Paludismo

Medicine. 2006;9(58):3751-3759 3751

ACTUALIZACIN

Introduccin

El paludismo es la enfermedad parasitaria ms prevalente detodas las que afectan al hombre. En las zonas endmicas (90pases) se producen unos 300-500 millones de casos y ms deun milln de muertes al ao1.

En los ltimos aos, el control del paludismo en el mun-do se ha deteriorado y se ha producido un aumento de lamorbimortalidad debido a diversos factores: las guerras, quehan causado corrientes migratorias desde reas paldicas aotras donde el paludismo estaba medianamente controlado;la inestabilidad climtica; el desarrollo de resistencia a lostratamientos antipaldicos y a los insecticidas piretroides; lainfeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)y, sobre todo, la deteriorada economa de gran parte de lospases afectados, lo que lleva a una limitacin en el acceso aldiagnstico y tratamientos2.

En los pases desarrollados, el aumento del turismo a zo-nas tropicales y la afluencia de inmigrantes procedentes dezonas endmicas ha supuesto un incremento de la incidenciade la enfermedad, representando para los viajeros la primeracausa infecciosa de riesgo de complicaciones graves y demuerte3.

Etiologa

Est causada por las cuatro especies protozoarias del gneroPlasmodium (P. falciparum, P. vivax, P. malariae y P. ovale) ytransmitida por la picadura de la hembra del mosquito Ano-pheles sp. La mayora de los casos que se producen en el mun-do son debidos a P. falciparum y P. vivax, siendo P. falciparumel responsable de la mayor parte de los casos mortales. P. fal-ciparum se extiende por todas las reas paldicas: frica sub-sahariana, donde se producen la mayora de los casos, sudes-te asitico, India, Sudamrica y en Hait y RepblicaDominicana. P. malarie tiene la misma rea de distribucin,aunque es mucho menos frecuente, al igual que P. ovale. Plas-modium vivax predomina en Centroamrica, Sudamrica yen el subcontiente indio4. La distribucin actual del paludis-mo se muestra en la figura 1.

PUNTOS CLAVE

Etiopatogenia. La malaria est producida porcuatro especies distintas del gnero Plasmodium(P. falciparum, P. vivax, P. malarie y P. ovale) ytransmitida por la picadura de la hembra delmosquito Anopheles sp. P. falciparum es laespecie responsable de la mayora de los casosmortales y su patogenicidad viene determinadapor la capacidad de producir dao microvascular.

Manifestaciones clnicas. Varan en funcin de laespecie infectante y el nivel de inmunidad delhusped. Se ha de descartar paludismo ante todocuadro febril que aparezca tras un viaje a zonapaldica, ya que el desarrollo de complicacionesgraves puede ser extremadamente rpido. Lascomplicaciones afectan generalmente al sistemanervioso central, respiratorio, renal yhematopoytico.

Diagnstico. El examen microscpico de muestrasde sangre teida (gota gruesa y frotis) siguesiendo el mtodo de eleccin. Las tcnicas defluorescencia o de deteccin antignica y la PCRson asimismo de ayuda diagnstica.

Tratamiento. El paludismo por P. falciparum ensujetos no inmunes constituye una emergenciamdica y requiere el inicio del tratamiento precoz.En casos graves debe iniciarse por va parenteralen una Unidad de Cuidados Intensivos. Ladistribucin geogrfica de la resistencia a losantipaldicos condiciona el tratamiento.

PaludismoM. Montes de Oca Arjona, A. Saldarreaga Marn,

P. Prez Guerrero y J. Bentez CarmonaServicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz.

Historia natural

Transmisin

La transmisin natural al hombre se realiza tras la picadurade un mosquito hembra del gnero Anopheles infectado. Lamayora de los mosquitos pican al anochecer. Los climas c-lidos con alto ndice de humedad y abundante pluviosidad fa-vorecen la transmisin, al crear condiciones ideales para lasupervivencia del vector5, mientras que aqulla disminuyenotablemente en altitudes superiores a los 3.000 metros ycon temperaturas inferiores a 15 C, ya que la esquizogoniase paraliza4.

Aparte de la transmisin vectorial natural, se han descri-to otras formas de transmisin menos frecuentes: transfusio-

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nes de sangre6,7, contacto con agujas infectadas8 y a partir detrasplante de rgano slido de un donante infectado9. Elriesgo de esta forma de transmisin en los pases industriali-zados es muy baja (menos de un caso por milln habitantes)y se producen, sobre todo, a partir de donaciones de inmi-grantes asintomticos. Existe adems la posibilidad de trans-misin transplacentaria de la madre infectada al feto; en zo-nas endmicas es difcil discernir la infeccin congnita, cuyasintomatologa se inicia a las 3-4 semanas despus del parto,de la transmisin natural por la picadura del mosquito ocu-rrida al poco tiempo del nacimiento10. En estas formas detransmisin, denominadas paludismo inducido, los parsitosestn en los hemates infectados en sus diferentes fases demaduracin, y no como esporozotos. Por ello no tiene lugarla esquizogonia heptica y no se producen recadas, aunquela especie infectante sea P. vivax o P. ovale.

