Opiáceos

OPIACEOS

Dr Ignacio Cortínez M

Introducción Opiáceos Endógenos Receptores Opiáceos

Clasificación Efectos Clínicos

Sistema Nervioso CentralSistema CardiovascularOtros Sistemas

Anestesia a Base de Opiáceos Farmacocinética y Farmacodinamia Agentes Individuales

AgonistasAgonistas-AntagonistasAntagonistas

Bibliografía

INTRODUCCION

El opio (Papaver somniferum), ha sido usado por cientos de años para el alivio del dolor en variadas formas y preparaciones farmacéuticas. (Figura 1)

Figura 1. Mujer de Shangai con su pipa de opio1

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Su ingrediente activo principal, la morfina, fue aislado en 1806 y es todavía el prototipo de las clases de drogas conocidas como narcóticos u opiáceos (Figura 2). El término narcótico, actualmente obsoleto desde el punto de vista farmacológico, se usó para referirse a cualquier droga que produjera sueño y en términos legales para cualquier droga que produjera dependencia. El término opiáceo se usa para referirse a drogas derivadas del opio como la morfina y la codeína y para todos los derivados semisintéticos y sintéticos de la morfina. Estas drogas son usadas principalmente como analgésicos, pero poseen muchos otros efectos farmacológicos.

Figura 2. Estructura química de la morfina.

OPIACEOS ENDOGENOS

Se han identificado tres familias de péptidos endógenos; las encefalinas, las endorfinas, y las dinorfinas. Cada familia se deriva de un precursor polipéptido distinto (proencefalinas, pro-opiomelanocortina y prodinorfina). Los péptidos endógenos y sus precursores se ubican dentro y fuera del sistema nervioso central (SNC).

RECEPTORES OPIACEOS

A pesar de los grandes avances aún falta mucho por descubrir acerca del sistema de los opiáceos.

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Existen diversos receptores que interactúan dinámicamente tanto con los opiáceos endógenos como exógenos, estos pueden clasificarse dentro de tres grupos principales: receptores µ (mu), (kappa), y (delta). Se han descrito también receptores sigma y epsilon, sin embargo su inclusión dentro de los receptores opiáceos no es aceptada actualmente. Estudios farmacológicos muestran la existencia de dos subtipos de receptor para cada categoría y cada uno de los diferentes tipos y subtipos modularía diferentes acciones (Tabla 1). Los opiáceos pueden interactuar en forma distinta con los diferentes receptores, ya sea como agonistas, agonistas-parciales o antagonistas, siendo la acción farmacológica observada dependiente tanto del grado de afinidad como del tipo de interacción droga receptor.

Tabla 1

Tipos de receptores opiáceos y efecto mediado

EFECTO TIPO DE RECEPTORµ

Analgesia Supraespinal EspinalVentilación Depresión Estimulación débil DepresiónEstado mental Euforia Disforia SedaciónTamaño pupilar Miosis Midriasis MiosisSd. de abstinencia

Intenso No Moderado

Adicción Seria No Mínima

Clasificación

Se han descrito varias formas de clasificar a los opiáceos. De acuerdo a su potencia se les divide en débiles y potentes, siendo sólo la codeína y el propoxifeno clasificados como débiles. Otra forma de clasificarlos es de acuerdo a su naturaleza química como se aprecia en la tabla 2.

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Tabla 2

Clasificación de los opiáceos según origen

Naturales MorfinaCodeínaPapaverinaTebaína

Semisintéticos HeroínaDihidromorfona/morfinonaDerivados de la tebaína (buprenorfina )

Sintéticos Serie de la morfina (butorfanol)Serie de la difenilpropilamina (metadona)Serie de la benzomorfina (pentazocina)Serie de la fenilpiperidina (meperidina, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo)

La morfina es el único opiáceo natural usado en anestesia. Los opiáceos semisintéticos son derivados de los opiáceos naturales y se obtienen realizando diversos cambios en su estructura como esterificaciones, oxidaciones y reducciones. Los opiáceos sintéticos se parecen estructuralmente a la morfina pero son sintetizados artificialmente por completo.

