemente la reacción adversa más

destacada en el uso de proteínas recombinantes. A diferencia de los fármacos de síntesis química tradicional, las moléculas

biotecnológicas suelen ser proteínas de alto peso molecular, con un tamaño de

hasta 1000 veces el de las moléculas de síntesis química. La actividad biológica de estas moléculas está condicionada en gran medida por su estructura, por el

grado y el patrón de glicosilación en el caso que se trate de una glicoproteína, y el perfil de isoformas del producto final. Los fármacos biotecnológicos, se obtienen a partir de procesos de producción que

pueden durar meses y que comprenden varias etapas complejas. Éstas van desde la definición de la secuencia de DNA que codifica la proteína deseada, pasando

por el desarrollo del banco de células en el cual se producirá la expresión de esta secuencia, para obtener la proteína recombinante que posteriormente será purificada y analizada adecuadamente. La complejidad de este proceso, convierte

a la molécula final en un producto totalmente dependiente de cada una de las etapas del proceso de fabricación, de manera que pequeños cambios (en los

excipientes, uso de nuevos bancos de células etc.) podrían conducir a alteraciones clínicamente significativas en términos de seguridad y eficacia del producto final. Es por este motivo, que se dice en biotecnología que “el proceso

es el producto”, en referencia a la total dependencia que los biotecnológicos tienen de cada uno de los detalles de su proceso de manufactura.

El marco normativo para la autorización de medicamentos genéricos está bien

establecido, debido a que la demostración de la identidad estructural y la bioequivalencia con el producto de referencia, permiten inferir la equivalencia terapéutica de un genérico. Sin embargo, este mismo criterio no es aplicable a

los Biosimilares, ya que estos productos se componen de entidades relativamente voluminosas y complejas, que son difíciles de caracterizar. Además la fabricación

y el control de calidad de los Biosimilares, se llevan a cabo a través de su propio proceso de elaboración, ya que no se tiene acceso a toda la información necesaria sobre la fabricación del producto original.

Es el propósito del Instituto de Salud Pública, a través del Departamento

Agencia Nacional de Medicamentos, generar una Norma técnica que señale los requisitos generales de calidad, seguridad y eficacia que deben cumplir los medicamentos biotecnológicos, y en qué casos un producto biotecnológico que

no es innovador en el país, además de todos los antecedentes de calidad, podría requerir estudios de seguridad y eficacia abreviados para la autorización de su

registro. La presente norma, se basará en las recomendaciones de la Organización

Mundial de la Salud (OMS) para la evaluación de los productos farmacéuticos

similares al biotecnológico innovador, denominado por esta Organización como Productos Bioterapéuticos Similares (PBS).Este documento fue elaborado en el

año 2009 y tiene por objeto dar herramientas a las agencias regulatorias del todo el mundo para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los Productos Biosimilares, proporcionando directrices y estándares aceptados

internacionalmente. Esta normativa, cumple el propósito de establecer las bases técnicas

necesarias para el desarrollo de medicamentos Biotecnológicos (innovadores o Biosimilares) que garanticen su calidad, seguridad y eficacia. Así como también establecer las pruebas de comparabilidad, que permitan garantizar medicamentos

biosimilares tan seguros y eficaces como los innovadores, promoviendo de esta forma, su acceso a un mayor número de pacientes.

5

II Ámbito de Aplicación y Alcance

Esta Norma se aplica a todos los medicamentos Biotecnológicos, ya sea

innovadores o no innovadores que solicitan autorización de registro al ISP, a través de ANAMED. La solicitud de biosimilaridad de un medicamento biotecnológico, en base a uno de referencia ya registrado, se aplica a aquellos

productos que contienen, como sustancia activa, proteínas bien caracterizadas y derivadas de métodos biotecnológicos modernos, tales como el uso de ADN

recombinante.

III.-MARCO REGULATORIO EN CHILE

Durante muchos años, independientemente del proceso de fabricación y su

caracterización, se ha considerado como producto biológico similar a cualquier principio activo que aparezca descrito en las farmacopeas oficiales reconocidas en

el país (según se establecía en el art. 42° del D.S. 1876/95 del MINSAL). De no cumplirse la condición anterior, estas solicitudes de registro debían ser evaluadas como Productos Farmacéuticos Nuevos y cumplir con lo establecido en el art. 39°

del D.S. 1876/95. A la luz del desarrollo de la investigación científica se comprendió que los

productos biológicos no pueden ser tratados como genéricos de origen químico, ya que su estructura es más compleja. Este hecho se evidenció con el

vencimiento de las patentes de los productos biotecnológicos en Europa, donde se desarrolló el concepto de biosimilaridad, elaborándose una gran cantidad de guías técnicas. Luego en el año 2007 la OMS, también reconoció formalmente la

necesidad de elaborar directrices para la evaluación de este tipo de medicamentos.

En el actual Reglamento del Sistema Nacional de control de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano D.S. 3/2010 del Ministerio de Salud, está definida la base legal para el desarrollo de la Norma Técnica que permite la evaluación de

productos Biosimilares en el país. Esta norma aplica a todas las Proteínas terapéuticas derivadas de ADN recombinante (Biotecnológicos) y, sus solicitudes

de registro deben cumplir con lo establecido en los siguientes artículos del D.S. 3/10 del Ministerio de Salud:

Definiciones:

-Los productos farmacéuticos biológicos corresponden a especialidades farmacéuticas (art. 10° letra b). -Los productos Biológicos son aquellas especialidades farmacéuticas cuya

obtención y/o producción involucra organismos vivos, así como sus fluidos o tejidos.

Los productos biológicos se clasifican de la siguiente manera: vacunas, sueros, hemoderivados, hormonas, biotecnológicos o fármacos recombinantes, antibióticos, alérgenos y terapia génica. (art.12°).

-El registro sanitario de un producto biológico no podrá someterse al procedimiento de registro sanitario simplificado (art. 53° letra g).

1.-ENTRE LOS REQUISITOS GENERALES: -Requisitos administrativos (documentación legal): artículos 29° y 30°.

6

-Requisitos de información técnica (rótulos, folleto paciente y folleto de información al profesional: artículo 31°.

-Requisitos de calidad farmacéutica: artículos 32° y 42°( en lo que corresponde). -Requisitos de seguridad y eficacia: artículo 42° letra i). -Requisitos de farmacovigilancia: artículos 216°,217°,218°, 219° y 220°.

1.1-REQUISITOS DE CALIDAD

1.1.1.-Proceso de fabricación:

Es imprescindible que los productores, presenten en el momento de su solicitud de Registro Sanitario la descripción completa del método de fabricación, haciendo énfasis en el método de purificación.

El fabricante debe demostrar la uniformidad y la estabilidad del proceso de fabricación, mediante la ejecución de buenas prácticas de manufactura de

acuerdo con las normativas internacionales y lo que se establece en nuestra regulación. Debe constar con laboratorios debidamente certificados en el cumplimiento de buenas prácticas de laboratorio, de acuerdo a las normativas

existentes que garanticen procedimientos y procesos validados.

