NUEVOS ANTIMICROBIANOS DISPONIBLES:

“UNA SOLUCION TEMPORAL”.

Dr. DAMIAN AGUILA. Clinica Medica e Infectologia.

HOSP. CENTENARIO.UNR damianaguila@yahoo.com.ar

Tendencias de ventas minoristas de carbapenemes

Carga Ecológica de la Resistencia

• Los genes son la “MONEDA" – Comercian intra e inter especies. – Ventaja de supervivencia al acumular riqueza genética.

• Los “MERCADOS"

– Individuo en el colon – Comunidad - agua, suelo, biofilms – Hospitales - mezcla sinérgica de ambos

Menos uso de ATB menos evolucion

– Favorecer las cepas de tipo salvaje – Disminuir adquisición genes de resistencia

El círculo vicioso de las resistencias

Darwin y los Microbios

• Las fuerzas Evolutivas los favorecen – Tiempo de generación permite una rápida

adaptación

– Presión ATB = selección de mutantes en curso.

Cepa resistente inusual

Cepas resistentes dominantes

Exposición al antibiótico

Presión selectiva con el uso de antibióticos

Darwin y los Microbios

• Las fuerzas Evolutivas los favorecen – Tiempo de generación permite una rápida

adaptación

– Presión ATB = selección de mutantes en curso.

• Precedentes de rapida adaptacion – E. coli R a la penicilina

– S. aureus R a la penicilina / meticilina

Evolución de la resistencia de S. aureus a los antimicrobianos

S. aureus S. aureus

R penicilina

S. aureus R meticilina

Meticilina

[1970s]

Penicilina

[1950s]

Enterococos R vancomicina

Vancomicina

[1990s]

S. aureus RI vancomicina

[1997]

[ 2002 ]

S. aureus RESISTENTE

a vancomicina

R = Resistencia RI = Resistencia intermedia

Darwin y los Microbios • Las fuerzas Evolutivas los favorecen

– Tiempo de generación permite una rápida adaptación

– Presión Abx = selección de mutantes en curso.

• Precedentes de rapida adaptacion – E. coli R a la penicilina

– S. aureus R a la penicilina / meticilina

• Costos Resistencia para el organismo – Energía celular para funcionar maquinaria

– Disminución de la aptitud para replicar

Microbios vs Humanos

Spelberg et al. Clin Infect Dis 2008; 46:156-164

Resistencia adquirida • Producción de enzimas inactivantes

• Cambios de permeabilidad • Cambio estructural de la diana • Eliminación mediante bomba de eflujo • Desarrollo de vías metabólicas alternativas

Bases genéticas de la resistencia

Resistencia cromosómica: Alteración estructural del DNA cromosómico MUTACIÓN

Adquirida

Natural

INTRÍNSECAINTRÍNSECA ADQUIRIDAADQUIRIDA

RESISTENCIA BACTERIANA A LOS ANTIBIÓTICOSRESISTENCIA BACTERIANA A LOS ANTIBIÓTICOS

Determinada por la

diversidad bacteriana

Resistencia a penicilina en

Enterobacterias

Cambio genético que le permite a

una población bacteriana sobrevivir

en presencia de un antibiótico

Mutaciones espontáneas

Adquisición de genes de

resistencia exógenos

Bacteria Resistente

Bacteria Resistente

Transferencia genética

Bacteria Sensible

EVENTOS GENÉTICOS DE LA RESISTENCIA

Resistencia antimicrobiana

Una población de resistentes naturales está siempre presentes

(mutantes resistentes) en todas las poblaciones bacterianas

(frecuencia de mutación ) El número de mutantes resistentes

aumenta con el inóculo Bajo la presión del antibiótico la subpoblación sensible es

inhibida y las mutantes resistentes pueden sobrevivir y transformarse en la población dominante (selección)

bacterias resistentes

bacterias sensibles

resistant bacteria

susceptible bacteria

Cuando prescribe Promueve

Imipenem o Meropenem Selección de pseudomona ae y ABA R a

carbapenemicos

Imipenem o Meropenem Selección natural de stenotrophomona maltophilia

Vancomicina Selección de enterococos R a glucopeptidos

Vancomicina Selección de SAU R a glucopeptidos (posible)