Una tercera forma de clasificación es según su tipo de interacción con los receptores (Tabla 3).

Tabla 3

COMPUESTO TIPO DE RECEPTORµ

Morfina agonista agonista agonistaFentanilo agonista agonista agonistaPentazocina antagonista agonista Butorfanol antagonista agonistaNalbufina antagonista agonista Buprenorfina agonista parcial antagonistaNaloxona antagonista antagonista antagonistaNalorfina antagonista agonista

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Agonistas: acción similar a morfina es decir acción estimuladora principalmente en receptores µ pero también estimulación a nivel y . En este grupo se encuentran la mayoría de los opiáceos.

Antagonistas: acción similar a naloxona es decir desprovistos de acción agonista en cualquier receptor.

Acción mixta

Agonista-antagonista: sustancias como la nalorfina o pentazocina de acción agonista en algunos receptores y antagonista o muy débil agonista en otros.

Agonistas parciales: En este grupo se encuentra la buprenorfina con un efecto agonista pero de menor magnitud en comparación a los agonistas puros.

EFECTOS CLINICOS

Actualmente, existen varias drogas que producen analgesia y otros efectos similares a los producidos por la morfina, sin embargo esta droga se mantiene como el patrón de comparación para los nuevos analgésicos.La morfina y los opiáceos relacionados producen su efecto mayor a nivel del sistema nervioso central y del intestino actuando en forma agonista a nivel de los receptores µ. Sin embargo, también poseen apreciable afinidad por los receptores y .En el hombre estas drogas producen analgesia, somnolencia, depresión respiratoria, disminución de la motilidad intestinal, náuseas, vómitos, y alteraciones autonómicas y endocrinas.

Sistema Nervioso Central

Analgesia

A diferencia de los antiinflamatorios no esteroidales que poseen un efecto máximo para la analgesia, los opiáceos actúan de una forma dosis dependiente y, generalmente, pueden controlar cualquier tipo de dolor si se administran en dosis suficiente, pudiendo incluso ser utilizados como agentes anestésicos únicos. El mayor problema lo constituyen sus efectos colaterales, los cuales también aumentan en forma dosis dependiente.

Los opiáceos sistémicos producen analgesia actuando a diferentes niveles de SNC, y por distintos mecanismos no del todo bien conocidos. A nivel de médula espinal inhiben la transmisión de señales provocadas por estímulos nociceptivos que viajan desde la periferia hacia el SNC. A nivel de los ganglios basales los opiáceos activan una vía descendente inhibitoria que modula el ingreso a nivel medular de señales nociceptivas. A nivel del sistema límbico los opiáceos alteran la respuesta emocional al dolor haciéndolo más tolerable.

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Los efectos analgésicos de estas drogas a nivel espinal y supraespinal son sinérgicos. Se ha visto que la vía antinociceptiva descendente requiere una muy baja concentración de opiáceos para producir analgesia en comparación a la que se requiere para la acción a nivel medular. Es decir los opiáceos en bajas concentraciones a nivel de liquido céfalo raquídeo (LCR) como las que se obtienen al darlos por vía oral, intramuscular o intravenosa actúan mayoritariamente en la vía descendente antinociceptiva. Los opiáceos administrados vía intraespinal alcanzan altas concentraciones en el LCR y su efecto analgésico se debe fundamentalmente a su acción medular (sustancia gelatinosa). Esto puede explicar porqué drogas como el fentanilo o sufentanilo producen analgesia más profunda cuando se administran vía peridural que cuando se dan sistémicamente, a pesar de obtenerse similares niveles plasmáticos por ambas vías.

Es importante distinguir entre el dolor causado por estimulación de receptores nociceptivos y que se transmite por vías neurales intactas(dolor nociceptivo), y aquel dolor causado por daño de estructuras nerviosas, habitualmente incluyendo hipersensibilidad neural (dolor neuropático). Habitualmente, el dolor nociceptivo responde bien a los opiáceos, sin embargo el neuropático presenta una pobre respuesta a dosis terapéuticas.