Ciclo biolgico

Tras la picadura, el mosquito inocula los esporozotos, laforma infectante, que circulan por la sangre hasta llegar alhgado. En el hgado tiene lugar la multiplicacin intrahepa-tocitaria por fisin binaria (fase exo-eritroctica o esquizogo-nia heptica) hasta alcanzar 10.000-30.000 merozotos, quese liberan a la circulacin sangunea, entre 8-25 das segnespecie, (perodo prepatente). Esta fase exo-eritroctica esasintomtica. En el caso de P. vivax y P. ovale, un subgrupode esporozotos permanecen en estado letrgico en el hgadocomo hipnozotos, siendo los responsables de las recidivas t-picas de estas especies. El estado de hipnozoto facilita la su-pervivencia del parsito en los climas ms templados, siendosta la razn por la que los parsitos recurrentes, como P. vi-vax, son ms frecuentes en estas zonas.

Tras la lisis de los hepatocitos infectados, los merozotosliberados a la sangre invaden los hemates y tiene lugar la se-gunda divisin asexual (esquizogonia eritroctica). En los

glbulos rojos estos parsitos ase-xuados maduran desde la fase anu-lar inicial hasta las fases de trofozo-tos y esquizontes, con un nmero demerozotos que es caracterstico de cada especie y orienta el diag-nstico: 12-30 en casos de P. fal-ciparum, 12-24 en los de P. vivax,4-12 en los de P. ovale y 6-12 en losde P. malarie. El parsito madu-ro rompe los hemates, liberandonuevamente merozotos que van ainvadir otros glbulos rojos. Estahemlisis al final del ciclo asexualeritrocitario es la responsable delas principales manifestaciones cl-nicas de la enfermedad (crisis pa-ldica). El proceso se repite cclica-mente: cada 48 horas si estn pro-ducidas por P. falciparum, P. vivaxo P. ovale (malarias tercianas) ycada 72 horas si son debidas a P.

malarie (malaria cuartana). Aunque P. falciparum tiene un ci-clo eritrocitario asexual de replicacin regular cada 48 horas,la fiebre y los escalofros ocurren sin periodicidad alguna,posiblemente debido a la falta de sincronizacin con la hemlisis.

Una vez que el ciclo de esquizogonia eritroctica se ha re-petido varias veces, un 10% de los merozotos se transfor-man en gametocitos (formas sexuadas), que no producen sn-tomas, y que circulan por el torrente sanguneo hasta que soningeridos nuevamente por el mosquito. En el estmago delmosquito Anopheles tiene lugar la multiplicacin sexuada has-ta formar de nuevo esporozotos, que migran a las glndulassalivales del insecto para poder as infectar otro husped conla picadura4,11 (fig. 2)

Mecanismos patognicos

La patogenia del paludismo guarda relacin fundamental-mente con la infeccin eritrocitaria. Las cuatro especies in-vaden los hemates y favorecen la digestin de las protenasy de la hemoglobina. P. vivax y P. ovale tienen predileccinpor los hemates jvenes, P. malarie slo por los maduros yP. falciparum por hemates de todas las edades, lo que expli-ca el alto grado de parasitacin que puede alcanzarse duran-te la infeccin por este ltimo4. El parsito altera la mem-brana del hemate, favoreciendo la hemlisis y la destruccinperifrica en el bazo. Adems, la liberacin de citocinasproinflamatorias durante la lisis del esquizonte (factor de ne-crosis tumoral alfa [TNF-] e interleucina 1 [IL-1]) inhibela hematopoyesis, lo que contribuye a la anemia12.

Los parsitos no tienen ciclo de Krebs y metabolizan laglucosa slo por gluclisis anaerbica, con el consiguientedesarrollo de hipoglucemia y acidosis lctica. Estas compli-caciones metablicas dependen de la magnitud de la parasi-temia, constituyendo un problema importante en las infec-ciones por P. falciparum.

ENFERMEDADES INFECCIOSAS (X)

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Fig. 1. Mapa de distribucin del paludismo en el mundo.

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La enfermedad provocada por P. falciparum es ms gra-ve y cualitativamente diferente a la provocada por otrosplasmodios. Esta patogenicidad viene determinada por lacapacidad de producir dao microvascular, con fenme-nos de citoadherencia y secuestro. Al invadir el hemate,ste se altera morfolgicamente, con la aparicin de unasprotuberancias (knobs) en la membrana repletas de antge-nos parasitarios. Los knobs tienen receptores especficos enel endotelio vascular (CD36, ICAM-1, VCAM-1, trombos-pondina y E-selectina) y al unirse a ellos bloquean la mi-crocirculacin. Los eritrocitos infectados pueden unirse aotros sanos formando rosetas, agravando el bloqueo de lamicrocirculacin13.

Existen varios rasgos genticos relacionados con la hemo-globina y con los antgenos eritrocitarios que pueden prote-ger al individuo. As, P. vivax slo invade hemates del grupoDuffy, que se encuentran fundamentalmente en los reticulo-

citos. En frica occidental, dondepredomina el grupo Duffy negati-vo, P. vivax est desapareciendo.Diversas hemoglobinopatas, comola drepanocitosis, esferocitosis, tala-semias, dficit de glucosa 6 fosfatodeshidrogenasa (G6PD) y hemo-globina fetal, protegen al individuode la gravedad de la malaria14.