Flouroquinolonas Selección de enterobacterias productoras de BLEE

Fluoroquinolonas Selección de SAU meticilino resistentes

Antianaerobicos Colonizacion por enterobacterias multi-R

Antianaerobicos Colonizacion por enterococos glucopeptidos R

Oxymenobetalactamicos Selección de enterobacterias productoras de BLEE

Cefalosporinas Selección de SAU R a meticilina

Cefalosporinas de espectro

extendido

Induccion de betalactamasas cromosomicas en

enterobacter, serratia, pseudomonas, citrobacter, y

algunos proteus

Resistencia a los antimicrobianos: Estrategias clave para la prevención

Patógeno

Infección

Uso de antimicrobianos

Resistencia a los antimicrobianos

Patógeno Resistente

Prevención de la infección

Diagnóstico y tratamiento eficaces Uso acertado

Prevención de la transmisión

Agente patógeno sensible

Penicilinasa (ß Lactamasa)

La producción de βlactamasas plasmídicas (TEM-1, TEM-2 y SHV-1) por bacterias gramnegativas es el principal mecanismo

de resistencia bacteriana a los antibióticos betalactámicos.

Figura 25. http://www.ub.edu.ar/revistas_digitales/Ciencias/Vol6Numero3/articulos.htm

PBP modificadas, que no pueden ser reconocidas por el antibiótico

La modificación de las PORINAS de la membrana externa de los G (-).

Disminuye su permeabilidad a los antibióticos beta-lactámicos, y así el antibiótico no puede interactuar con su proteína blanco (PBP)

Eflujo

La bacteria es capaz de expulsar el atb mediante un mecanismo de transporte activo que consume atp

Bombas de eflujo redalyc.uaemex.mx/.../863/86350203/86350203.html

Modificación del sitio blanco ribosomal

Hidrólisis enzimática (estearasa)

Alteración de los sistemas de producción energética, cierra los canales iónicos, de modo que el ATB no puede ingresar al citoplasma

AMINOGLUCOSIDOS

Bases de la resistencia adquirida

• Alteración estructural del DNA cromosómico

MUTACIÓN Resistencia cromosómica

• Adquisición de DNA extracromosómico

Plásmidos de Resistencia CONJUGACION (R)

Características

Infecciosidad

Resistencia a varias drogas a la vez

http://www.scq.ubc.ca/cationic-peptides-a-new-hope

Plásmido de resistencia

¿Entonces que necesitamos?

• NUEVAS MOLECULAS

• NUEVAS DIANAS.

Fuente de antimicrobianos

• Moléculas naturales y sintéticas.

• Naturales: actinomicetos y hongos. – Proporcionan estructura química básica, a partir de la

que pueden obtenerse varios análogos.

• Posibles nuevas fuentes de bacterias productoras

de antibióticos: actinomicetos marinos, simbiontes bacterianos de insectos y las plantas.

DIANAS.

• Ensamblaje y acción en el ribosoma.

• Estabilidad y biosíntesis de la pared celular.

• Replicación del ADN.

• Transcripción del ADN.

• Integridad y biosíntesis de la membrana.

• Biosíntesis del ácido fólico

Los nuevos agentes antibacterianos sistémicos aprobados por la FDA por 5 años, hasta el 2012.

35 Boucher H W et al. Clin Infect Dis. 2013;56:1685-1694

NO ES ATRACTIVO PARA LAS COMPAÑIAS FARMACÉUTICAS

1. Alto costo de I & D (~ 500 Mill US$)

2. Baja recuperación potencial (tratamientos cortos, DU)

3. Pérdida de eficacia anticipada en el tiempo

4. Mercados más productivos donde invertir en I&D: tratamiento crónicos (AINES, SNC, cardiología, oncología)

Amenazas nosocomiales

• “ESKAPE” (IDSA)

– VRE

– MRSA

– E. coli & Klebsiella productoras de ESBL

– Klebsiella productora de Carbapenemasas

– Acinetobacter baumannii

– Pseudomonas aeruginosa

– Enterobacter sp.

Boucher et al. Clin Infect Dis 2009; 48:1-12

Amenazas Comunitarias

CA-MRSA

S. pneumoniae Penicillin/MDR

EBSL E. coli (tipo CTX)

C. difficile

Propagación de flora nosocomial a la comunidad Altas más rápidas

Atención comunitaria más "avanzada"

Terapia antibiótica EV

E: E. faecium (VRE)

• El 3er germen mas frecuentemente aislado en las bacteriemias nosocomiales.

