Nuevas vacunas en embarazada Zika-Sífilis-VRS-CMV · 2019-04-11 · Vacunas de nanopartículas •...
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Dr Jaime Rodríguez T
Pediatra Infectólogo
Clínica Alemana de Santiago
Nuevas vacunas en embarazada
Zika-Sífilis-VRS-CMV
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¿Qué veremos hoy?
• Historia• Conceptos generales
– Como se desarrolla una vacuna– Tipos de vacunas– Vacunas en el siglo 21 ( nuevas tecnologías)
• Vacunas y embarazo • Vacunas específicas
– Zika– VRS– Sífilis– CMV
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Vacunas
Edward Jenner1749-1823
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Conceptos básicos
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Bhuroni, International reviews of immunology, 28 Junio 2018
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¿Cómo funcionan?
Bhuroni, International reviews of immunology, 28 Junio 2018
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Nada es para siempre
Bhuroni, International reviews of immunology, 28 Junio 2018
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Diseño de Antígenos
Método Tradicional
• Atenuación o inactivación Pasteur descubrió el efecto atenuador de exponerlos patógenos al aire, químicos o en otro huésped (siglo XIX)
• Desarrollo de cultivos en vitro en 1940
• Algunos bacterias y virus mantienen virulencia e immunogenicidad aúnmuertos
• Inactivando los microorganismos purificando sub-unidades más pequeñas del
mismo
- Seleccionar mutantes al azar
- Adaptando su crecimiento a bajas temperaturas
- Mutación por químicos para inhibir crecimiento
- Induciendo inhabilidad para sintetizar proteínas
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Diseño de Antígenos
Método Tradicional- Limitaciones
• Algunos microorganismos son difíciles de cultivar en
vitro
• En estas situaciones la producción de vacunas
atenuadas, inactivadas o a partir de subunidades es
poco práctica
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Tiempo proyectado desde el desarrollo a la aprobación de una vacuna ( Rotavirus)
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En reversa para ir más rápido
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En reversa para ir más rápido
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R Rappuoli & A Aderem Nature 473 , 463-469 (2011)
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Desafíos
R Rappuoli & A Aderem Nature 473 , 463-469 (2011)
desafíos
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Los tiempos cambiaron
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Vacunas y embarazo
Longo NEJM, Marzo 30, 2017
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Vacunas y embarazo
Longo NEJM, Marzo 30, 2017
Influenza
Más grave en madre embarazadaNiños menores de 6 meses
no vacuna disponible
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19
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Muertes por Pertussis lactantesUK 2001-2015
Sources: lab confirmed cases, certified deaths, Hospital episode statistics, GP
registration details, HPZone
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
<3M <3M mum vaccinated <3M mum not vaccinated 3-5M 6-11M
*
* Up to 31/03/2016
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Vacunas en embarazada
Vojtek, Annals of medicine, 50, Nº 3 2018
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Vacuna VRS
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VRS generalidades
Piedimonte Ped in review vol 35 Nº 12, 2014
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VRS
Adaptado de , Piedimonte Ped in review vol 35 Nº 12, 2014
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“Desarrollo y licencia de vacunas VRS de alta calidad, seguras y
efectivas para prevenir enfermedad severa y muerte en lactantes < 1año y reducir la morbilidad en < 5 años y asegurar que sean disponiblesy abordables para países coningresos bajos o medios”
• Estrategias prioritarias:
a) Desarrollo de vacunas para la inmunización materna durante
el embarazo que lleve a traspaso de Ac transplacentarios y prevención
de enfermedad severa en RN y lactantes pequeños
b) Desarrollo de vacunas para inmunización pediátrica paraprevenir enfermedad en lactantes y niños pequeños
Vacunas contra VRSOMS documento de posición
Vekemans et al. Vaccine 2018
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Vacuna de VRS inactivada con formalina
• Se usaron 3 dosis de vacuna inactivada con formalina, control con vacuna paraflu
• 23 lactantes entre 2-7 meses
• Entre el 43%-91% elevaron Acs en forma significativa
• Luego de la infección natural: 80% de vacunados requirieron hospitalización– Neumonía, bronquiolitis y ambos
– Enf. Pulmonar severa con infiltrados eosinofílicos
– 2 niños muertos ( lactantes)
Kim, American Journal of Epidemiology , 1969; 89 (4): 422-434
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Vacuna de VRS inactivada con formalina
• Altos títulos de Acs séricos con poca actividad neutralizante