Manifestacionesclnicas

Las caractersticas clnicas genera-les de la infeccin por las especiesde Plasmodium se exponen en la tabla 115.

Formas de comienzo.Criterios de sospecha. Fasede estado

Los pacientes estn asintomticosdesde la picadura hasta el desarro-llo de la fase de esquizogonia eri-troctica. El 85% de los viajeroscon malaria desarrollan los snto-mas tras retornar de la zona end-mica. La fiebre es el sntoma cardi-nal, apareciendo en la mayora delos casos. Se ha de sospechar la posi-bilidad de malaria ante todo cuadrofebril que aparezca durante los prime-ros meses tras un viaje a zona paldi-ca. Suele ir precedido de un pero-do prodrmico, poco especfico,caracterizado por escalofros, su-doracin, mialgias y cefaleas. Pos-teriormente aparecen los paroxis-

mos febriles, cuya duracin vara de 6 a 12 horas y quetranscurre por varias etapas. En la primera aparecen escalo-fros y puede haber datos de vasoconstriccin perifrica. Enla segunda, que dura varias horas, aparece fiebre (39-40 C),que no cede con antitrmicos, y suele acompaarse de cefa-leas intensas, vmitos y deterioro del nivel de conciencia.Posteriormente el paciente entra en una tercera fase, condiaforesis intensa, que termina con el ataque. Esta secuenciade sntomas alterna con perodos asintomticos y se repitesegn la duracin del ciclo de replicacin del parsito (ter-ciana o cuartana).

Junto con la fiebre, es caracterstico el hallazgo de esple-nomegalia y la aparicin de trombopenia y anemia con cifrasde leucocitos normales o disminuidas. Otros sntomas quesuelen aparecer se describen en la tabla 2, junto con los ha-llazgos en la exploracin y las alteraciones analticas ms caractersticas4.

PALUDISMO

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Fig. 2. Ciclo biolgico del paludismo.

TABLA 1Caractersticas de las cuatro especies de Plasmodium

P. falciparum P. vivax P. ovale P. malarie

Prevalencia Comn Comn Poco comn Poco comn

Hemates afectados Todas las edades Reticulocitos Reticulocitos Hemates viejos

Perodo de incubacin 12 das (8-25) 14 das (10-30) 15 das(10-20) 18 das (15-35)(ocasionalmente (ocasionalmentemeses) meses)

Perodo prepatente 11 das 12 das 12 das 32 das

Ciclo en hemates 48 horas 48 horas 48 horas 72 horas

Niveles de parasitemia Pueden llegar a ser Usualmente Usualmente Usualmente bajomuy altos (< 60%) < 1% < 1% < 1%

Recada heptica No S S No

Complicaciones Puede producir Poco comn Poco comn Poco comninsuficiencia de rganos (ocasionalmentevitales y muerte rotura esplnica)

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Formas clnicas: formas atpicas. Malaria no complicada. Malaria complicada

Las manifestaciones clnicas varan en funcin de la especieinfectante y del nivel de inmunidad adquirida por el husped.Los sujetos no inmunes (turistas, nios en zonas endmicas)tienen mayor riesgo de complicaciones y muerte, en especialen infecciones por P. falciparum. Por el contrario, los sujetosque viven en reas endmicas y estn expuestos a reinfeccio-nes repetidas presentan sntomas menos intensos; incluso unporcentaje importante presenta parasitemias asintomticas5.Estos pacientes pueden desarrollar esplenomegalia malri-ca reactiva como resultado de una respuesta inmunolgi-ca aberrante a los antgenos malricos tras una exposicinprolongada.

A diferencia de otras infecciones, la malaria no deja in-munidad definitiva, por lo que aquellos que se reinfectan re-gularmente son catalogados como semiinmunes11. En inmi-grantes o en los que ha fracasado la profilaxis, los perodos deincubacin se alargan, la clnica suele ser ms larvada y pue-de existir mayor dificultad en el diagnstico5.

Malaria no complicadaEs tpica de las infecciones por P. vivax, P. malariae y P. ova-le. P. vivax y P. ovale infectan slo los reticulocitos, por lo

que el nivel de parasitemia es me-nor. La fiebre y los escalofros apa-recen caractersticamente cada 48horas. En contraste con P. falcipa-rum no producen malaria cerebral,edema pulmonar o insuficienciarenal. P. malariae determina bajosniveles de parasitemia que puedenpersistir durante ms de 40 aos.Los sntomas son leves y caracte-rsticamente puede producir glo-merulonefritis con sndrome ne-frtico por depsito de inmuno-complejos11.

Malaria complicadaP. falciparum es la especie que con ms frecuencia da lugar acomplicaciones, siendo la responsable de la mayora de loscasos fatales en viajeros. El curso suele ser ms impredecible,y con frecuencia no sigue el patrn clsico de fiebre peridi-ca cada 48 horas. La progresin desde la infeccin asintomtica aldesarrollo de complicaciones graves puede ser extremadamente r-pida (36-48 horas).

Los criterios de gravedad en los casos de malaria com-plicada se describen en la tabla 316. La mortalidad de estoscasos complicados excede el 30%. Las complicaciones gene-ralmente afectan al sistema nervioso central (SNC), respira-torio, renal y hematopoytico. La hipoglucemia, frecuenteen embarazadas, puede agravarse por el tratamiento con qui-nina.