• La resistencia a la Vancomicina resistencia sigue en aumento: aprox del 60%.

• Hay pocos datos que aborden eficacia de nuestros agentes más nuevos, como linezolid, daptomicina, y tigeciclina, en la terapia de estas infecciones.

• La tolerabilidad sigue siendo problemática.

S : S. aureus (MRSA )

• Clases novedosas son claramente necesarios, ya que las clases de drogas actuales exhibición limitante del tratamiento toxicidades y resistencia emergente .

• Las terapias no farmacológicas, incluyendo vacunas y anticuerpos , son particularmente atractivos. Profilaxis o coadyuvante.

SAIV/SARV

• SAIV – Se desconoce el mecanismo exacto de resistencia

– Aumento anormal del espesor de los dipéptidos D-ala D-ala de la pared celular

• Disminución de la penetrancia de los antibióticos

– Ausencia del gen vanA

• SARV – Agrupamiento de genes vanA

• Transferencia plasmídica

– Elemento genético móvil Tn1546 del ERV

• Provoca la producción de dipéptido D-ala D-lac de la pared celular

– Reducción del enlace a vancomicina

Figuras tomadas de Applebaum PC. Clin

Microbiol Infect 2006(12):16-23

S. aureus resistente a la meticilina (SARM)

• Hasta el 30-40% de las personas son portadores

asintomáticos de S. aureus • 70-80% of S. aureus es

resistente a las penicilinas

• Problema de la localización de la enfermedad: – MRSARM-AH vs. SARM-AC

• por ej. SARM-AH resistente a las quinolonas en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) de adultos vs. SARM-AC sensible a las quinolonas en clínicas pediátricas de atención ambulatoria Fuente: http://www.emedicinehealth.com/slideshow-mrsa-

pictures/article_em.htm

Resistencia antimicrobiana

Resistencia antimicrobiana: es la pérdida completa o relativa del efecto antimicrobiano contra un microorganismo previamente Sensible

Incremento de la CIM

Importancia de la CIM la Vancomicina

a) CIM 16 mg/l S. aureus resistente (VRSA)

b) CIM entre 4 y 8 mg/l resistencia intermedia (SARIV)

c) CIM entre 2 y 8 mg/l heterorresistencia a Vanco

d) CMI = 2 mg/l S. aureus sensibles pero con una CIM en el límite)

• Existe relación entre, la respuesta de la bacteriemia por SASM al tratamiento con un betalactámico y el valor de la CIM de vancomicina.

• Las complicaciones y la mortalidad de la bacteriemia son mayores cuando la CMI de vancomicina es >1 mg/L.

• Considerar asociaciones sinérgicas de cloxacilina con daptomicina, fosfomicina y/o un aminoglucósido, según la sensibilidad de la cepa, la localización de la infección y el riesgo de toxicidad renal.

• No es aconsejable el uso de cefazolina o de

amoxicilina-clavulánico para el tratamiento de una infección estafilocócica grave.

• En endocarditis, solo debería considerarse el empleo de cefazolina si se confirma que la cepa no produce betalactamasa de tipo A o, en su defecto, se descarta la existencia de un efecto inoculo significativo determinando la CMI frente a un inoculo elevado.

El empleo de un betalactámico, puede no ser la mejor opción terapéutica de la infección por SASM, al menos empleado en monoterapia. Entre ellas se incluyen:

a) las infecciones que cursan con formación de biopelículas, especialmente sobre material protésico, o con la existencia de variantes fenotípicas de colonia pequeña,

b) las infecciones graves originadas por cepas productoras de leucocidina de Panton-Valentine,

c) las infecciones localizadas en áreas, poco accesibles al betalactámico administrado por vía sistémica, como el globo ocular y las colecciones supuradas que por cualquier motivo no pueden drenarse de inmediato o el drenaje es incompleto.

DAPTOMICINA

• Lipopéptido cíclico con un espectro grampositivos, estafilococos y enterococos, con o sin resistencia a meticilina o vancomicina.

• Es rápidamente bactericida.

1. Inserción en la membrana citoplasmática,

2. unión de iones calcio

3. formación de poros

4. despolarización de la membrana

5. inhibición del transporte de aminoácidos y de la formación del péptidoglicano.