Los fabricantes, deben demostrar un total conocimiento de su producto y de la ejecución de un proceso de fabricación sistemático y estable. Se debe presentar un expediente completo de calidad con la descripción del proceso de fabricación,

la cual debe incluir entre otros: - Proceso de fabricación (breve descripción del proceso productivo y

envasado, Diagrama de flujo del método de fabricación completo con los controles en proceso, su tolerancia y la referencia a métodos analíticos

utilizados. Cuando participe más de un fabricante, debe señalar en que paso interviene cada uno).

- Elaboración de los vectores de la expresión y lo bancos celulares.

- Tipo de célula anfitriona. - Detección de agentes adventicios, si corresponde.

- Cultivos celulares, debe incluir el origen e historial de los bancos celulares maestros y de trabajo, incluyendo los controles realizados a estos bancos celulares.

- Fermentación de líneas celulares - Recolección

- Reacciones de depuración y modificación. - Metodología de purificación y formulación. - Envasado a granel

- Envasado en el envase definitivo - Almacenamiento

- Debe incluir además el origen e historial de los bancos celulares maestros y de trabajo, incluyendo los controles realizados a estos bancos celulares.

- Estudios de desarrollo realizados para establecer y validar la forma

farmacéutica, la formulación, el sistema de cierre de envase (integridad para prevenir la contaminación microbiana).

1.1.2.-Caracterización:

7

Se debe presentar una completa caracterización tanto del principio activo como del producto terminado, mediante técnicas analíticas apropiadas, en donde se

establezca claramente la estructura primaria y las de alto orden (secundaria, terciaria y cuaternaria), las modificaciones postraduccionales, la actividad biológica, la pureza, las impurezas (relacionadas al producto y al proceso) y las

propiedades inmunoquímicas, si corresponde. Estos datos deben presentarse de manera coherente.

1.1.2.1.-Propiedades fisicoquímicas:

Son aquellas que son medibles y reflejan las propiedades de la proteína en valores numéricos o gráficos. Las propiedades fisicoquímicas deben estar de acuerdo con el estado actual del conocimiento, es decir, los métodos utilizados

deben estar basados en las nuevas técnicas analíticas. El productor debe indicar los parámetros fisicoquímicos de su producto (PM,

patrón de isoformas, coeficiente de extinción, perfiles espectrocópicos entre otros, (se recomienda guía ICH Q6B) y los ensayos realizados para su determinación, tanto en el principio activo como en el producto terminado.

Todas las determinaciones deben estar perfectamente validadas, si corresponde, de acuerdo con los textos oficiales que nuestra normativa estipula o bien los

propios del laboratorio.

1.1.2.2.-Actividad Biológica:

La actividad biológica, debe ser determinada utilizando principalmente métodos

tales como cultivos celulares, o inmuno biológicos, o inmuno químicos de acuerdo a las propiedades biológicas del producto, evitando en lo posible la utilización de animales de experimentación por consideraciones éticas de sufrimiento de estas

especies. Dado que esta determinación, debe establecer la capacidad específica del

producto de lograr el efecto biológico definido, deben utilizarse metodologías que establezcan fehacientemente cuales son las sustancias activas y cuales serían las impurezas propias del método de fabricación, o bien de la degradación posterior

del producto una vez puesto en el mercado. Cabe considerar todas las actividades biológicas del producto, puesto que muchas

proteínas presentan diversidad de actividades cada una de las cuales es pertinente evaluar y caracterizar. Los resultados de los ensayos biológicos relevantes, deberían ser entregados y

expresados en unidades de actividad, calibrados contra un estándar nacional o internacional de referencia.

1.1.2.3.-Propiedades inmunoquímicas:

Cuando las propiedades inmunoquímicas son parte de la caracterización, se deberá presentar los datos correspondientes de acuerdo al estado actual del conocimiento, para lo cual el fabricante debe establecer una completa

descripción en cuanto a la especificidad, afinidad, cinética de fijación y actividad funcional si corresponde.

1.1.2.4.-Impurezas:

8

Es imprescindible evaluar las impurezas, estableciendo en lo posible un perfil de impurezas del proceso y del producto, que permita su cuantificación y la

justificación de sus límites en el producto final, con métodos adecuados de determinación. La importancia de las impurezas, radica en su posible repercusión en la eficacia y

seguridad del producto, incluida su potencial efecto inmunogénico.

1.1.2.5.-Especificaciones:

Las especificaciones de un producto biotecnológico, se deben establecer de acuerdo a lo descrito en las monografías de textos oficiales reconocidos, si corresponde. Es importante señalar, que estos son requerimientos mínimos

generales para un producto en particular y, podrían ser necesarios otros parámetros o pruebas particulares para cada producto. Estas deben contener y

controlar los atributos más importantes para evaluar la calidad de un producto biotecnológico, por ej. Identidad, pureza, potencia, tamaño molecular, carga de hidrofobicidad, grados de sialilación, número de cadenas peptídicas,

glicolisilación, impurezas tales como proteínas de células anfitrionas y ADN, indicando cada método utilizado para ello, los márgenes de tolerancia y material

de envase, según corresponda. Las especificaciones, se emplean para comprobar la calidad de un producto farmacéutico y no se utilizan para su total caracterización. Se deben validar todos los métodos analíticos si corresponde, a

los que se hace referencia en las especificaciones. En el caso de que un método no esté validado, debe estar debidamente justificado. (ICH Q6B)

1.1.2.6.-Técnicas analíticas:

Los métodos utilizados para la caracterización de estos productos, han sufrido un avance sustancial durante los últimos años, es necesario contar con una batería

adecuada de análisis para determinar la estructura, la función, la pureza y la heterogeneidad de los productos. Los principios activos de los productos biotecnológicos son entidades que si bien

son más complejas que las tradicionales, exigen además de los ensayos tradicionales (HPLC, de fase reversa, electroforesis en geles, westenblot, mapas

peptídicos), otras técnicas analíticas poderosas que permita un exhaustivo análisis de la molécula, como son Espectrometría de masa/HPLC, electroforesis capilar, secuenciación, ensayos de actividad biológica in vivo, determinación de la

estructura glicosídica, etc. Los métodos empleados permiten determinar que el producto está dentro de las

especificaciones fijadas para ello. Es importante tener en cuenta, que un método puede detectar variantes que otros métodos no detecten, pero en conjunto se complementan, por este motivo

se debe conocer las limitaciones analíticas de cada método, como son los límites de sensibilidad o la capacidad resolutiva.

1.1.2.7.-Estabilidad:

Los estudios de estabilidad, deben regirse por la normativa aprobada por esta entidad regulatoria y por la normativa internacional (ICH Q5C y Q1AR) para un

9

producto biotecnológico y, deben ser realizados en el envase definitivo para su venta.

En general los análisis efectuados durante el estudio de estabilidad, deben cumplir con las especificaciones de producto aprobados para ellos, además de estudiar todos aquellos aspectos que sean indicadores de estabilidad para el

producto. La presentación de los estudios, debe contener a lo menos un resumen con la fórmula del producto, condiciones de almacenamiento, diseño, los métodos

utilizados (métodos validados e indicadores de estabilidad), fabricante, envase evaluado, tablas con resultados, discusiones y conclusiones. Debe estudiar al producto en condiciones de estrés, degradación acelerada y a

tiempo real o condiciones normales de almacenamiento. Los resultados obtenidos de los estudios de estabilidad, pueden contribuir en la

necesidad de realizar controles adicionales en el proceso de fabricación, así como también el control del transporte y almacenamiento, con el objetivo de garantizar la integridad del producto durante toda su vida útil.