Las manifestaciones neurolgicas constituyen la compli-cacin ms frecuente. En la mayora de los casos hay altera-cin del nivel de conciencia, a veces aparecen signos neuro-lgicos focales y son frecuentes las convulsiones (60-80% delos casos). En un paciente infectado por P. falciparum habla-mos de paludismo cerebral cuando se observa coma profun-do que no puede atribuirse a otra causa.

El distrs respiratorio es otra complicacin que implicaun mal pronstico, con una mortalidad que puede llegar al80%. Se debe a un aumento de la permeabilidad vascularpulmonar y con frecuencia aparece cuando la parasitemiaest decreciendo. Otras complicaciones que aparecen en loscasos graves son el fracaso renal, shock circulatorio de origenmultifactorial (deshidratacin, sepsis asociada, hemorragias,etc.), acidosis metablica grave y episodios de coagulacinintravascular diseminada17.

La rotura esplnica puede ser una complicacin tarda dela infeccin por P. vivax, en especial en la primoinfeccin11.

Valoracin diagnstica

Diagnstico diferencial

La fiebre en una persona que regresa de una zona endmicacon antecedente de exposicin obliga a descartar siemprecomo primera posibilidad la malaria. La presencia de trom-bopenia, anemia, leucopenia, hiperbilirrubinemia, hipoglu-


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TABLA 2Datos clnicos, exploratorios y analticos que orientan al diagnstico

Clnica Exploracin Analtica

Sntoma Incidencia (%) Signo Incidencia (%) Hallazgo analtico Incidencia (%)

Fiebre 96-98 Esplenomegalia 23-29 Trombopenia 58-63

Escalofros 76-81 Hepatomegalia 12-17 Hiperbilirrubinemia 39-46

Cefalea 63-73 Palidez 10-16 Anemia 27-32

Sudoracin 60-67 Ictericia 6-9 Hipertransaminemia 27-33

Mialgias 32-39 Leucopenia 24-29

Nuseas/vmitos 24-30

Diarrea 14-18

Tos 10-16

Dolor abdominal 10-14

TABLA 3Criterios de gravedad (malaria complicada)

Historia de exposicin reciente sin otra patologa reconocida o

Formas asexuales de P. falciparum en la extensin sangunea y

Uno o ms de los hallazgos siguientes:

Deterioro del nivel de conciencia o coma

Anemia intensa (hemoglobina < 5 g/dl; hematocrito < 15%)

Fracaso renal (aumento de creatinina tras hidratacin, diuresis < 12 ml/kg/da)

Edema agudo de pulmn o distrs respiratorio

Hipoglucemia (glucemia < 40 mg/dl)

Shock

Coagulacin intravascular diseminada, hemorragias espontneas

Convulsiones repetidas (> 2 convulsiones/da)

Acidosis metablica (pH < 7,35; bicarbonato < 5 mEq/l; lactato > 5 mEq/l)

Hemoglobinuria

Parasitemia (> 5% en no inmunes; > 20% en semiinmunes)

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cemia y esplenomegalia apoyan el diagnstico. De hecho, latrombopenia como nico dato es el mejor indicador de malaria,aunque tambin est presenta en el dengue, otra enfermedadfebril frecuente en viajeros4.

En la fase inicial, la presencia de otros sntomas asocia-dos a la fiebre como diarrea, cefalea, tos, mialgias u odinofa-gia pueden sugerir diagnsticos alternativos equivocados, ta-les como gastroenteritis o sndrome gripal, que puedenretrasar el diagnstico. La malaria complicada puede simulartambin otras enfermedades comunes en los pases donde lamalaria es endmica, como meningitis, fiebre tifoidea y sep-ticemia. Otras entidades con las que es necesario hacer eldiagnstico incluyen las infecciones por arbovirus (sobretodo dengue), hepatitis, leptospirosis, fiebre recurrente, fie-bres hemorrgicas, tifus y todos los tipos de encefalitis vri-cas (incluyendo la rabia), y en frica la tripanosomiasis17.

Diagnstico microbiolgico

El examen microscpico de muestras de sangre perifrica te-idas (frotis y gota gruesa) sigue siendo el estndar oropara el diagnstico. Permite la identificacin y la cuantifica-cin de las diferentes especies y es una tcnica de realizacinrpida y de bajo coste. El principal inconveniente es que pre-cisa de un personal entrenado. Antes de considerarla negati-va se deben examinar 200 campos, tanto en el frotis como enla gota gruesa, y es necesario disponer de tres gotas negati-vas en las primeras 48 horas para excluir el diagnstico.

Las tcnicas inmunocromatogrficas de diagnstico rpi-do se basan en la deteccin de antgenos parasitarios. Son r-pidas y fciles de realizar, pero tienen en contra la baja sen-sibilidad en parasitaciones por debajo de 100 parsitos/l.Adems no detectan parasitemias mixtas, presentan falsospositivos con el factor reumatoide y no permiten el diagns-tico de P. malariae.

La reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) es la tc-nica ms sensible (ms del 90%) y especfica (en torno al100%). Permite detectar parasitemias bajas, identifica para-sitaciones mixtas y diferencia las distintas especies, por loque es til para el control del tratamiento. Su uso est en ex-pansin, habindose desarrollado tcnicas de PCR en tiem-po real que minimizarn el retraso diagnstico.

La microscopa de fluorescencia con naranja de acridinaes una tcnica que precisa de un equipamiento y un entrena-miento especial. Tiene baja especificidad, por lo que su usono est muy extendido.

La serologa no tiene utilidad para el diagnstico de lamalaria en la fase aguda5,18.

Factores pronsticos

El riesgo de complicaciones es mayor en pacientes no inmu-nes, nios menores de 5 aos, embarazadas, esplenectomiza-dos, y aquellos que no han recibido quimioprofilaxis eficaz.Los principales factores que van a determinar la superviven-cia del paciente son el diagnstico precoz y el acceso a untratamiento efectivo16. En individuos no inmunes existe ade-

ms una relacin entre el porcentaje de parasitemia en san-gre y el riesgo de muerte. La mortalidad en los viajeros tam-bin se correlaciona con la edad y la presencia de enferme-dad de base4. En la tabla 4 se describen los factores de malpronstico17.

Tratamiento

Criterios teraputicos

El tratamiento va a depender de la especie infectante, la edaddel paciente, el patrn de resistencia a los antipaldicos exis-tente en la zona de adquisicin, la toma de quimioprofilaxisprevia (frmaco, dosis y duracin), la disponibilidad, seguri-dad y coste de los antipaldicos, y la gravedad de la infeccin.

En la tabla 5 se muestra la distribucin geogrfica de lasresistencias a los antipaldicos19.

El paludismo por P. falciparum en sujetos no inmunes,como los viajeros, constituye una emergencia mdica y re-quiere del inicio precoz de tratamiento. Si la especie no puede seridentificada hay que iniciar tratamiento como si estuviramos anteun paludismo por P. falciparum resistente a cloroquina16 (fig. 3).

Paludismo no complicado

El tratamiento puede iniciarse por va oral, teniendo encuenta los patrones de resistencia (tabla 6) y la profilaxis pre-via, evitando utilizar el mismo frmaco. Aunque la mefloqui-na puede ser utilizada como tratamiento con cepas resisten-tes a la cloroquina, la tolerancia no suele ser buena y es

PALUDISMO

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TABLA 4Indicadores de mal pronstico en pacientes con malaria complicada

Indicadores clnicos

1. Edad < 3 aos o > 65 aos

2. Coma profundo

3. Convulsiones repetidas

4. Ausencia de reflejos corneales

5. Rigidez de descerebracin, decorticacin u opisttonos

6. Disfuncin rganos vitales (fallo renal, distrs respiratorio)

7. Shock

8. Papiledema

Indicadores analticos

1. Hiperparasitemia (> 5% en no inmunes, > 20% en semiinmunes), esquizontes ensangre perifrica, aparicin de formas parasitarias maduras pigmentadas (> 20%),polimorfonucleares en sangre perifrica con pigmento malrico (> 5%)

2. Leucocitosis (> 12.000/mm3)

3. Hemoglobina < 5 g/dl

4. Hipoglucemia (< 40 mg/dl)

5. Urea > 60 mg/dl, creatinina > 3,0 mg/dl

6. Acidosis (pH < 7,35; bicarbonato < 5 mEq/l; lactato > 5 mEq/l)

7. Niveles elevados de cido lctico en lquido cefalorraqudeo (> 6 mmol/l) ohipoglucorraquia

8. Hipertransaminemia (elevacin > 3 veces los valores normales)

9. Niveles bajos de antitrombina III

10. Niveles sricos elevados de factor de necrosis tumoral alfa

11. Aumento en plasma de 5nucleotidasa

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preferible usar la combinacin de quinina con doxiciclina oatovaquona-proguanil5.

En el caso del paludismo por P. vivax y P. ovale es nece-saria la administracin de primaquina tras la administracin

del esquizonticida hemtico, con el fin de eliminar las for-mas hepticas y evitar as las recadas tardas20. Debido al au-mento de la tolerancia a la primaquina descrita en los lti-mos aos, extendida sobre todo en el sudeste asitico21, seaboga por aumentar la dosis estndar de primaquina de 15 a30 mg/da durante 14 das desde un principio22,23. Siempre es necesario descartar la deficiencia de G6PD antes de ad-ministrar este frmaco, ante el riesgo de desencadenar ane-mia hemoltica20. En la tabla 6 se resumen las pautas de tra-tamiento4,24.

Paludismo complicado

En el caso del paludismo complicado, el paciente debe in-gresar en una Unidad de Cuidados Intensivos. El tratamien-to debe administrarse por va parenteral con quinina o arte-misinas. En Occidente, quinina y quinidina constituyen eltratamiento de eleccin. En el caso de haber recibido me-floquina o derivados de la quinina las dos semanas previas al

inicio del tratamiento el riesgo deinducir arritmias se incrementa.Adems el tratamiento con quininafavorece el desarrollo de hipoglu-cemia al producir hiperinsulinis-mo. En la tabla 7 se describen laspautas de tratamiento del paludis-mo complicado4,22,24.