DAPTOMICINA

• TRATAMIENTO DE ELECCION DEL SARM (o SASM en el paciente con alergia anafiláctica a betalactámicos), BACTERIEMIA primaria o asociada a un catéter.

• Bacteriemia por SAMS CON CIM A VANCOMICINA >1.

• A dosis de 10 mg/kg/día, sola o asociada, es el tratamiento de elección de la endocarditis por SARM (o SASM en el paciente con alergia anafiláctica a betalactámicos).

• En la endocarditis izquierda por SASM y en la infección de cualquier otra localización que curse con criterios de sepsis grave, cabe considerar la adición de daptomicina al tratamiento con cloxacilina cuando:

a) la CMI de vancomicina frente a la cepa aislada es >1 mg/L (E-test), b) se quiere evitar el empleo de gentamicina por el riesgo de toxicidad renal (el paciente

recibe otros fármacos potencialmente nefrotóxicos o el filtrado glomerular es <50 mL/minuto),

c) la infección cursa con criterios de sepsis grave, d) la bacteriemia se prolonga >5-7 días.

DAPTOMICINA • A dosis de 8-10 mg/kg/día, asociada a rifampicina, se incluye entre las

pautas de elección para el tratamiento inicial, por vía intravenosa, de la infección por S. aureus (SARM o SASM) sobre prótesis articular o material de osteosíntesis.

• La bacteriemia persistente (>5-7 días) por SARM (o SASM en el paciente con alergia anafiláctica a betalactámicos), sin foco endovascular aparente, puede tratarse con daptomicina asociada a un segundo antibiótico anti-estafilocócico (cloxacilina, linezolid o fosfomicina) con o sin rifampicina.

• En monoterapia o asociada con clindamicina o linezolid, es una de las pautas de tratamiento de la infección grave de piel y partes blandas, producida por SARM (o SASM en el paciente con alergia anafiláctica a betalactámicos), especialmente si ésta cursa con bacteriemia.

LINEZOLID

• Oxazolidinona con actividad in vitro frente a cocos grampositivos, incluyendo SARM y enterococos resistentes a vancomicina.

• Bacteriostático frente a la mayoría de los patógenos sensibles, mediante la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas.

• Indicaciones actuales son las infecciones causadas por E. faecium resistente a vancomicina, y determinados tipos de infecciones causadas por S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes o por cepas de S. agalactiae con características específicas de resistencia.

LINEZOLID

• Elección para neumonía, la meningitis y la endoftalmitis producidas por SARM (o por SASM CON alergia a la penicilina).

• Cualquier infección estafilocócica por cepas de S. aureus productoras de enterotoxinas o de leucocidina de Panton-Valentine, debe considerarse el empleo de linezolid, (en monoterapia o asociado) con independencia de la localización de la infección y de la sensibilidad del aislado a los betalactámicos.

• En la infección estafilocócica del material protésico por SAMR, linezolid solo o asociado con rifampicina. Alternativa a fluoroquinolona con rifampicina, para tratamiento por vía oral en la infección por SASM.

• Uno de los antibióticos de elección para tratamiento de la infección de piel y partes blandas, de gravedad moderada o alta, producida por SARM (o SASM en pacientes con alergia anafiláctica a la penicilina).

LINEZOLID

• Meningitis, la endoftalmitis y la infección grave de cualquier otra localización, en pacientes con fibrosis quística o grandes quemados y cuando el filtrado glomerular es ≥ 80 ml/min, considerar aumento de la dosis de linezolid a 600 mg/8h, al menos durante las primeras 24-48h

• En caso de insuficiencia renal y en pautas de tratamiento de más de 14 días de duración, CONTROL de plaquetas y hematíes .

• Con pautas de más de 28 días, posible aparición de neuropatía periférica o de neuritis óptica

FOSFOMICINA

• No debe emplearse en monoterapia para tratamiento de la infección estafilocócica, especialmente si la CMI de la cepa causal es >1 mg/L.

• Considerar el empleo de asociaciones con fosfomicina:

a) infecciones localizadas en áreas en las que la difusión del antibiótico es limitada (LCR, globo ocular, abscesos y otras colecciones supuradas cuando el drenaje es difícil o incompleto)

b) endocarditis del lado izquierdo e infecciones que cursan con criterios de sepsis grave, producidas por SARM,

c) infección de gravedad moderada o alta producida por una cepa de SARM con sensibilidad en el límite alto (punto de corte): CMI de vancomicina de 2 mg/L, daptomicina de 1 mg/L o linezolid de 4 mg/L ,

d) infección de gravedad moderada o alta producida por una cepa de SASM con CMI de vancomicina >1 mg/L.