Hiperalgesia

La hiperalgesia es una respuesta exagerada frente a un estímulo doloroso. Este fenómeno ha sido asociado al uso de opiáceos especialmente cuando se administran en dosis altas y repetidas. En anestesia pudiera asociarse a una disminución del efecto analgésico (tolerancia aguda) y aumento del dolor en el postoperatorio. Al menos 2 serían los mecanismos responsables de la hiperalgesia provocada por los opiáceos: 1) activación de los receptores NMDA y 2) liberación a nivel de SNC de péptidos anti-analgésicos.

Depresión Respiratoria

Los opiáceos similares a la morfina deprimen la respiración en forma dosis dependiente. Esta acción sería al menos en parte debida a un efecto directo a nivel de los centros respiratorios del tronco encefálico. La máxima depresión respiratoria puede observarse 5 a 10 minutos después de una dosis intravenosa de morfina, o cerca de los 30 o 90 minutos posteriores a una administración intramuscular o subcutánea, respectivamente. El efecto depresor máximo ocurre más rápidamente con los agentes de mayor liposolubilidad. El mecanismo primario de la depresión respiratoria por opiáceos involucra una reducción en la respuesta de los centros respiratorios del tronco encefálico al C02. La curva de respuesta de la ventilación minuto al aumento de la PaCO2 se desplaza a la derecha, además el umbral de apnea (paCO2 por sobre la cual se inicia la ventilación en ausencia de hipoxia) y la paCO2 al final de la espiración aumentan con los opiáceos (figura 3). Los opiáceos reducen también el estímulo respiratorio hipóxico. Los efectos sobre el control del ritmo y del patrón respiratorio inducidos por estas drogas son la

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reducción de la frecuencia respiratoria, el incremento de las pausas, el retraso de la espiración, respiración irregular y/o periódica y volumen corriente aumentado, normal o reducido.El grado de depresión respiratoria producido con los opiáceos similares a la morfina es semejante a ésta. Los agonistas parciales y los agonistas-antagonistas producen menos depresión respiratoria y se asocian menos frecuentemente con muerte debido a sobredosis.

La depresión respiratoria estaría mediada por una subpoblación de receptores. (µ2), que serían distintos a aquellos encargados de la analgesia (µ1). También hay evidencias que los receptores y juegan algún papel menor en el efecto depresor respiratorio de la morfina.

Figura 3. Respuesta ventilatoria al CO2. El aumento de la PCO2 alveolar produce aumento en la ventilación alveolar. Tras la administración de morfina, la respuesta al CO2 se desplaza a la derecha y la pendiente de la respuesta está reducida.

Tos

La morfina y los opiáceos relacionados deprimen el reflejo de la tos al actuar directamente en el centro de la tos a nivel bulbar. No hay correlación entre la depresión respiratoria y la depresión de la tos.

Náuseas y vómitos

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La morfina y los opiáceos relacionados producen estimulación directa de la zona quimiorreceptora gatillante del vómito. Todos los agonistas µ producen algún grado de náuseas o vómitos. A grandes dosis de opiáceos hay una depresión del centro del vómito. La administración de drogas antieméticas como el droperidol o el ondansetron antagonizan efectivamente estos efectos. Los efectos eméticos de los opiáceos están aumentados en el paciente despierto por estimulación del aparato vestibular. En el período perioperatorio hay numerosos otros factores a considerar en relación a la aparición de vómito aparte del uso de opiáceos.

Rigidez muscular

Los opiáceos, especialmente en altas dosis, pueden producir rigidez muscular que estaría mediada por estimulación de receptores opiáceos a nivel de substancia nigra y estriado. La rigidez puede manifestarse a nivel torácico que en su grado extremo, el "tórax en leña" puede comprometer seriamente la ventilación, requiriendo la administración de bloqueadores neuromusculares para resolver el problema.

Miosis

La morfina y la mayoría de los agonistas µ y causan constricción pupilar bilateral. La miosis es causada por una acción excitatoria autonómica a nivel del núcleo del nervio oculomotor.

Prurito

Generalmente esta limitado a la cara y espalda. Mucho más frecuente de ver al usar opiáceos por vía intraespinal. Su mecanismo de acción no está bien aclarado pero se piensa que sería mediado a nivel de SNC. Puede ser revertido con pequeñas dosis de naloxona u otro antagonista mu como la nalbufina.