En frica subsahariana y sudes-te asitico el desarrollo progresivode resistencia a los antipaldicos hallevado a que se imponga el uso delos derivados de las artemisinas (artemisina, artemeter y artesuna-to)25,26. Estos frmacos han demos-trado ser seguros, bien tolerados yproducir un descenso rpido de lacarga parasitaria27. Para evitar eldesarrollo de resistencias y la apari-cin de recrudescencias tardas seaconseja su uso combinado, evitan-do la monoterapia. La Organiza-cin Mundial de la Salud (OMS)recomienda la combinacin de ar-temeter/lumefantrina, artesunatoms amodiaquina, artesunato mspirimetamina/sulfadoxina y artesu-nato ms mefloquina25.

En los casos de paludismo gra-ve, el empleo de artesunato intra-venoso ha demostrado una dismi-nucin de la mortalidad de casi el35%, en comparacin con la quini-na, presentando, adems, menosefectos secundarios, por lo que se

perfila como tratamiento de eleccin en pacientes adultos28.Ensayos clnicos controlados no han demostrado beneficiode la exanguinotransfusin en los casos graves29, auque laOMS y el Centers for Disease Control (CDC) lo recomiendan


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TABLA 5Distribucin geogrfica de la resistencia a los antipaldicos

P. falciparum

Resistencia a cloroquina Todas las zonas paldicas excepto Amricacentral al norte del canal de Panam, Hait y Repblica Dominicana

Multirresistencia emergente Focos en frica, zonas de la cuenca amaznica,Asia del sur hacia el este, ms all de Irn y enOceana occidental

Multirresistencia establecida* Sureste de Asia, sobre todo en las fronteras deTailandia, Camboya y Myanmar, y en focos de lacuenca amaznica

P. vivax

Resistencia a cloroquina Diseminada en Papa Nueva Guinea e IrianJaya (Indonesia), casos aislados en Brasil,Guatemala, Guyana, India y Myanmar

Resistencia a primaquina Diseminada en el sudeste de Asia, Asia suroccidental y Pacfico, focal en frica (Somalia) yAmrica Central (Guatemala)

P. ovale

No se ha detectado resistencia a ningn frmaco Ninguna

P. malarie

Resistencia a cloroquina Sumatra (Indonesia)

*Resistencia demostrada a cloroquina, mefloquina y pirimetamina-sulfadoxina.

TABLA 6Pautas de tratamiento en el paludismo no complicado

P. falciparum, P. vivax, P. ovale de reas sin resistencia a la cloroquina

Cloroquina (base) Resochin, comp 250 mg (150 mg base); viales 5-10 mg base/ml. Dosis de 25 mg base/kg/48-72 h

En adulto corresponde a 600 mg base (4 comp) seguido de 300 mg base (2 comp) a las 8, 24 y 48 h. Por va parenteral 2,5-5 mg/kg/4-8 h iv

P. vivax de reas con resistencia a cloroquina

Quinina (sal) Dosis de 650 mg/ 8 h/3-7 das. En reas donde existe resistencia, como el sudeste asitico, o se recomienda prolongar el tratamiento 7 das + doxiciclina 100 mg/12 h/ 7 das

Mefloquina Dosis 25 mg/kg/ 3 dosis. En adulto > 60 kg supone 750 mg a las 0 h, seguido de 500 mg o a las 8 h y 250 mg a las 16 h

Atovaquona-proguanil Dosis 1.000 mg/400 mg 3 das, que corresponde a 4 comp al da o 2 comp/12 horas x 3 das

P. vivax, P. ovale: cura radical

Primaquina Primaquina, comp 7,5-15 mg. Dosis de 30 mg/da x 14 das. Hay que realizar previamente niveles de G6PD ante el riesgo de hemlisis. Si dficit parcial, dar 0,75 mg/kg/semana

o x 8 semanas. Si el dficit es total, no dar

Tafenoquina (etaquina) No comercializada. Dosis en adulto 300 mg/da/7 das

P. falciparum en reas con resistencia a cloroquina

Quinina (sal) 10 mg sal/kg. En adulto corresponde 600-650 mg/8 h/3-7 das (en reas donde existe resistencia, como el sudeste asitico, se recomienda prolongar el tratamiento 7 das)+ uno de los siguientes frmacos:

o Doxiciclina: 100 mg/12 h/3-7 dasTetraciclina: 250 mg /6 h/7 dasClindamicina: 900 mg /8-12 h/3-7 dasPirimetamina-sulfadoxina: 3 tabletas dosis nica

Atovaquona-proguanil Malarone, comp 250/100 mg. Dosis 1.000 mg/400 mg 3 das, que corresponde a 4 comp/da o o 2 comp/12 horas x 3 das

Mefloquina Lariam, comp de 250 mg. Dosis 25 mg/kg en tres dosis. En adulto > 60 kg supone 750 mg a las 0 h, seguido de 500 mg a las 8 h y 250 mg a las 16 h. Si 45-60 kg obviar la ltima dosis

o +/ pirimetamina-sulfadoxina: 3 tabletas dosis nica

Artesunato Artesunat, comp de 50 y 200 mg. Dosis 4 mg/kg/da x 3 das, que en adulto supone 6 compde 50 mg monodosis durante 3 das

+o Mefloquina: 25 mg/kg en tres tomas

o pirimetamina-sulfadoxina: Fansidar, 3 comp monodosis

Artemeter-lumefantrina Coartem, Riamet, comp 20 mg artemeter-120 mg de lumefantrina. Dosis: 6 dosis con 4 comp cada una (80-480 mg), que en adulto supone 4 comp a las 0, 8, 24, 36, 48 y 60 h (total24 comp). Tomar con comida grasa

h: horas; iv: intravenoso; comp: comprimido; G6PD: glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.