FOSFOMICINA

• CIM de 4-8 mg/L puede utilizarse una dosis de 2 g/6h.

• CIM 16-32 mg: 200-300 mg/kg/día respectivamente (máximo

400 mg/kg/día) administrados en infusión continua o repartidos en tres dosis (4-8 g/8 h) administradas en infusión lenta (4 h).

• En caso de meningitis, endoftalmitis o colección supurada no drenada o con drenaje incompleto, fosfomicina debe emplearse en dosis altas (300-400 mg/kg/día, referido a peso corporal ajustado).

TETRACICLINAS

• Minociclina y doxiciclina alternativas de tratamiento VO por SARM de piel y partes blandas de gravedad leve o moderada.

• Minociclina es más activa y tiene un menor riesgo de desarrollo de resistencia en que doxiciclina. – No se metaboliza a través del CYP3A4.

– mas fctes efectos adversos, aunque no graves.

TETRACICLINAS

• Tigeciclina en caso de infección polimicrobiana.

• No para bacteriemia a SAU, no pasa barreras.

• En caso de infección estafilocócica grave u originada en un foco con carga bacteriana elevada, debe valorarse la conveniencia de emplear dosis de 100 mg/12h.

COTRIMOXAZOL

• Alternativas terapéuticas de la infección de piel y partes blandas, de gravedad leve o moderada, producida por SARM o SAMR en alergicos.

• ATENCION en celulitis: no es el tratamiento más apropiado para la infección producida por estreptococo betahemolítico.

• No es recomendable el empleo en monoterapia para el tratamiento de las infecciones estafilocócicas que cursan con una carga bacteriana elevada (endocarditis), supuración (meningitis, abscesos) o necrosis tisular (fascitis necrosante), especialmente si no puede realizarse un drenaje y/o desbridamiento completos.

COTRIMOXAZOL • Si no puede descartarse la existencia de supuración o necrosis

dosis altas (5 mg/kg de trimetoprim cada 8-12h).

• En la infección por SARM o SASM (alergicos), sobre material protésico o de osteosíntesis y en la osteomielitis crónica, TMS vía oral a 5 mg/kg de trimetoprim cada 8-12h, en monoterapia o asociado con rifampicina, alternativa al linezolid solo o asociado con rifampicina.

• Cotrimoxazol se incluye entre las posibles alternativas a la vancomicina en el tratamiento de la bacteriemia por SARM.

• Cocos grampositivos anaeróbicos facultativos

•Especies comensales del intestino humano: E. faecalis (90-95%) y E. faecium (5-10%).

• Producen infecciones del tracto urinario, bacteremia, endocarditis bacteriana, diverticulitis y meningitis

• Alto nivel de resistencia endémica a los ATM: – Algunos Enterococos son íntrinsecamente resistentes a los antibióticos β-lactámicos (algunas penicilinas y prácticamente todas las cefalosporinas), así como aminoglicosidos. – En las dos últimas décadas han surgido cepas particularmente virulentas de Enterococos las que son resistentes a la vancomicina (conocidas como ERV o enterococos resistentes a la vancomicina) Fuente: http://www.biologie.uni-hamburg.de/b-

online/library/onlinebio/BioBookDiversity_2.html

Enterococos

•Vancomicina forma complejo con D-alanil-D-alanina de los precursores normales de peptidoglicano de la pared celular, inhibiendo la síntesis de la pared celular. •Los genes asociados con los ERV codifican una ligasa responsable de la síntesis del D-alanil-D-lactato, que se incorpora a la porción terminal del precursor de PG de la pared celular.