• Respuesta inmune TH2 ( eosinofilia)
• Niños seronegativos al vacunarse
Kim, American Journal of Epidemiology , 1969; 89 (4): 422-434
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Sitios clave VRS
Rezaee et al. Current Opinion in Virology 2017;24:70-77
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Vacunas en desarrollo
• Vivas ( atenuadas - quiméricas)
• Basadas en vectores
• Basadas en partículas
• Subunidades
Mazur et al. The Lancet 2018
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Vacunas según población objetivo
Vacunas inactivadas o de fracciones antigénicas
Vacunas vivas atenuadas
( VRS atenuado, vectores o quiméricas)
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Vacunas quiméricas
• BCG expresa proteína N de VRS
– Gatilla respuesta inmune duradera, T– Uso intradérmico– Administración muy precoz (RN)– Limitación: contraindicada en ID
Céspedes at al. Vaccine. 2017
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Vacunas Quiméricas
• Quimera de para flu con VRS
– Expresan proteína F o G o F de prefusión
– Preocupación por estabilidad genética del virus RNA
Pan et al. J Virol. 2017
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Vacunas Quiméricas
• Virus Sendai ( paramixovirus de roedores) deficiente en replicarse
– Reemplazo de proteína F de SeV por la de VRS
– Estimula respuesta linfocitos T
– IM o intranasal
Wiegand et al. J Virol. 2017
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Vacunas de partículas y sub unidades
Destinadas a embarazadas y adultos mayores
(sin riesgo de enfermedad exacerbada)
Basadas mayoritariamente en proteína F, en sus
formas pre-F o post-F, algunos en forma de
nanopartículas
Proteína F: varios epítopes altamente
conservados entre VRS A y B
Schneider-Orum et al. J Virol. 2017
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Vacunas de subunidades
Beran et al JID 2018
• Proteína pre-F con y sin adyuvantes
• Vacuna de GSK fase II 500 mujeres no embarazadas
• Booster en inmunidad previa
• Seguras
Blanco et al. Human Vaccines & Immunotherapies 2018
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Vacunas de nanopartículas
• Fase II en 720 embarazadas: Seguras, Ac neutralizantes hasta 90 ddespués bajan. Reducción 50% de infecciones VRS en vacunadas
(August el al. Vaccine 2017)
Fase III en embarazadas en curso, n= 8000
Fase III en Fase III en 11.850 adultos >60 años en una estación no cumplióend point eficacia contra enfermedad moderada a severa
Fase II en 220 adultos mayores. Seguras, mejorrespuesta Ac con adyuvante.
(Fries et al. Immunity & Ageing 2017)
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Vacunas VRS en desarrollo
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Zika virus
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Zika virus
• 1947 en Zika Uganda primer aislamiento viral
NEJM Feb 2106
Macaco Rhesus
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Zika virus
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Zika virus
• Arbovirus
– Virus que se multiplica en un artrópodo hematófago y posteriormente son transmitidos por picaduras
– Del Inglés : Arthropod-borne viruses
– Virus RNA
– Tiene un hospedero vertebrado y otro invertebrado
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Vacuna zika
Rottingen , NEJM, feb 16, 2017
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Zika virus
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Zika virus
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Zika virusComplicaciones adultos/feto
Hussain et al, Cureus 2018
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Zika virus
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Zika virus
Mujer con rash al final delprimer trimestre embarazo
29 semanas daño cerebral fetalProfundo
Interrupción del embarazo
Autopsia
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Zika virus
Mujer con rash al final delprimer trimestre emabarazo
29 semanas daño cerebral fetalProfundo
Interrupción del embarazo
Autopsia : Partículas virales en SNC
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Zika virus
- Fines del 2014 aumento de casos de microcefalia en norte de Brasil ( Pernambuco)
- 4180 casos microcefalia entre Agosto- Dic 2015
- Muchas madres refirieron antec. de enfermedad viral primer trimestre, cuál?
Texeira, Am J of Public Health, 4, 2016
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Zika virus vías de transmisión
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- Único flabivirus que se transmite por esta vía- Más común hombre a mujer- Promedio excreción más largo en el semen 32 ( días)- Protección de parejas sexuales luego de exposición ( viaje)
hasta 3 meses si viaja el hombrehasta 2 meses si viaja la mujer
www.cdc.gov
Counotte, Plos medicine Julio, 2018
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Vacuna de zika
• Espectacular desarrollo en los últimos 3 años• 45 vacunas candidatas/ 9 en evaluación clínica• Recomendación OMS 2016 : vacuna efectiva
en > de 9 años sobre 80%, reducción viremia, para evitar enf. en el feto.
