Normativa 35. Guía para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la tromboembolia pulmonar

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3535RECOMENDACIONES SEPAR

Guía para el diagnóstico,tratamiento y seguimientode la tromboemboliapulmonar

SP/

S00

93-S

ept.

200

3

BoehringerIngelheim

Sociedad Española de Neumologíay Cirugía Torácica

SEPAR

Guía para el diagnóstico,tratamiento y seguimiento de la tromboemboliapulmonar

Guía para el diagnóstico,tratamiento y seguimiento de la tromboemboliapulmonar

Coordinador:

F. URESANDI

Autores:

J. BLANQUER

F. CONGET

M.A. DE GREGORIO

J.L. LOBO

R. OTERO

E. PÉREZ RODRÍGUEZ

Colaboradores:

M. MONREALP. MORALES

Dirección para correspondencia:

Edita: Ediciones Doyma, S.L.Travesera de Gracia, 17-21. 08021 Barcelona.España.

© 2004 Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)Balmes, 58.08007 Barcelona.

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida,transmitida en ninguna forma o medio alguno,electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias,grabaciones o cualquier otro sistema derecuperación de almacenaje de información, sin el permiso escrito de los titulares del Copyright.

Depósito Legal: B.-23.139-85

Impreso en España por: CROMOTIP

Índice de abreviaturasAngio-TC Angiografía por tomografía computarizada helicoidal

APTT Tiempo de tromboplastina parcial activado

DD Dímeros D

E Especificidad

EEII Extremidades inferiores

ETV Enfermedad tromboembólica venosa

HBPM Heparinas de bajo peso molecular

HNF Heparina no fraccionada

INR Razón normalizada internacional

i.v. Intravenosa

Rx Radiografía

S Sensibilidad

SC Subcutánea

TEP Tromboembolia pulmonar

TVP Trombosis venosa profunda

V Ventilación

VD Ventrículo derecho

VPN Valor predictivo negativo

5

Niveles de evidencia Nivel 1 Metaanálisis

Revisiones sistemáticas de estudios aleatorizados

Estudios aleatorizados

Nivel 2 Revisiones sistemáticas de estudios de cohortes o de casos y

controles

Estudios de cohortes

Estudios de casos y controles

Nivel 3 Estudios de series de casos

Estudios de un caso

Grados de recomendación

Nivel de evidencia sobre Significado

la que se basa

Grado A Estudios nivel 1 Evidencia buena o muy buena

Grado B Estudios nivel 2 Evidencia razonable

Grado C Hallazgos inconsistentes Evidencia escasa

Harbour R, Miller J. A new system for grading recommendations in

evidence based guidelines. BMJ 2001;323:334-6.

1. IntroducciónLa tromboembolia pulmonar es la manifestación más gravede la enfermedad tromboembólica venosa. Hasta los años1980, tanto en el diagnóstico como en el tratamiento o elseguimiento no hubo cambios sustanciales. Sólo desde ha-ce poco más de una década asistimos al desarrollo de múl-tiples herramientas que mejoran el rendimiento diagnósti-co, así como al de nuevas alternativas terapéuticas quepueden permitir que el manejo de la enfermedad se lleve acabo de distintas formas. La SEPAR pretende, a través deesta guía, establecer unas recomendaciones actualizadasque, basándose en la evidencia científica disponible, seanútiles para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de latromboembolia pulmonar.

2. Concepto y epidemiología La tromboembolia pulmonar (TEP) es una complicación dela trombosis venosa profunda (TVP). Se produce como con-secuencia de la migración hasta el árbol arterial pulmonarde un trombo procedente del territorio venoso, general-mente del sistema venoso profundo de las extremidades in-feriores (EEII). Ambas expresiones clínicas, TEP y TVP,constituyen una misma entidad, la enfermedad tromboem-bólica venosa (ETV). Cuando en TEP sintomáticos se ha re-alizado sistemáticamente flebografía de las EEII se ha de-mostrado TVP en alrededor del 80%1, siendo ésta en másde la mitad de los casos asintomática. Se ha sugerido queen los pacientes en los que no se encuentran trombos, és-tos procederían de otros territorios venosos, o bien todo elmaterial trombótico habría sido embolizado. A su vez, lamitad de los pacientes con TVP sintomática desarrollanTEP, muchas de ellas silentes2.La epidemiología de la ETV, revisada por White3, señala lossiguientes datos estimativos: una incidencia cercana a unopor cada 1.000 personas y año, que aumenta con la edad,llegando a uno por cada 100 personas y año a los 85 años.A los 6 meses recurren aproximadamente el 7% de los ca-sos, más en pacientes con cáncer. La mortalidad a los 30días es del 12% y suele estar asociada a cáncer, edad avan-zada o comorbilidad cardiovascular.

6 7

3. Patogenia y factores de riesgo

– La patogenia de la TVP, origen de la TEP, se basa en latríada de Wirchov: estasis, lesión endotelial e hipercoagu-labilidad. Concurren en situaciones adquiridas o congé-nitas que denominamos factores de riesgo, presentes enaproximadamente el 75% de los casos4. En los aparente-mente idiopáticos se ha encontrado mayor número deneoplasias ocultas5 y de trombofilia6 que en la poblacióngeneral.

– Los factores de riesgo son aquellas condiciones inheren-tes del paciente o situaciones clínicas que se asocian conun aumento de la incidencia de ETV. Es frecuente la pre-sencia simultánea de varios de ellos. La cuantificación delriesgo de cada factor es compleja, ya que los estudios sonheterogéneos y muchos de ellos retrospectivos7,8. Losfactores que más predisponen a desarrollar TVP son la in-movilización y la cirugía. La edad avanzada es controver-tida como factor de riesgo independiente, ya que con ellaaparecen con más frecuencia enfermedades médicas yquirúrgicas predisponentes, así como el sedentarismo,que es muy difícil de cuantificar. Otros factores, como laobesidad y los viajes de larga duración, en general secomportan como adicionales, aumentando la incidenciade ETV en presencia de otros factores de riesgo9. Tam-bién hay una miscelánea de situaciones clínicas clásica-mente asociadas a la ETV cuya bja prevalencia imposibili-ta el conocimiento de la intensidad del riesgo que impli-can.

La trombofilia hereditaria ha recobrado protagonismo enlos últimos años por los distintos defectos genéticos que seestán descubriendo. Los déficit clásicos de antitrombina,proteína C, proteína S y los combinados aumentan clara-mente el riesgo de ETV6, aunque su prevalencia en Españaes baja10. La mutación factor V Leiden homocigoto tam-bién es un factor de riesgo independiente6. Sin embargo, elpapel de la mutación factor V Leiden heterocigoto y la mu-tación II G20210A de la protrombina, de alta prevalencia11,y a veces ambas asociadas, es más controvertido, ya que nose siempre se comportan como factores de riesgo indepen-diente6. El papel de la hiperhomocistinemia, que puede sercongénita o adquirida, no está bien aclarado6. Nuevos fac-tores, congénitos o adquiridos, como el aumento de la con-centración plasmática de los factores VIII, IX, XI y del inhi-

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Tabla 1. Factores de riesgo independientes y adicionales para la enfermedadtromboembólica venosa.

Cirugía Prótesis/fractura cadera y rodilla

Visceral mayor (> riesgo cirugía de cáncer)

> 30 min en > 40 años

Traumatismo Fracturas pelvis, fémur, tibia

Medular, cerebral

Inmovilizaciones con escayola de EEII

Inmovilización Hospitalización, enfermedades médicas

Trombofilia Déficit de AT, proteína C o proteína S

Mutación factor V Leiden homocigoto

Déficit combinados, otras*

Parálisis de EEII Período agudo

ETV previa Mayor riesgo en las idiopáticas

Cáncer Mayor riesgo con quimioterapia

Anestesia Más riesgo con anestesia general que epidural/espinal

Catéteres centrales Más riesgo la vía femoral

Síndrome antifosfolípido

Edad avanzada

Embarazo, puerperio

Obesidad

Viajes prolongados

Trombosis venosa superficial, varices

Anticonceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva, tamoxifenoMiscelánea: policitemia vera, trombocitosis, hemoglobinuria paroxísticanocturna, síndrome nefrótico, enfermedad inflamatoria intestinal, síndromede Behçet, lupus eritematoso, antipsicóticos

EEII: extremidades inferiores; ETV: enfermedad tromboembólica venosa.