- Limita el enlace de la vancomicina y el precursor del peptidoglicano

• Se han descrito 6 fenotipos enterocócicos resistentes a los glicopéptidos:

- VanA y VanB son los más importantes clínicamente - VanA es el más distribuido

Fuente: http://www.nature.com/nrg/journal/v4/n6/fig_tab/nrg1084_F1.html

Enterococos resistentes a la vancomicina (ERV)

Factores de riesgo relacionados con los hospitales • Admisión en una U Cuidados Intensivos • Proximidad a pacientes con ERV • Duración de la hospitalización • Múltiples ingresos en la unidad • Alimentación enteral

Factores de riesgo relacionados con los medicamentos • Cantidad, tipo y duración de la terapia ATM • Uso de vancomicina • Uso de cefalosporina de tercera generación • Antibióticos antianaeróbicos (clindamicina) • Fluoroquinolonas (como el ciprofloxacina) • Preparaciones pre-operatorias de colon

La mayoría de las infecciones con ERV pueden tratarse con antibióticos que no sean la vancomicina. Las personas colonizadas con ERV (las bacterias están presentes, pero no aparecen síntomas de infección) generalmente no necesitan tratamiento.

Significación clínica del ERV

Nuevos retos de resistencia del enterocco:

• cepas productoras de beta-lactamasas

• resistencia al linezolid

• nuevas variantes resistentes a la vancomicina

Amenazas nosocomiales

• “ESKAPE” (IDSA)

– VRE

– MRSA

– E. coli & Klebsiella productoras de ESBL

– Klebsiella productora de Carbapenemasas

– Acinetobacter baumannii

– Pseudomonas aeruginosa

– Enterobacter sp.

Boucher et al. Clin Infect Dis 2009; 48:1-12

• Las BLEE confieren resistencia a las cefalosporinas de espectro extendido al aztreonam y a oximinobetalactámicos relacionados.

• 1983: Primera documentación de betalactamasas plasmídicas capaces de hidrolizar las cefalosporinas.

• Derivadas de mutaciones de genes plasmídicos para TEM-1, TEM-2 o SHV-1 que extienden el espectro de antibióticos betalactámicos sensibles a hidrólisis por esas enzimas.

Fuente:

http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=2941

Gramnegativos productores de betalactamasa de espectro extendido (BLEE)

• Las BLEE se encuentran en Klebsiella, E. coli , Enterobacter, Proteus, Citrobacter, Pseudomonas

• Los plásmidos responsables de la producción de BLEE frecuentemente portan genes que codifican resistencia a otras clases de medicamentos (aminoglicósidos).

•Factores de riesgo Pacientes en estado crítico Hospitalización prolongada (11- 67 días) Dispositivos médicos invasivos Tratamiento ATM intensivo

Fuente: http://www.medscape.com/viewarticle/413080_30

Significación clínica de las BLEE

Tendencias de ventas minoristas de carbapenemes

Adquisición intrahospitalaria

Exposición a ATB: •Fluorquinolonas •Cefalosporinas •Carbapenems •Glicopéptidos

Unidad de Cuidados Críticos

Enf. de base •DBT •Tumor sólido •ID

Transplante

Geriátricos

Casos y controles 56 casos – 863 controles Factores de riesgos descriptos

Estudio prospectivo. 299 pacientes de UTI 7% colonizados a la admisión 27% adquirieron la colonización durante la internación De los colonizados, 47% se infectaron. Cirugía reciente.

•No se demostró diferencia de mortalidad entre pacientes estables que recibieron tratamiento combinado (18%) vs monoterapia.

•En pacientes con hipotensión dentro de las 72 hs de haber tomado los HC la mortalidad fue significativamente menor en los que recibieron tratamiento combinado(24%) vs monoterapia(50%)

2004- 2011, 234 pacientes

DOSIS DE CARGA

Betalactámicos

AMG

Colistin

Rifampicina

Tigeciclina

Fluoroquinolonas

Sepsis + expansión agresiva Obesos

• < Vd

• Eliminacion renal

• > Vd

• MTB hepático

•Penetra en tejidos profundos

DC = VD x CP

ATB DC DM

Meropenem 2000mg 2000 mg c/8hs

Infusión: 4 hs

Colistin 2,5- 5 mg/kg 2,5 – 5 mg/kg/dia

Ajustar a FR

Tigeciclina 100- 200 mg 50- 100 mg c/12 hs

Gentamicina NO DC!!! 5 mg/kg/dia CIM<1

7 mg/kg/dia CIM>2

Fosfomicina NO DC!!!

8000 mg c/12 hs

Rifampicina NO DC!!!

10 mg/kg c/12 hs

CARBAPENEMES: betalactámicos, bactericidas

• Mec. de acción: Inhiben la síntesis de la pared celular uniéndose a PBPs.

• Espectro antimicrobiano: cocos gram (+), BGN, anaerobios.