Otros efectos adversos importantes mediados a nivel de SNC como la tolerancia y la dependencia física no serán tratados en este capítulo por tratarse de problemas del uso crónico de opiáceos.

Sistema cardiovascular

Múltiples son las acciones de los opiáceos, que afectan al sistema cardiovascular, y todas ellas pueden ocasionar hipotensión.

Liberación de histamina

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La morfina, sus derivados semisintéticos, la petidina y algunos de sus análogos pueden liberar histamina de los basófilos y mastocitos. La histamina liberada a la circulación produce vasodilatación periférica e hipotensión. La cantidad de histamina liberada y el grado de hipotensión están relacionados con la dosis de opiáceo y su velocidad de administración, especialmente cuando se administra por vía intravenosa. La hipotensión producida como consecuencia de la liberación de histamina puede ser efectivamente evitada con una combinación de antihistamínicos H1 y H2 administrados previamente. Estos bloqueadores no previenen la liberación de histamina pero sí sus efectos. El fentanilo y sus congéneres no liberan histamina a la circulación aun cuando se utilicen en grandes dosis.

Disminución del tono simpático

Los opiáceos por efecto a nivel de SNC producen una disminución selectiva de la actividad simpática, esta acción puede causar hipotensión debido a un aumento de la capacitancia venosa (disminución del retorno venoso y gasto cardíaco), y a una disminución de la resistencia vascular periférica.

Bradicardia

Los opiáceos a nivel central producen aumento del tono vagal pudiendo ocasionar disminución de la frecuencia cardíaca y de la conducción aurículo-ventricular, especialmente si se usan grandes dosis o se asocian a otras drogas bradicardizantes. En estos casos la bradicardia puede ser prevenida o tratada con dosis adecuadas de atropina u otro bloqueador muscarínico.

Depresión miocárdica

La petidina produce depresión miocárdica directa y es una de las razones por las cuales no se usa en grandes dosis durante la anestesia. Los otros opiáceos no tienen efecto depresor directo al menos a las dosis usadas en clínica, esto constituye una de las características que les permite ser usados en altas dosis en pacientes con contractilidad cardíaca disminuída.

Otros Sistemas

Efectos sobre musculatura lisa

Los opiáceos similares a la morfina estimulan la musculatura lisa circular del tracto gastrointestinal y genitourinario, y disminuyen la peristalsis originada en la musculatura lisa longitudinal, pudiendo con esto causar constipación y retención urinaria. El espasmo, produce aumento de presión del tracto intestinal y dolor tipo cólico, esto puede ser revertido con antagonistas opiáceos como la naloxona.

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ANESTESIA EN BASE A OPIACEOS

Los objetivos clásicos de la anestesia general incluyen analgesia, supresión de reflejos, inconsciencia y relajación muscular. Los opiáceos a menudo se emplean como el anestésico principal o único, sin embargo estas drogas no producen inconsciencia y, por tanto, no son considerados anestésicos completos.

Cuando se necesita anestesiar a un paciente con una enfermedad cardiovascular severa o una marcada inestabilidad hemodinámica, los opiáceos son una excelente alternativa por la gran estabilidad hemodinámica que otorgan y por su muy buena capacidad de supresión de las respuestas endocrinas y autonómicas frente al estrés quirúrgico. Los opiáceos como el fentanilo y sus derivados son los más comúnmente usados en anestesia, debiendo complementarse con algún otro agente depreseor del SNC (inhalatorios, o benzodiazepinas) para asegurar la hipnosis y amnesia. Algunas de las ventajas de una anestesia en base a opiáceos se muestran en la tabla 4.Tabla 4

Ventajas de la anestesia en base a opiáceosMínima depresión cardíaca (excepto petidina)Sin cambios en la automaticidad o en la conducción (excepto vagal)No sensibiliza el miocardio a catecolaminasPreserva autorregulación del flujo sanguíneo en SNC, corazón y riñonesNo interfiere con la acción de drogas vasoactivasBuena analgesia postoperatoria (excepto remifentanilo)Suprime reflejos de vía aérea mejorando tolerancia a intubación y manipulación traquealFacilita ventilación mecánicaExistencia de antagonistasSin toxicidad primaria para ningún órganoNo gatilla hipertermia maligna