*Otras trombofilias: factor V Leiden heterocigoto, mutación II G20210A de la protrombina heterocigoto,hiperhomocistinemia, aumento de la concentración plasmática de factor VIII, factor IX, factor XI y delinhibidor de la fibrinolisis activable por la trombina, disfibrinogenemias

bidor de la fibrinólisis activable por la trombina, han sidoasociados con la ETV, pero precisan confirmación6.La estratificación de los factores de riesgo se ha dirigidofundamentalmente a la profilaxis primaria12, pero no haciael diagnóstico. En todo caso, es necesario tener presente laprolífica relación de factores de riesgo, tanto independien-tes como adicionales (tabla 1).

4. Diagnóstico

4.1. Sospecha clínica

La sospecha clínica se establece sobre la base de los sínto-mas y signos iniciales, junto con la presencia o no de facto-res de riesgo. Según estudios necroscópicos, en la mayoríade las muertes por TEP, ésta no se había sospechado antesdel fallecimiento13, lo que sugiere que se encuentra infra-diagnosticada. Las pruebas complementarias básicas, comola gasometría arterial, la radiografía de tórax y el electro-cardiograma (ECG), ayudan a establecer el diagnóstico di-ferencial y a graduar la sospecha.

4.1.1. Síntomas y signos

Según datos recogidos de un estudio prospectivo, los sínto-mas y signos son sensibles pero poco específicos14. Varíanen función de la gravedad (tabla 2). La combinación de sín-tomas y signos clínicos incrementa la sensibilidad (S).

4.1.2. Exploraciones complementarias básicas

– Radiografía de tórax: en estudios prospectivos, el 80% de pa-cientes con TEP sin enfermedad cardiopulmonar tiene unaradiografía de tórax anormal, pero también inespecífica14,15.

– ECG: es útil para descartar otros procesos (infarto agudode miocardio, pericarditis) y para valorar posibles signosde sobrecarga derecha. En un estudio de nivel 116 se ob-servaron signos de sobrecarga del ventrículo derecho(VD) en la mitad de los pacientes con TEP y en más del10% de pacientes en los que la TEP fue excluido, por loque se consideraron inespecíficos. Los signos más fre-cuentes de la radiografía de tórax y del ECG se describenen la tabla 3.

– Gasometría arterial: la hipoxemia arterial y la alcalosis res-piratoria son un hallazgo común en la TEP aguda. No obs-tante, la ausencia de hipoxemia no excluye la TEP. En losestudios PIOPED14 y PISA-PED16, más del 80% de los pa-cientes mostraron valores inferiores a 80 mmHg de PaO2basal con hipocapnia. Estos valores también fueron encon-trados en un porcentaje similar en los pacientes sin TEP.

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Tabla 2. Síntomas y signos clínicos en pacientes con sospecha detromboembolia pulmonar

Síntomas Signos clínicos

Disneaa Taquipnea > 20/min*

Dolor pleuríticoa Taquicardia > 100 lat/min*

Dolor/edemas EEII Crepitantes

Hemoptisis 4º tono/2ª tono intenso

Palpitaciones Signos de TVP

Dolor anginoso Temperatura > 38 ºC

Síncope/presíncopeb Galope derechob

EEII: extremidades inferiores; TVP: trombosis venosa profunda.aMuy frecuentes.

bFrecuentes en tromboembolia pulmonar con repercusión cardíaca grave.

Tabla 3. Radiografía de tórax y ECG en la tromboembolia pulmonar

Radiografía de tórax ECG

Normal Normal

Atelectasias subsegmentarias Taquicardia sinusal

Derrame pleural pequeño Signos de sobrecarga derecha

Opacidad de base pleural Inversión T precordiales derechas

Ascenso hemidiafragma Bloqueo transitorio RDHH

Alteraciones cardiovasculares S1Q3T3

RDHH: rama derecha del haz de His.

4.2. Estratificación de la sospecha

Aunque no se ha demostrado que graduar la probabilidadclínica mediante escalas de puntuación sea más seguro quela graduación empírica de los médicos con experiencia17, síque hay consenso en cuanto a su validez para áreas deatención multidisciplinaria, como los servicios de urgen-cias, y para médicos en formación. El grado de probabili-dad clínica pretest ha sido desarrollado por varios gru-

pos18-21. Las características, seguridad, validación y repro-ducibilidad de los distintos modelos se recogen en un re-ciente metaanálisis22. Los modelos más validados prospec-tivamente han sido la escala simplificada de Wells et al18 yla de Ginebra19 (tabla 4).

– La escala simplificada de Wells et al consiste en 7 varia-bles ponderadas y es reproducible. Ha sido validada enpacientes ambulatorios y hospitalizados. Gradúa la pro-babilidad clínica en baja, moderada y alta, o bien en im-probable o probable. Ha sido criticada porque contieneuna variable subjetiva, la valoración clínica de que la TEPes la primera posibilidad diagnóstica, que está fuerte-mente puntuada. La aplicación de esta escala en la prácti-ca diaria puede hacer que la proporción de pacientes conprobabilidad clínica baja sea pequeña. No obstante, es laescala más fácil y la más extendida.

– La escala de Ginebra contiene 7 variables objetivas y esreproducible. Ha sido validada en el área de urgencias.Aunque es aplicable en la práctica diaria, tiene el incon-veniente de conferir un peso importante a la gasometríaarterial, que muchas veces está artefactada por razonesdiversas en los servicios de urgencias de nuestros hospi-tales. Cuando ambas escalas han sido comparadas23 no sehan observado diferencias.

– Otros modelos: el de Kline et al20 no gradúa la probabili-dad clínica, discrimina entre riesgo alto o no de TEP y seencuentra pendiente de validación prospectiva. El mode-lo de Miniati et al21 contiene 15 variables ponderadas através de un complejo sistema de cálculo y gradua la pro-babilidad clínica en baja, moderada, moderadamente altay muy alta; también se encuentra pendiente de su valida-ción prospectiva.

En las áreas de urgencias y en unidades sin médicos espe-cíficamente formados, es aconsejable graduar la sospechaclínica de TEP mediante escalas validadas [B].

4.3. Dímeros D

Se producen como consecuencia de la degradación de la fi-brina. Numerosos estudios han confirmado su alta S, perobaja especificidad (E) para la ETV, ya que también puedenestar asociados a otras situaciones clínicas diversas24.

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Tabla 4. Escalas de probabilidad clínica en la tromboembolia pulmonar

Escala de Wells18 Puntos Escala de Ginebra19 Puntos

Primera posibilidad diagnóstica 3 Cirugía reciente TEP 3TEP o TVP previos

Signos de TVP 3 pO2 < 48,7 mmHg 4

TEP o TVP previos 1,5 48,7-59,9 mmHg 3

Frecuencia cardíaca > 100 lat/min 1,5 60-71,2 mmHg 2

Cirugía o inmovilización en 1,5 71,3-82,4 mmHg 1las 4 semanas previas pCO2 < 36 mmHg 2

Cáncer tratado 6 meses previos 1 36-38,9 mmHg 1o en tratamiento paliativo Edad ≥ 80 años 2

Hemoptisis 1 60-79 años 1

Frecuencia cardíaca 1> 100 lat/min

Atelectasias 1

Elevación hemidiafragma 1

Probabilidad clínica Probabilidad clínica

Baja 0-1 Baja 0-4

Intermedia 2-6 Intermedia 5-8

Alta ≥ 7 Alta ≥ 9

Improbable ≤ 4

Probable > 4

TEP: tromboembolia pulmonar; TVP: trombosis venosa profunda.