En el caso de estar más de un laboratorio involucrado en el proceso, tal como el traslado de gráneles o distintos sitios de envasado, se debe presentar la

información relacionada a las medidas tomadas, tanto para el traslado del material y/o los estudio de estabilidad que avalen que el producto se mantiene en condiciones óptimas para su uso.

1.1.2.8.- Validación: Debe incluirse la información sobre la validación de procesos, reprocesos y

métodos analíticos empleados para en la liberación, cuando corresponda, en conformidad con las recomendaciones pertinentes, o de lo contrario debe ser

debidamente justificado.

1.-2.-REQUISITOS DE SEGURIDAD Y EFICACIA: Todo producto Biotecnológico que no haya demostrado la similaridad biológica con un Biotecnológico de referencia, o constituya un innovador en el país,

deberá presentar en el momento de la solicitud de registro, todos los estudios pre-clínicos, clínicos de Fase I, II y III, para demostrar su eficacia y seguridad,

además de los requisitos de calidad señalados en el punto 1 de este título y lo que se establece en el D.S. 3/10 del MINSAL.

1.3.-REQUISITOS DE FARMACOVIGILANCIA: Los productos biotecnológicos pueden producir reacciones adversas graves,

muchas de estas se presentan en la etapa de comercialización, por lo que se hace necesario contar con un programa de farmacovigilancia y manejo de riesgos, para

reducir posibles efectos adversos. Los riesgos de desarrollar inmunogenicidad, asociados a este tipo de productos, son muy grandes y como el número de pacientes expuestos en la fase pre comercialización no es lo suficientemente

grande como para detectarlos, la mejor forma de lograr este objetivo es a través de un programa de farmacovigilancia.

Todos los titulares de los productos biotecnológicos aprobados o en trámite de aprobación, deberán presentar ante el ISP, un programa de manejo de riesgos y un plan de farmacovigilancia, en el cual se deben tomar en consideración los

riesgos identificados durante el desarrollo del producto. Este es uno de los requisitos de ISP para otorgar el registro sanitario a un producto Biotecnológico.

10

La farmacovigilancia de los medicamentos biotecnológicos, deberá realizarse de conformidad con la norma correspondiente, que permita una clara identificación

del medicamento biotecnológico, refiriéndose específicamente a su fabricante, a la Denominación común Internacional, la denominación distintiva y al número de serie.

En el Título V se tratará en forma más extensa aspectos particulares de este requisito.

IV.-BIOSIMILARIDAD

1.- Aspectos Generales de la Biosimilaridad Producto Biosimilar se define como un producto biológico que es altamente similar a uno de referencia, con diferencias menores en componentes inactivos y para los

cuales no hay diferencias clínicas significativas con el de referencia en términos, de calidad, seguridad y eficacia.

La biosimilaridad a un producto de referencia debe demostrarse en base a: a) estudios analíticos b) estudios pre-clínicos

c) estudio o estudios clínicos, todos estos de carácter comparativo. La aprobación de un Biosimilar es un proceso secuencial, que comienza con

la caracterización y evaluación de los atributos de calidad, seguido por la evaluación de su eficacia y seguridad. Por eso de acuerdo a la complejidad del

medicamento biotecnológico, se determinará la información pre-clínica y clínica requerida para su registro; ya que la toma de decisiones para otorgar el registro sanitario, necesariamente debe estar basada en pruebas científicas. (Guías

específicas de EMA). El objetivo de una solicitud de registro de un producto farmacéutico

Biosimilar, será aportar datos generados con su propio producto, que permitan demostrar que efectivamente “es similar” a un producto Bioterapéutico de Referencia, establecido por el ISP a través de ANAMED. Para esto se ha

propuesto la realización de un Estudio de Comparabilidad, diseñado para demostrar que el producto farmacéutico Biosimilar presenta atributos de calidad

muy similares al producto Bioterapéutico de referencia, y de acuerdo a esta demostración se exigirá la presentación de determinados estudios pre-clínicos y clínicos.

La caracterización y comparación integrales en cuanto a calidad entre el

producto Biosimilar y el Producto Biológico de referencia, constituyen la base para la posible reducción en la presentación de estudios pre-clínicos y clínicos.

Si las diferencias en algún punto del estudio de comparación, resultan ser

sustanciales, el medicamento no puede ser considerado un Biosimilar. Lo mismo ocurre si los antecedentes aportados en el ejercicio comparativo, están

incompletos. En tal caso, el producto deberá, presentar un expediente completo como si se tratara de un innovador, es decir se debe sustentar por sí mismo.

2.-Estudio de Comparabilidad El estudio de comparabilidad debe basarse en:

11

La existencia de un medicamento biotecnológico autorizado, que pueda ser tomado como referente por el solicitante, en tanto que el mismo haya sido

autorizado originalmente en función de la evaluación de un dossier completo.

Que la forma farmacéutica, concentración, vía de administración del medicamento cuya autorización se solicita, deben ser los mismas que la del

medicamento utilizado como referente y, este debe ser usado durante todo el desarrollo del biosimilar, para comparar los parámetros de calidad y los resultados pre-clínicos y clínicos.

Para la comparación de dos principios activos o productos terminados

(producto de referencia y su Biosimilar), se pueden utilizar los mismos principios y aproximaciones establecidos en la guía ICH Q5E.

2.1.-Calidad:

El solicitante deberá presentar la información fisicoquímica, farmacéutica y biológica establecida en la reglamentación vigente y los contenidos en esta

Norma, para la autorización de comercialización y registro de productos Biotecnológicos, conjuntamente con estudios efectuados que permitan por un lado, demostrar comportamiento similar en términos de identidad, potencia y

perfil de pureza del producto a registrar con el seleccionado como producto de referencia y por otro lado, generar la evidencia que permita juzgar

comportamiento similar en cuanto a su seguridad y eficacia. Debe demostrar entonces, los mismos requisitos de calidad que el medicamento Biológico de

referencia, además de los resultados del estudio de comparabilidad. El estudio de comparabilidad, deberá ser realizado mediante la utilización de ensayos fisicoquímicos y biológicos adecuados que permitan la caracterización

detallada del producto.

Es requisito para realizar el ejercicio de comparabilidad, basado en características de calidad:

Que el producto cuya autorización se solicita pueda ser bien caracterizado

mediante el uso de un conjunto bien establecido de métodos analíticos modernos;

Que a través de su caracterización y análisis, y por lo tanto de los resultados obtenidos en esas evaluaciones, el medicamento biológico cuya autorización de registro se solicita, podrá ser juzgado como de

comportamiento similar en términos de calidad, seguridad y eficacia al seleccionado como referente.