Como se aprecia en la tabla 4, las ventajas de los opiáceos son numerosas, sin embargo siempre deben tenerse presentes los efectos colaterales, particularmente la depresión respiratoria, que puede llegar a causar la muerte o severas complicaciones si no es pesquisada y manejada adecuadamente.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA

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Se revisará en esta sección algunos datos farmacocinéticos y farmacodinámicos generales de los opiáceos utilizados habitualmente (tabla 5).

La potencia, velocidad y duración de la acción pueden ser consideradas las medidas farmacodinámicas más importantes. Las potencias reflejadas en las dosis equi-analgésicas recomendadas para uso oral y parenteral de algunos opiáceos se resumen en la tabla 6. Debe considerarse que la potencia de una droga dada por vía intravenosa variará si se administra por otras vías como la vía oral o rectal dependiendo de su biodisponibilidad.

La velocidad de acción o latencia de una droga administrada por vía sistémica está determinada, principalmente, por el gradiente de concentración entre la sangre y el tejido cerebral. Otros factores como el porcentaje de droga libre no ionizada y la liposolubilidad juegan también un rol importante en el ingreso de la droga al SNC.

Después de un bolo intravenoso único de fentanilo (alta liposolubilidad) éste entra rápidamente al cerebro hasta que el gradiente plasma cerebro se invierte. En el caso del fentanilo esto ocurre en forma precoz debido a que la concentración en plasma baja rápidamente en forma inicial debido fundamentalmente a una gran redistribución a otros compartimientos y en menor grado a metabolización de la droga. Esto da como resultado una rápida salida del SNC. La morfina (poco liposoluble) presenta un retardo entre la inyección intravascular y la obtención de un nivel máximo cerebral, una vez que esta droga alcanza el cerebro su salida de éste también es lenta. Esto hace que las concentraciones plasmáticas y las concentraciones en SNC no varíen paralelamente.

Una vez que se ha alcanzado un nivel plasmático determinado de un opiáceo el efecto final no es igual en todos los individuos. Esta respuesta variable se debe a un amplio rango existente entre las diferentes personas con respecto a la concentración analgésica efectiva mínima y es una característica de los opiáceos. (Figura 4)

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Figura 4. Variabilidad farmacodinámica de los opiáceos en prevención de respuesta indeseable frente a estímulo quirúrgico en cirugía abdominal. La potencia del opiáceo para algunos sujetos es muchas veces mayor que en otros sujetos.

Al administrar los opiáceos vía epidural o intratecal la latencia, la duración de acción y los efectos colaterales serán diferentes en relación a la administración sistémica. Por ejemplo, el dolor refractario a opiáceos sistémicos puede responder si se administra el mismo opiáceo vía central, pudiendo disminuir algunos efectos colaterales y aumentar otros.

Las drogas con una mayor liposolubilidad serán rápidamente absorbidas en el tejido espinal después de la administración central disminuyendo la latencia. Sin embargo, liposolubilidades más altas se asocian con menores áreas de distribución a lo largo de la médula, por lo tanto, su área de analgesia se ve limitada. Una alta liposolubilidad también se asocia con un mayor clearance de la droga del espacio peridural e intratecal resultando en una disminución de la duración de acción y mayores concentraciones sanguíneas del opiáceo.

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Tabla 5

Droga Vc(L/Kg)

Vd(L/Kg)

Cl(ml/min/kg)

T1/2ß(min)

Coeficiente de partición

octanol/aguaMorfina 0,23 2,8 15,5 134 1Meperidina 0,6 2,6 12 180 21Metadona 0,15 3,4 1,6 23hrs 115Alfentanilo 0,12 0,9 7,6 94 130Fentanilo 0,85 4,6 21 186 820Sufentanilo 0,2 2,5 11,3 149 1750Alfentanilo 0.2 0.7 4-9 4-17 145Remifentanilo 0.07 0.25 30-40 5-8 17.9Buprenorfina 0,2 2,8 17,2 184 10.000Nalbufina 0,45 4,8 23,1 222Butorfanol 5 38,6 159Vc=Volumen central de distribución; Vd=Volumen de distribución en equilibrio; Cl=Clearance; T1/2ß=semivida de eliminación