La mayoría de las técnicas utilizadas para su determinaciónse basan en anticuerpos monoclonales. Pueden dividirse encuantitativas, basadas en técnicas ELISA (VIDAS)25 o tur-bidimétricas26 (Liatest, Tinaquant, Plus, MDA, IL-test) ycualitativas, más subjetivas, que utilizan aglutinación dehematíes27 (SimpliRED), aglutinación en látex, inmuno-cromatografía o inmunofiltrado, con la incorporación re-ciente de variantes cuantitativas (microlátex y otras)24. De todas ellas, la de aglutinación en látex clásica tiene la Smás baja, por lo que ha quedado en desuso24. Las técnicaspor ELISA y las turbidimétricas son las que tienen la S máselevada. La de aglutinación de hematíes (SimpliRED)27 esmotivo de controversia porque tiene una S más baja. El valor clínico de los dímeros D (DD) procede de su eleva-da S. Son especialmente útiles en pacientes ambulatorios yen unidades de urgencias, donde al utilizarlo en combina-ción con la probabilidad clínica, el subgrupo de probabili-dad baja tiene un valor predictivo negativo (VPN) muy eleva-do para descartar la TEP28,29. No hay evidencia favorable so-bre su utilidad en pacientes hospitalizados30 o concomorbilidad relevante, donde difícilmente los DD serán ne-gativos y rara vez la probabilidad clínica será baja. Tambiénse debe tener en cuenta que la S puede disminuir en trom-bos de pequeño tamaño o por el tratamiento anticoagulante.

– Para utilizar los DD es aconsejable establecer previa-mente la probabilidad clínica (B),

– En pacientes con probabilidad clínica alta, los DD nega-tivos no excluyen la TEP, por lo que no es útil determi-narlos (B),

4.4. Angio-TC helicoidal

La angiografía por tomografía computarizada helicoidal(angio-TC) con contraste ha sido desarrollada para el diag-nóstico de la TEP desde el inicio de la década de los años1990. Paulatinamente ha ido desplazando a la gammagrafíapulmonar y estableciéndose como la técnica de elección, apesar de que durante los primeros años los estudios de-mostraban que adolecía de una sensibilidad subóptima31,dada su escasa capacidad discriminante en vasos de peque-ño tamaño. Esta limitación ha ido superándose en partecon nuevos avances tecnológicos, que permiten una mejorvisión de las estructuras vasculares (TC multicorte), unmenor tiempo de adquisición de imagen, capacidad para

realizar secciones más finas y una cobertura más extensadel tórax32.En la actualidad se esperan los resultados de un estudioprospectivo de nivel 1 (PIOPED II) para establecer definitiva-mente la S y E de la prueba. En estudios prospectivos con se-ries limitadas, la S y E para vasos segmentarios o más centra-les ha sido de alrededor del 90%32, disminuyendo en los vasossubsegmentarios, lo que únicamente tendrá trascendencia enla TEP limitada a estos vasos, sin oclusiones más centrales. Nose conoce la frecuencia real de esta situación, pero en los estu-dios publicados oscila entre el 6 y el 22%33,34. No obstante, enpacientes con angio-TC negativa, no anticoagulados, se hanobservado durante el seguimiento recidivas inferiores al 2%32,similares a las observadas mediante gammagrafía normal oarteriografía negativa, lo que parece restar trascendencia clí-nica a las TEP exclusivamente subsegmentarias.La angio-TC ha sido comparada con la gammagrafía en 3estudios prospectivos35, resultando tener una concordanciainterobservador sustancialmente superior, una mayor E yla ventaja adicional de poder facilitar un diagnóstico alter-nativo en muchos casos. Por otra parte, en el momento ac-tual está disponible en la mayoría de los hospitales y es demás fácil acceso fuera de las horas asistenciales.

4.5. Gammagrafía pulmonar

Hasta hace poco, la gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión era la técnica más utilizada y su validez estaba ava-lada por 2 estudios prospectivos de nivel 136,37. Detecta la au-sencia de perfusión distal que la TEP ha podido provocar,aunque la ausencia de perfusión puede tener también otrosorígenes, como la vasoconstricción refleja o la destrucción detabiques en áreas de enfisema. Esto explica la inespecificidadde la técnica y justifica que en su día se perfeccionara la in-terpretación de los resultados según unos patrones de anor-malidad más o menos específicos de TEP38 (tabla 5). En el es-tudio PIOPED36 se diseñó un patrón de alta probabilidad quedemostró tener una E muy alta, pero solamente se observabaen menos de la mitad de los casos de TEP y, por otra parte,en casi tres de cada cuatro casos sospechados la gammagrafíafue «no diagnóstica». Los patrones de probabilidad de lagammagrafía se combinaron con la probabilidad clínica paraasegurar los valores predictivos y únicamente resultó válidapara el diagnóstico la gammagrafía de alta probabilidad enpacientes con probabilidad clínica alta.

14 15

Fundamentalmente se utiliza en hospitales que no dispo-nen de angio-TC y como alternativa en pacientes con ante-cedentes de reacciones adversas al contraste o con insufi-ciencia renal.

– La gammagrafía normal descarta la TEP (A),– Un patrón de «alta probabilidad» combinado con una

probabilidad clínica alta confirma la TEP [A].– El resto de los patrones gammagráficos «no diagnósti-

cos» o combinaciones distintas con la probabilidad clíni-ca no permiten tomar decisiones definitivas [A].

– Actualmente, la angio-TC puede sustituir a la gamma-grafía pulmonar (B),

16 17

4.6. Ecografía venosa de las extremidades inferiores

La ecografía venosa compresiva de las EEII, la ecografíaduplex (incorporación del examen Doppler del flujo veno-so) y la ecografía Doppler color, que incorpora la imagenen color, son las técnicas más utilizadas para detectar TVP.No se ha demostrado que ninguna sea superior a la ecogra-fía compresiva39. El principal criterio diagnóstico de trom-bosis es la falta de compresibilidad venosa. Habitualmentese exploran las venas proximales de las EEII; las distales,más pequeñas, de bajo flujo y con más variaciones anató-micas prolongan mucho la exploración y la rentabilidad esbaja, sobre todo si la TVP es asintomática39. A través de estudios de nivel 1 realizados con flebografía1 seconoce que entre los pacientes con TEP confirmada, alrede-dor del 60% tiene una TVP proximal y el 20% distal, más dela mitad de ellas asintomática. Esto ha llevado a utilizar laecografía venosa entre el arsenal de pruebas para pacientescon sospecha de TEP, aunque a priori esta elevada propor-ción de TVP asintomática disminuye la S de la técnica fren-te a los pacientes que consultan por TVP sintomática, en losque la S es muy elevada39. De hecho, en un estudio realiza-do en pacientes con sospecha de TEP, la S de la ecografíapara TVP fue inferior al 30%40. En los últimos años ha sidoincorporada a los algoritmos diagnósticos en diferentes es-calones con el objetivo de disminuir el número de pacientessin diagnóstico concluyente y evitar pruebas invasivas.

– En pacientes con sospecha de TEP, tras una ecografíavenosa que confirme una TVP, no son estrictamente ne-cesarias otras pruebas (B),

4.7. Otras pruebas no invasivas

4.7.1. Flebo-TC o flebografía por TC

Aprovecha el mismo contraste introducido en la angio-TCpulmonar para analizar el sistema venoso de las EEII, ilía-co y de la cava inferior unos minutos más tarde. La S y Een series limitadas de casos son superiores al 95% en el te-rritorio femoropoplíteo41. No obstante, está por evaluar elprevisible aumento de radiación gonadal que conlleva, so-bre todo en jóvenes. Esta prueba precisa estudios adecua-dos para evaluar todos sus aspectos y definir el papel quepuede desempeñar en el proceso diagnóstico de la TEP.

Tabla 5. Patrones gammagráficos de alta probabilidad de tromboemboliapulmonar

Según PIOPED

– Dos o más defectos de perfusión segmentarios grandes (> 75% de unsegmento), sin anomalías concordantes en la ventilación o radiográficas, osustancialmente mayores que éstas

– Dos o más defectos de perfusión segmentarios medianos (entre el 25 y 75% deun segmento) no concordantes, y un defecto segmentario grande no concordante

– Al menos 4 medianos sin anormalidades en ventilación o en radiográficas

Según Biello

– Un defecto de perfusión grande (> 90% de un segmento) no coincidente conventilación ni radiografía

– Un defecto de perfusión sustancialmente mayor que la anomalía radiográfica

– Defectos múltiples medianos (25-90% de un segmento) o grandes, nocoincidentes con ventilación ni radiográfica

Según Wells

– Al menos un defecto de perfusión segmentario (o mayor) con ventilaciónnormal

– Al menos 2 defectos de perfusión subsegmentarios (< 25% de un segmento)con ventilación normal

4.7.2. Ecocardiografía

No es sensible para el diagnóstico de la TEP. Se utiliza co-mo marcador de gravedad para reconocer la disfunción delVD y puede identificar trombos intracardíacos o situadosen el tronco de la arteria pulmonar42. En pacientes hemo-dinámicamente inestables con sospecha de TEP no confir-mado o en pacientes con otros marcadores de gravedad,puede aportar datos útiles para la toma de decisiones tera-péuticas urgentes.