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en pacientes con parasitemias su-periores al 10% y/o complicacio-nes graves17,22.

Criterios de respuestateraputica

El grado de parasitemia se monito-riza inicialmente a las 2, 8, 12, 24 y48 horas (hasta la negativizacindel frotis) y posteriormente a los 7,14 y 28 das. Si no se consigue unadisminucin del 25% de la parasi-temia inicial a las 48 horas, o no seha conseguido una eliminacin to-tal de las formas asexuadas al spti-mo da, se considerar como fraca-so teraputico y se cambiar lapauta antipaldica. En los casos demalaria grave puede haber aumen-to paradjico de la parasitemia enlas primeras 12-24 horas de trata-miento, pero la elevacin ms allde las 36-48 horas es indicativa defracaso teraputico4.

Aspectos especficos clnicos y teraputicos en funcin de las caractersticas del husped

Embarazadas

El paludismo en las mujeres embarazadas aumenta notable-mente la morbimortalidad materna y perinatal. Hasta en el60% de los embarazos hay repercusiones fetales y la morta-lidad materna llega hasta el 10%4.

Las embarazadas con infeccin por P. falciparum desa-rrollan rpidamente los sntomas clnicos del paludismo gra-ve, ya que pierden su estado de semiinmunidad, siendo par-ticularmente susceptibles a las complicaciones respiratorias(edema pulmonar y distrs respiratorio) y a la hipoglucemia.La anemia es otra complicacin frecuente, observndose enel 60% de los casos de paludismo que tienen lugar en el embarazo30.

Dado el riesgo de hiperinsulinismo e hipoglucemia indu-cidos por quinina, artesunato y artemeter son los medica-mentos de eleccin para el tratamiento del paludismo graveen el segundo y tercer trimestre. Los datos en el primer tri-mestre son todava limitados. Sin embargo, no deben reti-rarse los derivados de quinina ni de artemisinas en ningntrimestre del embarazo si se consideran necesarios para sal-var la vida de la madre31.

La cloroquina constituye el tratamiento de eleccin enlos casos de paludismo no complicado sin resistencia a estefrmaco. En el caso de resistencia a cloroquina, el tratamien-to de eleccin sera quinina ms clindamicina. El tratamien-

PALUDISMO

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TABLA 7Pautas de tratamiento en el paludismo complicado por P. falciparum

Quinina (sulfato, formiato, dihidroclorato)

Dosis inicial de carga 20 mg sal/kg/ diluido en suero glucosado 5% o en suerofisiolgico y administrado en 4 horas, seguido de 10 mg sal/kg/8 horas administradoen 4 horas. En adulto supone dosis de 600 mg/8 horas (mximo 1.800 mg/24 horas) de3-7 das

No administrar dosis de carga si el paciente ha recibido quinina, quinidina omefloquina las 12 horas previas

Pasar a va oral lo antes posible (10 mg sal/kg/8 horas). Si a las 48 horas no esposible, reducir la dosis a 10 mg sal/kg/12 horas. Cumplir 7 das de tratamiento siprocede del sudeste asitico

Monitorizar ECG, TA y glucemia

Si no se puede administrar por va iv, se puede utilizar va im diluyendo en salinohasta alcanzar una concentracin de 60-100 mg/sal, fraccionando la dosis en 2inyecciones, cada una en cara anterior del muslo

Aadir uno de los siguientes:

Doxiciclina: dosis parenteral 3 m/kg/da. Pasar a vo en dosis de 100 mg/12 horas en adultos, durante 7 das

Tetraciclina: dosis parenteral 4 mg/kg/6 horas. Vo 250 mg/6 horas, durante 7 das

Clindamicina: dosis parenteral 10 mg/kg/12 horas. Vo 900 mg/8-12 horas en adultos,durante 7 das

Quinidina (gluconato)

Dosis parenteral 10-15 mg base/kg de carga diluida en 4 horas, seguido de 7,5 mgbase/kg cada 8 horas, administrado en 4 horas. Cuando se pueda utilizar la vo,completar tratamiento con quinina

Aadir doxiciclina, tetraciclina o clindamicina en las dosis referidas. Mismasprecauciones que con quinina

Artesunato: Artesunat

Dosis: 2,4 mg/kg el da 1; 1,2 mg/kg a las 12 y a las 24 horas y cada 24 horas durante 6das ms. Mnimo 3 das por va parenteral antes de pasar a artesunato vo

Artemeter: Paluther

Dosis: 3,2 mg/kg el da 1, seguido de 1,6 mg/kg /da por 5-7 das

Artemonil: Artecef viales im

Dosis: 3,2 mg/kg/da primero seguido de 1,6 mg/kg/da por 4 das

ECG: electrocardiograma; TA: tensin arterial; iv: intravenoso; im: intramuscular; vo: por vaoral.