El estudio de comparabilidad, no aplica a productos que utilicen procesos de manufactura claramente diferentes respecto del considerado referente (por ejemplo el tipo celular que se utiliza para la producción de un

producto biotecnológico similar debe ser el mismo que el del producto de referencia).

En los estudios de comparabilidad deben ser considerados los resultados del producto de referencia, así como también deben realizarse pruebas de stress en conjunto, con el fin de estudiar las diferentes vías de degradación

o sustancias relacionadas, tanto del producto de referencia y del Biosimilar. Debe realizarse un estudio de estabilidad comparativo en condiciones

aceleradas y a tiempo real. Que se cumplan los requisitos contenidos en la normativa nacional e

internacional.

12

La caracterización del producto a registrar deberá realizarse con aplicación de técnicas apropiadas para la determinación de las propiedades físico-químicas,

actividad biológica, inmunoquímica (de corresponder) e impurezas. Estos criterios, deberán ser considerados como elementos clave al momento de planificar el ejercicio de comparabilidad, teniendo en cuenta la complejidad de la

entidad molecular involucrada. Asimismo, dependiendo de las propiedades fisicoquímicas de la molécula (por

ejemplo, la estructura primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria, proteínas con o sin modificaciones post-transduccionales, así como también el grado de glicosilación modificaciones N/C terminal, entre otros), podrá ser necesario que

se amplíen los ensayos requeridos.

2.2.-SEGURIDAD Y EFICACIA DE UN BIOSIMILAR

La caracterización y la comparación integrales en cuanto a calidad, constituyen la base para la posible reducción de datos en el desarrollo pre-clínico y clínico. Si se observan diferencias entre el producto Biosimilar y el Producto Biológico de

Referencia en cualquier fase, se deben investigar las razones fundamentales de estas diferencias. Estas diferencias pueden requerir el aporte de datos

adicionales, por ejemplo, relativos a seguridad. Además de los datos de calidad, un Biosimilar requiere el aporte de datos pre-clínicos y clínicos generados con el propio producto. La cantidad de datos

pre-clínicos y clínicos considerados necesarios dependerá del producto o la clase de productos, del grado de caracterización posible, asumido mediante el empleo

de métodos analíticos de última generación, de las diferencias potenciales u observadas entre el Biosimilar y el producto de referencia, y de la experiencia

clínica con esta clase de productos (información en relación a seguridad o inmunogenicidad).

2.2.1.-Estudios pre-clínicos y clínicos requeridos: El alcance de las pruebas preclínicas y clínicas de comparabilidad deberá estar sustentado en las pruebas de caracterización del medicamento biotecnológico,

mientras más caracterizado esté el producto y mejor se demuestre su comparabilidad físico-química, menor evidencia preclínica y clínica se requerirá.

El ejercicio de comparabilidad será acompañado de estudios pre-clínicos y clínicos completos o acotados según se considere necesario.

Los requerimientos para la realización de estudios pre-clínicos y clínicos, su profundidad y amplitud serán dependientes de:

La naturaleza de la sustancia activa y su complejidad estructural (relación

estructura / función).

Información sobre el comportamiento “in vivo” del ingrediente farmacéutico activo y/o producto.

Las impurezas (perfiles de impurezas comparados). Información sobre el comportamiento post comercialización de productos

similares, entendiendo que la experiencia clínica acumulada con el principio

activo y/o productos similares resulta importante. La relación entre efectos adversos conocidos y las características

moleculares.

Se deberán presentar más antecedentes en los casos siguientes:

13

Si se presentan diferencias significativas en el sistema de expresión celular

en comparación con el producto biológico de referencia. Si se presentan diferencias significativas en los métodos de purificación

utilizados.

Si existe la presencia de una mezcla compleja de impurezas relacionadas con el producto o con el proceso, la cual ha sido mal caracterizada.

a.1 Estudios Preclínicos:

Las características del producto y los resultados de los estudios comparativos de caracterización de la calidad, deben tomarse en consideración al diseñar el programa preclínico. Se aconseja proceder caso a caso en las normas específicas para cada clase de producto.

Los estudios pre-clínicos deben ser de naturaleza comparativa y se deben diseñar para:

– Detectar diferencias en las respuestas entre el producto similar y el de referencia.

Estudios In vitro: Farmacodinámicos

Bioensayos comparativos entre el PBS y el de referencia, generalmente de unión a receptores o determinaciones basadas en células.

Estudios In vivo: Farmacodinámicos Farmacocinéticos

Toxicidad Deben ser efectuados sobre modelos animales apropiados (una o más

especies en las que el producto Biológico de Referencia haya mostrado actividad farmacodinámica o toxicológica), estos incluyen pruebas farmacodinámicas, farmacocinéticas y de toxicidad a dosis repetida.

Aunque la medición de anticuerpos en animales tiene un bajo índice de predicción de inmunogenicidad en humanos, también pueden realizarse en

casos necesarios. Según la vía de administración, puede ser necesario evaluar la tolerancia

local. Si fuera factible, esta evaluación puede realizarse como parte del

estudio de toxicidad a dosis repetidas descrito. En el caso de los productos biosimilares no necesariamente se requieren

estudios de toxicología de reproducción, mutagenicidad y carcinogenicidad.

Casos en que se deben solicitar estudios de toxicidad:

-Si se desconocen o no se comprende el mecanismo o los mecanismos de acción del medicamento. -Si el fármaco se asocia con una toxicidad significativa o posee un índice

terapéutico estrecho. -Si la experiencia con el producto Biológico de Referencia es limitada.

14

Dependiendo de los factores anteriores, la cantidad de estudios requeridos para avalar la eficacia y seguridad puede variar

considerablemente y por ende, se debe establecer caso a caso.

A2.Antecedentes clínicos

Se deben presentar estudios comparativos – Modelo(s) de prueba sensible(s) para detectar posibles diferencias.

– Programa determinado caso a caso/ en base a la clase de producto. Para el diseño del programa clínico, se deben tomar en consideración los resultados de los estudios comparativos no clínicos de calidad.

1. El desarrollo clínico de un Medicamento Biosimilar, también es un

procedimiento paso a paso que debe empezar con los estudios farmacocinéticos (FC) y farmacodinámicos (FD) comparativos, seguidos por ensayo(s) comparativo(s) clínico(s) de eficacia y seguridad, y un programa

de gestión de riesgos posterior a la aprobación. 2. Los datos de los estudios clínicos previos a la autorización, no son

suficientes para identificar todas las posibles diferencias de seguridad. 3. Se necesita un Plan de Farmacovigilancia y de Manejo de riesgos.

b.1. Estudios farmacocinéticos:

-Se deben realizar para las vías de administración solicitada y, con dosis comprendidas en el intervalo terapéutico recomendado para el Producto Biológico

de Referencia. -Deben ser de tipo comparativo y tener un diseño que permita la detección de diferencias entre el Biosimilar y el Producto Biológico de Referencia, es decir,

estudios cruzados con dosis única en una población homogénea y utilizar una dosis donde la sensibilidad para detectar diferencias sea mayor.