4.7.3. Resonancia magnética nuclear

La resonancia magnética permite obtener una imagen di-recta de la TEP, igual que la angio-TC. La reducción deltiempo de adquisición de la imagen y el uso de contrastescomo el gadolinio permiten obtener una angiografía pul-monar. En estudios de series limitadas, la S y E fueron ele-vadas43. Se utiliza como prueba alternativa a la angio-TCen pacientes con antecedentes de efectos adversos a loscontrastes o con insuficiencia renal. Para detectar TVP enpacientes con TEP puede ser recomendada para áreas veno-sas de difícil acceso por otras técnicas no invasivas, comola pelvis o la vena cava inferior.

4.8. Pruebas de referencia

4.8.1. Arteriografía pulmonar

La arteriografía pulmonar convencional proporciona eldiagnóstico de certeza de la TEP y constituye la prueba dereferencia. No obstante, la concordancia interobservadoren la interpretación de trombos en arterias subsegmenta-rias es baja, aún con una arteriografía selectiva44, lo quehace dudar del estatus de referencia. La arteriografía consustracción digital permite efectuar estudios más cómodosy rápidos, y, realizada de forma selectiva, puede mejorar lavisualización de pequeños émbolos pulmonares. Las com-plicaciones son infrecuentes y la mejora de materiales y elempleo generalizado de contrastes no iónicos han minimi-zado los riesgos.

18 19

4.8.2. Flebografía convencional

La flebografía de contraste es la prueba de referencia parael diagnóstico de la TVP en las EEII y superiores39. Ante lasospecha de una TEP, la flebografía está indicada como úl-timo recurso si no se ha llegado a un diagnóstico conclu-yente con pruebas de imagen para la TEP y la posible TVPcausante. También se realiza previamente a la implanta-ción de un filtro en la vena cava inferior.

4.9. Algoritmo diagnóstico en la TEP hemodinámicamente estable

La elevada incidencia de TEP en la población general, uni-da a su gravedad y a las dificultades para diagnosticarla, ha-ce que diseñar una estrategia para la exclusión o confirma-ción de la TEP sea una necesidad. No hay un algoritmo ide-al aplicable a todos los hospitales. El rendimiento y ladisponibilidad local de las pruebas diagnósticas son deter-minantes para la elección (fig. 1 y 2). La mayoría de las es-trategias diagnósticas45 pueden extrapolarse a la prácticahabitual para TEP hemodinámicamente estables. En todasellas podemos distinguir varios escalones:

Primer escalónLa prevalencia de TEP entre los pacientes que acuden a lasunidades de urgencias con clínica sugestiva es baja, alrede-dor del 30%45. Por ello, este primer escalón está dirigidofundamentalmente a excluir la TEP y a evitar pruebas diag-nósticas innecesarias. Para este objetivo. los DD y la proba-bilidad clínica constituyen dos herramientas de bajo costecon las que se han realizado varios estudios. En la actuali-dad, este escalón es mayoritariamente obviado en pacientescon probabilidad clínica alta donde los DD no evitan otraspruebas diagnósticas.

– Combinación de probabilidad clínica y DD. Probabilidadclínica baja , mediante la escala de Wells et alsimplificada18, junto a DD negativos por técnicas de altaS (VIDAS y turbidimétricas) e incluso por una técnicamenos S (SimpliRED), han descartado la TEP45 (riesgode ETV posterior próximo a 0). Si la probabilidad clínicaes intermedia, la decisión es controvertida. En un estu-dio en el que se determinaron los DD por un método tur-bidimétrico (Tinaquant)29, el riesgo de ETV posterior enpacientes con probabilidad clínica moderada fue de 0.

Estos resultados deben ser confirmados. Por el momen-to, parece aconsejable individualizar la decisión teniendoen cuenta la S del DD utilizado y la reserva cardiorrespi-ratoria del paciente.

– DD sin combinar con la probabilidad clínica. Algunos es-tudios de alto nivel de evidencia realizados por el mismogrupo avalan esta actitud, basada en el uso de ELISA rá-pido (VIDAS)46,47. No hay consenso para universalizar es-ta práctica.

– Angio-TC o gammagrafía como primera prueba. Aunquehay estudios que muestran que pacientes con angio-TCnegativa, sin anticoagular, tienen un riesgo bajo de even-tos trombóticos durante el seguimiento, la angio-TC co-mo primera prueba diagnóstica no tiene una buena rela-ción coste-efectividad48. Si se opta por la gammagrafía, elriesgo de ETV posterior a una gammagrafía normal, ava-lado por estudios de nivel 1, es aproximadamente del1%49. El problema es que la gammagrafía sólo es normalen una minoría, inferior al 20%36.

20 21

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de la tromboembolia pulmonar (TEP) conangio-TC como primera prueba de imagen.DD: dímeros D.

TEP excluida Arterografía

Angio-TC

Probabilidad clínica pretest (PC) (escalas o empírica)

Sospecha clínica de TEP

DD VIDAS oturbidimétrico

Baja

(–) (+)


Moderada

(–) (+)

Alta

Individualizar

(–) (+)

(–) (+)

Ecografía venosa

PC altaPC moderadaPC baja

Figura 2. Algoritmo diagnóstico de la tromboembolia pulmonar (TEP) congammagrafía como primera prueba de imagen.DD: dímero D.

TEP excluida Arterografía

Gammagrafía

Probabilidad clínica pretest (PC) (escalas o empírica)

Sospecha clínica de TEP


Baja

(–) (+)


Moderada

(–) (+)

Alta

Individualizar

Altaprobabilidad

Normal

PC altaPC moderada

(–) (+)

Ecografía venosa

Noconcluyente

PC baja

4.10. Algoritmo diagnóstico en la TEP inestable

No hay ningún algoritmo validado en la TEP inestable. Eldiagnóstico está condicionado y es inseparable de la necesi-dad de una actuación terapéutica urgente. En estas situa-ciones, la disponibilidad de medios decide la actitud a se-guir. En general, son la ecocardiografía y, si la situaciónclínica del paciente lo permite, la angio-TC las pruebasdiagnósticas más utilizadas. Otra opción efectiva en deter-minados hospitales es la arteriografía, que permite no sóloel diagnóstico y el tratamiento con fibrinólisis local, sinootras alternativas terapéuticas, como la fragmentación me-cánica o la tromboembolectomía percutánea.

5. Tratamiento durante la faseaguda

La TEP se puede presentar en un amplio espectro clínico,desde asintomático hasta con hipotensión y shock cardio-génico. La mayoría provocan sintomatología, con cifrastensionales conservadas y mejoría espectacular en 1 o 2 dí-as, aunque en estos TEP hay un subgrupo con presión arte-rial mantenida y disfunción de VD cuyo manejo es objetode controversia. El pronóstico será distinto en cada grupoy la estrategia terapéutica no siempre será igual. Es im-prescindible valorar rápidamente la gravedad, a la vez queel riesgo hemorrágico, para la toma inmediata de decisio-nes terapéuticas.

5.1. Valoración de la gravedad

5.1.1. Marcadores clínicos

– La hipotensión define la situación de shock y la indicaciónde tratamiento trombolítico u otros procedimientos per-cutáneos si estuvieran disponibles o existiera una con-traindicación absoluta a éste. Otros síntomas, como disneaintensa, cianosis o síncope, aunque se consideran indicati-vos de peor pronóstico, por sí solos no conllevan la indica-ción de trombólisis. También los cambios en el ECG

Segundo escalónDirigido sobre todo a la confirmación de la TEP mediantela combinación de pruebas diagnósticas no invasivas. Enlos últimos años, la angio-TC y la ecografía venosa se estángeneralizando como pruebas de elección. El orden en quese realiza cada una, junto a los DD y la probabilidad clínica,es motivo de estudio y controversia. La mayoría de las es-trategias han sido validadas en pacientes ambulatorios. Haymenos evidencias en pacientes hospitalizados.