• Farmacocinética-farmacodinamia: Eliminación renal. Ajustar dosis en IR. Penetran de forma adecuada en la mayor parte de los fluidos y tejidos corporales.

Sangre Tejidos subcutáneo

•Act bactericida tiempo dependiente. •Son rápidamente removidos de la circulación por el riñon. •Estrategia: altas dosis en infusión prolongada para mantener la dosis por encima de la CIM

Cohorte de 41 pacientes con bacteriemia a Klebsiella productora de KPC

Pacientes infectados con cepas de leve (CIM <4) a moderada (CIM 8-16) resistencia a carbapenems, fueron tratados exitosamente con un tratamiento combinado que incluía al menos un carbapenem.

COLISTIN: Estrecho espectro antimicrobiano

• Mec. de acción: rompe la membrana celular y produce la lisis celular.

• Se excreta principalmente por vía renal.

• Nefrotoxicidad reversible • Optimizar las dosis! (Efecto concentración dependiente -

Dosis en intervalos muy prolongados se han vinculado a desarrollo de resistencia).

NAV: Colistin EV + Colistin en NBZ

Clinical Infectious Diseases 2012;54(12):1720–6

28 pacientes sépsis severa

DC 300 mg, dosis de mantenimiento ajustada a función renal cada 12 hs. (ALTAS DOSIS)

Colistin en monoterapia (50%). Colistin + carbapenems (16%). Colistin + AMG (35%)

82% éxito terapeutico. 17% de los pacientes manifestaron falla renal, reversible al ajustar la dosis o finalizar el tratamiento

TIGECICLINA: Bactericida

• Inhibe la síntesis proteica uniéndose a la subunidad ribosomal 30S.

• Se elimina 30% por orina. Excreción biliar-fecal 59%.

• No requiere ajuste en IR.

• Está aprobada para infección grave de partes blandas , intrabdominales y neumonía comunitaria

• En infecciones graves , se recomienda siempre asociar a otras drogas.

• No pasa la barrera hematoencefálica.

o14 estudios randomizados. 7400 pacientes

oEl éxito en el tratamiento fue menor en los pacientes que recibieron tigeciclina, comparados con el ATB control. Sin diferencia estadisticamente significativa.

oMayores efectos adversos: nauseas y vómitos

oCONCLUSION: Tigeciclina no demostró ser mas eficaz que otros tratamiento estándar en pacientes gravemente enfermos.

AMINOGLUCOSIDOS

• Gentamicina: componente importante en el tratamiento combinado de aquellas cepas que presentan sensibilidad a AMG.

• Dosis recomendada: 5mg/kg para cepas con CIM<1, administradas una vez al día.

• Tratamientos cortos (una semana), NEFROTOXICIDAD

FOSFOMICINA: bactericida en bacterias en

crecimiento. Inactiva en reposo

• Mec. de acción: bloquea el primer paso de la síntesis

de la pared bacteriana

• Espectro antimicrobiano: amplio. Gram (+) y Gram (-). Activas frente a cepas productoras de KPC, incluyendo resistentes a Tigeciclina y colistin.

• Farmacocinética-farmacodinamia: Buena penetración en diversos tejidos con CIM adecuadas para inhibir el crecimiento de la mayoría de las bacterias. Eliminación renal. Sinergismo con otros antibióticos.

• Altas [ ] en orina, plasma, pulmon, LCR, músculo.

• Bajo riesgo de nefrotoxicidad.

• No usar como monoterapia: RESISTENCIA!

RIFAMPICINA: bacteriostática o bactericida según las concentraciones y susceptibilidad

• Mec. de acción: bloquea la transcripción del RNA

• Espectro antimicrobiano: Es eficaz frente a microorganismos en fase de división rápida en las lesiones cavitarias y también frente a los que se dividen lentamente, como los que se encuentran en los abscesos y en los macrófagos.

• Farmacocinética-farmacodinamia: se distribuye muy bien en la mayoría de los órganos y tejidos. Metabolismo hepático. 30% de eliminación renal.

• SINERGIA con colistin frente a MMR.

25% de Klebsiella Pneumoniae presenta alta resistencia a carbapenems. Baja resistencia a colistin y tigeciclina

Promedio de duración de colonización: supera el año

Si hubo infección documentada, la colonización supera los 600 días

Dosis de carga. Infusión contínua.

Ertapenem: inhibidor suicida

Muchas gracias