Se prefieren estudios cruzados porque disminuye la cantidad de pacientes que son necesarios y es menor la variabilidad entre los sujetos. -En algunos casos como medicamentos con vida media larga o que fácilmente

induce la formación de anticuerpos, es mejor un diseño de grupos paralelos. -Para la autorización de un Biosimilar, generalmente no se requieren otros

estudios farmacocinéticos, como los estudios de interacciones (con fármacos que probablemente se usen en forma concomitante) o los estudios en poblaciones especiales (por ejemplo niños, ancianos o pacientes con insuficiencia renal o

hepática).

b.2. Estudios farmacodinámicos:

Los estudios farmacodinámicos comparativos deben basarse en el

marcador farmacodinámico más relevante para determinar la actividad

farmacológica del PBS.

15

Casos en los cuales los resultados de los estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos,

son suficientes para extrapolar la eficacia del producto Biosimilar en una indicación determinada, evitando la realización de estudios clínicos controlados:

1. Cuando las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del producto de referencia son bien conocidas o

2. Cuando existe al menos un marcador asociado a eficacia, el que puede utilizarse como medida sustituta y permite establecer una relación entre la

respuesta biológica sustituta y la eficacia clínica.

b.3 Estudios de Eficacia clínica:

Se debe realizar un Estudio clínico controlado de eficacia y seguridad comparativa con el de referencia en la población blanco. Para la demostración de eficacia entre un producto Biosimilar y un producto

farmacéutico de referencia, por lo general se requiere la realización de un estudio clínico controlado, ciego o doble ciego, con asignación aleatoria y con una

suficiente potencia estadística para detectar diferencias clínicamente significativas. Si por algún motivo, no se pueden realizar estudios ciegos, el propietario debe demostrar que los resultados están libres de sesgos

significativos. El resultado de este estudio debe demostrar equivalencia en la eficacia de ambos productos.

Los parámetros y márgenes de comparabilidad clínica, deben haberse justificado y especificado previamente a la realización de dichos estudios y, deben estar claramente señalados en el reporte de los estudios de eficacia y seguridad

comparativos que se presente a evaluación. El diseño de los estudios clínicos de eficacia y seguridad comparativos y la

ejecución de los mismos, deben ser concordantes con las Normas de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) que aseguren la validez científica del estudio. Para aquellos medicamentos en donde la respuesta inmune pudiera afectar a la

proteína endógena o a su función biológica, las pruebas de anticuerpos deben realizarse en los ensayos clínicos de seguridad, tomando en cuenta el papel que

pudieran tener la hipersensibilidad, reacciones de infusión, la autogenicidad y pérdida de la eficacia.

b.4. Estudios de Seguridad e Inmunogenicidad:

La característica fundamental que diferencia a las moléculas de síntesis química de aquellas obtenidas por biotecnología es el riesgo de inmunogenicidad,

propiedad inherente a éstas últimas. El hecho de ser moléculas biológicamente activas derivadas de células vivas, hace que posean el potencial de activar la respuesta inmunitaria, con las posibles consecuencias clínicas que se pueden

derivar de este hecho. Immunogenicidad se refiere al proceso mediante el cual, el cuerpo humano se

encarga de generar una respuesta a la introducción de una proteína extraña (u otra sustancia). La repuesta consiste en producir anticuerpos que se ligan a las

proteínas extrañas, inactivándolas y formando un complejo antígeno-anticuerpo, que pueden llevar a serias complicaciones y efectos adversos. La immunogenicidad representa la preocupación de seguridad más importante

relacionada con los productos biológicos, diferentes a vacunas. Principalmente, se asume que es imposible conocer, sin efectuar los ensayos clínicos

16

correspondientes, el potencial del medicamento biotecnológico de desarrollar inmunogenicidad. Esta es quizás la razón más convincente para la imposición de

pruebas clínicas humanas en los biosimilares.

Los factores que afectan la inmunogenicidad y que potencialmente están

relacionados con el producto son:

Secuencia de Aminoácidos

Grado de Glicosilación Pureza (material celular patrón)

Excipientes Estabilidad y almacenaje Los problemas también se pueden deber a la sustancia activa o a la

formulación Dosis y vía de administración, Vía (sc>i.v.)

Dosis, intervalo de dosis Sistema Inmune del Huésped

Se deben realizar estudios de inmunogenicidad comparativa, los cuales deben realizarse en seres humanos, debido a que los datos obtenidos en animales,

generalmente no son predictivos de la respuesta inmunitaria en el hombre. Se deben comparar la frecuencia y el tipo de anticuerpo producido entre el Biosimilar y el producto biológico de referencia. También las posibles

consecuencias clínicas de la respuesta inmunitaria. Si el fabricante del Biosimilar, quiere extrapolar los datos de seguridad y eficacia a

otras indicaciones aprobadas para el fármaco de referencia, se debe llevar a cabo un estudio de inmunogenicidad, en los pacientes que tienen un riesgo más alto de

desarrollar una respuesta inmunitaria y reacciones adversas de tipo inmunitario. Como el número de participantes es limitado en la etapa de investigación

clínica, no es posible tener información suficiente respecto de las posibles

complicaciones inmunológicas de un producto biotecnológico, por lo que generalmente estos anticuerpos son detectados con un buen plan de

farmacovigilancia y manejo de riesgo.

2.3.- FARMACOVIGILANCIA Y GESTIÓN DE RIESGOS

Todos los productos Biotecnológicos ya sea estén registrados o en proceso de

tramitación de su registro, deben presentar a ANAMED del ISP, un programa de farmacovigilancia, basado en el perfil de seguridad del producto, y un plan de manejo de riesgos.

Este programa consta de un documento que contiene dos partes, que a continuación se describen brevemente:

Parte I

a) Especificaciones de seguridad

Este documento deberá recopilar los riesgos más importantes del medicamento,

tanto los potenciales, como los descritos y la información importante de

seguridad que falte. Debe detectar la población en riesgo y señalar las

17

inquietudes que inducirán a una mayor investigación para comprender mejor el

perfil riesgo/beneficio del medicamento biotecnológico durante el período de post

comercialización. Las especificaciones de seguridad (Anexo 2) buscan ayudar a

los titulares y los reguladores a identificar la necesidad de recolectar una

información en particular y facilitar la elaboración del plan de farmacovigilancia.

b) Plan de Farmacovigilancia

Este documento debe estar basado en la especificación de seguridad y debe actualizarse cada vez que surja un nuevo problema de seguridad a lo largo de la vida del medicamento.

El plan será desarrollado por el titular, pudiendo someterse a discusión con el

ISP a través de ANAMED, ya sea durante el desarrollo del producto, antes de la

aprobación del producto (es decir, cuando la solicitud de registro se presente), o

bien cuando surja un problema de seguridad post-comercialización.

El propietario del registro dará cuenta de un sistema que garantice la

identificación específica (trazabilidad) del medicamento. El ISP, a través de

ANAMED, será receptor de todas las notificaciones de reacciones adversas. Para

ello, todo informe de una reacción adversa de cualquier producto bioterapéutico

deberá incluir, además de la Denominación Común Internacional(DCI), otros

indicadores importantes, tales como el nombre comercial (marca), el nombre del

fabricante, el número de lote y el país de origen.