– DD por ELISA (VIDAS) seguido de ecografía venosa, an-gio-TC y probabilidad clínica medida por la escala de Gi-nebra y el juicio clínico, ha sido la estrategia con unamejor relación coste-efectividad desarrollada en el senodel grupo suizo de Perrier et al48, confirmando o exclu-yendo el diagnóstico en el 99% de los pacientes47.

– La angio-TC y la ecografía venosa conjuntamente, se-guidas de probabilidad clínica empírica, es otra estrate-gia validada en un estudio multicéntrico francés50, útilen pacientes ambulatorios. Para los pacientes ingresadoslos resultados fueron escasos. No utilizaron DD, lo quesugiere que, de hacerlo, podría mejorar la relación coste-efectividad.

– Gammagrafía seguida de ecografía venosa. Los mejoresresultados se han obtenido repitiendo seriadamente laspruebas venosas45, lo que es de difícil aplicación en lapráctica habitual. Incluso, en ocasiones, pacientes conreserva cardiorrespiratoria limitada han sido excluidos deestos estudios.

Tercer escalónPruebas de referencia (arteriografía y flebografía conven-cional): en la TEP hemodinámicamente estable, la arterio-grafía está indicada como último recurso en pacientes conprobabilidad clínica alta y pruebas diagnósticas no conclu-yentes, en especial en pacientes con riesgo hemorrágico,para evitar el tratamiento anticoagulante empírico. En laestrategia diagnóstica de la TEP, la flebografía apenas seutiliza, sólo en ocasiones para evitar la arteriografía.

– En las áreas de urgencias, la combinación de probabili-dad clínica baja y DD negativos por técnicas de alta Sdescarta la TEP (B),

– La combinación de probabilidad clínica, DD, angio-TC yecografía venosa diagnostica o excluye la TEP en la in-mensa mayoría de los casos (B),

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(S1Q3T3, inversión de las ondas T de V1 a V4, así como laaparición de un bloqueo de rama derecha) y los signos ra-diológicos de hipertensión pulmonar se consideran indi-cativos de mayor gravedad51. La relación entre SO2 < 95%y mortalidad por TEP aguda ha sido sugerida en un estu-dio, donde la mortalidad fue significativamente menor se-gún la SO2 fuese > 95% o < 95%52. El índice de shock(frecuencia cardíaca/presión arterial sistólica ≥ 1) ha sidoutilizado para discriminar la indicación de ecocardiografíapor posible disfunción de VD53; requiere validación.

– Escala clínica: el Grupo de Ginebra54 ha validado una es-cala clínica que permite discriminar mediante un índice(puntuación ≥ 3) el pronóstico mejor o peor. Contiene 6variables: presión arterial < 100 mmHg, cáncer, PaO2 <60 mmHg, antecedentes de TVP, fallo cardíaco y presen-cia de TVP. Las dos primeras se valoran con 2 puntos ylas otras con 1 punto.

5.1.2. Marcadores de la repercusión cardíaca

5.1.2.1. EcocardiografíaEl ecocardiografía transtorácica, además de ayudar en eldiagnóstico diferencial de la TEP al permitir excluir el ta-ponamiento pericárdico, la disección aórtica y el infartoagudo de miocardio, es importante para valorar el pronós-tico de la TEP submasiva, ya que la presencia de signos dedisfunción de VD (hipocinesia moderada o grave), de hiper-tensión pulmonar, así como de trombos móviles en las ca-vidades derechas o la persistencia de foramen oval abierto,han sido identificados como marcadores de gravedad51.

5.1.2.2. Troponina y péptido natriurético cerebral En la TEP se puede producir un cor pulmonale agudo queprovoca dilatación del VD y aumento de su demanda deoxígeno, acompañada de disminución de la perfusión de laarteria coronaria derecha que, aun en ausencia de lesionesarterioscleróticas, llega a provocar microinfartos de VDcon liberación de troponinas que se correlacionan bien consu disfunción. En algunas TEP, la liberación de troponinaspuede retrasarse 6-12 h. Aunque su validez es motivo decontroversia, en estudios preliminares los resultados pare-cen esperanzadores para descartar disfunción de VD en pa-cientes con una presión arterial normal55. El péptido natriurético cerebral se segrega como respuestaal estiramiento o aumento de presión en las fibras miocár-

dicas del VD. El punto de corte de la normalidad, < 50pg/ml, es inferior al de la insuficiencia cardíaca. Parece quepodría ser útil para descartar disfunción de VD56.

– La ecocardiografía es útil para valorar la gravedad de laTEP (B),

5.2. Valoración del riesgo hemorrágico

La decisión de iniciar tratamiento anticoagulante sólo pue-de ser impedida por la presencia de contraindicaciones ab-solutas: hemorragia interna activa y hemorragia intracrane-al espontánea reciente, en cuyo caso habrá que optar porcolocar un filtro de cava o, excepcionalmente, proceder a lafragmentación mecánica con tromboembolectomía, segúnla situación clínica del paciente. No obstante, aunque nohaya contraindicaciones absolutas, medir el riesgo hemo-rrágico puede ser útil para tomar decisiones en casos indivi-duales: a) elegir entre trombolíticos o heparina, y b) diseñarla intensidad y duración del tratamiento anticoagulante.

5.2.1. Marcadores de riesgo hemorrágico

– El índice de Wells et al57 ha sido validado prospectiva-mente en pacientes ambulatorios para el tratamiento es-tándar con heparina de bajo peso molecular (HBPM) se-guido de dicumarínicos (tabla 6), discriminando entrebajo (ninguna complicación hemorrágica) y moderadoriesgo (4,3/100 pacientes/año de eventos hemorrágicosmayores). No ha sido validado para riesgo hemorrágicoalto. Es sencillo y aplicable en la práctica clínica habitual.

– En pacientes hospitalizados que comienzan anticoagula-ción con heparina no fraccionada (HNF) se han identifi-cado 4 condiciones asociadas a incremento de hemorra-gias mayores: comorbilidad, edad > 60 años, intensidadde la anticoagulación y disfunción hepática agudizadapor el tratamiento58.

– En pacientes tratados con trombolíticos, el incrementode la edad, del índice de masa corporal y la cateterizaciónde la vena femoral han sido identificados como variablesasociadas a una complicación hemorrágica mayor59.

– En las áreas de urgencias, medir el riesgo hemorrágicopuede ayudar en la toma de decisiones terapéuticas (B),

24 25

5.3. Inicio y duración del tratamiento agudo

La anticoagulación inicial a valores terapéuticos correctos in-fluye en la eficacia a corto y largo plazo, de acuerdo con estu-dios realizados en TVP60. En la práctica clínica extrapolamoseste resultado a la actitud inicial a seguir ante pacientes conTEP, por su condición inherente de mayor riesgo de recidi-va61. Salvo riesgo hemorrágico alto, es aconsejable iniciar eltratamiento muy precozmente, con la intensidad correspon-diente a las dosis terapéuticas validadas para las distintas he-parinas disponibles. La duración del tratamiento de la faseaguda con cualquiera de las heparinas que se utilice debe serde un mínimo de 5 días. En caso de seguir con dicumarínicosserá necesario un período de solapamiento de ambos fárma-cos de alrededor de 4 días, pudiendo comenzar con éstos des-de el primer o segundo día. No se debe reducir la dosis ni sus-pender las heparinas en tanto no se haya alcanzado un INR de2-3, a ser posible en dos determinaciones consecutivas.

5.4. Fármacos en la fase aguda

5.4.1. Heparinas de bajo peso molecular

Las HBPM proceden del fraccionamiento de la HNF por mé-todos químicos o enzimáticos, mediante los que se obtienenmezclas más homogéneas de 1.000 a 10.000 daltons. Poseenuna elevada acción anti-Xa, con una razón anti-Xa:anti-IIasuperior a la de 1:1 de la HNF. Tienen una biodisponibilidadpor vía subcutánea (s.c.) superior al 90% y una vida mediaprolongada, lo que comporta una respuesta anticoagulantepredecible y duradera, de manera que pueden administrarse adosis ajustada al peso sin seguimiento analítico de la activi-dad anti-Xa, excepto en pacientes con insuficiencia renal yobesidad mórbida. También parece aconsejable el seguimien-to en caso de recidiva o de complicaciones hemorrágicas, y esmotivo de controversia hacerlo en edades muy avanzadas. Al-canzan concentraciones plasmáticas eficaces en alrededor deuna hora y máxima a las 4 h. Producen menos efectos adver-sos que la HNF (menos trombopenias y trombosis heparino-dependientes y menos efecto osteopénico)62.Para la TEP sin inestabilidad hemodinámica hay evidencia denivel 1 de que las HBPM son igual de eficaces y seguras quela HNF 63. Por su comodidad frente a la HNF, hoy día son elfármaco de primera elección. Las dosis terapéuticas de lasHBPM disponibles en España se describen en la tabla 7.