Tabla 6

Droga Dosis equianalgésica

oral

Dosis equianalgésica

parenteralMorfina 30 mg C/3-4 hrs 10 mg C/3-4 hrsMeperidina 300 mg C/2-3 hrs 100 mg C/ 2 hrsMetadona 20 mg C/6-8 hrs 10 mg C/6-8 hrsCodeína 130 mg C/3-4 hrs 75 mg C/3-4 hrsPentazocina 150 mg C/3-4 hrs 60 mg C/3-4 hrs

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AGENTES INDIVIDUALES

En esta sección se analizarán en forma independiente algunas características de los opiáceos más usados. Estos datos deben complementarse con la información general entregada anteriormente.

Agonistas

Morfina: agonista natural fundamentalmente usada para manejo de dolor agudo y crónico, administrada por vía intravenosa presenta una vida media de distribución de entre 10 y 20 minutos. Su extracción hepática es elevada. El metabolismo renal puede ser de hasta un 38% de su clearence. Una inyección intramuscular y subcutánea producen una concentración plasmática máxima a los 20 minutos con una biodisponibilidad del 100%. La biodisponibilidad de la morfina administrada por vía oral es sólo de un 20-30%.

En pacientes con falla renal produce efectos más prolongados debido a la acumulación de su metabolito activo (morfina-6-glucoronato).

Metadona: equivalente en potencia a la morfina con una mayor duración de acción. Su eficacia disminuye en un 50% si se administra vía oral. Es usada en clínica fundamentalmente para manejo del dolor agudo y crónico.

Fentanilo sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo: como se ha visto anteriormente estos son los opiáceos más usados en anestesia. Esto debido básicamente a su potencia analgésica, ausencia de liberación de histamina y estabilidad hemodinámica. El remifentanilo tiene como característica fundamental la de ser metabolizado por esterasas plasmáticas inespecíficas dando como resultado una vida media de eliminación de sólo 3 a 5 minutos independiente de la duración de la infusión o de la existencia de falla renal o hepática. Esta rápida metabolización hace que el remifentanilo deba ser administrado en infusiones continuas y no en bolos y que deba planificarse una suplementación analgésica para el postoperatorio utilizando drogas de mayor duración o anestesia local o regional. En la tabla 7 se muestran las dosis de carga y mantención recomendadas para anestesias en base a opiáceos. En la figura 5 se muestran las vidas medias contextuales de estos opiáceos. Se entiende por vida media contextual o tiempo “decremental” 50% al tiempo requerido para que la concentración plasmática de la droga disminuya en un 50% luego de una infusión continua de una duración determinada. Las diferencias encontradas se explican por diferencias de redistribución y eliminación. (ver tabla 5).

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Tabla 7

Dosis de carga(ug/kg)

Mantención

Alfentanilo 25-100 0.5-2.0 ug/kg/minSufentanilo 0.25-2 0.5-1.5 ug/kg/hraFentanilo 4-20 2-10 ug/kg/hraRemifentanilo 0.5-1 (en 1 minuto) 0.1-0.8 ug/kg/min

Figura 5. Vida media contextual de fentanilo y sus congéneres

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Tramadol: compuesto de acción agonista sobre todos los receptores opiáceos, que además produce disminución de la recaptación de noradrenalina y la liberación de serotonina a nivel neuronal. Dosis analgésicas producen menos depresión respiratoria que otros opiáceos, debido en parte a sus acciones no dependientes de receptores opiáceos.

Agonistas-Antagonistas

Pentazocina: su efecto analgésico está mediado fundamentalmente por estimulación de receptores Kappa. Su potencia va entre 1/2 y 1/4 de la de morfina produciendo la misma depresión respiratoria a dosis equipotentes analgésicas con un efecto techo entre los 50 y 100 mg. Su potencial adictivo es menor que morfina. Entre sus efectos adversos se encuentran; la producción de estados de disforia, aumentos de presión arterial y taquicardia.