El plan debe contar con los siguientes elementos:

-Resumen de los problemas de seguridad en curso.

-Prácticas rutinarias de farmacovigilancia

-Sistemas y procesos que aseguren que la información sobre todas las sospechas de reacciones adversas que se comunican al titular son recopiladas y sistematizadas de una manera accesible.

-Elaboración de informes para las autoridades reguladoras: Reportes inmediatos de reacciones adversas serias a medicamentos (RAM);Informes Periódicos de

Seguridad (IPS).

-Monitorización continuada del perfil de seguridad de los productos aprobados, incluyendo detección de señales, evaluación de situaciones, actualización del

etiquetado, y comunicación con otras autoridades reguladoras.

Parte II

Plan de Manejo de Riesgos:

18

Consiste en una serie de medidas para reducir los riesgos asociados al uso del

medicamento, así como la evaluación sistemática de la efectividad de dichas

medidas

1.-El conjunto de actividades destinadas a reducir el riesgo son:

Información apropiada en folleto médico y paciente

Elaboración de guías médicas

Rotulado adecuado

Programas educacionales sobre el uso del medicamento y los riesgos

asociados dirigido a médicos, químicos farmacéuticos, enfermeras y otros

profesionales de la salud

Medición de la eficacia de las medidas tomadas para reducir el riesgo

2.-El plan de manejo de riesgo deberá proponer una acción determinada para

cada riesgo detectado (Anexo2)

3.- El Solicitante/ Titular deberá documentar en que forma operará para medir la

eficacia de las medidas propuestas para reducir el riesgo.

V.-Criterios para la selección de los productos de referencia:

19

El producto Biotecnológico de referencia es esencial para llevar a cabo el

estudio de comparabilidad. De este producto se obtiene la base para establecer

el perfil de seguridad, calidad y eficacia, además de la dosis y la vía de

administración, para el producto similar.

La demostración de un grado aceptable de semejanza entre el Biosimilar y el

producto biotecnológico de referencia, proporciona la justificación para la

utilización de un conjunto reducido de datos no clínicos y clínicos.

Las características que debe cumplir un producto Biotecnológico de referencia

son las siguientes:

El producto Biológico de Referencia, debe estar aprobado y comercializado

en Chile.

Su registro debió efectuarse en base a un expediente analítico, pre-clínico

y clínico completo (Dossier completo).

Debe compartir la misma forma farmacéutica, indicación (es),

concentración, vía de administración.

Presentar experiencia clínica suficiente en el mercado, que avale su

seguridad y eficacia

Es recomendable que se comercialice en otros países, con un nivel de

Farmacovigilancia alto, principalmente en USA y/o la Unión Europea y/o

Canadá y/o Suiza.

Se debe usar el mismo producto de referencia para todo el estudio de

comparabilidad, para obtener -datos y conclusiones coherentes.

El referente no puede ser un producto registrado como Biosimilar

20

3.1.1.-Productos de Referencia Propuestos:

Para establecer el siguiente listado de productos de referencia, es necesario

solicitar al Titular del comparador elegido:

Dossier completo de calidad, seguridad y eficacia, actualizado.

Muestras del estándar referencia.

Producto de

Referencia

Principio Activo Forma

Farmacéutica y

vía de

administración.

Dosis

Unitaria

Indicación

Aprobada

Fabricante

autorizado

3.1.2.-Extrapolación de nuevas indicaciones

Cuando la eficacia y seguridad de un biosimilar demuestra ser similar o

equivalente al medicamento de referencia en una indicación, se podrá extrapolar

a otras sólo si:

a)-El mecanismo de acción y los receptores involucrados son los mismos.

b)-Se utilizó un modelo de análisis clínico sensible y capaz de detectar

diferencias entre el biosimilar y el producto de referencia.

c)-La seguridad y la inmunogenicidad fueron bien caracterizadas en una

población significativa.

21

VI.- Modificaciones que podrían afectar la seguridad y eficacia del

producto biotecnológico

Una vez otorgado un registro sanitario a un Biosimilar, se considera un

producto nuevo (autónomo e independiente) con todos los requisitos

reguladores asociados. Para un cambio en el proceso de fabricación debe

realizar una demostración de comparabilidad, los productos a ser

comparados serán las versiones pre-cambio y post-cambio del Biosimilar.

Las comparaciones con el medicamento biológico de referencia no son

requeridas.

En estos casos se aconseja seguir las recomendaciones de la ICH Q5E.

VII.- Conclusiones:

Se solicitarán los siguientes requisitos para los productos Biotecnológicos que

pretender obtener un registro sanitario:

a) Productos biotecnológicos innovadores

Deberán presentar el dossier completo avalando la calidad, seguridad y

eficacia, presentando estudios, preclínicos, clínicos de fase I, II y III.

Estudios Clínicos de Inmunogenicidad.

Deberá presentar un Plan de Farmacovigilancia, basado en las

especificaciones de seguridad, la que debe adjuntar a la solicitud

Deberá presentar un plan de gestión o manejo de riesgo.

b) Productos bioterapéuticos no innovadores que solicitan registro en base al

estudio de comparabilidad con el medicamento de referencia

Dossier de calidad completo

Preclínicos y clínicos según el grado de caracterización de la molécula y el

grado de semejanza en calidad con el referente. Deben ser comparativos con

el medicamento de referencia.

Estudios Clínicos de Inmunogenicidad

Deberá presentar un Plan de Farmacovigilancia, basado en las

especificaciones de seguridad, la que debe adjuntar a la solicitud

Deberá presentar un plan de gestión o manejo de riesgo.

c) Productos biotecnológicos no innovadores que solicitan registro sin basarse

en la comparabilidad con el medicamento de referencia

22

Deberán presentar el dossier completo avalando la calidad, seguridad y

eficacia, presentando estudios, preclínicos, clínicos I, II y III

Estudios Clínicos de Inmunogenicidad.

Deberá presentar un Plan de Farmacovigilancia, basado en las

especificaciones de seguridad, la que debe adjuntar a la solicitud

Deberá presentar un plan de gestión o manejo de riesgos.

d) El plazo de tramitación corresponderá a seis meses, desde el momento

del ingreso de la solicitud, después de haberse emitido la Resolución de

admisibilidad tal como lo señala el D.S. N°3/10

e) Producto Biotecnológicos no innovadores ya registrados en Chile ( más de 3

años)

Dossier completo de calidad

Farmacocinética / farmacodinamia comparativos con el medicamento

de referencia o con datos de literatura

Deberá presentar un Plan de farmacovigilancia, basado en las

especificaciones de seguridad, la que debe adjuntar a la solicitud

Deberá presentar un plan de gestión o manejo de riesgos.

Requisitos Generales

Biotecnológico Calidad Preclínicos Estudios

Clínicos

I,II,III

FV

BT innovador + + + +

BTS con

Referente

+

Comparativa

Depende, caso

a caso, de

acuerdo a la

caracterización

y

comparabilidad

en calidad

Por lo menos

PK/PD

comparativo

con referente

Eficacia y

seguridad

+

BTS sin

referente( Se

sustenta por sí

mismo)

+ + + +

BTS registrado

en Chile desde

hace más de 5

años de

comercialización

+, presentar

el dossier

completo

actualizado

PK/PD con

comparador

estándar

producto

referencia o

valores de

literatura.