5.4.2. Heparina no fraccionada

Tradicionalmente y durante décadas, la HNF ha sido el fár-maco de elección en el TEP. Es una mezcla heterogénea de

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Tabla 6. Índice de riesgo hemorrágico de Wells et al57

Puntos

Edad > 65 años 1

Antecedentes de hemorragia digestiva 1

Antecedentes de ACV 1

Una o más de: 1

Hematócrito < 30%

Creatinina > 1,5 mg/dl

Diabetes mellitus

IAM reciente

Riesgo Puntos

Bajo 0

Moderado 1 o 2

Alto ≥ 3

ACV: accidente cerebrovascular agudo; IAM: infarto agudo de miocardio.

Tabla 7. Dosis terapéuticas para la tromboembolia de las heparinas de bajo pesomolecular disponibles en España

Enoxaparina 1 mg/kg/12 h o 1,5 mg/kg/24 h

Dalteparina 100 U/kg/12 h o 200 U/kg/24 h

Fraxiparina 85,5 U/kg/12 h o 171 U/kg/24 h

Tinzaparina 175 U/kg/24 h

Bemiparina 115 U/kg/24 h

cadenas de polisacáridos de diversa longitud y peso mole-cular, entre 3.000 y 30.000 daltons, obtenida principal-mente de la mucosa intestinal porcina. Ejerce su acciónanticoagulante uniéndose y potenciando la antitrombinaen la inactivación de una serie de factores de la coagula-ción activados, principalmente el IIa (trombina). Requieresu control mediante la determinación del tiempo de trom-boplastina parcial activado (APTT). El rango terapéutico seconsigue prolongando el APTT de 1,5 a 2,5 veces el valordel control. Habitualmente se utiliza la heparina sódicaintravenosa (i.v.) en perfusión continua y también puedeusarse en emboladas i.v. intermitentes y por vía s.c. cada12 h (heparina cálcica), aunque en esta forma, por su bajabiodisponibilidad, resulta difícil alcanzar un APTT tera-péutico en las primeras horas62. Hoy día está siendo susti-tuida por las HBPM. En casos seleccionados, habitualmen-te en unidades críticas, donde son aconsejables fármacosde vida media corta, la HNF en perfusión continua i.v. po-dría seguir siendo la mejor opción.

5.4.3. Trombolíticos

La acción de los fármacos trombolíticos consiste en po-tenciar la fibrinólisis fisiológica mediante la activacióndel plasminógeno para aumentar la producción de plas-mina y, así lisar, rápidamente los trombos recientes. Haynivel de evidencia 1 de que los trombolíticos son más efi-caces que la HNF en las primeras 24 h, tanto en la mejo-ría de los parámetros hemodinámicos como del flujo ar-terial pulmonar, y de que esta diferencia se reduce hastaigualarse al quinto día64. Por ello, sólo hay consenso res-pecto a su indicación en TEP con inestabilidad hemodi-námica. En los últimos años, motivado por los resultados de losúltimos estudios64, se debate ampliar su indicación apacientes con disfunción de VD. No está claro que éstasea un predictor de recurrencia y de mortalidad. Losestudios son contradictorios. Por otra parte, en algu-nos estudios64, la prevalencia de la disfunción de VD enpacientes con TEP normotensos es elevada, alrededorde un 30%, lo que implicaría un cambio muy sustan-cial en la estrategia terapéutica. Se sugiere que es ne-cesario identificar con más precisión qué pacientes deeste subgrupo se podrían beneficiar del tratamientotrombolítico.

Los trombolíticos y las dosis aprobadas por la Food andDrug Administration (FDA) para la TEP, disponibles enEspaña, se describen en la tabla 8.

5.4.4. Pentasacáridos

Un nuevo fármaco, Fondaparinux, va a estar disponible amuy corto plazo para el tratamiento de la TEP. Es un pen-tasacárido sintético, inhibidor selectivo del factor Xa, queestá compuesto por unidades de 5 sacáridos con un pesomolecular muy bajo, de 1.728 daltons. Tiene una vida me-dia alargada, de 14 horas, una biodisponibilidad por vía s.c.próxima al 100% y se excreta por la orina. El pico máximode concentración se alcanza en 1-3 h tras su administra-ción. En un estudio de nivel 1 en fase III65 ha demostradoser tan eficaz y seguro como la HNF en perfusión i.v. conti-nua en el tratamiento agudo de la TEP. Constituye, portanto, una nueva alternativa.

5.4.5. Ximelagatrán

Es un inhibidor directo de la trombina que se administrapor vía oral y, tras sufrir una conversión en su forma activa(melagatrán), alcanza la concentración máxima en plasmaentre hora y media y 2 h. Tiene una vida media de unas 3 hy se elimina en un 80% por vía renal. Su efecto es predeci-ble y no precisa control analítico. En fase III, a dosis fijasde 36 mg dos veces al día administrado durante 6 meses,no es inferior al tratamiento estándar de una HBPM (eno-xaparina) durante un mínimo 5 días, seguida de warfarinahasta completar 6 meses. Se observó una elevación transi-

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Tabla 8. Dosis de trombolíticos por vía sistémica aprobados por la FDA para latromboembolia pulmonar

rt-PA 100 mg en 2 h

Urokinasa 4.400 U/kg en 10 min, seguido de perfusión de 4.400 U/kg/h durante 12 h

Estreptocinasa 250.000 U en 30 min, seguido de perfusión de 100.000 U/kg/h durante 24 h

toria, superior en más de tres veces el valor normal, de lasenzimas hepáticas en casi el 10% de los pacientes66.

5.5. Filtros de vena cava

Las indicaciones del filtro de vena cava no se han modifica-do en los últimos años, contraindicación absoluta para eltratamiento anticoagulante y hemorragia mayor no con-trolada durante el tratamiento anticoagulante agudo. Sueficacia para evitar la TEP se ve contrarrestada porque amedio y largo plazo son un factor de riesgo para la recidivade TVP67. Una vez ha cesado la situación aguda que motivóla indicación del filtro, parece más eficaz la anticoagula-ción indefinida para evitar recidivas de TVP y minimizar elsíndrome postrombótico, si lo hubiera. Dado que muchasde las contraindicaciones para el tratamiento anticoagulan-te o de las complicaciones hemorrágicas que llevaron a in-dicar la colocación del filtro desaparecen en un plazo bre-ve, se aboga por la implantación de filtros recuperables68,que se pueden rescatar en un plazo no superior a 15 días y,a su vez, permiten dejarlos como definitivos si la situaciónclínica lo aconseja. Por el momento no se dispone de evi-dencia respecto a su eficacia.

5.6. Otros procedimientos terapéuticos

5.6.1. Tromboembolectomía percutánea, fragmentación mecánicay trombólisis local

Algunos grupos han desarrollado estas técnicas terapéuti-cas alternativas69 con gran efectividad. En ausencia de evi-dencia que avale su superioridad sobre el tratamiento clási-co con trombolíticos por vía sistémica o con heparina, porel momento su mayor indicación serían casos individualesde inestabilidad hemodinámica y/o con riesgo hemorrágicoalto.

5.6.2. Tromboembolectomía quirúrgica

Es una opción para casos muy aislados de inestabilidad he-modinámica, con TEP masiva y, en ocasiones, con trombosen las cavidades cardíacas derechas e incluso en la aurículaizquierda a través del foramen oval.

5.7. Algoritmo terapéutico

El algoritmo terapéutico de la TEP debe adaptarse a las ca-racterísticas y la experiencia de cada centro (fig. 3). Losmarcadores de gravedad, ecocardiografía y troponina cardí-aca no están suficientemente validados para incorporarlosa la rutina. Por el momento, parecen útiles en los pacien-tes con datos clínicos de gravedad.