• Vacunas DNA, RNA y de virus inactivado más una que usa como vector vacunas sarampión
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Vacunas candidatas Zika
Barrett npj Vaccines , 2018
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Vacunas Zikaresultados preliminares
• Tebas et al fase 1 Vacuna Zika DNA 3 dosis (0.4-12 sem) iD 2 sema post
3 dosis 62% tiene Acs neutralizantes, 92% ratones protegidos de challengecon Zika natural
• Modjrrajad et al, fase 1 Zika más adjuvante de aluminio, 2 dosis, 92%
seroconversión, 77% Acs neutralizantes ( Ixiaro®)
• Guadinski et al, fase 1, cepa Zika de polinesia francesa, vacuna DNA,
14 sujetos Acs neutralizantes y células T en esquema de 3 dosis
Barrett npj Vaccines , 2018
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Conceptos
• Acs neutralizantes son efectivos para Fiebre amarilla, encefalitis japonesa, y thick borne encephalitis ( flabivirus)
• Vacunas para virus Zika generan inmunogenicidad
• Acs parecen subrrogar protección ( comparados con históricos de otros flabivirus)
• Aparentemente requiere títulos de Acs mayores para lograr protección
Barrett npj Vaccines , 2018
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Sífilis
• Syphilis sive Morbus Gallicus
– Enfermedad de los franceses
• Syphilis Pastor castigado con padecer la enfermedad creado por el Dr Veronés Girolamo Fracastiroius ( 1530)
Tratamiento con Mercurio antes de la PNC
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Epidemiología
Mujeres embarazadas 23 % de los casos
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Epidemiología
• Carga de enfermedad 36 mill casos y 11 mill nuevos casos por año.
• Principalmente en Países en desarrollo, se da en brotes en países desarrollados
• 1,4 mill embarazadas por año: 215000 casos de prematurez y sífilis congénita
• Sífilis sintomática aumenta la adquisición de VIH en 2 a 5 veces
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Sífilis
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Vacuna de Sífilis
• Metzger 1º en demostrar protección parcial en modelo animal ( conejo), 6 de 16 mostraron protección y no diseminación a los linfonodos ( 1969)
• Única ITS con principio de prueba de vacuna
• Miller, 1973 T pallidum inactivado por radiación, excelente protección, pero falla al probar cepa Haití B de T pallidum– 60 inoculaciones, 37 semanas
Metzger Br J Vener Dis 1969
Miller J Immunol 1973
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Proteínas de superficie candidatas
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Adhesina Tp0751 acción en interacción con el huésped y diseminación
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Adhesina Tp0751 acción en interacción con el huésped y diseminación
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CMV
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CMV
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CMV
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CMV expresión
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Patogénesis Infección por CMV
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CMV
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Epidemiología mundial CMV
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Prevalencia de CMV congénito
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CMV
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Importancia CMV congénito
• Es la infección congénita más frecuente.
• Primera causa NO genética de sordera neurosensorial en la infancia y RDSM
• Se estima que representa el 10% de los casos de parálisis cerebral
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CMV
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CMV prevención
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CMV
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Historia vacuna para HCMV
Plotkin, Med Microbiol Inmunol, March, 2015
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Vacuna CMV
• Inicios década del 70– Cepas atenuadas
• 1980 Cepa segura y efectiva en receptores de Tx renal• Foco de atención en glicoproteína gB• Proteína pentamérica
– Mayor respuestas Acs neutralizantes
• Vacunas candidatas– Virus recombinantes, deficitarios en replicación– Proteínas solubles pentaméricas– VLP– Péptidos– Vectores de proteínas con envoltura
Plotkin, Med Microbiol Inmunol, March, 2015
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Cómo probar eficacia en vacuna para CMV
• Prevención de infección en mujeres con niños en sala cuna
• Prevención de infección en niños que van a jardín infantil
• Prevención de infección en Tx de órganos sólidos o precursores hematopoyéticos
• Prevención de enfermedad en el feto
Plotkin, Med Microbiol Inmunol, March, 2015
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Lecciones
• La respuesta Acs neutralizantes a gB, puede ser evocada por virus vivo, subunidades de proteínas, vectores virales.
• gB adjuvantada es un antígeno protector en mujeres seronegativas y receptores de TOS de enf severa
• PP65 indice en forma robusta CD8+ y CD4+ y junto a gB reduce viremia y enfermedad en receptores de TMO sero (+)
• Priming con DNA o vectores que codifican proteínas de CMV seguido de varios booster pueden mejorar la respuesta
• La duración de la protección es incierta• Los anticuerpos inducidos por el pentámero gH/gL/UL128-131
pueden ser importantes en la prevención de enf fetal ( ingreso célula)
Plotkin, Med Microbiol Inmunol, March, 2015
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Vacuna para HCMV
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Vacuna de CMV
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Vacunas en desarrollo
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Vacunas en desarrollo
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Mensajes
• Nuevas tecnologías en vacunas– Más rápido, eficiente, menos efectos adversos en el corto/mediano
plazo
• La vacunación en la embarazada es una excelente estrategia de prevención para el binomio madre/hijo
• No existen productos licenciados para vacunación de las enfermedades mencionadas en esta charla
• Importante número de estudios en curso de nuevas vacunas asociadas a nuevas tecnologías
• Importante campo de investigación