+

23

VIII ANEXOS:

Anexo 1

GUÍAS PARA DEMOSTRAR COMPARABILIDAD EN EFICACIA Y

SEGURIDAD ENTRE UN BIOSIMILAR Y UN REFERENTE

Los requerimientos científicos para respaldar la Biosimilaridad con un referente,

están fundamentados principalmente en el grado de caracterización que se logre,

tanto del principio activo como del producto biotecnológico y que tan similar es,

en este aspecto, con el medicamento referente. Así como también depende de las

características propias del medicamento.

Una vez demostrada la Biosimilaridad en la calidad con el biotecnológico de

referencia, se debe demostrar que también son comparables en eficacia y

seguridad. Como recomendaciones se señalan los siguientes requisitos, según la

clase de medicamento biotecnológico que se trate:

1.-Insulina Humana recombinante Es una proteína no glicosilada con una secuencia de 51 aminoácidos y se puede

determinar su estructura primaria, secundaria y terciaria, así como su grado de afinidad y actividad biológica a su receptor in vitro e in vivo

Antes de iniciar los estudios clínicos deben realizarse los preclínicos los que deben ser comparativos con el referente.

Insulina

recombinante Biosimilar

Preclínicos

Comparativos con la insulina recombinante de referencia

Clínicos

Comparativo con la insulina recombinante de referencia

Estudios comparativos con la insulina de referencia, Tales como bioensayos in vitro de

afinidad por el receptor a insulina IGF-1. Parte de estos ensayos se realizan al medir potencia en la caracterización Toxicidad Estudio de al menos una dosis repetida de toxicidad en una

especie relevante, el estudio debe durar al menos 4

semanas

Farmacocinética Las propiedades farmacocinéticas relativas entre la insulina biosimilar y la referente debe

ser determinada a una sola dosis de diseño cruzado, usando la vía sc de administración. La comparación se debe hacer en base a parámetros como AUC como end point primario y Cmax, Tmax y T1/2 como secundarios en pacientes con diabetes tipo I . Farmacodinamia:

La actividad clínica se mide por el perfil tiempo-efecto de la respuesta hipoglicémica, la

que incorpora elementos farmacocinéticos y farmacodinámicos Los niveles plasmáticos de glicemia deben obtenerse como parte del estudio

farmacocinético

No es necesario realizar estudios de eficacia

La seguridad está relacionada con el potencial de desarrollar inmunogenicidad. Debe plantearse un estudio comparativo doble ciego de 6 meses de duración, usando la vía s.c. de administración, después de 6 meses debe ser un estudio abierto a una sola rama.

El end point primario constituye la diferencia en la tasa de formación de anticuerpos entre el

biosimilar y el referente

24

Plan de Farmacovigilancia y Gestión de Riesgos.

2.- Epoetinas

Eritropoyetina constituye una glicoproteína de una secuencia de 165 aminoácidos, principalmente producida en los riñones y responsable de la estimulación de

producción de glóbulos rojos. La eritropoyetina para uso clínico es producida por tecnología ADN recombinante usando células de mamífero como sistema de

expresión y se denominan epoetinas. Todas las epoetinas tienen una secuencia de aminoácidos similar a la eritropoyetina endógena, pero difieren en el modelo de glicolisación, lo que influye en la farmacocinética, puede afectar la eficacia y la

seguridad ( inmunogenicidad). Las indicaciones habituales son para anemia en pacientes con insuficiencia renal crónica severa, anemia inducida por

quimioterapia, en pacientes con cáncer y para incrementar la producción autologa de sangre en etapa de pre donación. El mecanismo para todas estas indicaciones, es el mismo, pero las dosis para lograr los objetivos son diferentes.

Epoetina BS

Preclínicos Clínicos

Estudios Farmacodinámicos In vitro Estudios comparativos de union a receptor o proliferación de células, algunos de los cuales se

realizan en la etapa de

caracterización In vivo Efecto eritrogénico comparativo, en un animal de experimentación, la información puede estar disponible en la etapa de caracterización.

Estudios Farmacocinéticos Estudio comparativo cruzado a una dosis para ambas vías de administración en voluntarios sanos, la dosis a administrar debe ser la correspondiente a la parte lineal

ascendente de la curva dosis respuesta

La comparación se debe hacer en base a los parámetros AUC como end point primario y Cmax, Tmax y T1/2 como secundarios. Los márgenes de equivalencia deben señalarse a priori Farmacodinamia:

Debe evaluarse como parte de la farmacocinética, la dosis a seleccionar es la ascendente lineal de la curva dosis respuesta, el recuento de reticulocito, constituye el marcador farmacodinámico de elección, pero no es un adecuado marcador subrrogante de eficacia

clínica.

Toxicidad Estudio de al menos una dosis repetida de toxicidad en una

especie relevante, el estudio debe

durar al menos 4 semanas

Eficacia: Para ambas vías de administración debe demostrarse la eficacia, en dos estudios

independientes comparativos entre el similar y el

referente a dos brazos, doble ciego, aleatorizado Sujetos: pacientes con anemia debido a insuficiencia renal crónica y sin otra complicación End point: niveles de hemoglobina Ya que la dosis de epoetina para lograr un nivel óptimo de hemoglobina, difieren entre pacientes prediálisis y post diálisis no se deben mezclar en

un mismo estudio La combinación de un estudio de fase de corrección usando epoetina s.c. en una población prediálisis y un estudio de fase de mantención, usando epoetina iv en pacientes de post diálisis, debiera dar el máximo de información de la

epoetina biosimilar Duración del Estudio: 4 semanas para ambos estudios

Si el cambio de niveles de hemoglobina es el end point, un margen de equivalencia entre ambas epoetinas debiese ser ±0,5g/dL. Requerimientos

25

de transfusión constituyen end point secundario.

Seguridad: estudios comparativos de 12 meses

de inmunogenicidad Debe usarse una técnica sensible y validada capaz de detectar anticuerpos, especialmente clase Ig M tempranos y tardíos, debe detectarse su capacidad neutralizante. Se recomienda retención de muestras en fases de corrección y mantención

La via S.C es más inmunogénica que la IV

Farmacovigilancia y plan de gestión de riesgos El plan de gestión de riesgo debería enfocarse particularmente en eventos serios como respuesta inmune y potencial de desarrollo de tumores

Considerando que el mecanismo de acción de la epoetina es el mismo para todas

las indicaciones y existe solo un receptor de epoetina, la demostración de la seguridad y eficacia en la indicación de anemia en pacientes con insuficiencia

renal crónica, se puede extrapolar al resto de las indicaciones aprobadas para el referente por la misma vía de administración.

3.- Somatropina Recombinante La hormona de crecimiento humana es una cadena de 191 aminoácidos no

glicosilados, que se produce en la glándula pituitaria anterior. La hormona usada en clínica tiene idéntica secuencia de aminoácidos, y es producida por tecnología

recombinante usando E. coli de células de mamíferos o de células de levadura como sistema de expresión La hormona recombinante tiene efectos potentes anabólicos, lipolíticos y anti

insulina y es indicada para normalizar o mejorar el crecimiento. Los mismos receptores están involucrados en todas las indicaciones de la hormona de

crecimiento recombinante.