– Los trombolíticos están indicados en la TEP hemodiná-micamente inestable (A),

– La indicación de trombólisis en pacientes normotensos condisfunción ventricular derecha no está bien establecida (B),

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Figura 3. Algoritmo terapéutico de la tromboembolia pulmonar (TEP).*En pacientes normotensos con marcadores clínicos de gravedad o ecocardiografía condisfunción de ventrículo derecho o troponina elevada se deberá individualizar la indicaciónde trombólisis o HBPM.HBPM: heparinas de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada.

TEP

Contraindicación absolutaanticoagulación

No

Hemorragia graveFiltro de cava

Acenocumarol INR 2-3o HBPM

Inestable

Trombolíticosseguidos de

HBPM o HNF

Estable

HBPM en 1-2dosis/día

(mínimo 5 días)

SíFiltro de cava

– En la TEP hemodinámicamente estable, las HBPM sonigual de eficaces y seguras que la HNF (A).

– En un futuro inmediato, fondaparinux y ximelagatránvan a significar más opciones para el tratamiento agudode la TEP (B).

6. SeguimientoEl período de seguimiento comienza al finalizar el trata-miento de los 5 a 10 primeros días. El objetivo principal esevitar las recidivas mediante el mantenimiento del trata-miento anticoagulante, denominado en este período profi-laxis secundaria, durante un tiempo que se establece enfunción del riesgo de recidiva frente al riesgo hemorrágicodel tratamiento. Otros objetivos que se deben tener encuenta son el control del síndrome postrombótico de lasEEII, secundario a la TVP diagnosticada con la TEP, y laposibilidad, aunque muy poco frecuente, de hipertensiónpulmonar asociada a TEP crónica. No hay ninguna evidencia sobre cuál debe ser el controlclínico durante el seguimiento ni sobre las pruebas com-plementarias que deben realizarse. Parece indicado condu-cirse en función de los objetivos e individualizar las prue-bas y los controles para detectar los marcadores de recidivao las complicaciones del tratamiento (fig. 4).

6.1. Marcadores de recidiva

Durante los primeros meses de la profilaxis secundaria, elriesgo de recidiva se estima alrededor del 5%, generalmenteasociado a cáncer, comorbilidad cardiovascular, respiratoriau otras enfermedades médicas70. Tras la suspensión del tra-tamiento anticoagulante, numerosos aspectos han sido eva-luados como posibles factores de riesgo para la recidiva. Encuanto a la forma clínica de presentación de la TEP, hayevidencia de que pacientes con TEP sintomática no sólo tie-nen mayor riesgo de recidiva que aquellos con TVP sin sín-tomas de TEP, sino también de que la recurrencia se mani-fieste nuevamente como TEP61. Con respecto a las causasque lo desencadenaron, la TEP idiopática es un factor deriesgo independiente para la recidiva71, recurriendo no sólosignificativamente más que las TEP desencadenadas porfactores de riesgo transitorios, sino también más que los re-

lacionados con factores de riesgo persistentes. Otros facto-res clínicos predictores de recidivas a largo plazo son el au-mento de la edad, el índice de masa corporal y las enferme-dades neurológicas con afección motora de las EEII72. Por otra parte, hay otros marcadores de riesgo alto de reci-diva, como trombofilia y cáncer, que en ocasiones no esta-ban diagnosticados en el episodio agudo, así como la trom-bosis residual y los DD elevados, que en los últimos añostambién han sido descritos como predictores de recidiva.

6.1.1. Trombofilia congénita o adquirida

En algunos estudios realizados en pacientes no selecciona-dos, la trombofilia no parece predecir el riesgo de recidivadurante los 2 años siguientes a la suspensión del trata-miento anticoagulante por un primer episodio de ETV71.Sin embargo, la baja prevalencia de muchas de estas altera-ciones ha impedido que en los estudios aleatorizados hayael suficiente número de pacientes para extraer conclusio-nes contundentes, por lo que las predicciones del riesgo de

32 33

Figura 4. Estrategia de pruebas durante el seguimiento de pacientes contromboembolia pulmonar (TEP)DD: dímero D; TVP: trombosis venosa profunda.* Ecocardiograma si disnea no justificada por otra caua a los 6 meses.** Individualizar en edad avanzada.

Pruebas (seguimiento)*

Ecografía venoisa 6° mes y DD

Fase aguda

Ninguna

Estudio trombofilia

TVP sí

TVP no

< 50 años2° episodiolocalizacióninusualhisotriafamiliar

TEP con factoresde riesgo transitorioo persistente

Todos** Estudio trombofiliaMartcadores tumoralesEcografía abdominopélvica

TVP sí Ecografía venosa 6° mes y DD

TVP no DD

TEP idiopática

recidiva son estimativas. Excepto la mutación Factor V Lei-den y la mutación Factor II G20210A heterocigotos, que seconsideran de riesgo moderado o bajo, el resto de las alte-raciones parecen implicar un riesgo de recidiva alto, espe-cialmente el Factor V Leiden homocigoto, el déficit de an-titrombina y los defectos combinados.

¿Cuándo y a quiénes se debe realizar el estudio de trombo-filia?

– En la fase aguda se tiene la ventaja de poder planificaruna estrategia de seguimiento desde los primeros días,pero la mayoría de las determinaciones pueden estar al-teradas en este período, así como con el tratamientocon dicumarínicos. En general, se realiza tras suspen-der la anticoagulación oral o bien antes de tomar la de-cisión sobre la duración del tratamiento, sustituyendotransitoriamente durante unas 3 semanas los dicumarí-nicos por HBPM, que no interfieren en los resultadosdel estudio.

– Está indicado realizar el estudio tras el primer episodio apacientes con historia familiar trombótica o localizacio-nes inusuales, independientemente de la edad. Tambiénhay consenso en realizarlo a pacientes de edades tempra-nas (arbitrariamente se considera un límite alrededor delos 50-60 años) tras el primer episodio, haya sido idiopá-tico o no. En edades más avanzadas hay cierta controver-sia y la TEP idiopática de repetición es la indicación demayor consenso.

6.1.2. Cáncer

Los pacientes con neoplasia tienen un riesgo tres a cuatroveces mayor de recurrencias y tres veces superior de hemo-rragias que los pacientes sin neoplasia. Recurrencia y he-morragia se relacionan con la extensión del cáncer73. Latendencia actual es mantener la anticoagulación a largoplazo y aún no se ha establecido el tiempo de intervalo librede enfermedad neoplásica aconsejable para suspenderla.La ETV idiopática puede ser la primera manifestación deuna neoplasia oculta. Sin embargo, un cribado exhaustivono mejora la supervivencia73. Hay cierto consenso en ini-ciar su búsqueda mediante pruebas complementarias bási-cas (radiografía de tórax, ecografía abdominopélvica, analí-tica general) y desistir si no aparecen signos guía.

6.1.3. Trombosis venosa residual

En los últimos años se ha demostrado que la TVP residualde las EEII es un factor de riesgo independiente para la re-cidiva74, considerando como tal, por ecografía, un diáme-tro superior a 2-3 mm de luz venosa tras la máxima com-presión de las venas femoral común o poplítea. Sugiereque el control de la TVP residual diagnosticada junto a laTEP puede ser útil para decidir la duración de la profilaxissecundaria.

6.1.4. Dímeros D

Recientemente se ha estudiado el valor de la determinaciónde DD para predecir recurrencias a 1-3 meses tras haber si-do suspendida la anticoagulación. Una cifra incrementadade DD representa 2-3 veces más riesgo de recurrencias. Encambio, los valores situados dentro del rango de la norma-lidad adquieren un VPN elevado75,76.

6.2. Duración de la profilaxis secundaria

Durante el episodio agudo se diseña el tratamiento antico-agulante de la profilaxis secundaria en función de la exis-tencia o no de factores de riesgo desencadenantes de laTEP y del carácter transitorio o persistente de éstos. Du-rante el seguimiento, el riesgo hemorrágico y la presenciao no de nuevos marcadores de recidiva pueden modificarindividualmente la duración prevista de la profilaxis secun-daria (tabla 9).Aunque algunos estudios han tratado de acortar la dura-ción de la anticoagulación, actualmente, para un primerepisodio de TEP, la evidencia en estudios de nivel 177 acon-seja, por su mayor eficacia sin aumento significativo delriesgo hemorrágico, mantener el tratamiento durante 6meses, frente a pautas más cortas. Por otra parte, y si bien algunos estudios78 sugieren que elriesgo de recidiva tiende a estabilizarse después de unos 9meses, con independencia de la duración de la profilaxissecundaria, recientemente se ha comprobado que la anti-coagulación oral en la TEP sólo minimiza las recidivasmientras se mantiene el tratamiento79 y que el riesgo derecurrencia tras su supresión es elevado, en especial en laTEP idiopática.