Considerar ingreso en UCITratamiento parenteral con quinina

Cambiar a terapia oral lo antes posible

Tratamiento va oralIngreso u observacin al menos 8 horas

Comprobar que la parasitemia no asciende antes del alta

Indicacin de tratamiento parenteral(evidencia de malaria complicada

o nuseas/vmitos intensos)

Tratamiento segn texto

P. falciparum o especieno caracterizada

No P. falciparum

Si persisten los sntomas repetir la gotagruesa/frotis cada 12 horas (3 en total)

Determinar la especie y el gradode parasitemia

Sospecha de paludismo

Inmediatamente: gota gruesa y frotis, hemocultivos, analtica generalcon enzimas hepticas, glucosa, urea y creatinina

Gota negativa Gota positiva

S No

Fig. 3. Algoritmo diagnstico ante sospecha de paludismo. UCI: Unidad de Cuidados Intensivos.

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to con doxiciclina, tetraciclina, pirimetamina-sulfadoxina yprimaquina estn contraindicados. Mefloquina no debe usar-se en el primer trimestre, y el CDC aconseja su uso en el em-barazo slo cuando no hay disponibilidad de otras opcionesteraputicas22. Con atovaquona-proguanil no hay datos res-pecto al embarazo, por lo que no se aconseja su uso durantela gestacin y la lactancia19.

Nios

Como las embarazadas, los nios tambin tienen riesgo in-crementado de presentar complicaciones graves y muerte.La mayor parte de los casos mortales que ocurren en fricase presentan en nios menores de 5 aos, debido a que has-ta esta edad no consiguen un estado de semiinmunidad. Elpaludismo por P. falciparum en nios pequeos constituyeuna emergencia mdica, ya que puede ser rpidamente mor-tal, incluso con parasitemias bajas. Los sntomas iniciales sonatpicos y difciles de reconocer. Son frecuentes los vmitos,diarrea, tos o sobreinfecciones respiratorias, por lo que se re-quiere un alto ndice de sospecha31.

La progresin es rpida, siendo la malaria cerebral, laanemia grave, el distrs respiratorio y la hipoglucemia lascomplicaciones ms frecuentes4.

En cuanto al tratamiento, la dosificacin siempre debebasarse en el peso corporal. Los casos de paludismo compli-cado deben tratarse con quinina y clindamicina o derivadosde las artemisinas por va parenteral. Existe una formulacinrectal de artemisina especfica para nios.

Cloroquina y proguanil son seguros para nios pequeos,aunque slo son tiles en reas sin resistencia a cloroquina.La mefloquina puede administrarse a nios de ms de 5 kg depeso y atovaquona-proguanil a nios de ms de 11 kg. La do-xiciclina no debe usarse en nios menores de 8 aos y la pri-maquina est contraindicada en nios menores de un ao31.

Infeccin por el virus de la inmunodeficienciahumana

La pandemia por el VIH en frica es uno de los factores quehan contribuido al aumento de la incidencia de los casos depaludismo en los ltimos aos. Adems, los pacientes infec-tados por el VIH que padecen malaria tienen ms riesgo depresentar complicaciones graves y muerte, y son ms suscep-tibles de fracasar ante tratamiento antipaldico32. Este riesgoparece asociado al grado de inmunodepresin33.

Existen interacciones entre los antirretrovricos y el tra-tamiento antipaldico, debidas fundamentalmente al efectoinhibidor/inductor que los inhibidores de la proteasa (IP) ylos inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de losnuclesidos (ITINN) tienen sobre el sistema enzimtico delcitocromo P-450. El ritonavir, al inhibir este sistema enzi-mtico, incrementa los niveles de mefloquina con el consi-guiente riesgo de toxicidad. Halofantrina tambin interac-ciona con los IP y est contraindicada si se toman estosfrmacos. En los pacientes que reciben ITINN se ha obser-vado una disminucin de los niveles de antipaldicos en san-

gre, lo que puede precipitar un fracaso teraputico34. La ato-vaquona incrementa los niveles de estavudina y zidovudina19

y existe tambin una potencial interaccin entre quinina conlos IP e ITINN, aunque se precisan ms estudios en este l-timo apartado34.

Vacunas

Las posibles dianas para una vacuna son el esporozoto (va-cuna que prevendra la infeccin), el merozoto (vacuna queatenuara la enfermedad) y el gametocito (impedira la trans-misin). Los resultados ms prometedores se han consegui-do con las vacunas anti-esporozoto (pre-eritroctica). RTS,S/AS02A es la vacuna pre-eritroctica ms avanzada. Se trata deuna molcula hbrida en la que la protena de superficie delcircunsporozoto (CSP) de P. falciparum, que es el antgenode mayor capacidad inmunognica, es expresada con el ant-geno de superficie del virus de la hepatitis B (HbsAg)35. Unensayo en fase IIb realizado con 2.000 nios ha demostradola utilidad de dicha vacunacin: la eficacia en la prevencinde nuevos episodios de malaria fue del 29,9%, y del 57,7%en la prevencin de episodios de malaria grave35. Transcu-rridos 18 meses tras la ltima dosis, reduce en un 35,3% losepisodios clnicos de malaria y en un 48,6% los episodiosms graves.

Bibliografa

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