Somatropina Biosimilar Preclínicos Clínicos

Estudios Farmacodinámicos In vitro

Estudios comparativos de union a receptor o proliferación de células,

algunos de los cuales se realizan en la etapa de caracterización

In vitro:

Usar un modelo animal

apropiado: ganancia de

peso o crecimiento de la

tibia en ratas

hipofisectomizadas

Este estudio puede haberse

hecho como parte de la

caracterización

Farmacocinética Estudio cruzado a una dosis sc

en voluntarios sanos a los cuales se les ha suprimido la producción endógena de

hormona del crecimiento, con un análogo de la somastotina La comparación se debe hacer

en base a parámetros como AUC como end point primario y Cmax, Tmax y T1/2 como secundarios. Los márgenes de equivalencia deben señalarse a priori

Farmacodinamia:

Debe ser evaluada como

parte del estudio

farmacocinético. La dosis

debe buscarse en la parte

lineal ascendente de la

curva dosis respuesta. El

marcador farmacodinámico

preferido es IGF-1, aunque

26

no es el adecuado para

medir eficacia clínica.

Toxicidad Estudio de al menos una dosis repetida de toxicidad en una especie relevante, el estudio

debe durar al menos 4 semanas

Eficacia:

Comparabilidad en la

eficacia debe ser

demostrada con un estudio paralelo, aleatorizado, doble ciego Criterio de inclusión: Niños pre púberes, no tratados

anteriormente con hormona de crecimiento con deficiencia en esta hormona End point Primario: cambio en la velocidad de crecimiento con respect a la línea base

Duración del studio: mínimo 6 meses y hasta 12 meses La velocidad de crecimiento pre tratamiento se deben haber basado en un period de observación de no menos de 6 meses y no mas de 18 meses

Los márgenes para l comparación deben ser señalados con anterioridad y sirven para calcular la potencia del estudio.

Seguridad

Estudio comparativo de inmunogenicidad de 12 meses de pacientes que participaron

en el estudio de eficacia, se toman muestras con un intervalo de 3 meses, usando

técnicas validadas de apropiada especificidad y sensibilidad.

Además se deben determinar en muestras de sangre IGF-1, insulina y glucosa en ayuno

Farmacovigilancia y Manejo

de Riesgos.

Principalmente debe existir

un seguimiento de

desarrollo de

inmunogenicidad.

Extrapolación de Indicaciones Se pueden extrapolar las otras indicaciones del referente

4.-Factor estimulante de la colonia granulocítica (rG-CSF) 5.- Interferon α

6.- Interferon Beta 7.- Anticuerpos monoclonales

27

ANEXO 2

Guia para heparinas de bajo peso molecular (Producto no biotecnológico)

Demostración de Seguridad y eficacia comparable entre el referente y el biosimilar

ANEXO N°3

Farmacovigilancia y Plan de manejo de riesgos.

El documento de especificaciones de seguridad debe contener los

siguientes elementos:

-Aspectos de seguridad no clínicos que no han sido tratados adecuadamente por los datos clínicos

-Limitaciones de la base de datos de seguridad

-La extensión de la exposición en todo el mundo.

-Cualquier problema de seguridad nuevo o diferente identificado.

-Todas las acciones regulatorias relacionadas con la seguridad.

-Poblaciones no estudiadas en la fase de pre-aprobación (Los niños, las personas

mayores, mujeres embarazadas o nodrizas, los pacientes con comorbilidades, como insuficiencia hepática o trastornos renales, los pacientes con una

enfermedad diferente a la estudiada en los ensayos clínicos, sub-poblaciones portadoras de un polimorfismo genético conocido y relevante, los pacientes de diferentes orígenes raciales y/o étnicos.

-Esta sección debe enumerarse los riesgos importantes identificados y

potenciales que requieran una mayor caracterización o evaluación. Deben

hacerse referencias específicas, para guiar a un revisor al sitio donde se

presenten datos clínicos de seguridad.

-Experiencia post comercialización.

-Los riesgos identificados que requieren una mayor evaluación.

-Riesgos potenciales que requieren una mayor evaluación.

-Interacciones identificadas y potenciales, incluyendo las interacciones

alimentos-medicamentos y las interacciones farmacológicas.

-Epidemiología: está sección debe discutir la epidemiología de la(s)

indicación(es). Esta discusión debe incluir la incidencia, prevalencia, mortalidad y

co-morbilidad relevante, y debe tener en cuenta, siempre que sea posible, la

estratificación por edad, sexo y el origen étnico y/o racial.

-Efectos farmacológicos de clase

28

-Potenciales errores en la prescripción y en la administración.

Gestión de Riesgos

Plan de reducción de riesgo

Documento que propone una acción determinada para cada riesgo detectado,

en la forma que a continuación se señala:

• Problema de seguridad;

• Objetivo de la(s) acción(es) propuesta(s); • Acción(es) propuesta(s);

• Justificación de la(s) acción(es) propuesta(s); • Supervisión por parte del Titular para el tema de seguridad y

acción(es) propuesta(s);

• Hitos para evaluación y presentación de informes. • Resumen de las medidas a ejecutar, incluyendo hitos.

29

BIBLIOGRAFIA

1.-D.S. N° 3 del 2010, que aprueba el Reglamento del Sistema Nacional de

Control de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano. Ministerio de Salud,

Subsecretaría de Salud Pública (25 de enero de 2010).

2.-Recomendaciones para la evaluación de Productos Bioterapéuticos Similares

(PBS). Comité de Expertos en Estandarización Biológica. Ginebra, Organización

Mundial de la Salud, 2009.

3. -Guideline on Similar Biological Medicinal Products CPMP/437 /04, EMA.

4.-Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-

Derived Proteins as Active Substance: Non-clinical and Clinical Issues

CHMP/42832/05, EMA.

5.-Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-

Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues CHMP/49384/2005, EMA.

6.-ICH Q1A (R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second

Revision).

7.-ICH Q2 (R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology. 8.-ICH Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of

Biotechnological/Biological Products, 1995, EMA.

9.-ICH Q5E: Comparability of Biotechnology/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process, 2004, EMA.

10.-ICH Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products,1999 , EMA.

11.-ICH S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived

Pharmaceuticals, 1997. 12.- ICH E2E. ICH Harmonised Tripartite Guideline - Pharmacovigilance Planning,

“E2E”, Step 4 version, 2004.

13.-B. Calvo y L. Zúñiga, Medicamentos Biotecnológicos: Requisitos Exigidos para el Desarrollo y Aprobación de Biosimilares, B., Información tecnológica, Vol. 21 N° 6, 2010.

14.-www.who.int Organización Mundial de la Salud, Final Biosimilar Meeting

Report (septiembre 2007).

15,-INESME (Instituto de Estudios Médicos), Medicamentos Biotecnológicos,

características diferenciales, 2006, Madrid.