34 35

En la TEP idiopática, la evidencia de nivel 1 apoya la prolon-gación de la profilaxis secundaria más allá de los 6 meses80,aunque no está establecido por cuanto tiempo. La tendenciaes mantenerlo a largo plazo o indefinidamente en función deotros marcadores añadidos de recidiva y del riesgo hemorrá-gico. Este tipo de TEP ha centrado la atención de los estu-dios de los últimos años para tratar de mantener la eficaciaminimizando el riesgo hemorrágico de la anticoagulaciónmuy prolongada. Por un estudio reciente81 de nivel 1 cono-cemos que después de los primeros 6 meses, y al menos du-rante una media de 2 años, mantener el tratamiento con di-cumarínicos disminuyendo el INR a 1,5-2,0 reduce en másdel 60% el riesgo de recidiva sin aumentar significativamen-te las complicaciones hemorrágicas. Sin embargo, la contro-versia no ha quedado resuelta. Siguiendo este estudio, enotro igualmente de nivel 182 y también en TEP idiopáticas,un INR de 2,0-3,0 fue más eficaz e igual de seguro que unINR de 1,5-1,9 tras casi 2 años y medio de tratamiento. Para la TEP de repetición, la evidencia en cuanto a eficaciaes favorable a prolongar la anticoagulación a muy largoplazo, aunque conlleva una mayor tendencia al desarrollode complicaciones hemorrágicas83.

– La duración de la profilaxis secundaria en la TEP es, engeneral, de 6 meses (B),

– En la TEP idiopática, la profilaxis secundaria se debeprolongar más allá de los 6 meses iniciales, aunque laduración total no está establecida (B),

– Trombofilia, trombosis venosa residual, DD y cáncer sondeterminantes para decidir en muchos pacientes la du-ración de la anticoagulación (B),

6.3. Fármacos anticoagulantes durante la profilaxis secundaria

6.3.1. Dicumarínicos

El acenocumarol y la warfarina son los dos derivados deldicumarol disponibles en España. Interfieren competitiva-mente el metabolismo de la vitamina K, impidiendo quelas proteínas dependientes de esta vitamina (factores II,VII, IX y X, y proteínas C, S y Z) participen en el proceso fi-siológico de la coagulación. El acenocumarol tiene una vi-da media más corta y un aclaramiento metabólico más rá-pido que la warfarina. El control de la acción terapéuticarequiere su seguimiento, expresado en forma INR. Su efi-cacia en la ETV está demostrada a una INR de 2-3. Los principales efectos adversos son las hemorragias, a ve-ces por una excesiva anticoagulación y muchas por algunaenfermedad subyacente, que es puesta de manifiesto por elsangrado. El impacto clínico de las complicaciones hemo-rrágicas en la ETV es considerable, estimándose en 1,15 pa-cientes-año de hemorragias cerebrales84. Otras complica-ciones poco frecuentes son alergias cutáneas, excesiva caí-da del cabello y necrosis cutánea durante los primeros díasen pacientes con déficit de proteína C. En el momento actual, en España, el acenocumarol es elfármaco más utilizado durante la profilaxis secundaria. Sugran problema estriba en la dificultad para mantener elINR en el rango terapéutico, motivado por su variabilidadde absorción e interferencia con alimentos, medicamentosy enfermedades intercurrentes.

6.3.2. Heparinas de bajo peso molecular

Las HBPM constituyen una alternativa a los dicumarínicosdurante períodos más o menos prolongados de la profilaxissecundaria. Una de las indicaciones apoyada por la eviden-cia de dos estudios de nivel 185,86 es la de pacientes concáncer. En el primero se demostró que la enoxaparina a

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Tabla 9. Duración de la profilaxis secundaria en la tromboembolia pulmonar

6 meses – Factores de riesgo transitorio

– Primer episodio idiopático no grave, sin marcadores derecidiva durante el seguimiento (trombofilia, cánceroculto, trombosis venosa residual, DD elevados)

Largo plazo* – Factores de riesgo persistentes

– Primer episodio idiopático grave o con marcadores derecidiva durante el seguimiento

– Segundo episodio

– El riesgo hemorrágico condiciona individualmente la duración

*El tiempo en la duración a largo plazo no está establecido. En muchos casos, tras valoración individual,es indefinido.

dosis de 1,5 mg/kg/día (75% de la dosis aceptada para la fa-se aguda) es igual de eficaz, pero más segura que warfari-na, y en el segundo, la dalteparina a dosis de 200 U/kg/díael primer mes (igual dosis que en la fase aguda) y 150U/kg/día los 5 meses siguientes es más eficaz e igual de se-gura que warfarina/acenocumarol. En comparación con los dicumarínicos, aportan estabilidaden la anticoagulación y en general no requieren seguimien-to. Sin embargo, la dosis durante la profilaxis secundaria enpacientes sin cáncer no está establecida. En los primeros es-tudios se utilizaron las mismas que las indicadas en la profi-laxis primaria de alto riesgo; en los últimos, las dosis sonmás próximas a las aceptadas para la fase aguda87.Una de las preocupaciones no resueltas de las HBPM es elposible efecto osteopénico en los tratamientos de larga du-ración. A dosis de profilaxis primaria utilizada durante unperíodo de 2 años en un estudio de nivel 288 se ha compro-bado que provocan una modesta pero progresiva pérdida demasa ósea, más evidente que con acenocumarol.

6.3.3. Ximelagatrán

Después de los primeros 6 meses de anticoagulación condicumarínicos, a dosis de 24 mg 2 veces al día, hay eviden-cia de nivel 189 de que es eficaz para prevenir las recidivassin riesgo hemorrágico significativo, por lo que a esta dosisconstituye una alternativa para la prolongación a largo pla-zo de la anticoagulación. Como efecto adverso se ha obser-vado una elevación transitoria de las enzimas hepáticas enel 6,4% de los pacientes.

– El riesgo hemorrágico de los dicumarínicos no es des-preciable (B),

– En pacientes con cáncer, durante la profilaxis secunda-ria, las HBPM a dosis similares a las de la fase aguda sonmás eficaces que los dicumarínicos (B),

– En un futuro inmediato, ximelagatran podría ser una al-ternativa para la profilaxis secundaria prolongada (B),

7. Resumen de recomendaciones– Para utilizar los DD es aconsejable establecer previa-

mente la probabilidad clínica (B),

– En las áreas de urgencias, la combinación de probabili-dad clínica baja y DD negativos por técnicas de alta Sdescarta la TEP (B),

– Actualmente, la angio-TC puede sustituir a la gamma-grafía pulmonar (B),

– La combinación de probabilidad clínica, DD, angio-TC yecografía venosa diagnostica o excluye la TEP en la in-mensa mayoría de los casos (B),

– La ecocardiografía es útil para valorar la gravedad de laTEP (B),

– Los trombolíticos están indicados en la TEP hemodiná-micamente inestable (A),

– La indicación de trombílisis en pacientes normotensoscon disfunción ventricular derecha no está bien estable-cida (B),

– En la TEP hemodinámicamente estable, las HBPM sonigual de eficaces y seguras que la HNF (A),

– La duración de la profilaxis secundaria en la TEP es, engeneral, de 6 meses (B),

– En la TEP idiopática, la profilaxis secundaria se debeprolongar más allá de los 6 meses iniciales, aunque laduración total no ha sido establecida (B),

– Trombofilia, trombosis venosa residual, DD y cáncer sondeterminantes para decidir en muchos pacientes la du-ración de la anticoagulación (B),

– En pacientes con cáncer, durante la profilaxis secunda-ria, las HBPM a dosis similares a las de la fase aguda sonmás eficaces que los dicumarínicos (B),

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Normativa 35. Guía para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la tromboembolia pulmonar

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