Butorfanol: su potencia analgésica va entre 1/5 y 1/8 de la de morfina. Sólo disponible para uso parenteral con una duración de acción similar a morfina. Dosis mayores a 10 mg alcanzan efecto techo en relación a depresión respiratoria. Posee menor potencial adictivo que morfina. Algunos efectos adversos son somnolencia, sudoración, nauseas, estimulación del SNC y en pacientes con enfermedad cardíaca puede provocar cambios hemodinámicos similares a pentazocina.

Buprenorfina: acción agonista fundamentalmente sobre receptores mu y muy débil sobre kappa y delta, con una velocidad muy lenta de asociación y disociación. Su inicio de acción es lento con una duración de acción prolongada (10 hrs). Su efecto adverso más frecuente son las náuseas y vómitos. La depresión respiratoria tiene un efecto techo. La reversión de sus efectos adversos con naloxona está limitada por su baja velocidad de disociación del receptor. Ha sido usada con éxito como premedicación anestésica, como analgesia durante la anestesia y para manejo de dolor postoperatorio.

Nalbufina: agonista kappa y antagonista mu. Con 10 mg de nalbufina se produce igual sedación, analgesia y depresión respiratoria que 10 mg de morfina, al aumentar más las dosis esta equivalencia no persiste por un efecto techo de la nalbufina. Su uso es vía parenteral presentando un inicio de acción corto (5-10 min) y una duración larga (3-6 hrs). No produce cambios hemodinámicos importantes. Produce una buena analgesia para dolor postoperatorio de moderada intensidad, pudiendo interferir al igual que otros agonistas-antagonistas con la analgesia producida por agonistas mu.

Antagonistas

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La naloxona y sus derivados de acción prolongada y de administración vía oral (naltrexona y nalmefene) son capaces de ocupar todos los receptores opiáceos, y al no tener efecto intrínseco en éstos, son considerados antagonistas puros.

La naloxona es un antagonista competitivo, sin efecto agonista que puede rápidamente revertir los efectos de cualquier agonista o agonista -antagonista si se da a dosis suficientes, por lo cual es agente de elección cuando se desea revertir el efecto de opiáceos.

La naloxona se emplea en clínica para recuperar la ventilación espontánea en pacientes con insuficiencia respiratoria tras sobredosis de opiáceos o después de la anestesia con estos fármacos. También son útiles para antagonizar las náuseas, los vómitos, el prurito, la retención urinaria y el espasmo biliar inducidos por los opiáceos.

Son numerosas las descripciones de efectos adversos como aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial y complicaciones más graves como edema pulmonar, fibrilación ventricular, e isquemia miocárdica tras la administración de naloxona. Estos efectos son más frecuentes en pacientes añosos o con patología cardiovascular, pero también están descritos en pacientes jóvenes y sanos. Para tratar de prevenir la aparición de estos efectos, se recomienda su administración en forma lenta y progresiva. No están claros los mecanismos que producen estas alteraciones hemodinámicas al revertir con naloxona. Se postula al dolor, a un rápido despertar, o a una activación simpática como las probables explicaciones. Es recomendable evitar la reversión de opiáceos con naloxona en aquellos pacientes en que un aumento de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca no es deseado, por ejemplo pacientes hipertensos o con coronariopatía.

El inicio de acción tras la administración intravenosa de naloxona es rápido (1-2 minutos) y la vida media y duración de los efectos son cortos. La naloxona se metaboliza fundamentalmente en el hígado. En la mayoría de los casos dosis de 1 a 2 ug/kg tituladas en bolos de 0,5 a 1 ug/kg cada 2 o 3 minutos restablecerán la ventilación espontánea. En pacientes con dependencia a opiáceos la naloxona puede precipitar un síndrome de abstinencia con consecuencias que pueden llevar hasta la muerte.

Su corta duración de acción en relación a la mayoría de los opiáceos hace que exista el riesgo de una depresión respiratoria recurrente, siendo recomendable usar infusiones continuas para mantener el antagonismo.

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Bibliografía

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